專利名稱：辛伐他汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及辛伐他汀的制備方法。
背景技術(shù)：
辛伐他汀(Simvastatin)，即2，2-二甲基丁酸-8-{(4R，6R)-6-{2-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-1，2，6，7，8，8α-六氫-8羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基}}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮脂，其分子結(jié)構(gòu)如下面式(1)所示 式(1) 式(2)辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)輕微，約有少于2％的病人在臨床對(duì)照試驗(yàn)中因不良反應(yīng)而中途停藥。2002年辛伐他汀北美銷售額達(dá)到57多億美元。
辛伐他汀是以式(2)的洛伐他汀為原料半合成而成的HMG-CoA還原酶抑制劑，如反應(yīng)1所示。兩者之間的差別僅在于8-位上的官能團(tuán)不同洛伐他汀8-位上是2-甲基丁酰基，而辛伐他汀的8-位上則是2，2-二甲基丁?；?。
(反應(yīng)1)目前已知的制備辛伐他汀的方法主要是以下兩種
第一種生產(chǎn)工藝如反應(yīng)2所示，是把洛伐他汀分子內(nèi)8-位上的2-甲基-丁?；鶑氐酌撊?，然后換成2，2-二甲基丁?；玫叫练ニ?。不少專利描述了這種生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的各種改進(jìn)，如加拿大專利1,199,322，美國專利5,159,104；4,450,171；4,444,784；6,506,929；和6,384,238。該生產(chǎn)工藝的缺點(diǎn)或是必須使用TBDMS做為羥基的保護(hù)基團(tuán)，原材料的成本太高；和/或者是必須使用八倍以上的2，2-二甲基丁酰基氯為?；噭?2，2-二甲基-丁?；仁窃?，不但需要在無水砒啶中進(jìn)行反應(yīng)，并且所需反應(yīng)時(shí)間過長使反應(yīng)條件不易控制，同時(shí)因反應(yīng)時(shí)間過長，在最終產(chǎn)物內(nèi)要消除的產(chǎn)物過多因而造成純化困難。
(反應(yīng)2)第二種生產(chǎn)工藝如反應(yīng)3所示，它的特點(diǎn)是不脫掉洛伐他汀分子內(nèi)8-位上的2-甲基-丁酰基，而是通過保護(hù)所有的其它官能團(tuán)后，在8-位上的2-甲基-丁酰基上加上一個(gè)甲基。也有不少專利描述了這種生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的各種改進(jìn)，如加拿大專利1,287,063，美國專利5,393,983；4,582,915；5,763,646；5,763,653；6,100,407和6,384,238。該生產(chǎn)工藝的缺點(diǎn)是反應(yīng)步驟太多，反應(yīng)試劑價(jià)格昂貴，且加甲基化反應(yīng)的一步是在-50℃以下的溫度進(jìn)行，需要特殊的設(shè)備且能耗太大、產(chǎn)出率低。
(反應(yīng)3)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有工藝的不足，提供一種新的制備方法，使用便宜易得的反應(yīng)試劑，并且在易于操作的溫和條件下生產(chǎn)辛伐他汀。
式(3) 式(4)本發(fā)明所述的制備方法，首先用無機(jī)堿水解洛伐他汀得到式(3)的三羥基酸中間體，然后或是直接酯化三羥基酸中間體，制備成式(4){2，2-二甲基丁酸-8-{2-[4-(2，2-二甲基丁?；?-(4R，6R)-6-{2-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-1，2，6，7，8，8α-六氫-8羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基}}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮脂}的辛伐他汀衍生物，再在催化劑作用下進(jìn)行環(huán)己酯開環(huán)反應(yīng)得到式(6)的開環(huán)酯，再用甲氨或酶催化、酸化處理制得辛伐他?。?br> 式(6)或可采用本發(fā)明的催化酯化條件對(duì)現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，如把式(3)的三羥基酸中間體轉(zhuǎn)化為式(7)的六員環(huán)的縮酮中間體，再進(jìn)行化學(xué)催化酯化反應(yīng)得到式(8)的辛伐他汀衍生物，再通過酸催化去保護(hù)反應(yīng)得到辛伐他汀。
