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      取代的喹唑啉的制備的制作方法

      文檔序號(hào):3583688閱讀:440來源:國知局
      專利名稱:取代的喹唑啉的制備的制作方法
      背景技術(shù)
      發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備酪氨酸激酶的不可逆抑制劑的物質(zhì)和方法,更具體地說,本發(fā)明涉及制備4,6,7-三取代喹唑啉如N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的物質(zhì)和方法。這些化合物用于治療癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、子宮內(nèi)膜異位和牛皮癬。
      討論現(xiàn)已表明,某些取代喹唑啉(參見下式1)不可逆地抑制酪氨酸激酶表皮生長因子受體家族(erbB1、erbB2、erbB3和erbB4)。參見共同轉(zhuǎn)讓的美國專利號(hào)6,127,374、6,153,617、6,344,455和6,344,459,其在此整個(gè)引入作為參考。這些受體涉及與不希望的細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病,包括癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、子宮內(nèi)膜異位和牛皮癬。這表明,酪氨酸激酶的不可逆抑制劑應(yīng)該能用于治療癌癥以及其它與不希望的細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病。的確,最近研究表明,N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺及結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物是潛在地有效抗癌藥。例如參見美國專利號(hào)6,344,455。
      WO 01/62743公開了一種制備式1化合物的方法,其中一鍋法合成了(3-氯-4-氟-苯基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-氨基喹唑啉-4-基]-胺。此二胺可以與一種合適的?;瘎?例如,活化的丙烯酸衍生物)反應(yīng),生成所需的6-丙烯?;被?4-苯胺基-7-(氧基、硫烷基或氨基)-喹唑啉。然而,這種方法的一個(gè)缺點(diǎn)是4-苯胺基部分可能會(huì)發(fā)生不必要的丙烯?;?,其將減少所需化合物的收率并且使提純過程復(fù)雜化。因此,需要制備式1化合物的其它方法。
      發(fā)明概述本發(fā)明提供制備式1化合物的方法和物質(zhì)。所述方法使用保護(hù)策略,使不希望的苯胺基部分的副反應(yīng)達(dá)到最小,由此提高收率和簡化所需產(chǎn)品包括它們藥學(xué)上可接受的鹽和酯的提純。所述方法特別是用于制備N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,其是一種不可逆的酪氨酸激酶抑制劑。
      因此,本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種制備式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的方法, 在式1中R1、R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH2)m、雜芳基-(CH2)m、雜環(huán)基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9,其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3個(gè)環(huán)取代基取代的苯基烷基,所述環(huán)取代基獨(dú)立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或單環(huán)雜芳基,并且每個(gè)C1-6烷基任選被OH、NH2或-N(A)B取代;R4和R6獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?;1-4烷基磺?;?、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲?;⒍被柞;?、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基;R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基,每個(gè)任選具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基;W是SR7、OR7或NHR7;以及Z是氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、硝基、C1-6鹵代烷基、羥基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8環(huán)烷基-NH、(C3-8環(huán)烷基)2N、羥甲基、C1-6烷基羰基、氰基、疊氮基、C1-6硫烷基、C1-6亞磺酰基烷基、C1-6磺?;榛?、C3-8硫代環(huán)烷基、C3-8亞磺?;h(huán)烷基、C3-8磺酰基環(huán)烷基、巰基、C1-6烷氧基羰基、C3-8環(huán)烷氧基羰基、C2-4鏈烯基、C4-8環(huán)烯基或C2-4炔基,條件是當(dāng)Z是單價(jià)時(shí),R5不存在;其中,R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m、六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;R8和R9每個(gè)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或雜芳烷基;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m;以及n是0-2的整數(shù),包括0和2,m是0-4的整數(shù),包括0和4。
      所述方法包括從式10化合物中除去保護(hù)基G, 得到式1化合物,接著任選將式1化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式7化合物, 與式8化合物反應(yīng),
      或與式9化合物反應(yīng), 得到式10化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和Z如式1中所定義;X3是離去基團(tuán);以及G如式10中所定義,條件是當(dāng)G是Boc時(shí),W不是烷氧基。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式6化合物, 與氫氣在催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng),或與一種還原劑進(jìn)行反應(yīng),得到權(quán)利要求7的化合物,其中R4、R5、R6、W和Z如式1所定義,以及G如式10中所定義,條件是當(dāng)G是Boc時(shí),W不是烷氧基。
      所述方法可以進(jìn)一步包括在式5化合物上接上保護(hù)基G, 得到式6化合物,其中R4、R5、R6、W和Z如式1所定義,以及G如式10所定義,條件是當(dāng)G是Boc時(shí),W不是烷氧基。
      所述方法可以進(jìn)一步包括用W置換式12的離去基X2,
      得到式6的化合物,其中R4、R5、R6、W和Z如式1所定義,以及G如式10所定義,條件是當(dāng)G是Boc時(shí),W不是烷氧基以及X2不是鹵素。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式2化合物, 與式11化合物反應(yīng), 得到式12化合物,其中R4、R5、R6和Z如式1所定義,X2如式12所定義,X1是離去基團(tuán),以及G如式10所定義,條件是當(dāng)G是Boc時(shí),W不是烷氧基以及X2不是鹵素。
      特別有用的式10化合物包括那些其中G為乙酰基和二甲氧基芐基,或那些其中R1、R2、R3和Z每個(gè)是氫,以及R4和R6每個(gè)是鹵素,或那些其中W是嗎啉-4-基-烷氧基。如上所述,所述方法特別是用于制備N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
      本發(fā)明的另一方面是提供一種制備式23化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的方法, 在式23中,R4、R5、R6、W和Z如上面式1中所定義。該方法包括從式22化合物中除去SR12,
      得到式23化合物,接著任選將式23化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。在式22中,R12S與丙酰胺基的2-或3-位碳原子相連,以及取代基R12是C1-6烷基或芳基。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式21化合物, 與式3化合物反應(yīng), 得到式22化合物,其中R4、R5、R6、R12、W和Z如式22中所定義,以及X1是離去基團(tuán)。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式18化合物, 與式19化合物反應(yīng), 或與式20化合物反應(yīng), 得到式21化合物,其中R12和W如式22中所定義,以及X1如式21中所定義。
      特別有用的式23化合物包括那些其中Z是氫,以及R4和R6每個(gè)是鹵素,或那些其中W是嗎啉-4-基-烷氧基。因此,所述方法特別可用于制備N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
      本發(fā)明的另一方面是提供一種制備式29化合物的方法, 其中R4、R5、R6、W和Z如上面式1中所定義,以及R14是氫、鹵素、C2-6鏈烯基、C2-6炔基以及被羥基、烷氧基、氨基和烷基氨基取代的C2-6鏈烯基或C2-6炔基。該方法包括從式28化合物中除去[1,3,4]噁二唑, 得到式29化合物,接著任選將式29化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
      所述方法可以進(jìn)一步包括從式27化合物中除去酯部分R13O2C, 得到式28化合物,其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定義,以及R13是C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4鏈烯基、TMS-(CH2)m或芳基-(CH2)m。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式26化合物,
      與式3化合物反應(yīng), 得到式27化合物,其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定義,R13如式27中所定義,以及X1是離去基團(tuán)。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式18化合物, 與式24化合物反應(yīng), 或與式25化合物反應(yīng), 得到式26化合物,其中R14和W如式29中所定義,R13如式27中所定義,X1如式26中所定義,以及X4是離去基團(tuán)。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式36化合物,
      與式3化合物反應(yīng), 得到式27化合物,其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定義,R13如式27中所定義,以及R16是C1-6烷基、苯基或苯氧基。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式34化合物, 與(R16)3P(X5)2反應(yīng),得到化合物36,其中R14和W如式29中所定義,R13如式27中所定義,R16如式36中所定義,以及X5是氫、鹵素或不存在。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式34化合物, 與式37化合物反應(yīng), 得到式27化合物,其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定義,R13如式27中所定義,以及R17是C1-6烷基、苯基或苯氧基。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式33化合物, 與式24化合物反應(yīng), 或與式25化合物反應(yīng), 得到式34化合物,其中R14和W如式29中所定義,R13如式27中所定義,以及X4是離去基團(tuán)。
      所述方法可以進(jìn)一步包括使式38化合物, 與式39化合物, 在催化劑存在下反應(yīng),得到式40化合物,
      其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定義,R13如式27中所定義,X6是鹵素,以及R18是氫或促進(jìn)式38化合物與式39化合物偶聯(lián)的基團(tuán);以及當(dāng)R18不是氫時(shí),使式40化合物任選與酸反應(yīng)得到式27化合物。
      特別有用的式29化合物包括那些其中Z和R14每個(gè)是氫,以及R4和R6每個(gè)是鹵素,或那些其中W是嗎啉-4-基-烷氧基。如上所述,所述方法特別可用于制備N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
      本發(fā)明的另一方面是提供一種制備式46化合物的方法, 其中R1、R2、R3和W如上面式1中所定義。該方法包括用酸處理式45化合物, 得到式46化合物,其中R19是C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基,接著任選將式46化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
