專利名稱：細胞粘著調節(jié)劑的制作方法
優(yōu)先權本申請要求2004年4月8日提交的美國臨時申請60/560,517、和2003年11月5日提交的60/517,535的優(yōu)先權，所述申請的全部內(nèi)容被并入本文作為參考。
背景技術：
在過去十年間進行的研究幫助闡明了參加體內(nèi)細胞間相互作用的分子事件，特別是涉及免疫系統(tǒng)中細胞的移動和活化的那些事件。一般參見Springer，T.Nature，1990，346，425-434。細胞表面蛋白質，特別是細胞粘著分子(“CAM”)和“白細胞整聯(lián)蛋白(leukointegrins)”，包括LFA-1、MAC-1和gp150.95(分別稱為CD18/CD11a、CD18/CD11b、和CD18/CD11c)已經(jīng)相應地成為藥物研發(fā)的主題，目的在于干預白細胞溢出到損害位置和白細胞移動到不同靶標的過程。例如，目前認為在作為炎性應答的強制組分的白細胞溢出之前，在白細胞上結構性表達整聯(lián)蛋白的活化，隨后是整聯(lián)蛋白(如，LFA-1)和一種或幾種不同的細胞間粘著分子(ICAM)之間緊密的配體/受體相互作用，細胞間粘著分子指定為在血管內(nèi)皮細胞表面上和在其它白細胞上表達的ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4。CAM與白細胞整聯(lián)蛋白的相互作用是免疫系統(tǒng)發(fā)揮正常功能的關鍵步驟。認為免疫過程如抗原呈遞、T細胞介導的細胞毒性和白細胞溢出都需要由與白細胞整聯(lián)蛋白相互作用的ICAM介導的細胞粘著。一般參見Kishimoto，T.K.；Rothlein；R.R.Adv.Pharmacol.1994，25，117-138和Diamond，M.、Springer，T.，CurrentBiology，1994，4，506-532。
明顯地，由于CAM和白細胞整聯(lián)蛋白的相互作用在免疫應答中的作用，期望調節(jié)這些特異性相互作用，以實現(xiàn)期望的治療效果(如，在過度活化的免疫應答的情況中抑制相互作用)。重要地，已經(jīng)證明對CAM和白細胞整聯(lián)蛋白之間相互作用的拮抗作用可以通過針對任一組分的藥物而實現(xiàn)。具體地，CAM諸如例如ICAM-1、或白細胞整聯(lián)蛋白諸如例如LFA-1被針對這些分子中的任一種或兩種的阻斷而有效地抑制炎性應答。被CAM或白細胞整聯(lián)蛋白的抗體抑制的炎癥和免疫應答的體外模型包括抗原或促分裂原誘導的淋巴細胞增殖、淋巴細胞的同型聚集、T細胞介導的細胞溶解和抗原特異性誘導的耐受性。體外試驗的相關性得到了使用針對ICAM-1或LFA-1的抗體的體內(nèi)試驗的支持。例如，針對LFA-1的抗體可以預防甲狀腺移植排斥和延長小鼠中心臟異源移植的存活(Gorski，A.，Immunology Today，1994，15，251-255)。更有意義的是，針對ICAM-1的抗體已經(jīng)表現(xiàn)出作為人類疾病如腎同種異體移植排斥和類風濕性關節(jié)炎中的抗炎藥的體內(nèi)效能(Rothlein，R.R.、S charschmidt，L.，Adhesion Molecules；Wegner，C.D.，Ed.；1994，1-38，Cosimi，C.B.等人，J.Immunol.，1990，144，4604-4612和Kavanaugh，A.等人，Arthritis Rheum.1994，37，992-1004)和針對LFA-1的抗體已經(jīng)在骨髓移植和防止腎異源移植的早期排斥中顯示免疫抑制作用(Fischer，A.等人，Lancet，1989，2，1058-1060和Le Mauff，B.等人，Transplantation，1991，52，291-295)。
如上所述，已經(jīng)研究了抗LFA-1或抗ICAM-1抗體拮抗這種相互作用的應用。另外，已經(jīng)研究了LFA-1或ICAM-1肽、片段或肽拮抗劑(參見例如美國專利5,149,780、5,288,854、5,340,800、5,424,399、5,470,953、PCT公開WO90/03400、WO90/13316、WO90/10652、WO91/19511、WO92/03473、WO94/11400、WO95/28170、JP4193895、EP314863、EP362526、EP362531)、和小分子拮抗劑。例如，在文獻中已經(jīng)描述了影響CAM和白細胞整聯(lián)蛋白相互作用的幾種小分子。發(fā)現(xiàn)從Trichilia rubra根中分離的天然產(chǎn)物在體外細胞結合試驗中有抑制性(Musza，L.L.等人，Tetrahedron，1994，50，11369-11378)。發(fā)現(xiàn)一系列的分子(Boschelli，D.H.等人，J.Med.Chem.，1994，37，717和Boschelli，D.H.等人，J.Med.Chem.，1995，38，4597-4614)在逆轉被動阿爾圖斯反應中具有口服活性，逆轉被動阿爾圖斯反應是以嗜中性粒細胞聚集為特征的誘導型炎癥模型(Chang，Y.H.等人，Eur.J.Pharmacol.，1992，69，155-164)。還發(fā)現(xiàn)另一系列的分子在大鼠的遲發(fā)型超敏反應中具有口服活性(Sanfilippo，P.J.等人，J.Med.Chem.，1995，38，1057-1059)。所有這些分子看來似乎是非特異性起作用，或者通過抑制ICAM-1以及其它蛋白質的轉錄，或者在分子內(nèi)起作用通過未知的機制抑制白細胞整聯(lián)蛋白活化，并且沒有一個看起來直接拮抗CAM與白細胞整聯(lián)蛋白的相互作用。