式(7) 式(8)本發(fā)明還涉及式(3)的三羥基酸中間體的分離方法，所述方法是濃縮、加入乙醚、低溫酸化。
本發(fā)明還涉及式(4)的辛伐他汀衍生物及制備方法，所述方法以2，2-二甲基-丁?；葹轷；噭┨幚硎?3)的三羥基酸中間體。
本發(fā)明還涉及式(4)的辛伐他汀衍生物及制備方法，所述方法以2，2-二甲基-丁?；麨轷；噭┨幚硎?3)的三羥基酸中間體。
本發(fā)明還涉及制備式(6)的開環(huán)酯的方法，所述方法是在甲醇或乙醇內(nèi)催化式(4)的辛伐他汀衍生物。
本發(fā)明還涉及制備式(7)的六員環(huán)的縮酮中間體的方法，所述方法是催化式(3)的三羥基酸中間體。
本發(fā)明還涉及式(8)的辛伐他汀衍生物及制備方法，所述方法是以2，2-二甲基-丁?；葹轷；噭┐呋セ?7)的六員環(huán)的縮酮中間體。
本發(fā)明省略了以往的保護(hù)和去保護(hù)反應(yīng)，并且本發(fā)明中所述的8-位上的酯化反應(yīng)條件大大的簡(jiǎn)化了現(xiàn)在所使用的生產(chǎn)工藝。
下面詳細(xì)描述本發(fā)明。
首先，洛伐他汀在無機(jī)堿催化下水解得到式(3)的三羥基酸中間體(反應(yīng)4)。所述的無機(jī)堿可以是氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰等，用量可以是5到16當(dāng)量，一般來說采用9到12當(dāng)量。此步反應(yīng)可以在純水內(nèi)進(jìn)行，也可以加入有機(jī)醇類如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，叔丁醇等，幫助溶解洛伐他汀，這時(shí)醇和水的比例可以介于1∶1到10∶1。最好采用能和水生成共沸物的有機(jī)醇，如乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，叔丁醇等。水解溫度介于30℃到100℃之間，水解時(shí)間介于6到48小時(shí)之間。洛伐他汀的濃度一般介于1％到12％之間(重量/體積比)。
該步反應(yīng)的后處理和現(xiàn)在所知的方法相比有了很大的重要?jiǎng)?chuàng)新，即反應(yīng)結(jié)束后，把反應(yīng)液濃縮至原體積的五分之一到十分之一，加入約十分之一到二分之一體積的乙醚，在低溫條件下(0℃到10℃)用無機(jī)酸中和酸化，則反應(yīng)產(chǎn)物三羥基酸中間體作為固體在乙醚內(nèi)結(jié)晶析出，從而簡(jiǎn)化了產(chǎn)品的分離。
(反應(yīng)4)其次，直接酯化式(3)的三羥基酸中間體，得到式(4)的辛伐他汀衍生物(反應(yīng)5)。這步合成省略了以往的保護(hù)和去保護(hù)反應(yīng)。
(反應(yīng)5)
本步反應(yīng)也生成了式(5)的二羥基分子中間體，但是此中間體不需分離出來而直接進(jìn)行下一步反應(yīng)而得到式(4)的辛伐他汀衍生物。
式(5)三羥基酸中間體在有機(jī)溶劑中用有機(jī)強(qiáng)酸處理而轉(zhuǎn)化成二羥基分子中間體。采用的有機(jī)溶劑不限于但是包括二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，己烷，乙酸乙酯，乙酸異丙酯或乙腈。
此反應(yīng)中所使用的催化劑可以是非親核性的有機(jī)強(qiáng)酸，如對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，等等；或是無機(jī)酸如硫酸，磷酸，等等；或是酸性離子交換樹脂，等等。反應(yīng)使用的催化劑的量為0.1mol％到100mol％，一般來說是介于1mol％到5mol％之間。