      特別有用的式46化合物包括那些其中R1、R2和R3每個(gè)是氫,或那些其中W是嗎啉-4-基-烷氧基。如上所述,所述方法特別是用于制備N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
      本發(fā)明的另一方面是提供式47化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥, 其中R20是NH2、NO2或 R21是SR7、OR7、NHR7或離去基團(tuán);R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z如式1中所定義;以及G如上面式10中所定義,條件是當(dāng)G是Boc以及R20是NH2或NO2時(shí),R21不是鹵素或烷氧基。
      特別有用的式47化合物包括那些其中G是乙?;蚨籽趸S基;或那些其中R20是NH2以及R21是SR7、OR7或NHR7;或那些其中R20是NO2以及R21是SR7、OR7或NHR7;或那些其中R20是 以及R1、R2、R3和Z每個(gè)是氫,以及R4和R6每個(gè)是鹵素;或那些其中R21是嗎啉-4-基-烷氧基。
      本發(fā)明的另一方面是提供一種或多種選自下面的化合物(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺;(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺;N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3,4-二甲氧基-芐基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺;N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;N-(3-氯-4-氟-苯基)-N[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺,或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
      N-[6-氨基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺;和N-[4-[乙酰基-(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;本發(fā)明的另一方面是提供式48化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥, 其中R22是離去基團(tuán)或 R23是 或 R4、R5、R6、W和Z如上面式1中所定義;R12如式22中所定義;R13如式27中所定義;R14如式29中所定義;以及R18如式38中所定義。特別有用的式48化合物包括那些其中R22是 和R18是氫。
      本發(fā)明的另一方面是提供式49化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥,
      其中W如式1中所定義;R13如式27中所定義;R14如式29中所定義;R16如式36中所定義;以及R24是P+(R16)3或不存在。
      本發(fā)明的另一方面是提供式45化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥, 其中R1、R2、R3和W如上面式1中所定義,以及R19是C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基。
      發(fā)明詳述定義和簡寫除非另有說明,本公開使用下面提供的定義。一些定義和通式在基團(tuán)間可能包括″-″(破折號(hào)),該″-″表示化學(xué)鍵。在其它定義和通式中,當(dāng)基團(tuán)間很顯然存在化學(xué)鍵時(shí),可以省略該破折號(hào)。
      ″烷基″是指直鏈和支鏈的脂肪烴基,通常具有指定的碳原子數(shù)(即,C1-6烷基是指具有1-6個(gè)碳原子的烷基)。烷基的實(shí)例包括,但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基等。
      ″鏈烯基″是指支鏈或無支鏈的烴基,通常具有指定的碳原子數(shù),并且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵。鏈烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
      ″炔基″是指支鏈或無支鏈的烴基,通常具有指定的碳原子數(shù),并且具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵。炔基的實(shí)例包括,但不限于乙炔基和丙炔基。
      ″環(huán)烷基″是指飽和烴環(huán),通常具有指定的碳原子數(shù)。環(huán)烷基的實(shí)例包括,但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
      ″氨基烷基″、″烷基氨基″、″烷基氨基烷基″和″二烷基氨基烷基″分別是指H2N-烷基、烷基-NH、烷基-NH-烷基和(烷基)2N-烷基,其中烷基如上所定義。
      ″硫烷基″、″硫代環(huán)烷基″、″烷硫基″、″烷基亞磺?;?、″亞磺?;榛?、″亞磺?;h(huán)烷基″、″烷基磺?;?、″磺酰基烷基″和″磺酰基環(huán)烷基″分別是指HS-烷基、HS-環(huán)烷基、烷基-S、烷基-S(O)、S(O)-烷基、S(O)-環(huán)烷基、烷基-SO2、SO2-烷基和SO2-環(huán)烷基,其中烷基和環(huán)烷基如上所定義。
      ″烷基羰基″和″烷基氨基甲?;宸謩e是指烷基-C(O)和烷基-C(O)-NH,其中烷基如上所定義。
      ″烷氧基″、″硫代烷氧基″、″烷氧基羰基″、″酰氧基″、″環(huán)烷氧基″和″環(huán)烷氧基羰基″分別是指烷基-O、烷基-S、烷基-O-C(O)、C(O)-O、環(huán)烷基-C(O)和環(huán)烷基-O-C(O),其中烷基和環(huán)烷基如上所定義。烷氧基的實(shí)例包括,但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。
      ″鹵″、″鹵素″和″鹵代″可以互換使用,并且是指氟、氯、溴和碘。
      ″鹵代烷基″是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基,其中烷基如上所定義。鹵代烷基的實(shí)例包括,但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
      ″環(huán)烷基烷基″是指連接烷基的環(huán)烷基,其中環(huán)烷基和烷基如上所定義。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括,但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等等。
      ″芳基″是指芳香族的單環(huán)或多環(huán)。芳基的實(shí)例包括,但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、芘基、蒽基、芴基等。芳基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,例如被如上所定義的烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基氨基甲?;⑼檠趸驶屯榛驶?,以及羥基、硫醇、硝基、鹵素和氨基所取代。在一些芳基中,取代基可以是橋環(huán)原子。這樣的取代基包括O-(CH2)q,其中q是1-3的整數(shù)。
      ″芳烷基″是指連接烷基的芳基,其中芳基和烷基如上所定義。實(shí)例包括,但不限于芐基、芴基甲基等等。
      ″芳氧基″是指芳基-O基團(tuán),其中芳基如上所定義。
      ″雜環(huán)″和″雜環(huán)基″是指5-至7-元單環(huán)或二環(huán)或是指7-至10-元二環(huán),其是飽和、部分不飽和或不飽和的。這些基團(tuán)具有由碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子組成的環(huán)部分,并且可以包括任何二環(huán)基團(tuán),其中任何上述定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合。氮和硫雜原子可以任選被氧化。所述雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子的地方連接母體基團(tuán)或基質(zhì),除非這種連接違背化合價(jià)要求。同樣,所述雜環(huán)基可以在碳原子或氮原子上被取代,除非這種取代違背化合價(jià)要求。有用的取代基包括,但不局限于如上所定義的烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基和烷基羰基,以及羥基、硫醇、硝基、鹵素和氨基。在一些雜環(huán)基中,取代基可以是橋環(huán)原子。這樣的取代基包括O-(CH2)q,其中q是1-3的整數(shù)。
      雜環(huán)的實(shí)例包括,但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。
      ″雜芳基″是指如上所定義的雜環(huán)或雜環(huán)基,其也是芳香族的(即,如上所定義的芳基)。
      ″雜芳氧基″、″芳?;搴汀咫s芳酰基″分別是指雜芳基-O、芳基-C(O)和雜芳基-C(O),其中芳基和雜芳基如上所定義。
      ″離去基團(tuán)″是指在裂解過程包括在取代反應(yīng)、消除反應(yīng)和加成-消除反應(yīng)中離開分子的任何基團(tuán)。離去基團(tuán)可以是離核的,其中該基團(tuán)與之前在離去基團(tuán)和分子間充當(dāng)鍵的該對(duì)電子一起離開,或可以是離電的,其中該基團(tuán)在沒有該對(duì)電子的情況下離去。離核離去基團(tuán)的離去能力取決于它的堿強(qiáng)度,其中最強(qiáng)的堿是最弱的離去基團(tuán)。常見的離核離去基團(tuán)包括氮(例如源自重氮鹽)、磺酸酯(包括甲苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯和甲磺酸酯)、三氟甲磺酸酯、鹵化物離子、羧酸根陰離子、苯酚鹽離子和醇鹽。一些較強(qiáng)的堿,例如NH2-和OH-通過用酸處理可以制備成更好的離去基團(tuán)。常見的離電離去基團(tuán)包括質(zhì)子、CO2和金屬。
      ″藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥″是指所要求保護(hù)和公開的化合物的酸或堿加成鹽、酯、酰胺、兩性離子形式,如果可能的話,以及前藥,其在健康醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi),適合與患者的組織接觸使用,不會(huì)產(chǎn)生過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等等,與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱,并且能有效地發(fā)揮其作用。
      藥學(xué)上可接受的無毒酯的實(shí)例包括,但不限于所要求保護(hù)和公開的化合物的C1-6烷基酯、C5-7環(huán)烷基酯和芳烷基酯,其中烷基、環(huán)烷基和芳基如上所定義。這些酯可以通過常規(guī)方法制備,例如M.B.Smith and J,March,March′s Advanced Organic Chemistry(5thEd.2001)中所述的方法制備。
      藥學(xué)上可接受的無毒酰胺的實(shí)例包括,但不限于所要求保護(hù)和公開的化合物的來源于氨、伯C1-6烷基胺和仲-C1-6二烷基或雜環(huán)基胺的那些,其中烷基和雜環(huán)基如上所定義。這些酰胺可以通過常規(guī)方法制備,例如March′sAdvanced Organic Chemistry中所述的方法。
      ″前藥″是指幾乎沒有或沒有藥理活性的化合物,但是這些化合物在體內(nèi)代謝時(shí),可以轉(zhuǎn)化為具有所需活性的所要求保護(hù)或公開的化合物。對(duì)于前藥的論述,參見T.Higuchi and V.Stella,″Pro-drugs as Novel Delivery Systems,″ACS Symposium Series 14(1975),E.B.Roche(ed.),Bioreversible Carriers inDrug Design(1987),and H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985)。
      ″治療″是指反轉(zhuǎn)(reversing)、減輕、抑制該術(shù)語所應(yīng)用的疾病或病癥的進(jìn)程,或預(yù)防該疾病或病癥,或預(yù)防這種疾病或病癥的一種或多種癥狀。
      ″療法″是指上面定義的″治療″的行為。
      表I列出了在本說明書中使用的縮寫。
      表I
      在一些反應(yīng)方案和下面的實(shí)施例中,某些化合物可以使用保護(hù)基進(jìn)行制備,其在另外的活性部位處避免了不希望的化學(xué)反應(yīng)。保護(hù)基還可以用來改善溶解度,或者另外的用來改變化合物的物理性質(zhì)。對(duì)于保護(hù)基策略、連接和除去保護(hù)基的物質(zhì)和方法的論述,以及常見官能團(tuán)包括胺、羧酸、醇、酮、醛等的有用保護(hù)基的匯編,參見T.W.Greene and P.G.Wuts,Protecting Groupsin Organic Chemistry(1999),and P.Kocienski,Protective Groups(2000),其在此整個(gè)引入作為參考。
