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      鹽酸L-麻黃堿異構(gòu)化為鹽酸d-偽麻黃堿的新工藝的制作方法

      文檔序號(hào):3582447閱讀:1582來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):鹽酸L-麻黃堿異構(gòu)化為鹽酸d-偽麻黃堿的新工藝的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      天然有機(jī)化學(xué),鹽酸L-麻黃堿異構(gòu)化為鹽酸d-偽麻黃堿的工藝研究。
      背景技術(shù)
      當(dāng)今世界大規(guī)模生產(chǎn)麻黃堿產(chǎn)品的國(guó)家主要有中國(guó)、德國(guó)、印度等國(guó)。印度以生物合成法為主,德國(guó)是用化學(xué)合成法,中國(guó)是世界上從天然麻黃草中提取麻黃堿最主要的國(guó)家。不論用什么方法生產(chǎn)的麻黃堿產(chǎn)品均為多種麻黃堿的混合物,需要分離。早期人們多用L-麻黃堿為藥用原料,因而L-麻黃堿市場(chǎng)需求很好,后來(lái)人民發(fā)現(xiàn)L-麻黃堿的毒副作用大,成癮性強(qiáng),而且是制冰毒、搖頭丸的原料,現(xiàn)在國(guó)內(nèi)、外市場(chǎng)已限制L-麻黃堿的銷(xiāo)售,原藥典規(guī)定用L-麻黃堿的藥品已改為用d-偽麻黃堿代替。而從麻黃草中提取的麻黃堿主要為L(zhǎng)-麻黃堿和d-偽麻黃堿,有的麻黃草如木賊麻黃含堿量很高,其中L-麻黃堿占80%左右,根據(jù)藥典的規(guī)定、市場(chǎng)需求和天然資源的有效利用,必須將L-麻黃堿異構(gòu)化為d-偽麻黃堿。根據(jù)查新報(bào)告結(jié)論“國(guó)內(nèi)有關(guān)L-麻黃堿異構(gòu)化為d-麻黃堿的研究及專(zhuān)利未見(jiàn)報(bào)道”,國(guó)外雖有報(bào)導(dǎo),但文獻(xiàn)中工藝是多步單元操作,轉(zhuǎn)化率低,溶劑殘留高。

      發(fā)明內(nèi)容
      為了解決麻黃堿生產(chǎn)企業(yè)大量積壓的鹽酸L-麻黃堿和生產(chǎn)過(guò)程中不斷產(chǎn)生的L-麻黃堿,為了充分合理的利用天然資源,本發(fā)明提供了一種以鹽酸L-麻黃堿直接經(jīng)過(guò)?;?、異構(gòu)化、水解等步驟產(chǎn)生鹽酸d-偽麻黃堿的工藝。該方法具有工藝簡(jiǎn)單、原料便宜、成本低、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
      本發(fā)明的方法由以下四步組成(1)將原料(鹽酸L-麻黃堿)放入容器中,依次加入乙酸酐、濃鹽酸、稀鹽酸或水進(jìn)行?;?、異構(gòu)化、水解等反應(yīng);(2)反應(yīng)完成后,加堿游離得到的產(chǎn)物主要為d-偽麻黃堿和少量的L-麻黃堿。
      (3)用二氯甲烷、甲苯、二甲苯、等有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取反應(yīng)產(chǎn)物中的d-偽麻黃堿和L-麻黃堿。
      (4)將萃取所得的有機(jī)相加入草酸來(lái)分離d-偽麻黃堿和L-麻黃堿,用氯化鈣除去草酸制得鹽酸d-偽麻黃堿(粗品)。鹽酸d-偽麻黃堿(粗品)經(jīng)脫色、除鐵、重結(jié)晶等精制步驟后得到鹽酸d-偽麻黃堿精品(合格品)。鹽酸(或草酸)L-麻黃堿(粗品)再重復(fù)上述步驟繼續(xù)異構(gòu)化為鹽酸d-偽麻黃堿。
      下面詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的各步驟(1)鹽酸L-麻黃堿經(jīng)?;?、異構(gòu)化、水解制備鹽酸d-偽麻黃堿的具體過(guò)程是將鹽酸L-麻黃堿加入搪瓷反應(yīng)釜中,然后加入酸酐攪拌升溫,酸酐與麻黃堿的摩爾質(zhì)量之比為1∶2以上,最佳量為1∶3~3.5,反應(yīng)溫度控制在100~140℃,反應(yīng)2~6小時(shí),冷卻后加入濃鹽酸(36~38%),麻黃堿的質(zhì)量(g)與濃鹽酸的體積數(shù)(ml)之比為1∶1~1.5左右。攪拌回流4~8小時(shí),冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水,再回流6~12小時(shí),反應(yīng)結(jié)束;(2)反應(yīng)體系中含有鹽酸d-麻黃堿、少量尚未異構(gòu)化的鹽酸L-麻黃堿、鹽酸、醋酸及其它雜質(zhì),用稀堿水中和鹽酸、醋酸,調(diào)pH值為11~14,使d-偽麻黃堿和L-麻黃堿游離析出。