此步反應(yīng)一般在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行，溫度一般是-20℃到60℃之間，大多數(shù)情況下是0℃到30℃之間。
在分析確定轉(zhuǎn)化接近完全后，進(jìn)行酯化反應(yīng)制備式(4)的辛伐他汀衍生物。
本步反應(yīng)可以采用2，2-二甲基-丁?；葹轷；噭?，在有機(jī)溶劑和催化劑的作用下生成辛伐他汀的衍生物。
所述的有機(jī)溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化劑一般是季銨鹵化物，如四丁基氯化銨，四丁基溴化銨，等；可以是季鏻鹵化物，如四苯基溴化鏻，四苯基碘化鏻，四丁基溴化鏻，等；催化劑還可以是金屬鹵化物，如溴化鋰，溴化鋅，溴化鎂，溴化鉀，氯化鋰，氯化鋅，氯化鎂，氯化鎳，和氯化鐵，等。反應(yīng)使用的催化劑的量為0.2摩爾當(dāng)量到3.0摩爾當(dāng)量，一般來說是介于0.5摩爾當(dāng)量到1.2摩爾當(dāng)量之間。
當(dāng)采用2，2-二甲基-丁酰基氯為?；噭r(shí)，還可以加入有機(jī)氨如三乙氨，N，N-二異丙基乙氨，或砒啶來作為反應(yīng)中生成的氯化氫捕集試劑。
本步反應(yīng)即反應(yīng)5也可以采用2，2-二甲基-丁?；麨轷；噭?，在有機(jī)溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺，和催化劑的作用下生成式(4)的辛伐他汀衍生物。這時(shí)的酯化反應(yīng)催化劑一般是路易斯酸，如氟化硼，三氟甲磺酰鐵，氟甲磺酰鋅，氟甲磺酰銅，氟甲磺酰銨鹽類，和氟甲磺酰鉍等，反應(yīng)使用的催化劑的量為0.01摩爾當(dāng)量到2.0摩爾當(dāng)量，一般來說是介于0.05摩爾當(dāng)量到0.5摩爾當(dāng)量之間。
此步反應(yīng)一般在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)溫度一般來說是-20℃到60℃之間，大多數(shù)情況下是0℃到30℃之間。
再次，式(4)的辛伐他汀衍生物在催化劑作用下進(jìn)行環(huán)己酯開環(huán)反應(yīng)得到式(6)的開環(huán)酯，所述的開環(huán)酯包括開環(huán)甲基酯或乙基酯(反應(yīng)6)。
(反應(yīng)6)本步反應(yīng)一般在甲醇或乙醇內(nèi)進(jìn)行而生成相應(yīng)的甲基酯(如反應(yīng)6所示)或乙基酯。此反應(yīng)條件下的催化劑一般是季銨鹵化物，如四丁基氯化銨，四丁基硫酸氫銨，四丁基溴化銨，等；可以是季鏻鹵化物，如四苯基溴化鏻，四苯基碘化鏻，四丁基溴化鏻，等；也可以是路易斯酸，如氟化硼，三氟甲磺酰鐵，氟甲磺酰鋅，氟甲磺酰銅，氟甲磺酰銨鹽類，和氟甲磺酰鉍等。反應(yīng)使用的催化劑的量為0.1摩爾當(dāng)量到2.0摩爾當(dāng)量，一般來說是介于0.5摩爾當(dāng)量到1.0摩爾當(dāng)量之間。
此步反應(yīng)一般在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行，溫度一般在20℃到回餾溫度之間，大多數(shù)情況下是30℃到60℃之間。
最后一步，處理式(6)的開環(huán)酯制備辛伐他汀(反應(yīng)7) (反應(yīng)7)將前一步得到開環(huán)甲基酯或乙基酯在0℃到30℃之間用甲氨處理脫去4-位上的2，2-二甲基-丁?；４朔磻?yīng)條件不影響8-位上的2，2-二甲基-丁酰基。分子末端的甲基酯被轉(zhuǎn)化成部分甲銨鹽和部分甲酰胺，該兩種化合物在酸處理下，全部被轉(zhuǎn)化為辛伐他汀。反應(yīng)中所使用的酸可以是鹽酸，硫酸，和各種磺酸。
該步處理反應(yīng)也可以先采用酶催化轉(zhuǎn)化，然后在酸處理下，全部被轉(zhuǎn)化為辛伐他汀。催化酶可以是酯水解酶，如兔血清中提取的酯水解酶；所使用的酸可以是鹽酸，硫酸，和各種磺酸。
上述本發(fā)明中所揭示的催化8-位上的2，2-二甲基-丁?；磻?yīng)條件同時(shí)適用于現(xiàn)知的、采用保護(hù)三羥基酸分子中的間二羥基的現(xiàn)有生產(chǎn)工藝。和現(xiàn)有生產(chǎn)工藝相比，新生產(chǎn)工藝避免了使用無水砒啶作溶劑，并且大大降低了進(jìn)行酯化反應(yīng)所需要的2，2-二甲基-丁?；?，需要量從八個(gè)當(dāng)量以上降低到1.1個(gè)當(dāng)量。