      此外,下面一些方案和實(shí)施例中可能省略常見反應(yīng)包括氧化、還原反應(yīng)等等的詳細(xì)說明,這些常見反應(yīng)對(duì)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通熟練技術(shù)人員來說是已知的。這些反應(yīng)的詳細(xì)描述可以在許多論文中找到,包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999),以及由Michael B.Smith等人編輯的多卷系列書Compendium of Organic Synthetic Methods(1974-2003)。通常,除非另有說明,起始材料和試劑可以市購。
      本發(fā)明提供用于制備由式1表示的化合物包括藥學(xué)上可接受的鹽和酯的材料和方法 其中R1、R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲?;?、芳基-(CH2)m、雜芳基-(CH2)m、雜環(huán)基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9,其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3個(gè)環(huán)取代基取代的苯基烷基,所述環(huán)取代基獨(dú)立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或單環(huán)雜芳基,以及每個(gè)C1-6烷基任選被OH、NH2或-N(A)B取代;R4和R6獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?;?、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲?;?、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基;R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基,每個(gè)任選具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基;W是SR7、OR7或NHR7;以及Z是氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、硝基、C1-6鹵代烷基、羥基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8環(huán)烷基-NH、(C3-8環(huán)烷基)2N、羥甲基、C1-6烷基羰基、氰基、疊氮基、C1-6硫代烷基、C1-6亞磺酰基烷基、C1-6磺?;榛?、C3-8硫代環(huán)烷基、C3-8亞磺酰基環(huán)烷基、C3-8磺?;h(huán)烷基、巰基、C1-6烷氧基羰基、C3-8環(huán)烷氧基羰基、C2-4鏈烯基、C4-8環(huán)烯基或C2-4炔基,條件是當(dāng)Z是單價(jià)時(shí),R5不存在;其中,R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m、六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;R8和R9每個(gè)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m;以及n是0-2的整數(shù),包括0和2,m是0-4的整數(shù),包括0和4。
      在式1中,代表性的雜環(huán)基-(CH2)m取代基包括哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m、六氫氮雜-1-基-(CH2)m。代表性的雜芳基-(CH2)m、(CH2)mNR8R9和OR8取代基分別包括吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2),以及(CH2)mNH2、(CH2)mNH(C1-6烷基)、(CH2)mN(C1-6烷基)2,以及C1-6烷氧基。
      特別有用的由式1表示的化合物包括那些其中R1、R2和R3每個(gè)是氫,或那些其中R4和R6每個(gè)是鹵素以及Z是氫,或那些其中R1、R2、R3和Z每個(gè)是氫以及R4和R6每個(gè)是鹵素。其它有用的由式1表示的化合物包括那些其中W是嗎啉-4-基-烷氧基,包括3-(嗎啉-4-基)-丙氧基,或那些其中R1、R2、R3和Z每個(gè)是氫,R4和R6每個(gè)是鹵素,以及W是嗎啉-4-基-烷氧基。如上所述,尤其有用的由式1表示的化合物是一種不可逆的pan-erbB抑制劑,N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
      方案I說明制備式1化合物的一種方法。該方法包括提供在4-和7-位上分別具有取代基X1和X2的喹唑啉起始物料(式2),所述取代基可以被親核基團(tuán)所替換。根據(jù)親核基團(tuán)的性質(zhì),離去基團(tuán)X1和X2獨(dú)立地是鹵素、烷基-O、芳基-O、?;?O、磺酸酯(包括甲苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯)、羧酸酯、(烷基-O)2P(O)O、(O-芳基)2P(O)O等。所述的喹唑啉起始物料可以根據(jù)如下所述的方案III進(jìn)行制備。一種尤其有用的喹唑啉起始物料是4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉。
      方案I
      如方案I中所述,式2的喹唑啉起始物料與合適的胺(式3)反應(yīng),生成4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉(式4),其隨后與醇(R7OH)、硫醇(R7SH)或伯胺(R7NH2)反應(yīng),得到具有7-氧基、硫烷基或氨基-側(cè)鏈(W)的4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉(式5)。X2的置換典型地需要使用強(qiáng)堿對(duì)需要的醇、硫醇或胺進(jìn)行脫質(zhì)子化。合適的堿包括,但不限于叔丁醇鉀、金屬鈉、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀等。
      值得注意地是,式3-式5中的取代基R4、R5、R6、W和Z與式1中的相應(yīng)取代基具有相同的含義(即,式3-式5中的R4與式1中的R4是相同的取代基)。更一般地說,除非另有說明,當(dāng)特定的取代基符號(hào)(R1、R2、R3等)第一次在通式中進(jìn)行定義時(shí),隨后通式中使用的相同取代基符號(hào)與之前通式中的相同取代基具有相同的含義。另外,涉及兩種或多種反應(yīng)物的化學(xué)轉(zhuǎn)變通常使用大體化學(xué)計(jì)算量的每種反應(yīng)物,盡管某些反應(yīng)可以使用過量的一種或多種反應(yīng)物以提高收率等。
      如方案I中所示,該方法還包括在式5的苯胺基氮上連接保護(hù)基G,以得到被保護(hù)的4-苯胺基-6-硝基喹唑啉(式6)。根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì),使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如?;蛲榛瘜連接上去。通常,G可以是用于保護(hù)胺的任何基團(tuán),包括取代或未取代的烷基、鏈烯基或芐基。其它有用的G包括C(O)R10、COR10、CO2R10、C(O)SnR10、S(O)nR10、NHR10、NR10R11、NHC(O)R10、OC(O)NHR10、OC(O)NHC(O)R10、OC(O)NR10R11、C(O)R10Y、COR10Y、CO2R10Y、C(O)SnR10Y、S(O)nR10y、NHR10Y、NHC(O)R10Y、OC(O)NHR10Y或OC(O)NHC(O)R10Y,其中Y是Si(R11)3、S(O)nR11、OR11、CN、NO2、鹵素或P(O)(OR11)2,以及R10和R11每個(gè)獨(dú)立地是取代或未取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基或芳烷基,以及n是0-2的整數(shù),包括0和2。有用的保護(hù)基列于下表II中。對(duì)于更完全的,但是非排它性的胺保護(hù)基,參見上述T.W.Greene and P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999),and P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
      如方案I中所示,該方法包括使式6的被保護(hù)的4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉與氫在催化劑存在下反應(yīng),得到4-苯胺基-6-氨基-喹唑啉(式7)。所述的催化氫化在溶劑中以及在合適的催化劑存在下進(jìn)行,并且可以包括任選的添加劑以減少或防止4-苯胺基部分脫鹵化。該反應(yīng)典型地在高溫(例如,約70℃-約90℃)下以及在約3巴-約10巴的H2壓力下進(jìn)行。在這些條件下,式6的6-硝基-喹唑啉通常在約10小時(shí)后被消耗掉,在一些情況中,式6的6-硝基-喹唑啉在約4小時(shí)后被消耗掉。有用的溶劑包括非質(zhì)子極性溶劑,例如THF、DME、EtOAc、二噁烷和2-甲基四氫呋喃,以及有用的任選添加劑包括P(OPh3)3、MgO和嗎啉。合適的催化劑包括非均相催化劑例如Ir/C、Pd/V/C、Pt/Al2O3、Pt/Cu/C、Pt/石墨、Rh/Al2O3、IrO2、PtO2、Ru/C、阮內(nèi)Ni、Pt/C、Rh/C、Pd/Fe/C、Pd/Ru/C、Pt/Fe/C和Pt/V/C?;蛘?,可以使用還原劑將被保護(hù)的4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉轉(zhuǎn)化為所需的胺(式7),這種還原劑例如是Fe/HCl、Fe/NH4Cl、Zn/HCl、Sn/HCl、In/EtOH/NH4Cl、Sm/I2、Al(Hg)/THF、Et3SiH/RhCl(PPh3)3、AlH3-AlCl3、HCO2H/Pd/C、NaSH、NaBH4/NiCl2或HCO2NH4/Pd/C。
      使用合適的?;瘎?式8或式9)對(duì)所述的6-氨基基團(tuán)進(jìn)行丙烯?;?,制備N-[4-苯胺基-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺(式10)。有用的?;瘎┌ㄊ?的活化形式(例如,酰基鹵、混合酐和某些酯),其中X3是離去基團(tuán),包括鹵素、OC(O)R、取代或未取代的芳氧基(例如苯氧基)和雜芳氧基(例如咪唑基氧基)。其它合適的?;瘎┌ㄊ?的羧酸,其使用偶聯(lián)劑進(jìn)行活化。
      典型地,偶聯(lián)反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如NMP、DMF、二氯甲烷等中進(jìn)行,并且還可以使用催化劑。有用的偶聯(lián)劑包括,但不局限于DCC、FDPP、TATU、BOP、PyBOP、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、氯甲酸異丙烯酯、氯甲酸異丁酯、N,N-雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯、二苯基磷?;B氮化物、二苯基次膦酰氯和二苯基磷酰基氰化物。偶聯(lián)反應(yīng)中有用的催化劑包括DMAP、HODhbt、HOBt和HOAt。
      除α,β-不飽和羰基化合物外,合適的?;瘎┛梢园ㄊ?和式9的飽和類似物(例如,丙酸或?;u)。在這些情況中,將所得?;a(chǎn)物(沒有給出)與強(qiáng)堿性位阻親核試劑如DABCO、DBU、DBN、t-BuOK等等接觸,得到所需的丙烯酰胺中間體(式10)。
      如方案I中所示,對(duì)式10的N-[4-苯胺基-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺進(jìn)行脫保護(hù),得到式1化合物。用于對(duì)式10化合物進(jìn)行脫保護(hù)的試劑和條件將取決于保護(hù)基的性質(zhì)。表II提供了用于除去各種保護(hù)基的示范性的試劑和條件。
      表II
      盡管沒有在方案I中表示,但是該方法可以包括使式I的游離堿與酸接觸,制備如上所述的酸加成鹽。因?yàn)樵S多脫保護(hù)方法使用酸來從苯胺基氮上裂解保護(hù)基,在一些情況中,進(jìn)行脫保護(hù)的同時(shí)伴隨著酸加成鹽的形成。因此,例如當(dāng)G是乙?;鶗r(shí),式10化合物可以與鹽酸接觸,以除去G并同時(shí)生成相應(yīng)的HCl鹽。
      方案II說明了另一種式6的被保護(hù)的4-苯胺基-6-硝基喹唑啉的制備方法。在方案II中,不是加入保護(hù)基,接著形成式4的4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉,而是使具有被保護(hù)胺的取代苯胺(式11)與式2的4-取代喹唑啉反應(yīng),得到中間體(式12),將其隨后與醇(R7OH)、硫醇(R7SH)或伯胺(R7NH2)反應(yīng),得到式6的被保護(hù)的4-苯胺基-6-硝基喹唑啉。然后,根據(jù)方案I,使式6的被保護(hù)的4-苯胺基-6-硝基喹唑啉進(jìn)行反應(yīng),得到所需的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
      方案II式11的被保護(hù)的苯胺可以通過對(duì)伯胺進(jìn)行烷基化或?;苽?。例如,苯胺可以與碳酸酯衍生物例如Boc酸酐、Boc-ON、CbzCl和R10C(O)Cl反應(yīng),得到相應(yīng)的N-苯基-氨基甲酸酯,其中R10如上面式6中所定義。類似地,苯胺可以與TFAA或磺?;苌锶鏡10SO2Cl反應(yīng),分別得到N-苯基-三氟乙酰胺和N-苯基-磺酰胺。特別有用的R10C(O)Cl和R10SO2Cl包括那些其中R10是叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-氰基乙基、4-硝基芐基、三氟甲基等。