      (3)用二氯甲烷或其它有機(jī)溶劑萃取d-麻黃堿和L-麻黃堿,形成兩相,水相中含有氯化鈉、醋酸鈉等物質(zhì),將水相棄去。有機(jī)相中含有的麻黃堿再與草酸起反應(yīng)生成草酸d-麻黃堿和草酸L-麻黃堿。草酸L-麻黃堿難溶于冷水中,降溫使草酸L-麻黃堿結(jié)晶,過(guò)濾后得到草酸L-麻黃堿結(jié)晶。濾液中的草酸d-偽麻黃堿與氯化鈣水溶液反應(yīng)生成鹽酸d-麻黃堿(粗品),再經(jīng)過(guò)脫色、除鐵、重結(jié)晶等精制步驟后得到鹽酸d-偽麻黃堿精品(合格品)。鹽酸(或草酸)L-麻黃堿(粗品)繼續(xù)進(jìn)行上述反應(yīng)重復(fù)使用。
      本發(fā)明的特點(diǎn)①充分利用麻黃堿生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有的工藝、設(shè)備,不需要大的投入、工藝簡(jiǎn)單、能耗低;②用鹽酸L-麻黃堿直接進(jìn)行?;磻?yīng),工藝更加簡(jiǎn)單、節(jié)省原料;③?;悩?gòu)化、水解等反應(yīng),依次在同一個(gè)反應(yīng)器中完成,不需要單元操作,需要設(shè)備少;
      具體實(shí)施例方式以下述例舉具體實(shí)施例,進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的操作步驟。
      &lt;實(shí)施例1&gt;稱(chēng)量鹽酸L-麻黃堿20g,經(jīng)分析含純鹽酸L-麻黃堿19.28g。反應(yīng)條件①乙?;瘲l件加入乙酸酐的量為30ml,升溫至100℃,反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí),然后降至室溫;②加濃鹽酸反應(yīng)條件加入36%的濃鹽酸16ml,升溫至100℃反應(yīng)8小時(shí);③水解條件加水36ml,在100℃下反應(yīng)12小時(shí)。
      實(shí)驗(yàn)結(jié)果得鹽酸d-麻黃堿晶體15.83g,鹽酸L-麻黃堿1.32g,濾液中含鹽酸d-偽麻黃堿0.94g,鹽酸L-麻黃堿2.09g,鹽酸d-偽麻黃堿總產(chǎn)量為16.77g,d-偽麻黃堿轉(zhuǎn)化率為87.0%,未參加反應(yīng)鹽酸L-麻黃堿總量為3.41g,總堿回收率為100.9%。
      &lt;實(shí)施例2&gt;稱(chēng)量鹽酸L-麻黃堿20g,經(jīng)分析含純鹽酸L-麻黃堿19.28g。反應(yīng)條件①乙?;瘲l件加入乙酸酐的量為30ml,升溫至120℃,反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí),然后降至室溫;②加入濃鹽酸的反應(yīng)條件加入36%的濃鹽酸16.5ml,升溫至100℃反應(yīng)8小時(shí);③水解條件加水36ml,在100℃下反應(yīng)12小時(shí)。
      實(shí)驗(yàn)結(jié)果得鹽酸d-偽麻黃堿晶體15.35g,鹽酸L-麻黃堿1.36g,濾液中含鹽酸d-偽麻黃堿0.69g,鹽酸L-麻黃堿2.39g,鹽酸d-偽麻黃堿總產(chǎn)量為16.04g,鹽酸d-偽麻黃堿轉(zhuǎn)化率為83.20%,未異構(gòu)化的鹽酸L-麻黃堿總量為3.75g,總堿回收率為102.6%。
      &lt;實(shí)施例3&gt;稱(chēng)量草酸L-麻黃堿20g,經(jīng)分析含相當(dāng)于純鹽酸L-麻黃堿17.24g。
      反應(yīng)條件①乙?;瘲l件加入乙酸酐的量為30ml,升溫至100℃,反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí),然后降至室溫;②加入濃鹽酸的反應(yīng)條件加入36%的濃鹽酸16.5ml,升溫至100℃反應(yīng)8小時(shí);③水解條件加水36ml,在100℃下反應(yīng)12小時(shí)。
      實(shí)驗(yàn)結(jié)果得鹽酸d-偽麻黃堿晶體15.53g,濾液中含鹽酸d-偽麻黃堿0.27g,鹽酸L-麻黃堿0.77g,鹽酸d-偽麻黃堿總產(chǎn)量為15.80g,鹽酸d-偽麻黃堿轉(zhuǎn)化率為91.65%,未異構(gòu)化的鹽酸L-麻黃堿總量為0.77g,總堿回收率為96.4%。
      權(quán)利要求