下面所述為本發(fā)明中對(duì)其中一種已知工藝的改進(jìn)，從三羥基酸分子中間體開始的另一種辛伐他汀的合成方法。三羥基酸分子中間體采用如上所述的方法制備。
第一步，保護(hù)三羥基酸分子中間體中的間二羥基和羧基，即將三羥基酸分子中的間二羥基轉(zhuǎn)化為六員環(huán)的縮酮如下圖所示的縮丙酮，同時(shí)分子中的羧基被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯如下圖所示的甲酯(反應(yīng)8)，得到式(7)的六員環(huán)縮酮中間體。
(反應(yīng)8)適合此步反應(yīng)的試劑可以是相應(yīng)的酮，或是相應(yīng)的2，2-雙烷氧基丙烷。2，2-雙烷氧基丙烷中的烷氧基是C1-C3的烷氧基，比如2，2-二甲氧基丙烷，2，2-二乙氧基丙烷，2-甲氧基-2-乙氧基丙烷，2，2-二丙氧基丙烷，等等；也可以使用相應(yīng)的酮作為起始物，如丙酮，甲乙酮，戊酮，等等，這時(shí)反應(yīng)所需相應(yīng)的醇就是甲醇，乙醇，丙醇，等等。
此反應(yīng)中所使用的催化劑可以是非親核性的有機(jī)強(qiáng)酸，如對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，等等；或是無機(jī)酸如硫酸，磷酸，等等；或是酸性離子交換樹脂，等等。
本步反應(yīng)可以直接使用相應(yīng)的試劑作反應(yīng)的溶劑，如2，2-二甲氧基丙烷，等等；也可以使用諸如甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷等有機(jī)物作為反應(yīng)溶劑。在此條件下，試劑和反應(yīng)起始物即式(5)的二羥基分子中間體內(nèi)酯之間的比率一般來說是1∶1到2∶1之間。
此步反應(yīng)一般在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-20℃到60℃之間，大多數(shù)情況下是0℃到30℃之間，反應(yīng)使用的催化劑的量為0.1mol％到100mol％，一般來說是介于1mol％到5mol％之間。
第二步，化學(xué)催化酯化式(7)的六員環(huán)縮酮中間體(反應(yīng)9)，得到式(8)的辛伐他汀衍生物 (反應(yīng)9)
本步反應(yīng)采用2，2-二甲基-丁?；葹轷；噭谟袡C(jī)溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺，和催化劑的作用下生成式(8)的辛伐他汀衍生物。
此反應(yīng)條件下的酯化反應(yīng)催化劑一般是季銨鹵化物，如四丁基氯化銨，四丁基溴化銨，等；可以是季鏻鹵化物，如四苯基溴化鏻，四苯基碘化鏻，四丁基溴化鏻，等；催化劑還可以是金屬鹵化物，如溴化鋰，溴化鋅，溴化鎂，溴化鐘，氯化鋰，氯化鋅，氯化鎂，氯化鎳，和氯化鐵，等。反應(yīng)使用的催化劑的量為0.2摩爾當(dāng)量到3.0摩爾當(dāng)量，一般來說是介于0.5摩爾當(dāng)量到1.2摩爾當(dāng)量之間。
當(dāng)采用2，2-二甲基-丁酰基氯為?；噭r(shí)，可以加入有機(jī)氨如三乙氨，N，N-二異丙基乙氨，或砒啶來作為反應(yīng)中生成的氯化氫捕集試劑。這時(shí)此步反應(yīng)在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)溫度在20℃到60℃之間，大多數(shù)情況下在30℃到50℃之間。
第三步，酸催化去保護(hù)得到辛伐他汀(反應(yīng)10)。
(反應(yīng)10)反應(yīng)一般在混合試劑內(nèi)進(jìn)行，一種是水，另一種是乙腈，四氫呋喃，甲苯，或N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)中所使用的酸可以是鹽酸，硫酸，和各種磺酸，反應(yīng)的溫度在0℃到60℃之間，大多數(shù)情況下在0℃到20℃之間，在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行反應(yīng)。