      此外,可以通過用醛(包括,但不局限于取代和未取代的苯甲醛),使用還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉,還原胺化伯胺或苯胺來獲得式11的被保護(hù)的苯胺。因此,例如,可以使3-氯-4-氟-苯胺與3,4-二甲氧基苯甲醛,在NaBH(OC(O)CH3)3存在下反應(yīng),得到被保護(hù)的苯胺,(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-胺。
      在方案II中,許多技術(shù)可以將被保護(hù)的苯胺與4-取代的喹唑啉連接在一起。例如,可以在堿存在下使用任選的過渡金屬催化劑將式11的被保護(hù)的苯胺與式2的喹唑啉偶聯(lián)。有用的偶聯(lián)可以使用4-鹵代(例如,4-溴)或4-磺酰氧基(例如,4-OTf)喹唑啉和含金屬如Pd、Rh或Cu以及位阻膦配體的催化劑。后者喹唑啉底物和催化劑的使用通常被稱為Buchwald偶聯(lián),其代表進(jìn)行此反應(yīng)的有利方法。
      方案III提供一種制備方案I或方案II的喹唑啉起始物料(式2)的有用方法。該方法包括使取代的鄰氨基苯甲酸(式13)與過量甲脒乙酸鹽(例如,兩當(dāng)量)反應(yīng),得到喹唑啉-4-酮(式14)。該反應(yīng)在高溫(例如,120℃)下在質(zhì)子溶劑如TEGMME中進(jìn)行。其它有用的溶劑包括2-甲氧基乙醇、NMP和PGMME。
      閉環(huán)后,使用65%硝酸對(duì)式14的喹唑啉-4-酮進(jìn)行硝化,得到6-硝基(式15)和8-硝基-喹唑啉-4-酮異構(gòu)體的混合物。通過從合適的溶劑包括DMF、HOAc或NMP/EtOH中進(jìn)行結(jié)晶,可以獲得所需的6-硝基異構(gòu)體。該反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行,但是在高溫(例如,60-70℃)下進(jìn)行可以使反應(yīng)時(shí)間從約70小時(shí)減少到約6小時(shí),同時(shí)基本上對(duì)收率沒有影響。發(fā)煙硝酸和濃硫酸的混合物也可以用來硝化該喹唑啉-4-酮,但是所得的異構(gòu)混合物中含有相當(dāng)大部分的8-硝基喹唑啉-4-酮(約25wt%,相對(duì)比使用65%HNO3時(shí)約為8-12wt%)。
      方案III硝化后,用X1替換式15的4-氧代部分,得到活化的式2的喹唑啉起始物料。如上所述,特別有用的式2化合物包括4-氯喹唑啉,其可以使用POCl3或SOCl2由式14的喹唑啉直接轉(zhuǎn)化制得。
      在方案III的閉環(huán)反應(yīng)中,不是使用甲脒乙酸鹽,而是可以使用甲酰胺或均三嗪。與甲脒乙酸鹽相比,兩種試劑都提供某些優(yōu)點(diǎn)。例如,甲酰胺是一種液體,因此要比甲脒乙酸鹽容易操作,使用均三嗪的反應(yīng)可以在乙醇中而不是在TEGMME中進(jìn)行等等。然而,使用甲酰胺的轉(zhuǎn)化可能需要大量過量的甲酰胺(例如,5當(dāng)量),才能獲得與甲脒乙酸鹽相當(dāng)?shù)氖章?。均三嗪要比甲脒乙酸鹽貴,但是可以使用化學(xué)計(jì)算量就能獲得良好的收率。
      如上所述,通過使用保護(hù)基G,隨后將其除去得到式1化合物,方案I和方案II減少了4-苯胺基氮被丙烯酰化的風(fēng)險(xiǎn)。另一種避免形成不必要的二丙烯?;被碑a(chǎn)物的方法是在連接4-苯胺基之前,在喹唑啉核上接上6-丙烯酰基側(cè)鏈。然而,這種策略的一個(gè)潛在的問題是6-丙烯?;谝氡桨坊璧臈l件下分解。
      方案IV提供了一種在連接丙烯酰胺基團(tuán)后,通過連接苯胺(式3)來防止二丙烯?;被碑a(chǎn)物的方法。該丙烯酰胺取代基被掩蔽(保護(hù)),這樣在連接苯胺基團(tuán)所使用的條件下,其保持原封不動(dòng)。該方法使用一些與方案I和方案III中所述的相同步驟,因此包括使6-硝基-喹唑啉-4-酮(式15)與醇(R7OH)、硫醇(R7SH)或伯胺(R7NH2)在強(qiáng)堿存在下反應(yīng),得到具有7-氧基、硫烷基或氨基-側(cè)鏈(W)的6-硝基-喹唑啉-4-酮(式16)。在方案III中,式16的7-取代-6-硝基-喹唑啉酮的4-氧代部分被X1代替,得到式17的活化喹唑啉,其在催化劑存在下與氫氣反應(yīng),得到7-取代的-6-氨基-喹唑啉(式18)?;蛘?,如上在方案I中所討論的,使用合適的還原劑可以將所述的7-取代的-6-硝基-喹唑啉轉(zhuǎn)化為式18化合物。
      方案IV中所示的方法包括使用2-或3-硫烷基-丙酰氯(式19或20)?;?8化合物的6-氨基取代基,得到2-或3-硫烷基-N-喹唑啉-6-基-丙酰胺(式21)。在式21的掩蔽丙烯酰胺的制備后,使用在本說明書其它地方所述的方法將苯胺基(式3)連接上去,得到4-苯胺基-喹唑啉(式22)。為了暴露出式23的丙烯酰胺,使式22的4-苯胺基-喹唑啉的硫原子例如通過將2-硫烷基-丙酰胺氧化成亞砜或?qū)?-硫烷基氧化成亞砜或砜而活化。將所得到的2-亞磺?;?丙酰胺和3-亞磺?;?-磺?;?丙酰胺分別進(jìn)行溫和的熱消除或弱堿消除,得到未掩蔽的式23的丙烯酰胺。在式19和式20中,有用的R12包括,但不局限于C1-6烷基(例如,Me、i-Pr、t-Bu)和芳基(例如,Ph)。
      方案IV方案V表示另一種使用二酰氧基二氮雜氧雜二環(huán)庚烷(DADAOB)掩蔽6-丙烯?;鶄?cè)鏈的方法。該方法包括將DADAOB-保護(hù)形式的6-丙烯?;鶄?cè)鏈(式24或式25)與7-取代的-6-氨基-喹唑啉(式18)連接,得到喹唑啉-6-基-酰胺(式26)。有用的DADAOB-保護(hù)形式包括式25的活化部分(例如,酰基鹵、混合酐和某些酯),其中X4是離去基團(tuán),包括鹵素、OC(O)R8、取代或未取代的芳氧基(例如苯氧基)和雜芳氧基。其它合適的DADAOB-保護(hù)形式包括式24的羧酸,其使用偶聯(lián)劑活化。
      典型地,方案V中所示的偶聯(lián)反應(yīng)是在非質(zhì)子溶劑如NMP、DMF、二氯甲烷等中進(jìn)行的,并且還可以使用催化劑。有用的偶聯(lián)劑和催化劑包括與6-丙烯?;c式7化合物偶聯(lián)(方案I)有關(guān)的那些。式24和式25中合適的R13包括C1-4烷基(例如,Me、Et、n-Pr、i-Pr)、C1-4鹵代烷基(例如,氯乙基、2,2,2-三氯乙基、溴甲基)、C2-4鏈烯基(例如,烯丙基)、TMS-(CH2)m或芳基-(CH2)m(例如,Bn)。此外,R14可以包括氫、鹵素、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、以及被羥基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C2-6鏈烯基或C2-6炔基。
      在式26的掩蔽的丙烯酰胺制備后,使用上面公開的方法將苯胺基(式3)連接上去,得到4-苯胺基-喹唑啉(式27)。為了使丙烯酰胺去掩蔽,可以通過酸或堿催化水解DADAOB酯部分(CO2R13)來裂解R13,得到R13OH和喹唑啉-6-基二羧酸。后者中間體例如可以在酸存在下通過加熱進(jìn)行脫羧,得到6-(7-氧雜-2,3-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羰基氨基)-喹唑啉,將其隨后使用溫和的氧化劑(例如,t-BuOCl、NaOBr、HgO、K3Fe(CN)6、MnO2、CuCl2、空氣和NaOH)進(jìn)行氧化,得到式28的偶氮化合物?;蛘?,在某些情況下(例如,當(dāng)R13是氯-取代的乙基時(shí)),式27中的DADAOB部分可以使用溫和還原劑(Zn、Al、K)直接轉(zhuǎn)化為式28中的二氮雜氧雜二環(huán)庚烯基。在兩種情況下,逆狄爾斯-阿德爾反應(yīng)生成去掩蔽的丙烯酰胺(式29)和[1,3,4]噁二唑。
      方案V方案VI提供了一種制備DADAOB-CO2H(式24)和DADAOB-C(O)X4(式25)的方法。該方法包括使偶氮羧酸酯(式30)與呋喃-3-基-羧酸或羧酸甲酯(即式31中的R15是H或Me)反應(yīng),得到DADAOB中間體(式32)。在狄爾斯-阿德爾熱[4+2]環(huán)加成后,DADAOB中間體與氫氣在Pd催化劑存在下反應(yīng),得到(如果R15不是H,用LiOH處理)DADAOB-CO2H(式24)。DADAOB的活化形式(式25)可以由DADAOB-CO2H使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如,與SOCl2或BBr3/Al2O3反應(yīng))進(jìn)行制備。
      方案VI方案VII和方案VIII說明了使用DADAOB-保護(hù)形式(式24或式25)制備掩蔽的丙烯酰胺的其它方法。如方案IV,在方案VII中,6-硝基-喹唑啉-4-酮(式15)與醇(R7OH)、硫醇(R7SH)或伯胺(R7NH2)在強(qiáng)堿存在下反應(yīng),得到具有7-氧基、硫烷基或氨基-側(cè)鏈(W)的6-硝基-喹唑啉-4-酮(式16)。接著,將所得到的式16的7-取代的-6-硝基-喹唑啉酮與氫氣在催化劑(例如,Pd/C)存在下反應(yīng),得到7-取代的-6-氨基-喹唑啉(式33)。在6-硝基被還原后,使式33的7-取代的-6-氨基-喹唑啉與6-丙烯?;鶄?cè)鏈的DADAOB-保護(hù)形式(式24或式25)反應(yīng),得到式34的喹唑啉-6-基-酰胺。
      方案VII雖然可以使用其它技術(shù),但是方案VII所示的方法使用膦誘發(fā)的偶聯(lián),以將式34的喹唑啉6-基-酰胺轉(zhuǎn)化為式29的去掩蔽的丙烯酰胺。式34的化合物與含磷脫水劑(式35)反應(yīng),得到4-氧基鏻喹唑啉(式36),其接著與苯胺(式3)反應(yīng),得到4-苯胺基-喹唑啉(式27)?;蛘撸龅陌?式3)可以轉(zhuǎn)化為亞氨基正膦(式37),將其接著與式34的喹唑啉6-基-酰胺反應(yīng),直接得到式27的4-苯胺基-喹唑啉。式37的亞氨基正膦可以通過這樣的方法制備,這些方法例如包括轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物,接著與合適的膦反應(yīng)。在膦誘發(fā)的偶聯(lián)后,以方案V中所示的方式將式27的4-苯胺基-喹唑啉轉(zhuǎn)化為式29的去掩蔽丙烯酰胺。
      在方案VII中,有用的含磷脫水劑包括,但不限于二鹵代三苯基膦、亞磷酸三苯酯二鹵化物、二溴三丁基膦、Ph3P與二烷基偶氮二羧酸酯例如DEAD(Mitsunobu條件)以及雙(三苯膦)氧化物三氟甲磺酸酯。在式35和式37中,R16和R17可以是,但不局限于C1-6烷基、苯基或苯氧基,以及X5是氫、鹵素或不存在。
      方案VIII表示一種制備掩蔽的丙烯酰胺的方法,其使用Buchwald偶聯(lián)來連接4-苯胺基。該方法包括使具有DADAOB-保護(hù)的丙烯酰基側(cè)鏈的4-氨基喹唑啉(式38)與芳基鹵或O-芳基磺酸酯(式39)反應(yīng),得到式40的4-苯胺基-喹唑啉。該反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行,其由過渡金屬(例如,Pd、Rh或Cu)和位阻膦配體(例如,雙-二-叔丁基-1-聯(lián)苯基膦)組成。Buchwald偶聯(lián)后,以方案V中所述的方式將式40的4-苯胺基-喹唑啉轉(zhuǎn)化為式29的去掩蔽的丙烯酰胺。式38的4-氨基喹唑啉可以使用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備,或者通過類似于方案IV中所示的化學(xué)轉(zhuǎn)化,其中用式24和25的那些替代式19和20的掩蔽丙烯酰胺,用具有式R18NH2的胺代替式3的胺。
      方案VIII
      如上所述,式39中的取代基X6是鹵素(尤其是Br或I)或O-磺酸酯(例如,TfO)。在式38中,取代基R18可以是氫,但也可以是促進(jìn)芳基鹵或O-芳基磺酸酯與4-氨基喹唑啉底物偶聯(lián)的基團(tuán)。偶聯(lián)反應(yīng)后,這些基團(tuán)將被除去,并且包括,但不局限于,具有叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-氰乙基、4-硝基芐基、三氟乙?;騎f取代基的O-取代的碳酰二氧基或S-取代的磺?;?。偶聯(lián)反應(yīng)后,式40的4-苯胺基-喹唑啉可以用酸(例如,稀HCl)處理以除去非氫R18。
      使用DADAOB-掩蔽的丙烯酰胺的許多方法(方案V-方案VIII)可以使用其它丙烯?;诒蔚膫?cè)鏈,并且根據(jù)偶聯(lián)胺(式3、37和38)所使用的條件,可以潛在地使用未保護(hù)的6-丙烯酰基。也可以改變和組合所述的公開方案,使得它們使用掩蔽的丙烯酰基側(cè)鏈和保護(hù)的苯胺基。
      方案IX表示另一種使不希望的二丙烯酰化達(dá)到最小化的方法,其可以用于代替在本說明書其它地方所述的保護(hù)方案或與在本說明書其它地方所述的保護(hù)方案一起使用。該方法包括在將苯胺連接到式3的喹唑啉上之前,將大體積基團(tuán)連接到與式11的被保護(hù)苯胺的氨基取代基相鄰(鄰位)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)位置上(參見方案II)。因此,例如,該方法可以包括溴化式11的被保護(hù)苯胺的6-位,其中R4、ZR5和R6是氯、氟和氫(式41),得到式42的6-溴-2-氯-3-氟-苯胺。首先,通過使式42的6-溴-苯胺與仲丁基鋰反應(yīng)進(jìn)行溴-鋰交換,連接上大體積的甲硅烷基,接著使該苯基鋰中間體與(R19)3SiCl反應(yīng),得到式43的甲硅烷基胺。合適的R19包括,但不限于,C1-4烷基(例如,Me、Et、i-Pr、t-Bu)、C1-4烷氧基和芳基(例如,苯基、取代苯基)。
      使用上面描述的方法對(duì)氨基部分進(jìn)行脫保護(hù)后,將甲硅烷基胺與式2的喹唑啉起始物料偶聯(lián),接著將所得的4-(6-甲硅烷基-苯胺基)-喹唑啉(式44)進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng),得到具有6-丙烯?;被?-氧基-、硫烷基-或氨基-側(cè)鏈(W)的喹唑啉(式45)。當(dāng)不再需要大體積的甲硅烷基時(shí),可以用氫通過與酸處理來替換它,得到所需的6-丙烯?;被?4-苯胺基-7-(氧基、硫烷基或氨基)-喹唑啉(式46)。其它實(shí)施方案可以通過溴化式11的被保護(hù)苯胺的2-和6-位來使用兩個(gè)甲硅烷基。
