專(zhuān)利名稱(chēng)：光學(xué)活性鹽酸特拉唑嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸特拉唑嗪為選擇性的α1受體阻滯劑，廣泛應(yīng)用于治療高血壓和良性前列腺增生引起的排尿梗阻癥狀。特拉唑嗪具有一個(gè)手性中心，能以?xún)煞N光學(xué)立體異構(gòu)物的形式存在。由于人體中與藥物發(fā)生作用的受體和酶的結(jié)構(gòu)也是三維立體的，因此，不同的立體異構(gòu)物在空中的排列方式不同就會(huì)與受體和酶產(chǎn)生不同的親合力，從而產(chǎn)生不同的治療活性和毒理學(xué)性質(zhì)。美國(guó)專(zhuān)利US5212176報(bào)道，鹽酸特拉唑嗪消旋化合物兩種完全拆分的旋光異構(gòu)體對(duì)α1-受體的親合性是相當(dāng)?shù)模鴮?duì)α2-受體的親和性左旋體是右旋體的8倍。因此，開(kāi)發(fā)R(+)-鹽酸特拉唑嗪新藥品具有下列優(yōu)點(diǎn)①藥品純度更高，對(duì)α1-受體的選擇性更小。②毒副作用明顯減小，不增加血中兒茶酚胺的水平，不增加心率和心收縮力。
光學(xué)活性的鹽酸特拉唑嗪，更準(zhǔn)確的說(shuō)是R-(+)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫呋喃基)碳?；鵠哌嗪鹽酸鹽二水合物)或S-(-)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫呋喃基)碳?；鵠哌嗪鹽酸鹽二水合物，可由下面的方法合成。
美國(guó)專(zhuān)利US5212176采用4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與哌嗪縮合制得4-氨基-6，7-二甲氧基-2-哌嗪基-4-喹唑啉后與光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酸在二環(huán)己基碳酰亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的存在下，制得光學(xué)活性的1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲酰基)哌嗪，成鹽精制得光學(xué)活性的鹽酸特拉唑嗪 該方法存在著明顯不足(1)、所用原料不易獲得，產(chǎn)生的中間體毒性大。(2)、4-氨基-6，7-二甲氧基-2-哌嗪基-4-喹唑啉與光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酸在二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)和N-羥基琥珀酰亞胺存在下的?；磻?yīng)，是一個(gè)可逆的酯?；磻?yīng)，因?yàn)?-氨基-6，7-二甲氧基-2-哌嗪基-4-喹唑啉分子結(jié)構(gòu)中存在兩個(gè)可被?；牡?，所以反應(yīng)選擇性不高，使得產(chǎn)品不僅雜質(zhì)多，分離純化困難，而且收率低，質(zhì)量難于控制?？梢?jiàn)尋找一條反應(yīng)進(jìn)行完全、選擇性好、收率高，成本低、毒性小的工藝合成路線，變得尤為重要。
本發(fā)明的目的就是通過(guò)對(duì)光學(xué)活性的鹽酸特拉唑嗪合成工藝進(jìn)行研究，尋找一條工藝路線簡(jiǎn)單、成本低、質(zhì)量易控制、產(chǎn)品純度高、易工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實(shí)施方法是采用光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酸與合適的氯化劑(本發(fā)明采用二氯亞砜)反應(yīng)，所用光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酸與氯化亞砜的摩爾比為1∶1.2-1∶2，反應(yīng)溫度控制在10℃-100℃，制得光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酰氯；再與哌嗪反應(yīng)得到光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酰哌嗪，所用光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酰氯與六水哌嗪的摩爾比為1∶1-1∶1.2，反應(yīng)所用的溶劑為水或水與醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等分別組成的溶液或非均相溶液，反應(yīng)溫度控制在8-20℃，用弱堿性脫酸劑調(diào)控反應(yīng)液的pH在3.5-4.5之間，反應(yīng)時(shí)間控制在1-4小時(shí)。用本發(fā)明獲得的光學(xué)活性四氫呋喃-2-甲酰哌嗪為命名為R-(+)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪的化合物，其旋光度[a]D25.5℃≥25.2(C＝1，H2O)。