加入己烷或庚烷到粗產(chǎn)品的甲苯溶液里，使辛伐他汀結(jié)晶沉淀、分離。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一洛伐他汀的水解和三羥基酸分子中間體的生成(反應(yīng)4)
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將20.0克的洛伐他汀溶于200毫升的熱乙醇內(nèi)。室溫下，將100毫升的冷氫氧化鉀(36克)水溶液慢慢加到上述反應(yīng)液中。反應(yīng)混合物在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌0.5到1個(gè)小時(shí)后，回餾12到16個(gè)小時(shí)。再加入300毫升的水，蒸去500毫升的溶劑后，冷卻到5-10℃。然后加入80毫升的乙醚，慢慢加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值到5.0并在加濃鹽酸過程中控制溫度在5-10℃之間。再保持?jǐn)嚢?個(gè)小時(shí)，三羥基酸分子中間體在乙醚內(nèi)結(jié)晶沉淀而出，得到的固體產(chǎn)物用水洗滌后，真空條件下干燥。
實(shí)施例二式(4)的辛伐他汀衍生物的合成(反應(yīng)5)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將干燥好的16.0克的三羥基酸分子中間體懸浮于300毫升的二氯甲烷內(nèi)。加入0.4克的對(duì)甲苯磺酸后，加熱回餾并蒸出約100毫升的二氯甲烷。白色固體很快消失溶解而得到透明溶液。再冷卻到5-10℃溫度，然后加入0.5個(gè)摩爾當(dāng)量的溴化鋰、2.1個(gè)摩爾當(dāng)量的三乙基氨、2.4個(gè)摩爾當(dāng)量的2，2-二甲基-丁?；?。反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌0.5到1小時(shí)后，在室溫下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后加入100毫升的水，攪拌30分鐘后分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和鹽水洗一次(100毫升)，飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌四次(每次100毫升)，飽和鹽水洗兩次(每次100毫升)后，用硫酸鈉干燥，過濾蒸去溶劑后得到式(4)的辛伐他汀衍生物。
實(shí)施例三式(4)的辛伐他汀衍生物的合成(反應(yīng)5)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將干燥好的16.0克的三羥基酸分子中間體懸浮于300毫升的二氯甲烷內(nèi)。加入0.4克的對(duì)甲苯磺酸后，加熱回餾并蒸出約100毫升的二氯甲烷。白色固體很快消失溶解而得到透明溶液。再冷卻到5-10℃溫度，然后加入0.5個(gè)摩爾當(dāng)量的溴化鋰、2.1個(gè)摩爾當(dāng)量的三乙基氨、2.4個(gè)摩爾當(dāng)量的2，2-二甲基-丁?；７磻?yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌0.5到1小時(shí)后，在室溫下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后加入100毫升的水，攪拌30分鐘后分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和鹽水洗一次(100毫升)，飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌四次(每次100毫升)，飽和鹽水洗兩次(每次100毫升)后，用硫酸鈉干燥，過濾蒸去溶劑后得到式(4)的辛伐他汀衍生物。