      1.一種用酰化、異構(gòu)化、水解等反應(yīng)由鹽酸L-麻黃堿制備鹽酸d-偽麻黃堿的方法,其特征是該方法的主要操作步驟為(1)將原料(鹽酸L-麻黃堿)放入容器中,依次加入乙酸酐、濃鹽酸、稀鹽酸或水進(jìn)行酰化、異構(gòu)化、水解等反應(yīng);(2)反應(yīng)完成后,加堿游離得到的產(chǎn)物主要為d-偽麻黃堿和少量的L-麻黃堿。(3)將甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取反應(yīng)產(chǎn)物中的d-偽麻黃堿和L-麻黃堿。(4)將萃取所得的有機(jī)相加入草酸來(lái)分離d-偽麻黃堿和L-麻黃堿,草酸d-偽麻黃堿用氯化鈣除去草酸制得鹽酸d-偽麻黃堿(粗品)。鹽酸d-偽麻黃堿(粗品)經(jīng)脫色、除鐵、重結(jié)晶等精制步驟后得到鹽酸d-偽麻黃堿精品(合格品)。草酸(或鹽酸)L-麻黃堿粗品再重復(fù)上述步驟繼續(xù)異構(gòu)化為鹽酸d-偽麻黃堿。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?;悩?gòu)化、水解等反應(yīng)制備鹽酸d-偽麻黃堿的方法,其特征是步驟(1)中所說(shuō)的原料是指鹽酸L-麻黃堿、草酸L-麻黃堿或其它L-麻黃堿的鹽類(lèi)。原料不需要經(jīng)過(guò)堿化游離和萃取的過(guò)程,而直接進(jìn)行?;悩?gòu)化、水解反應(yīng)制備鹽酸d-偽麻黃堿。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?;?、異構(gòu)化、水解等反應(yīng)制備鹽酸d-偽麻黃堿的方法,其特征是步驟(1)中的具體步驟為將原料放入反應(yīng)釜中,加入酸酐,加熱攪拌2~6小時(shí),加入酸酐的摩爾量與麻黃堿摩爾量之比為1∶2以上,最佳量為1∶3~3.5,反應(yīng)溫度為100℃~140℃。冷卻后加入濃鹽酸(36%~38%),麻黃堿的質(zhì)量(g)與加入的濃鹽酸的體積數(shù)(ml)之比為1∶1~1.5左右。再加熱攪拌,回流4~8小時(shí)后冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水,再回流6~12小時(shí)。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?;?、異構(gòu)化、水解等反應(yīng)制備鹽酸d-偽麻黃堿的方法,其特征是步驟(2)、(3)中具體操作步驟為根據(jù)權(quán)利要求3所制得的鹽酸d-偽麻黃堿水溶液。該溶液中還混有少量尚未反應(yīng)的鹽酸L-麻黃堿和反應(yīng)產(chǎn)物醋酸、剩余的鹽酸及其它雜質(zhì)。該溶液冷卻后加堿水游離d-偽麻黃堿和L-麻黃堿,調(diào)pH值為11~14。用甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有機(jī)溶劑萃取d-偽麻黃堿和L-麻黃堿。再用草酸分離d-偽麻黃堿和L-麻黃堿,再經(jīng)過(guò)脫色、除鐵、重結(jié)晶等步驟制得鹽酸d-偽麻黃堿精品。未異構(gòu)化的鹽酸L-麻黃堿繼續(xù)重復(fù)參加反應(yīng)。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?;?、異構(gòu)化、水解等反應(yīng)制備鹽酸d-偽麻黃堿的方法,其特征是(1)酰化試劑為醋酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐等以及乙酰氯、丙酰氯等(2)所用堿為NaOH、KOH等(3)所用酸為HCl、H2SO4等(4)所用溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯等有機(jī)溶劑
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種以鹽酸L-麻黃堿為原料,不經(jīng)過(guò)堿化游離麻黃堿、有機(jī)溶劑萃取等步驟,直接進(jìn)行?;?、異構(gòu)化、水解等反應(yīng)步驟,該反應(yīng)在同一容器中一次完成,制備鹽酸d-麻黃堿。該方法具有工藝簡(jiǎn)單、設(shè)備投資少、原料便宜、成本低、環(huán)境污染少、轉(zhuǎn)化率高等優(yōu)點(diǎn)。
      文檔編號(hào)C07C215/30GK1673211SQ20041002970
      公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2004年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月24日
      發(fā)明者劉奎鈁, 尹承烈, 劉玉梅, 張麗靜, 劉罡, 陳德軍, 劉玉英 申請(qǐng)人:新疆大學(xué)
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