4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與R-(+)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪按摩爾比1∶1-1∶1.15的比例，以非水極性溶劑單甲基乙二醇為溶劑，溫度115-125℃下縮合反應(yīng)2-4小時(shí)、精制得光學(xué)活性的鹽酸特拉唑嗪。
本合成工藝方法完全克服了美國(guó)專(zhuān)利US5212176方法存在的不足，不僅光學(xué)活性鹽酸特拉唑嗪的合成反應(yīng)選擇性好，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，而且工藝條件簡(jiǎn)單、原料易得、成本低，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以進(jìn)一步說(shuō)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例一R-(+)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪的制備將R-(+)-四氫-2-呋喃甲酸50ml([α]29℃＝+33.0°，C＝1，CHCl3)加到2L的三口燒瓶中，室溫下滴加SOCL260ml，滴加完畢，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，升溫回流1小時(shí)，減壓蒸餾得R-(+)-四氫-2-呋喃甲酰氯57.5g。
將六水哌嗪91.3g1加到2L三口燒瓶，用約85ml濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.6，加入氯仿10ml攪拌混合物降溫低于10℃，控溫10～15℃之間滴加上步所得R-(+)-四氫-2-呋喃甲酰氯，滴加過(guò)程中同時(shí)加無(wú)水乙酸鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)物的pH在3.5～4.0之間，滴加完畢(3～3.5小時(shí))，保溫10～15℃反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液用濃鹽酸調(diào)pH2.5，濾除結(jié)晶后，用150ml氯仿分3次提取水層，水層用10N的氫氧化鈉溶液調(diào)pH10～11后，用500ml氯仿分8次提取，合并氯仿提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，減壓回收氯仿，進(jìn)一步蒸餾得R-(+)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪60g。b.p.110-116℃/1.8Pa，nD25.5℃＝1.5190，[a]D25.5℃＝+25.2°(C＝1，H2O)。
實(shí)施例二R-(+)-鹽酸特拉唑嗪的制備將4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉65.8g、R-(+)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪60g和乙二醇單甲醚200ml依次加入到500ml的三口燒瓶中，通N2↑保護(hù)，控溫120-123℃，反應(yīng)2小時(shí)，加異丙醇150ml保溫于65℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，降溫，用濃鹽酸調(diào)PH2.5，攪拌10分鐘后，抽濾，濾餅用異丙醇洗滌2次，取出濾餅，加250ml95％乙醇，攪勻后，用氨水調(diào)PH值至8.5，攪拌40分鐘，抽濾，濾餅，蒸餾水500ml，于10℃下加濃鹽酸調(diào)PH值2.5，攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾液用氨水調(diào)PH值至8.5，保溫40～45℃攪拌30分鐘，降溫至10～15℃，抽濾，濾餅用15℃的冷蒸餾水洗3次，干燥即得R(+)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲?；?哌嗪97.1g。[a]D25 ℃＝+30.8°(C＝1，3N HCl)，(文獻(xiàn)值[α]D22℃＝+34.83°(1)，C＝1，3N HCl)。
將60g堿和960ml 95％乙醇加到2L三口瓶中，攪拌升溫，當(dāng)內(nèi)溫達(dá)到60℃時(shí)用濃鹽酸調(diào)PH值至2.5，攪溶后加入適量活性炭，在60～65℃之間攪拌15分鐘，過(guò)濾，濾餅用適量95％乙醇洗滌，濾液合并，冰箱放置過(guò)夜，抽濾，濾餅用冷的95％乙醇洗三次，于65℃下烘干得白色固體R-(+)-鹽酸特拉唑嗪，即R-(+)-1-(4-氨基6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲?；?哌嗪鹽酸鹽二水合物，即R-(+)-鹽酸特拉唑嗪55.6g。[α]D25.5℃＝+24.1°(C＝1，H2O)，MP261～262.5℃，(文獻(xiàn)值[α]D28.5℃＝+23.9°(1)，mp260.5～263.5℃)。
實(shí)施例三S-(-)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪的制備使用實(shí)施例一制備R-(+)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪的方法制備S-(-)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪。b.p.110-116℃/1.8Pa，nD25.5℃＝1.5188，[a]D25.5℃＝-25.0°(C＝1，H2O)。