顯然，雖然已經(jīng)研究了幾類化合物用于治療應用，仍需要開發(fā)能夠調節(jié)CAM和白細胞整聯(lián)蛋白之間的相互作用的新療法。具體地，期望開發(fā)能夠選擇性地靶向(優(yōu)選抑制)LFA-1和ICAM-1之間的相互作用的可用作免疫和/或炎性疾病的治療劑的療法。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，仍需要開發(fā)能夠調節(jié)CAM和白細胞整聯(lián)蛋白之間相互作用的新療法。本發(fā)明提供通式(I)的新化合物， 及其藥學組合物，如通常描述的和在本文中再細分類的，該化合物可用作細胞粘著分子的CD11/CD18家族的調節(jié)劑。因此，這些化合物可用于例如治療多種LFA-1相關性疾病，包括免疫和/或炎性疾病。
在又一個方面，本發(fā)明提供治療通過細胞粘著分子的CD11/CD18家族介導的任何疾病的方法，該方法包括對有需要的主體給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。
定義如本文中使用的，術語“脂肪族的”包括飽和的和不飽和的直鏈(即，非支鏈的)或支鏈脂肪族烴，其任選被一個或多個官能團取代。如本領域技術人員理解的，“脂肪族的”在本文中意在包括但不限于烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文中使用的，術語“烷基”包括直鏈和支鏈的烷基。類似的慣例適用于其它通用術語如“烯基”、“炔基”等等。另外，如本文中使用的，術語“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括被取代的和未被取代的基團。在某些實施方案中，如本文中使用的，“低級烷基”用于表示具有約1-6個碳原子的那些烷基(被取代的、未被取代的、支鏈的或非支鏈的)。
在某些實施方案中，用于本發(fā)明的烷基、烯基和炔基包含約1-20個脂肪族碳原子。在某些其它實施方案中，用于本發(fā)明的烷基、烯基和炔基包含約1-10個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，用于本發(fā)明的烷基、烯基和炔基包含約1-8個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，用于本發(fā)明的烷基、烯基和炔基包含約1-6個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，用于本發(fā)明的烷基、烯基和炔基包含約1-4個脂肪族碳原子。因此，示例性的脂肪族基團包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等等，其另外可帶有一個或多個取代基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文中使用的，術語“脂環(huán)族的”是指組合了脂肪族和環(huán)狀化合物的性質的化合物，其包括但不限于單環(huán)的或多環(huán)的脂肪族烴和橋接的環(huán)烷基化合物，其任選被一個或多個官能團取代。如本領域技術人員理解的，“脂環(huán)族的”在本文中意在包括但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基、和環(huán)炔基部分，其任選被一個或多個官能團取代。因此，示例性的脂環(huán)基包括但不限于例如環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH2-環(huán)丁基、環(huán)戊基、-CH2-環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH2-環(huán)己基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)己烷基乙基、降冰片基部分等，其另外可帶有一個或多個取代基。
如本文中使用的，術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指通過氧原子與母體分子部分連接的飽和的(即，O-烷基)或不飽和的(即，O-烯基和O-炔基)基團。在某些實施方案中，烷基包含約1-20個脂肪族碳原子。在某些其它實施方案中，烷基包含約1-10個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，用于本發(fā)明的烷基包含約1-8個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，烷基包含約1-6個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，烷基包含約1-4個脂肪族碳原子。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文中使用的，術語“硫基烷基”是指通過硫原子與母體分子部分連接的飽和(即，S-烷基)或不飽和(即，S-烯基和S-炔基)基團。在某些實施方案中，烷基包含約1-20個脂肪族碳原子。在某些其它實施方案中，烷基包含約1-10個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，用于本發(fā)明的烷基包含約1-8個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，烷基包含約1-6個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，烷基包含約1-4個脂肪族碳原子。硫基烷基的例子包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基等。