實(shí)施例四式(4)的辛伐他汀衍生物環(huán)己酯開環(huán)反應(yīng)(反應(yīng)6)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將干燥好的12.0克的式(4)的辛伐他汀衍生物溶解于200毫升的甲醇內(nèi)。加入0.5個(gè)摩爾當(dāng)量的四丁基硫酸氫銨后，加熱回餾到超過95％的式(4)的辛伐他汀衍生物被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的環(huán)己酯開環(huán)化合物。蒸出所有溶劑，反應(yīng)粗產(chǎn)物在200毫升水和200毫升的庚烷內(nèi)攪拌兩個(gè)小時(shí)。分離出的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾蒸去溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物。
實(shí)施例五辛伐他汀的合成(反應(yīng)7)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將已干燥的開環(huán)甲基酯12.0克溶解于100毫升的乙腈內(nèi)。溶液冷卻到5-10℃溫度后，加入10個(gè)摩爾當(dāng)量的甲氨水溶液。反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌0.5到1小時(shí)后，在室溫下繼續(xù)攪拌。待所有起始反應(yīng)物消失后，再冷卻到0-5℃溫度。加入濃鹽酸中和過量的甲氨，并加入濃鹽酸至反應(yīng)液的鹽酸濃度為4M。在0-5℃溫度下繼續(xù)攪拌一夜后，用500毫升甲苯萃取辛伐他汀。分離出的有機(jī)層用水洗一次(100毫升)，飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(每次100毫升)，飽和鹽水洗兩次(每次100毫升)后，用硫酸鈉干燥。過濾濃縮至80毫升后，加入三倍體積的己烷。在5℃溫度下慢攪拌一夜后，過濾得到辛伐他汀。
實(shí)施例六六員環(huán)的縮酮的合成(反應(yīng)8)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將已干燥的12.0克三羥基酸分子中間體懸浮于300毫升的二氯甲烷內(nèi)。加入0.4克的對(duì)甲苯磺酸后，加熱回餾并蒸出約100毫升的二氯甲烷，白色固體很快消失溶解而得到透明溶液。然后冷卻溫度到5-10℃。加入10個(gè)摩爾當(dāng)量2，2-二甲氧基丙烷，在室溫下繼續(xù)攪拌一小時(shí)后，加入3克碳酸氫鈉繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液用水洗一次(100毫升)，飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌一次(100毫升)，飽和鹽水洗一次(100毫升)后，用硫酸鈉干燥，過濾蒸去溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物。
實(shí)施例七化學(xué)催化酯化反應(yīng)(反應(yīng)9)即“式(8)的辛伐他汀衍生物的合成”氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將干燥好的10.0克的六員環(huán)的縮酮中間體溶解于100毫升的二氯甲烷內(nèi)。冷卻到5-10℃溫度，然后加入0.5個(gè)摩爾當(dāng)量的溴化鋰、1.1個(gè)摩爾當(dāng)量的砒啶、1.2個(gè)摩爾當(dāng)量的2，2-二甲基-丁?；取７磻?yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌0.5到一個(gè)小時(shí)后，加熱回餾并保持?jǐn)嚢琛７磻?yīng)結(jié)束后加入100毫升的水去中止反應(yīng)，攪拌30分鐘后分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和鹽水洗一次(100毫升)，飽和的碳酸鈉水溶液洗滌三次(每次100毫升)，飽和鹽水洗兩次(每次100毫升)后，用硫酸鈉干燥，過濾蒸去溶劑后得到式(8)的辛伐他汀衍生物。