實(shí)施例四S-(-)-鹽酸特拉唑嗪的制備使用實(shí)施例二制備R-(+)-鹽酸特拉唑嗪的方法可制備S(-)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲?；?哌嗪。[a]D25.5℃＝-29.8°(C＝1，3N HCl)，(文獻(xiàn)值[α]D22℃＝-26.9°(1)，C＝1，3NHCl)。
S-(+)-鹽酸特拉唑嗪，即S-(-)-1-(4-氨基6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲?；?哌嗪鹽酸鹽二水合物[α]D25.5℃＝-24.2°(C＝1，H2O)，MP261～262.5℃，(文獻(xiàn)值[α]D28.5＝-23.1°(1)，C＝1，H2O)。
權(quán)利要求
1.一種制備光學(xué)活性鹽酸特拉唑嗪的方法，更準(zhǔn)確地說(shuō)是一種制備R-(+)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫呋喃基)碳?；鵠哌嗪鹽酸鹽二水合物或S-(-)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫呋喃基)碳酰基]哌嗪鹽酸鹽二水合物的方法。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是采用R-(+)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)-哌嗪或S-(-)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)-哌嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是采用4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與R-(+)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪或S-(-)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)-哌嗪按摩爾比1∶1-1∶1.15的比例，以非水極性溶劑乙二醇單甲醚為溶劑，溫度115-125℃下縮合反應(yīng)2-4小時(shí)。
4.具有R-(+)-N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪的化合物，其旋光度[a]D25.5℃≥+25.2°(C＝1，H2O)。
5.權(quán)利要求4所描述的化合物的制備方法，其特征是采用光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酸與氯化亞砜反應(yīng)制得光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酰氯，再與哌嗪反應(yīng)的制備方法。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所描述的方法其特征是所用光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酸與氯化亞砜的摩爾比為1∶1.2-1∶2，反應(yīng)溫度控制在10℃-100℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所描述的方法，其特征是所用光學(xué)活性的四氫呋喃-2-甲酰氯與六水哌嗪的摩爾比為1∶1-1∶1.2，反應(yīng)所用的溶劑為水或水與醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等分別組成的溶液，反應(yīng)溫度控制在8-20℃，用弱堿性脫酸劑調(diào)控反應(yīng)液的pH在3.5-4.5之間，反應(yīng)時(shí)間控制在1-4小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利5要求所描述的方法，其特征是所用弱堿性脫酸劑為醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明為光學(xué)活性鹽酸特拉唑嗪(terazosin)，即R－(+)－1－(4－氨基－6，7－二甲氧基－2－喹唑啉基)－4－[(四氫呋喃基)碳酰基]哌嗪鹽酸鹽二水合物或S－(－)－1－(4－氨基－6，7－二甲氧基－2－喹唑啉基)－4－[(四氫呋喃基)碳酰基]哌嗪鹽酸鹽二水合物的制備方法。它是以光學(xué)活性的四氫呋喃－2－甲酸、哌嗪等為原料制備光學(xué)活性的N－(四氫－2－呋喃甲酰)哌嗪，再與2－氯－4－氨基－6，7－二甲氧基喹唑啉反應(yīng)而得到產(chǎn)品。用本發(fā)明制得的產(chǎn)品不僅純度高，而且成本低，易工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D405/00GK1563001SQ200410033909
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月19日
發(fā)明者萬(wàn)保坤 申請(qǐng)人:海南島信藥物研究所有限公司