術語“烷基氨基”是指具有結構-NHR′的基團，其中R′為本文正定義的烷基。術語“氨基烷基”是指具有結構NH2R′-的基團，其中R′為本文正定義的烷基。在某些實施方案中，烷基包含約1-20個脂肪族碳原子。在某些其它實施方案中，烷基包含約1-10個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，用于本發(fā)明的烷基包含約1-8個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，烷基包含約1-6個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，烷基包含約1-4個脂肪族碳原子。烷基氨基的例子包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。
本發(fā)明的化合物的上述脂肪族的(和其它)部分的取代基的某些例子包括但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、雜烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、雜烷基硫基、雜芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx在每次出現(xiàn)時獨立地包括但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中如上所述和如本文中所述的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一個可為被取代的或未被取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，并且其中如上所述和如本文中所述的芳基或雜芳基取代基中的任一個可為被取代的或未被取代的。通?？蓱玫娜〈牧硗獾睦佑杀疚闹兴龅膶嵤├兴镜木唧w實施方案說明。
通常，如本文中使用的，術語“芳香族部分”是指穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)的、優(yōu)選具有3-14個碳原子的不飽和部分，其每個可為被取代的或未被取代的。在某些實施方案中，術語“芳香族部分”是指在每個環(huán)原子具有垂直于環(huán)平面的p-軌道并且滿足其中環(huán)中π電子數(shù)目為(4n+2)(其中n為整數(shù))的休克爾規(guī)則的平面環(huán)。不滿足這些芳香性標準中的一個或全部的單環(huán)或多環(huán)、不飽和部分在本文中定義為是“非芳香族的”，并且包括在術語“脂環(huán)族”中。
通常，如本文中使用的，術語“雜芳香族部分”是指優(yōu)選具有3-14個碳原子的單環(huán)或多環(huán)的不飽和部分，其各自可為被取代的或未被取代的，并且在環(huán)內(nèi)(即，代替環(huán)碳原子)包括至少一個選自O、S和N的雜原子。在某些實施方案中，術語“雜芳香族部分”是指這樣的平面環(huán)，其包括至少一個雜原子、在每個環(huán)原子具有垂直于環(huán)平面的p-軌道、并且滿足其中環(huán)的π電子數(shù)目為(4n+2)(其中n為整數(shù))的休克爾規(guī)則。
還應該理解，如本文中定義的，芳香族部分和雜芳香族部分可通過烷基或雜烷基部分連接，因此也包括-(烷基)芳香族部分、-(雜烷基)芳香族部分、-(雜烷基)雜芳香族部分、-(雜烷基)雜芳香族部分。因此，如本文中使用的，短語“芳香族或雜芳香族部分”和“芳香族的、雜芳香族的、-(烷基)芳香族的、-(雜烷基)芳香族的、-(雜烷基)雜芳香族的、和-(雜烷基)雜芳香族的”是可互換的。取代基包括但不限于導致形成穩(wěn)定化合物的前述提及的取代基中的任一種，即，用于脂肪族部分所述的取代基、或用于本文公開的其它部分的取代基。
如本文中使用的，術語“芳基”與本領域中該術語的普通含義沒有明顯區(qū)別，是指包括至少一個芳香環(huán)的不飽和環(huán)狀部分。在某些實施方案中，“芳基”是指具有一個或兩個芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，其包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等。
如本文中使用的，術語“雜芳基”與本領域中該術語的普通含義沒有明顯區(qū)別，是指具有五到十個環(huán)原子的環(huán)狀芳香族基團，其中一個環(huán)原子選自S、O和N；零個、一個或兩個環(huán)原子為獨立地選自S、O和N的另外的雜原子，并且其余的環(huán)原子為碳，該基團經(jīng)由任何環(huán)原子與分子的其余部分連接，諸如例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、異_唑基、噻二唑基、_二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、等等。