      方案IX在本文中所述的許多化合物,包括由式1表示的那些,能夠形成藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽包括,但不限于酸加成鹽(包括二元酸)和堿鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括來源于無機(jī)酸的無毒鹽,例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氟化氫、亞磷酸等,以及來源于有機(jī)酸的無毒鹽,例如脂肪族單-和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此,這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。
      藥學(xué)上可接受的堿鹽包括來源于堿的無毒鹽,包括金屬陽離子,例如堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子以及胺。合適的金屬陽離子的實(shí)例包括,但不限于鈉陽離子(Na+)、鉀陽離子(K+)、鎂陽離子(Mg2+)、鈣陽離子(Ca2+)等。合適的胺的實(shí)例包括,但不限于,N′N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。關(guān)于有用的酸加成鹽和堿鹽的討論,參見S.M.Berge等人,″Pharmaceutical Salts,″66J.ofPharm.Sci.,1-19(1977);以及參見Stahl and Wermuth,Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties,Selection,and Use(2002)。
      通過使化合物的游離堿(或游離酸)與足量的所需酸(或堿)接觸,生成無毒鹽,可以制備藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(或堿鹽)。然后,如果所述的鹽從溶液中析出,那么可以通過過濾的方法將其分離,或者通過蒸發(fā)得到該鹽。通過將所述的酸加成鹽與堿(或堿鹽與酸)接觸,可以再生游離堿(或游離酸)。雖然游離堿(或游離酸)及其各自酸加成鹽(或堿鹽)的某些物理性質(zhì)可能不同(例如,溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸濕性等),但對(duì)于本發(fā)明來說,化合物的游離堿和酸加成鹽(或其游離酸及堿鹽)被認(rèn)為是同等的。
      此外,本發(fā)明的某些化合物,包括由式1表示的那些可能以未溶劑化的形式存在或者以溶劑合物的形式存在,包括水合物形式。藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括水合物和溶劑合物,其中結(jié)晶溶劑可以被同位素取代,例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO等。通常,對(duì)本發(fā)明來說,溶劑化形式,包括水合物形式,與未溶劑化形式是等同的。因此,除非特別說明,當(dāng)涉及化合物的游離堿、游離酸或未溶劑化物時(shí),也包括化合物的相應(yīng)酸加成鹽、堿鹽或溶劑合物形式。
      在本說明書中公開的一些化合物還可能含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子,因此可能以光學(xué)活性立體異構(gòu)體的形式存在(即,一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體)。一些化合物還可能含有鏈烯基或環(huán)狀基團(tuán),這樣順/反(或Z/E)立體異構(gòu)體(即,一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體)是可能的。還有其它化合物可以以一對(duì)或多對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在,其中每個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體以一對(duì)或多對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。最后,一些化合物可以含有酮或肟基團(tuán),這樣可能發(fā)生互變異構(gòu)現(xiàn)象。在此情況下,本發(fā)明的范圍包括所公開化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體以及其互變異構(gòu)形式(如果合適的話)。
      單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體可以通過已知技術(shù)進(jìn)行制備或分離,例如使用手性HPLC或通過外消旋體與合適的光學(xué)活性酸或堿(例如,酒石酸)反應(yīng)形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶,來轉(zhuǎn)化合適的光學(xué)純前體,拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過已知技術(shù)進(jìn)行分離,例如分步結(jié)晶和色譜分離。
      所公開的化合物還包括所有的藥學(xué)上可接受的同位素變體,其中至少一個(gè)原子被具有相同原子數(shù)但是原子量不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子量的原子所代替。適于包括在所公開化合物中的同位素的實(shí)例包括,但不限于,氫的同位素,例如2H和3H;碳的同位素,例如13C和14C;氮的同位素,例如15N;氧的同位素,例如17O和18O;磷的同位素,例如31P和32P;硫的同位素,例如35S;氟的同位素,例如18F;以及氯的同位素,例如36Cl。由于更高的代謝穩(wěn)定性,例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需要量,同位素變體的使用(例如,氘,2H)可以獲得某些治療優(yōu)勢(shì)。此外,所公開化合物的某些同位素變體可以結(jié)合放射性同位素(例如,氚,3H或14C),其可以在藥物和/或基質(zhì)組織分布研究中使用。
      實(shí)施例下列實(shí)施例將說明本發(fā)明的具體實(shí)施方案,但這些實(shí)施例是說明性的而非限制性的。
      實(shí)施例1.(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-胺的制備方法A.將3-氯-4-氟-苯胺(5.00g,34.35mmol)和3,4-二甲氧基苯甲醛(6.28g,37.78mmol)在冰乙酸(17mL)中混合,接著稍微加熱以溶解所有固體。在攪拌下,向所得橙色溶液中加入4A分子篩(5.00g),將混合物攪拌過夜。再加入冰乙酸(25mL),接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(8.74g,41.22mmol)。攪拌約1小時(shí)后,形成厚的沉淀。過濾收集固體,將濾液擱在一邊。所述固體用1N氫氧化鈉水溶液處理。將所得溶液用乙酸乙酯萃取。用熱乙酸乙酯洗滌不溶性固體(分子篩)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā),得到橙黃固體形式的(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-胺(5.69g)。將先前放在一旁的濾液在真空中蒸發(fā),用1N氫氧化鈉水溶液處理殘余物,接著用乙酸乙酯萃取。將此萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾,真空蒸發(fā),得到一種粘稠的橙棕色固體,其含有一些未反應(yīng)的3,4-二甲氧基苯甲醛。在BIOTAGE 40M柱上進(jìn)行色譜分析,用1∶1己烷∶二氯甲烷洗脫,得到總共9.06g(89%)的額外的(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-胺(3.37g)。熔點(diǎn)127-128℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(t,1H,J=8.91Hz),6.81-6.88(m,3H,),6.64(q,1H,J=3.17Hz),6.45(dd,1H,J=3.17,0.49Hz ArH),4.18(s 2H,CH2),3.86(d,6H,J=1.47Hz,CH3O),1.55(bs,1H,NH);19FNMR(376.3MHz,CDCl3)-131.20(bs)。
      方法B.攪拌3-氯-4-氟苯胺(75.0g,515mmol)、3,4-二甲氧基苯甲醛(85.6g,515mmol)和異丙醇(755mL)的混合物,直到獲得一種均勻溶液為止。冷卻至-1℃±2℃后,向反應(yīng)混合物中加入乙酸(31.1g,518mmol),接著加入氰基硼氫化鈉(38.9g,619mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物,直到反應(yīng)完成為止(3-4小時(shí))。將反應(yīng)用1N NaOH水溶液(515mL)淬滅,接著將所得淤漿冷卻到0℃,保持20-30分鐘,然后過濾,用水洗滌,直到產(chǎn)物濾餅的pH為中性為止。將所述產(chǎn)物濾餅在真空烘箱中在50℃下進(jìn)行干燥,得到(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-胺(143.3g,94%)。
      實(shí)施例2.4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的制備在室溫下,攪拌下將7-氟-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(30.00g,143.45mmol)懸浮在亞硫酰氯(80mL)中,接著加入二甲基甲酰胺(1.5mL)。將所得稠懸浮液加熱回流18小時(shí),在此期間將所述懸浮液溶解生成一種黃色溶液。減壓蒸餾除去過量亞硫酰氯,得到棕色糖漿,其用甲苯共沸蒸餾兩次以除去過量的亞硫酰氯。然后,將所得棕色固體溶于最低量的二氯甲烷中,通過二氧化硅薄墊快速過濾,用額外的二氯甲烷(~0.5L)洗滌所述濾墊。在減壓下蒸發(fā)所得黃色濾液,得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(32.45g,99%)。熔點(diǎn)116-118℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.98(d,1H,J=7.57Hz),7.89(d,1H,J=10.75Hz);19F NMR(376.3MHz,CDCl3)δ-109.02(t,J=10.11Hz);MS(APCI-)m/z 227(M-1)。
      實(shí)施例3.(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺的制備方法A.向(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-胺(3.86g,1.50mmol)在異丙醇(52mL)中的懸浮液中加入4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉(1.41g,0.72mmol)。將所得懸浮液加熱回流1小時(shí),然后移去熱源,讓反應(yīng)靜置并在-10℃冷卻過夜。過濾所得的稠沉淀,固體用額外的異丙醇洗滌,然后在過濾漏斗中干燥。在減壓下濃縮黃色濾液,得到固體。將合并的固體溶于最低量的二氯甲烷中,放在90cm直徑乘40cm厚的二氧化硅墊上,用約1L二氯甲烷洗脫,以除去過量的(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-胺。將所需產(chǎn)物從二氧化硅中用含2%甲醇的二氯甲烷洗脫,在減壓下蒸發(fā)洗脫液,得到一種嫩黃色玻璃。用乙醚和超聲波處理這種物質(zhì),得到一種黃色固體,其進(jìn)行過濾并用少量乙醚洗滌。在真空中干燥后,這種固體得到(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(2.42g,86%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,2H,J=9.0Hz),7.72(d,1H,J=9.0Hz),7.48(t,1H,J=9.0Hz),7.32(m,1H),6.93(d,1H,J=1.9Hz),6.79(d,2H,1.9Hz),5.38(s,2H,CH2),3.65(s,3H,OCH3),3.63(s 3H,OCH3);19F NMR(376.3MHz,CDCl3)δ-108.82(s),-102.51(s);MS(APCI-)m/z 488,486(M-1)。
      方法B.將(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-胺(27.4g,92.6mmol)和4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉(21.1g,92.6mmol)在乙腈(200mL)中變成淤漿。將黃色懸浮液加熱到75℃,加熱3小時(shí)。移去熱源后,將反應(yīng)冷卻到室溫并攪拌過夜。將該稠淤漿進(jìn)一步冷卻到5℃,然后將溶于水(250mL)中的K2CO3(15.8g,115mmol)加入到該反應(yīng)中,在加入期間保持溫度<5℃。所述的黃色淤漿在3-5℃再攪拌30分鐘。過濾黃色固體,用水(2×80mL)洗滌濾餅。所述濾餅在50℃下在真空中干燥24小時(shí),得到(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(41.7g,88%的校正收率)通過HPLC面積%計(jì)算得到,其含有2%的雜質(zhì)(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-胺。所述產(chǎn)物沒有提純就用于隨后的轉(zhuǎn)化中。熔點(diǎn)136-138℃;1HNMR(400MHz,DMSO),δ9.02(s,1H),7.92(d,1H),7.84(m,1H),7.72(d,1H),7.56(m,1H),7.42(m,1H),6.96(s,1H),6.83(s,2H),5.48(s,2H,BnCH2N),3.70(s,3H,OCH3),3.68(s,3H,OCH3)。