實(shí)施例八酸催化去保護(hù)即辛伐他汀的合成(反應(yīng)10)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將已干燥的10.0克式(8)的辛伐他汀衍生物溶解于100毫升的乙腈內(nèi)。在0-5℃溫度下，加入100毫升4M鹽酸，連續(xù)攪拌一夜后，用500毫升甲苯萃取辛伐他汀。分離出的有機(jī)層用水洗滌一次(100毫升)，飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌滌兩次(每次100毫升)，飽和鹽水洗滌兩次(每次100毫升)后，用硫酸鈉干燥。過濾濃縮至80毫升后，加入三倍體積的己烷。在5℃溫度下慢攪拌一夜后，過濾得到辛伐他汀。
權(quán)利要求
1.一種式(3)的三羥基酸中間體的分離方法，所述方法包括濃縮、加入乙醚、低溫酸化。 式(3)
2.一種式(4)的辛伐他汀衍生物，分子結(jié)構(gòu)式 式(4)
3.一種式(4)的辛伐他汀衍生物的制備方法，所述方法以2，2-二甲基-丁?；葹轷；噭┨幚硎?3)的三羥基酸中間體。
4.一種式(4)的辛伐他汀衍生物的制備方法，所述方法以2，2-二甲基-丁?；麨轷；噭┨幚硎?3)的三羥基酸中間體。
5.一種式(6)的開環(huán)酯的制備方法，所述方法是在甲醇或乙醇內(nèi)催化式(4)的辛伐他汀衍生物。 式(6)
6.一種式(8)的辛伐他汀衍生物的制備方法，所述方法是以2，2-二甲基-丁?；葹轷；噭┐呋セ?7)的六員環(huán)的縮酮中間體。 式(7) 式(8)
7.一種式(1)的辛伐他汀的制備方法，所述方法包括 式(1)用無機(jī)堿水解洛伐他汀得到式(3)的三羥基酸中間體；采用2，2-二甲基-丁?；然?，2-二甲基-丁?；麨轷；噭?，在有機(jī)溶劑中催化劑的作用下直接酯化三羥基酸中間體，制備成式(4)的辛伐他汀衍生物，所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化劑選自季銨鹵化物，季鏻鹵化物，金屬鹵化物等；在催化劑作用下進(jìn)行環(huán)己酯開環(huán)反應(yīng)得到式(6)的開環(huán)酯，所述的催化劑選自季銨鹵化物，季鏻鹵化物，路易斯酸等；再用甲氨或酶催化、酸化處理式(6)的開環(huán)甲基酯制得式(1)的辛伐他汀。
8.一種式(1)的辛伐他汀的制備方法，所述方法包括處理催化式(3)的三羥基酸中間體為式(7)的六員環(huán)的縮酮中間體，所述的催化劑選自非親核性的有機(jī)強(qiáng)酸，如對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，等等；或是無機(jī)酸如硫酸，磷酸，等等；或是酸性離子交換樹脂，等等；采用2，2-二甲基-丁?；弱；噭?，在有機(jī)溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，或N，N-二甲基甲酰胺，和催化劑的作用下化學(xué)催化生成式(8)的辛伐他汀衍生物，所述的催化劑選自季銨鹵化物，季鏻鹵化物，金屬鹵化物等；再通過酸催化去保護(hù)反應(yīng)得到式(1)的辛伐他汀，所述的酸選自鹽酸，硫酸，和各種磺酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了辛伐他汀的制備方法。所述方法是首先用無機(jī)堿水解洛伐他汀得到式(3)的三羥基酸中間體，然后或是直接酯化三羥基酸中間體，制備成式(4)的辛伐他汀衍生物，在催化劑作用下進(jìn)行環(huán)己酯開環(huán)反應(yīng)得到式(6)的開環(huán)酯，再催化、酸化處理制得辛伐他?。换蚩刹捎帽景l(fā)明的催化酯化條件對(duì)現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，如把式(3)的三羥基酸中間體轉(zhuǎn)化為式(7)的六員環(huán)的縮酮中間體，再進(jìn)行化學(xué)催化酯化反應(yīng)得到式(8)的辛伐他汀衍生物，再通過酸催化去保護(hù)反應(yīng)得到辛伐他汀。本發(fā)明使用便宜易得的反應(yīng)試劑，操作條件溫和，省略了以往的保護(hù)和去保護(hù)反應(yīng)，并且本發(fā)明中所述的8－位上的酯化反應(yīng)條件大大地簡(jiǎn)化了現(xiàn)在所使用的生產(chǎn)工藝。
文檔編號(hào)C07D309/30GK1754870SQ200410084820
公開日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者葉紅平, 孫盟 申請(qǐng)人:淮北市輝克藥業(yè)有限公司