應該理解，芳基和雜芳基(包括雙環(huán)芳基)可為未被取代的或被取代的，其中取代包括用包括但不限于以下部分中的任一個或多個獨立地替換其上面的一個或多個氫原子脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、雜烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、雜烷基硫基、雜芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-CO(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx在每次出現(xiàn)時獨立地包括但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基，其中如上所述和本文中所述的任何脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基、或烷基雜芳基的取代基可為被取代的或未被取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，并且其中如上所述和本文中所述的任何芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基可為被取代的或未被取代的。另外，應該理解，任何兩個相鄰的基團一起可以表示4、5、6、或7元的被取代的或未被取代的脂環(huán)族部分或雜環(huán)部分。通?？蓱玫娜〈牧硗獾睦佑杀疚闹兴龅膶嵤├兴镜木唧w實施方案說明。
如本文中使用的，術語“環(huán)烷基”具體地是指具有三到七個，優(yōu)選三到十個碳原子的基團。適合的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，如在脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分或雜環(huán)部分的情況中，其可任選地被取代基取代，取代基包括但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、雜烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、雜烷基硫基、雜芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-CO(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx在每次出現(xiàn)時獨立地包括但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中如上所述和如本文中所述的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一個可為被取代的或未被取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，并且其中如上所述和如本文中所述的芳基或雜芳基取代基中的任一個可為被取代的或未被取代的。通?？蓱玫娜〈牧硗獾睦佑杀疚闹兴龅膶嵤├兴镜木唧w實施方案說明。
如本文中使用的，術語“雜脂肪族”是指其中主鏈中的一個或多個碳原子已經(jīng)被雜原子代替的脂肪族部分。因此，雜脂肪族基團是指包含一個或多個代替碳原子的氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪族鏈。雜脂肪族部分可為直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的。在某些實施方案中，雜脂肪族部分通過將其上的一個或多個氫原子獨立地替換為包括但不限于以下取代基中的一個或多個部分而被取代脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、雜烷基硫基、雜芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-CO(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx在每次出現(xiàn)時獨立地包括但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中如上所述和如本文中所述的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一個可為被取代的或未被取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，并且其中如上所述和如本文中所述的芳基或雜芳基取代基中的任一個可為被取代的或未被取代的。通常可應用的取代基的另外的例子由本文中所述的實施例中所示的具體實施方案說明。