      實(shí)施例4.(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺的制備方法A.將(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(0.20g,0.41mmol)和嗎啉-4-基-丙-1-醇(0.060g,0.41mmol)一起懸浮在THF/t-BuOH(2∶1,3mL)中,接著在冰鹽浴中冷卻到5℃。在劇烈攪拌下,加入固體叔丁醇鉀(0.05g,0.41mmol),得到一種橙棕色混合物。1小時(shí)后移去冰浴,將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12-18小時(shí)。在減壓下除去THF/t-BuOH;加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液,然后搖晃該混合物。然后分離兩層,水層用乙酸乙酯再萃取。將合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌一次,接著經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾,在減壓下蒸發(fā)溶劑,得到嫩黃色玻璃形式的粗產(chǎn)物。在BIOTAGE 12M柱上進(jìn)行色譜分析,用含5%MeOH的二氯甲烷洗脫,得到(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(0.122g,49%)。熔點(diǎn)129-132℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.52(s,1H),7.31(s,1H),7.17(m,2H),6.94(m,2H),6.76(m,2H),5.31(s,2H,BnCH2N),4.25(t,2H,J=6.1Hz,OCH2),3.84(s,3H,OCH3),3.79(s,3H,OCH3),3.74(bs 4H,CH2OCH2),2.54(bd 6H,NCH2),2.08(bs,2H,CH2CH2CH2);MS(APCI+)m/z 612.2(M+1)。
      方法B.將(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(40.6g,83.3mmol)溶于乙腈(400mL)中。向該混合物中加入嗎啉-4-基-丙-1-醇(12.1g,83.3mmol),然后將所得橙黃色溶液冷卻到-15℃。向反應(yīng)混合物中緩慢地加入固體叔丁醇鈉(9.6g,100mmol),接著保持溫度在-20℃至-10℃之間將所得暗紅色溶液攪拌4小時(shí)。在保持溫度小于5℃的同時(shí),向反應(yīng)中緩慢地加入水(1L)。所得黃色懸浮液攪拌1小時(shí)。過濾沉淀并用水(125mL)洗滌。在室溫下在氮?dú)饬髦懈稍镞^夜后,將所述的粗濾餅在異丙醇(700mL)中加熱到65℃,獲得一種黑色同相溶液。將混合物緩慢地冷卻到0℃,開始結(jié)晶(在約35℃時(shí)),在0℃保持約1小時(shí),然后過濾,接著用冷異丙醇(2×60mL)洗滌。所述濾餅是在50℃下在真空中干燥24小時(shí),得到黃色固體形式的(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(34.0g,67%)。熔點(diǎn)135-138℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),7.72(m,1H),7.45(m,3H),7.28(m,1H),7.00(s,1H),6.83(d,2H),5.37(s,2H,BnCH2N),4.30(t,2H,OCH2),3.69(s,3H,OCH3),3.66(s,3H,OCH3),3.55(t,4H,O(CH2)2),2.50(t,2H,NCH2),2.43(bs,4H,N(CH2)2),1.99(bs,2H,CH2CH2CH2)。
      實(shí)施例5.N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3,4-二甲氧基-芐基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺的制備方法A.在一個(gè)Parr搖瓶中,將(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(0.35g,0.57mmol)溶于THF(16mL)中。加入阮內(nèi)鎳(0.30g)。然后,將所述混合物與40psig的氫氣接觸17.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾以除去催化劑,接著在減壓下蒸發(fā)所得濾液,得到白色泡沫形式的N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3,4-二甲氧基-芐基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺(0.32g,96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.18(s,1H),7.07(dd,1H,J=2.68,6.34Hz),6.97(m,2H),6.83(dd,1H,J=1.71,8.30Hz),6.76(m,2H),6.30(s,1H),4.21(t,2HJ=6.10Hz),4.00(bs,2H),3.83(s,3H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),3.74(m,4H,CH2OCH2),2.59(bt,2H),2.52(bs,2H,NCH2),2.10(m,2H,CH2CH2CH2),1.84(m,2H,OCH2),1.42(s,2H,NH2);MS(APCI+)m/z 584.2,582.2(M+1)。
      方法B.將(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(44.3g,72.5mmol)和1%Pt/C(15.0g;干重5.48g)裝入到一個(gè)壓力反應(yīng)器中。加入THF(275mL),接著在3.48巴和70℃下氫化該混合物,直到所有起始物料消耗完為止(約10小時(shí))。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物,用THF(2×50mL)洗滌濾餅。將所得溶液在真空中減少至約100mL總體積,然后與THF(3×100mL)一起蒸餾,以除去反應(yīng)混合物中的水。將N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3,4-二甲氧基芐基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺在THF(100mL)中的所得溶液沒有分離就用于隨后的轉(zhuǎn)化中。HPLC純度97.2%(面積%)。
      實(shí)施例6.N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備方法A.將N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3,4-二甲氧基-芐基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺(0.10g,0.17mmol)溶于乙酸乙酯(1.5ml)中,接著加入三乙胺(113μL,0.81mmol)。將所得溶液在冰鹽浴中冷卻到-5.0℃。攪拌下,在10分鐘內(nèi),加入在乙酸乙酯(525μL)中的丙烯酰氯(18μL,0.21mmol)溶液。用2小時(shí)時(shí)間,將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝兀诖似陂g反應(yīng)混合物從非常淺的黃色變?yōu)榛鞚岬狞S橙色。將混合物攪拌12小時(shí),接著在室溫下,在9小時(shí)內(nèi)分批加入更多的丙烯酰氯(25μL,0.29mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌12小時(shí)。然后,攪拌下加入飽和氯化鈉(10mL),所述的反應(yīng)混合物分成透明的水層和黃色的有機(jī)層。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾,在減壓下蒸發(fā),得到一種蠟狀黃色玻璃(0.091g),將其溶于少量二氯甲烷中,放在BIOTAGE 12M柱的頂部進(jìn)行色譜分離,用含5-10%異丙醇的二氯甲烷進(jìn)行洗脫。合并含產(chǎn)物的餾分,并在減壓下蒸發(fā),得到一種黃色泡沫。向這種泡沫中加入乙醚,并將混合物用超聲波處理,過濾,干燥,得到一種黃色固體N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(0.044g,40%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H,H-2),8.31(s,1H),7.91(bs,1H,NH),7.17(s,1H),7.03(m,2H),6.91(m,2H),6.78(m,1H),6.67(m,1H),6.25(s,2H,CH=CH2),5.66(m,1H,CH=CH2),5.29(s,2H,BnCH2N),4.19(t,2H,J=6.35Hz,OCH2),3.77(s,3H,OCH3),3.73(bs,4H,CH2OCH2),3.72(s,3H,OCH3),2.56(bd,6H,NCH2),2.11(bs,2H,CH2CH2CH2);19F NMR(376.3MHz,CDCl3)δ-117.88;MS(APCI+)m/z 638.2,636.2(M+1)。
      方法B.將N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3,4-二甲氧基-芐基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺在THF(100mL;0.72M;約72.5mmol)中的溶液裝入燒瓶中,用THF(100mL)稀釋,然后冷卻到0-5℃。加入三乙胺(8.44g,83.4mmol),接著在15分鐘內(nèi)滴加丙烯酰氯(7.55g,83.4mmol),在加入期間保持反應(yīng)混合物的溫度<10℃。反應(yīng)完成后(約30分鐘),通過加入NaOH和NaCl的含水混合物(100mL,1.2M的NaOH溶液)淬火反應(yīng)混合物。攪拌并溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度下后,分離兩相,用鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層。將含N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3,4-二甲氧基-芐基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺的有機(jī)相體積減少至約100mL,并且沒有提純就用于隨后的轉(zhuǎn)化中。
      實(shí)施例7.N-[4-(3-氯-4-氟-苯基-氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備方法A.將N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(0.044g,0.069mmol)溶于三氟乙酸(4mL)中,然后加熱回流6小時(shí)。冷卻后,在減壓下蒸發(fā)TFA,然后加入乙酸乙酯。將所得混合物用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。然后,用鹽水洗滌有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾,在減壓下蒸發(fā),得到黃色泡沫形式的粗產(chǎn)物。在BIOTAGE 12S柱上進(jìn)行色譜分析,用含10%異丙醇的二氯甲烷進(jìn)行洗脫,得到白色固體形式的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基-氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(0.031g,92.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.93(s,1H,H-5),8.60(s,1H,H-2),8.20(dd,J=7.05,2.5Hz,1H,H-2′),7.89-7.85(m,1H,H-6′),7.49(t,J=9.0Hz,1H,H-5′),7.36(s,1H,H-8),6.78(dd,J=10.2,17.1Hz,1H,CH=CH2),6.38(dd,J=1.9,17.1Hz,1H,CH=CH2),5.88(dd,J=1.9,10.2Hz,1H,CH=CH2),4.34(t,J=6.3Hz,2H,CH2O),3.66(bs,4H,-CH2NCH2-),2.51(bs,4H,-CH2OCH2-),2.08(bt,J=6.6Hz,2H,CH2CH2CH2);MS(APCI+)m/z 486.2,488.2(M+1)。
      方法B.在真空中減少N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6基]-丙烯酰胺的THF溶液(50mL約0.72M,36.2mmol)的體積減少(至約30mL),接著冷卻到0-5℃。在保持反應(yīng)混合物的溫度<15℃的同時(shí),加入純的甲磺酸(46mL,710mmol)。在真空中在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物的體積減少到約60mL,然后在環(huán)境溫度下攪拌直到所有的起始物料消耗完為止(約4-5小時(shí))。用NaOH/NaCl水溶液(300mL,3.0M的NaOH溶液)淬滅該混合物,過濾所得沉淀,獲得粗產(chǎn)物。用水(4×25mL)洗滌所述粗產(chǎn)物,在N2流下干燥過夜。將所述粗產(chǎn)物用丙酮重結(jié)晶,得到淡黃色固體形式的N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6基]-丙烯酰胺(13.00g,26.88mmol,73.9%從(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺中)。