如本文中使用的，術語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指組合了雜脂肪族化合物和環(huán)狀化合物的性質的化合物，其包括但不限于具有5-16個原子的飽和的和不飽和單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個環(huán)原子為選自O、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子可任選被氧化)，其中環(huán)系統(tǒng)任選被一個或多個如本文中定義的官能團取代。在某些實施方案中，術語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指其中至少一個環(huán)原子為選自O、S和N(其中氮和硫雜原子可任選被氧化)的雜原子的非芳香族的5、6或7元環(huán)或多環(huán)基團，其包括但不限于雙或三環(huán)基團，包括具有一到三個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的稠合六元環(huán)，其中(i)每個5元環(huán)具有0到2個雙鍵，每個6元環(huán)具有0到2個雙鍵，和每個7元環(huán)具有0到3個雙鍵，(ii)氮和硫雜原子可任選被氧化，(iii)氮雜原子可任選被季銨化，和(iv)任何上述雜環(huán)的環(huán)可被稠合到芳基或雜芳基環(huán)。代表性的雜環(huán)包括但不限于各種雜環(huán)，如呋喃基、硫代呋喃基(thiofuranyl)、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、_唑基、_唑烷基、異_唑基、異_唑烷基、二_唑基、噻二唑基、_二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、_三唑基、噻二唑基、_二唑基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氫呋喃基、和它們的苯并稠和類衍生物。在某些實施方案中，使用了“被取代的雜環(huán)、或雜環(huán)烷基或雜環(huán)”基，如本文中使用的，其是指如上定義的雜環(huán)、或雜環(huán)烷基或雜環(huán)基團，這些基團上的一個、兩個或三個氫原子被包括但不限于以下的取代基取代脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、雜烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、雜烷基硫基、雜芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-CO(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx在每次出現(xiàn)時獨立地包括但不限于脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的、雜芳香族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基，雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中如上所述和如本文中所述的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基中的任一個可為被取代的或未被取代的、支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的，并且其中如上所述和如本文中所述的芳香族的、雜芳香族的、芳基或雜芳基的取代基中的任一個可為被取代的或未被取代的。通常可應用的取代基的另外的例子由本文中所述的實施例中所示的具體實施方案說明。
另外，應該理解，如上所述和本文中所述的任何脂環(huán)族部分或雜環(huán)部分可包括與其稠合的芳基或雜芳基部分。通常可應用的取代基的另外的例子由本文中所述的實施例中所示的具體實施方案說明。
如本文中使用的，術語“鹵代”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
術語“鹵代烷基”表示具有與其相連的一個、兩個、或三個鹵素原子的如上定義的烷基，其通過基團如氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基等舉例說明。
如本文中使用的，術語“氨基”是指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz獨立地是如本文中定義的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分或雜芳香族部分。氨基的例子包括但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、異丙基氨基、哌啶子基、三甲基氨基、和丙基氨基。
如本文中使用的，術語“酰基”是指通式-C(＝O)R的基團，其中R為如本文中定義的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分。
如本文中使用的，術語“磺酰胺基”是指通式-SO2NRxRy的基團，其中Rx和Ry獨立地為氫、或為本文中定義的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、雜芳香族部分、或?；糠?。
如本文中使用的，術語“苯甲酰胺基”是指通式PhNRx-的基團，其中Rx為氫或為本文中定義的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、雜芳香族部分、或?；糠?。
如本文中使用的，術語“C1-6亞烷基”是指只包括碳和氫原子、具有一到六個碳原子、在基團的兩端都有游離價“-”的被取代的或未被取代的、直鏈或支鏈的飽和二價基。
如本文中使用的，術語“C2-6亞烯基”是指只包括碳和氫原子、具有二到六個碳原子、在基團兩端都有游離價“-”的被取代的或未被取代的、直鏈或支鏈的不飽和二價基，其中不飽和度只以雙鍵形式存在，并且其中雙鍵可以存在于鏈的第一個碳與分子的其余部分之間。