      實(shí)施例8.(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基]-胺的制備將150g 7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮懸浮在600mL SOCl2中,加入6mLDMF后,在回流下煮沸約24小時(shí),得到一透明溶液。在真空下蒸去約350mLSOCl2,接著將所得粗晶體懸浮液與約600mL甲苯混合。在真空中蒸除約800mL的所得溶液。每次使用600mL新鮮的甲苯重復(fù)蒸餾三次。在最后的蒸餾中,蒸出大部分甲苯,得到粗晶體懸浮液。將幾乎干的殘余物與1.2LTHF/t-BuOH混合物(7∶3v/v)混合,然后將所得懸浮液冷卻到約10℃。在攪拌下,滴加114g 3-氯-4-氟苯胺和258g 3-嗎啉-4-基-丙-1-醇在300mLTHF/t-BuOH混合物(7∶3v/v)中的溶液,接著在約20分鐘內(nèi)冷卻,使得反應(yīng)器中的溫度保持在10℃-15℃之間。在加入所述的3-氯-4-氟苯胺和3-嗎啉-4-基-丙-1-醇溶液期間,最初的淺黃色懸浮液變得不太粘稠并且轉(zhuǎn)變?yōu)辄S橙色。將所得反應(yīng)混合物緩慢地達(dá)到室溫,然后在室溫下至少攪拌24小時(shí)。
      在攪拌和冷卻下,在約20分鐘內(nèi),將324g t-BuOK在1.86L THF中的溶液滴加到該黃橙色懸浮液中,使得反應(yīng)器的溫度保持在15℃-20℃之間。在加入約三分之一的t-BuOK/THF溶液后,反應(yīng)混合物變?yōu)榘导t色。一旦加入全部t-BuOK/THF溶液,將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘,然后在攪拌下加入到5.4kg冰、6.0L EtOH和1.8L HCl的混合物中(溶液的pH值約8)。所述反應(yīng)混合物最初是黃橙色的,但在簡暫的攪拌后,結(jié)晶出黃色產(chǎn)物。將所得懸浮液在約0℃下攪拌約5小時(shí),隨后進(jìn)行抽濾。濾餅每次用500mL冰冷EtOH洗滌,洗滌兩次。將一鍋合成的產(chǎn)物,(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基]-胺,最初在循環(huán)空氣箱中在40℃干燥,隨后在60℃干燥至恒重(收率316.5g=95.5%;HPLC純度98.48rel.%;H2O(通過K.F.方法測(cè)定)3.69%;mp 257℃)。
      實(shí)施例9.N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺的制備方法A.在室溫下,將10g的(3-氯-4-氟-苯基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺和14g碳酸銫在150mL干燥乙腈中的懸浮液劇烈攪拌15分鐘。冷卻到0℃后并進(jìn)一步攪拌15分鐘,在20分鐘內(nèi),滴加2g乙酰氯在20mL乙腈中的溶液。攪拌15分鐘后,將所述的米黃色懸浮液倒入到500mL冰/水混合物中。通過抽濾過濾出米黃色沉淀,每次用50mL水洗滌,洗滌三次,然后在循環(huán)空氣干燥機(jī)中在80℃下干燥,得到10.0g的N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺(mp154℃,MSMG503)。
      方法B.攪拌10.5克(3-氯-4-氟-苯基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺和76mL乙酸酐的懸浮液,并在90℃加熱約12-18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物,在真空中蒸餾以除去約60mL的乙酸酐,然后冷卻到35±5℃。向所得淤漿中加入10mL庚烷,接著加入33mL MTBE,然后在0-5℃進(jìn)行攪拌。過濾產(chǎn)物,用冷MTBE洗滌,在真空烘箱中在45-50℃干燥,得到9.85g(86%收率)的N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺。
      實(shí)施例10.N-[6-氨基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺的制備將29.4g的N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺、7.8g的1%的鉑/碳催化劑(JM156)和150mL MeOH/THF(2∶1v/v)的混合物在10巴氫氣和90℃下氫化4小時(shí)。冷卻到室溫后,濾出催化劑,濾液在真空中蒸發(fā),得到一種微紅色油。將殘余物分批在硅膠(0.040-0.063目)上進(jìn)行色譜分離,用CH2Cl2/MeOH(10∶1v/v)作為洗脫液。合并含產(chǎn)物的餾分,過濾,在真空中蒸發(fā),得到微紅色油狀的27.3g的N-[6-氨基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺(MSMG 473)。
      實(shí)施例11.N-[4-[乙?;?(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備在-5至-2℃下,在攪拌下,在30分鐘內(nèi),向27g的N-[6-氨基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺和29.5g三乙胺在407mL干燥THF中的溶液中滴加5.7g丙烯酰氯在60mL THF中的溶液。在0℃攪拌1小時(shí)后,將反應(yīng)混合物通過布氏漏斗(Por 3)過濾,濾液在真空中蒸發(fā),然后將殘余物溶于400mL乙酸乙酯中。將有機(jī)溶液用200mL鹽水洗滌,然后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并在真空中濃縮后,產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶出來,得到19.2g米黃色產(chǎn)物,N-[4-[乙酰基-(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(mp 143℃;MSMG 527;元素分析C 59.15,H 5.15,N 13.26,Cl 6.71,F(xiàn) 3.60(計(jì)算值),C 58.96,H 5.47,N 13.13,Cl 6.84,F(xiàn) 3.47(實(shí)測(cè)值))。
      實(shí)施例12.N-[4-(3-氯-4-氟-苯基-氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備將5g的N-[4-[乙?;?(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺在100mL 1N HCl水溶液中的溶液在室溫下攪拌4天。濾出淺綠色沉淀,接著在循環(huán)空氣干燥機(jī)中在60℃干燥至恒重,得到3.3g的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基-氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的鹽酸鹽。
      可以理解,上述描述是說明性的而非限制性的。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員在閱讀上面的描述時(shí),許多實(shí)施方案是顯而易見的。因此,本發(fā)明的范圍應(yīng)該不是由上面的描述決定,而是應(yīng)該由所述的權(quán)利要求以及所述權(quán)利要求的同等物來決定。在此公開的所有文章和參考文獻(xiàn),包括專利申請(qǐng)和公開,在此整個(gè)將它們引入作為參考。
      權(quán)利要求
      1.一種制備式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的方法, 其中,R1、R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲?;?、芳基-(CH2)m、雜芳基-(CH2)m、雜環(huán)基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9,其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3個(gè)取代基取代的苯基烷基,所述取代基獨(dú)立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或單環(huán)雜芳基,以及每個(gè)C1-6烷基任選被OH、NH2或-N(A)B取代;R4和R6獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?;?、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲?;?、二氨基甲?;被柞;?、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基;R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基,每個(gè)任選具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基;W是SR7、OR7或NHR7;以及Z是氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、硝基、C1-6鹵代烷基、羥基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8環(huán)烷基-NH、(C3-8環(huán)烷基)2N、羥甲基、C1-6烷基羰基、氰基、疊氮基、C1-6硫烷基、C1-6亞磺酰基烷基、C1-6磺?;榛3-8硫代環(huán)烷基、C3-8亞磺酰基環(huán)烷基、C3-8磺?;h(huán)烷基、巰基、C1-6烷氧基羰基、C3-8環(huán)烷氧基羰基、C2-4鏈烯基、C4-8環(huán)烯基或C2-4炔基,條件是當(dāng)Z是單價(jià)時(shí),R5不存在;其中,R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m或六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;R8和R9每個(gè)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或雜芳烷基;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m;以及n是0-2的整數(shù),包括0和2,m是0-4的整數(shù),包括0和4;所述方法包括從式10化合物中除去保護(hù)基G, 得到式1化合物,以及任選將式1化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
      2.式23化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的制備方法, 其中,R4和R6獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲?;?、二氨基甲?;?、氨基甲?;?、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基;R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基,每個(gè)任選具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基;W是SR7、OR7或NHR7;以及Z是氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、硝基、C1-6鹵代烷基、羥基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8環(huán)烷基-NH、(C3-8環(huán)烷基)2N、羥甲基、C1-6烷基羰基、氰基、疊氮基、C1-6硫烷基、C1-6亞磺酰基烷基、C1-6磺?;榛?、C3-8硫代環(huán)烷基、C3-8亞磺酰基環(huán)烷基、C3-8磺酰基環(huán)烷基、巰基、C1-6烷氧基羰基、C3-8環(huán)烷氧基羰基、C2-4鏈烯基、C4-8環(huán)烯基或C2-4炔基,條件是當(dāng)Z是單價(jià)時(shí),R5不存在;其中,R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m或六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m;以及m是0-4的整數(shù),包括0和4;所述方法包括從式22化合物中除去SR12, 得到式23化合物;以及任選將式23化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥,其中R12是C1-6烷基或芳基。
      3.式29化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的制備方法, 其中R4和R6獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?;?、C1-4烷基磺?;?、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲?;?、二氨基甲?;?、氨基甲?;1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基;R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基,每個(gè)任選具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基;W是SR7、OR7或NHR7;Z是氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、硝基、C1-6鹵代烷基、羥基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8環(huán)烷基-NH、(C3-8環(huán)烷基)2N、羥甲基、C1-6烷基羰基、氰基、疊氮基、C1-6硫烷基、C1-6亞磺?;榛?、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代環(huán)烷基、C3-8亞磺?;h(huán)烷基、C3-8磺?;h(huán)烷基、巰基、C1-6烷氧基羰基、C3-8環(huán)烷氧基羰基、C2-4鏈烯基、C4-8環(huán)烯基或C2-4炔基,條件是當(dāng)Z是單價(jià)時(shí),R5不存在;和R14是氫、鹵素、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、以及被羥基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C2-6鏈烯基或C2-6炔基;其中,R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m或六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m;以及m是0-4的整數(shù),包括0和4;所述方法包括從式28化合物中除去[1,3,4]噁二唑, 得到式29化合物,以及任選地將式29化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