如本文中使用的，術語“脂肪族的”、“雜脂肪族的”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“雜烷基”、“雜烯基”、“雜炔基”等包括被取代的和未被取代的、飽和的和不飽和的、直鏈和支鏈的基團。類似地，術語“脂環(huán)族的”、“雜環(huán)的”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”等包括被取代的和未被取代的、飽和的和不飽和的基團。另外，術語“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”、“環(huán)炔基”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)烯基”、“雜環(huán)炔基”、“芳香族的”、“雜芳香族的”、“芳基”、“雜芳基”等包括被取代的和未被取代的基團。
本文中使用的術語“保護基”，是指具體的官能團如，O、S、或N被臨時封閉，使得可以在多官能化合物的另一個活性部位選擇性地進行反應。在優(yōu)選實施方案中，保護基以良好收率選擇性地反應，得到對于計劃中的反應是穩(wěn)定的被保護的底物；保護基必須通過容易得到的、優(yōu)選無毒的、不進攻其它官能團的試劑以良好的收率選擇性地除去；保護基形成容易分離的衍生物(更優(yōu)選不產(chǎn)生新的立體中心)；保護基具有最少的另外的官能度，以避免另外的反應位置。如本文中詳述的，可使用氧、硫、氮和碳保護基。例如，如本文中詳述的，在某些實施方案中，使用某些示例性的氧保護基。這些氧保護基包括但不限于甲基醚、被取代的甲基醚(如，MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲基硫基甲基醚)、BOM(芐基氧基甲基醚)、PMBM或MPM(對甲氧基芐基氧基甲基醚)，僅舉幾個例子)；被取代的乙基醚、被取代的芐基醚、甲硅烷基醚(如，TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三異丙基甲硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、三芐基甲硅烷基醚、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基醚)，僅舉幾個例子)；酯(如，甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，僅舉幾個例子)、碳酸酯、環(huán)狀縮醛和縮酮。在某些其它示例性實施方案中，使用氮保護基。這些氮保護基包括但不限于氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲酯、乙酯和被取代的氨基甲酸乙酯(如，Troc)，僅舉幾個例子)；酰胺、環(huán)狀酰亞胺衍生物、N-烷基和N-芳基胺、亞胺衍生物、和烯胺衍生物，僅舉幾個例子。某些其它示例性保護基在本文中詳述，然而，應該理解，本發(fā)明不打算受限于這些保護基；相反地，使用上述的和本發(fā)明中使用的標準可以容易地確定多種另外的等價的保護基。另外，多種保護基在“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版，Greene，T.W.和Wuts，P.G.，Eds.，John Wiley & Sons，New York1999中描述，其全部內(nèi)容被并入本文作為參考。
如本文中使用的、術語“天然的氨基酸”是指在天然存在的蛋白質中發(fā)現(xiàn)的任一種常見的、天然存在的L-氨基酸甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、賴氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、組氨酸(His)、脯氨酸(Pro)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、苯基丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、門冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、天門冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、半胱氨酸(Cys)和蛋氨酸(Met)。
如本文中使用的，術語“非天然的氨基酸”是指不是天然氨基酸的所有的氨基酸。這包括例如α-、β-、D-、L-氨基酸殘基、和通式 的化合物，其中側鏈R不同于天然存在的氨基酸的側鏈。
一般地說，如本文中使用的，術語“氨基酸”包括天然的氨基酸和非天然的氨基酸。
如本文中使用的，術語“生物電子等排體(bioisostere)”泛指具有相似的分子形狀和/或體積的兩種或多種化合物或部分。在某些實施方案中，生物電子等排體具有近似相同的電子分布。在某些其它實施方案中，生物電子等排體表現(xiàn)出相似的生物學特性。在優(yōu)選實施方案中，生物電子等排體具有相似的分子形狀和體積；具有近似相同的電子分布；并且表現(xiàn)出相似的生物學特性。
如本文中使用的，在應用于本發(fā)明的化合物時，術語“分離的”是指這種化合物為(i)從與它們本質上相關或在它們被生產(chǎn)時的至少某些組分分離的和/或(ii)通過人手工生產(chǎn)、制備、或制造的。