      4.一種制備式46化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的方法, 其中R1、R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH2)m、雜芳基-(CH2)m、雜環(huán)基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9,其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3個(gè)取代基取代的苯基烷基,所述取代基獨(dú)立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或單環(huán)雜芳基,以及每個(gè)C1-6烷基任選被OH、NH2或-N(A)B取代;以及W是SR7、OR7或NHR7;其中,R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m或六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;R8和R9每個(gè)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或雜芳烷基;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m;以及n是0-2的整數(shù),包括0和2,m是0-4的整數(shù),包括0和4;所述方法包括用酸處理式45化合物, 得到式46化合物,其中R19是C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基;以及任選地將式46化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
      5.式47化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥, 其中R4和R6獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?;?、C1-4烷基磺?;?、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基;R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基,每個(gè)任選具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基;R20是NH2、NO2、或 R21是SR7、OR7、NHR7或離去基團(tuán);以及Z是氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、硝基、C1-6鹵代烷基、羥基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8環(huán)烷基-NH、(C3-8環(huán)烷基)2N、羥甲基、C1-6烷基羰基、氰基、疊氮基、C1-6硫烷基、C1-6亞磺?;榛?、C1-6磺?;榛?、C3-8硫代環(huán)烷基、C3-8亞磺酰基環(huán)烷基、C3-8磺酰基環(huán)烷基、巰基、C1-6烷氧基羰基、C3-8環(huán)烷氧基羰基、C2-4鏈烯基、C4-8環(huán)烯基或C2-4炔基,條件是當(dāng)Z是單價(jià)時(shí),R5不存在;和G是保護(hù)基,條件是當(dāng)G是Boc以及R20是NH2或NO2時(shí),R21不是鹵素或烷氧基;其中R1、R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲?;⒎蓟?(CH2)m、雜芳基-(CH2)m、雜環(huán)基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9,其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3個(gè)取代基取代的苯基烷基,所述取代基獨(dú)立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或單環(huán)雜芳基,以及每個(gè)C1-6烷基任選被OH、NH2或-N(A)B取代;其中,R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m或六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;R8和R9每個(gè)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或雜芳烷基;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m;以及n是0-2的整數(shù),包括0和2,m是0-4的整數(shù),包括0和4。
      6.化合物,選自(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺;(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺;N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3,4-二甲氧基-芐基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺;N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3,4-二甲氧基-芐基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺;N-[6-氨基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺;和N-[4-[乙?;?(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。
      7.式48的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥, 其中R22是離去基團(tuán)或 R23是 或 和W是SR7、OR7或NHR7;其中R4和R6獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?;1-4烷基磺?;?、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲?;被柞;1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基;R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基,每個(gè)任選具有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基;Z是氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、硝基、C1-6鹵代烷基、羥基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8環(huán)烷基-NH、(C3-8環(huán)烷基)2N、羥甲基、C1-6烷基羰基、氰基、疊氮基、C1-6硫烷基、C1-6亞磺?;榛?、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代環(huán)烷基、C3-8亞磺酰基環(huán)烷基、C3-8磺酰基環(huán)烷基、巰基、C1-6烷氧基羰基、C3-8環(huán)烷氧基羰基、C2-4鏈烯基、C4-8環(huán)烯基或C2-4炔基,條件是當(dāng)Z是單價(jià)時(shí),R5不存在;R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m或六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;R12是C1-6烷基或芳基;R13是C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4鏈烯基、TMS-(CH2)m或芳基-(CH2)m;R14是氫、鹵素、C2-6鏈烯基、C2-6炔基以及被羥基、烷氧基、氨基和烷基氨基取代的C2-6鏈烯基或C2-6炔基;R18是氫、O-取代的碳酰二氧基或S-取代的磺?;龅腛-取代的碳酰二氧基或S-取代的磺?;?dú)立地被叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-氰基乙基、4-硝基芐基、三氟乙?;騎f取代;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m;以及m是0-4的整數(shù),包括0和4。
      8.式49的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥, 其中R13是C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4鏈烯基、TMS-(CH2)m或芳基-(CH2)m;R14是氫、鹵素、C2-6鏈烯基、C2-6炔基以及被羥基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C2-6鏈烯基或C2-6炔基;R24是P+(R16)3或不存在;以及W是SR7、OR7或NHR7;其中R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m或六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;R16是C1-6烷基、苯基或苯氧基;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m;以及m是0-4的整數(shù),包括0和4。
      9.式45的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥, 其中R1、R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲?;⒎蓟?(CH2)m、雜芳基-(CH2)m、雜環(huán)基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9,其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3個(gè)取代基取代的苯基烷基,所述取代基獨(dú)立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或單環(huán)雜芳基,以及每個(gè)C1-6烷基任選被OH、NH2或-N(A)B取代;R19是C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基;以及W是SR7、OR7或NHR7;其中,R7是氫、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、嗎啉-4-基-(CH2)m、硫代嗎啉-4-基-(CH2)m或六氫氮雜-1-基-(CH2)m,其中每個(gè)C1-6烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)為OH、NH2或-N(A)B的取代基;R8和R9每個(gè)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或雜芳烷基;A和B獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m;以及n是0-2的整數(shù),包括0和2,m是0-4的整數(shù),包括0和4。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了制備通式(1)的酪氨酸激酶的不可逆抑制劑的物質(zhì)和方法。這些抑制劑,其包括N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,用于治療癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、子宮內(nèi)膜異位和牛皮癬。所公開的方法使用保護(hù)策略以使不希望的二丙烯酰基氨基-喹唑啉副產(chǎn)物最少。
      文檔編號(hào)C07D239/94GK1745073SQ200480003207
      公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2004年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月5日
      發(fā)明者赫伯特·G·K·巴思, 亞歷山大·J·布里奇斯, 羅納德·J·希姆斯特拉, 尼科爾·M·霍恩, 羅伯特·C·休斯, 托馬斯·E·杰克斯, 丹尼斯·J·麥克納馬拉, 西蒙·施奈德, 克勞斯·I·斯坦納, 彼得·L·托戈德, 羅伊·T·溫特斯 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司
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