如本文中使用的，術語“可藥用的衍生物”表示這種化合物的任何可藥用鹽、酯、或這種酯的鹽，或任何其它加合物或衍生物，它們在對患者給藥時能夠提供(直接或間接地)本文中別處所述的化合物或其代謝物或殘基。因此，可藥用衍生物尤其包括前體藥物。前體藥物為化合物的衍生物，其通常具有顯著降低的藥理學活性，其包含另外的敏感部分用于在體內(nèi)被除去以得到作為藥理學活性物質的母體分子。前體藥物的例子為酯，其在體內(nèi)裂解，得到感興趣的化合物。多種化合物的前體藥物、用于將母體化合物衍生化以產(chǎn)生前體藥物的材料和方法是已知的，并且可適合于本發(fā)明。以下本文更詳細地討論某些示例性的藥學組合物和可藥用衍生物。
如本文中使用的，術語“可藥用鹽”是指那些鹽在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合于接觸人類和低等動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應等，并且具有合理的益處/風險比。胺、羧酸、和其它類型的化合物的可藥用鹽為本領域技術人員公知的。例如S.M.Berge等人，在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中詳細描述了可藥用鹽，所述文獻被并入本文作為參考。鹽可以在本發(fā)明化合物的最后分離和純化過程中原地制備，或單獨地通過將游離堿或游離酸官能團與適合的試劑反應制備，如以下一般描述的。例如，可將游離堿官能團與適合的酸反應。另外，在本發(fā)明的化合物帶有酸性部分時，其適合的可藥用鹽可包括金屬鹽如堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽。可藥用的、無毒的酸加成鹽的例子為氨基與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、和高氯酸形成的鹽，或與有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的鹽，或通過本領域中使用的其它方法如離子交換形成的鹽。其它可藥用鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳二糖酸鹽(lactobionate)、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽、等等。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、等等。另外，在適合時，可藥用鹽包括無毒的銨鹽、季銨、和使用平衡離子如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低價烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺陽離子。
如本文中使用的，術語“可藥用酯”是指在體內(nèi)水解的酯，并包括在人體內(nèi)容易破壞以得到母體化合物或其鹽的那些。適合的酯基包括例如衍生自可藥用脂肪族羧酸的那些，特別是烷酸、烯酸、環(huán)烷酸和烷二酸，其中每個烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。具體的酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、和乙基琥珀酸酯。
如本文中使用的，術語“可藥用的前體藥物”是指本發(fā)明的化合物的那些前藥，其在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合用于接觸人類和低等動物的組織而不引起過度的毒性、刺激、變態(tài)反應等，具有合理的益處/危險比，和對于它們預定用途為有效的，以及在可能時的本發(fā)明的化合物的兩性離子形式。術語“前體藥物”是指在體內(nèi)例如通過在血液中水解迅速轉化為上式所示母體化合物的化合物。全面的討論在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 ofthe A.C.S.Symposium Series中和在Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987中提供，兩者都被并入本文作為參考。
如本文中使用的，術語“LFA-1介導的疾病”一般是指由牽涉淋巴細胞上的LFA-1受體的細胞粘著相互作用引起的病理狀態(tài)。這種疾病的例子包括但不限于T細胞炎性應答如炎性皮膚病，包括銀屑?。慌c炎癥性腸病有關的應答(如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)；成人型呼吸窘迫綜合征；皮炎；腦膜炎；腦炎；眼色素層炎；變應性狀況如濕疹和哮喘；和涉及T細胞的浸潤和慢性炎性應答的其它狀況；皮膚超敏反應(包括毒葛和槲葉毒葛)；動脈粥樣硬化；白細胞粘著缺陷；自身免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、糖尿病、多發(fā)性硬化、Reynaud′s綜合癥、自身免疫性甲狀腺炎、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、舍格倫綜合癥、I型糖尿病、幼年型糖尿?。缓偷湫偷卦诜谓Y核、結節(jié)病、多肌炎、肉芽腫病和脈管炎中發(fā)現(xiàn)的由細胞因子和T淋巴細胞介導的遲發(fā)性過敏性有關的免疫應答；惡性貧血；涉及白細胞滲出的疾病；CNS炎性疾病、敗血癥或創(chuàng)傷繼發(fā)的多器官損害綜合癥、自身免疫性溶血性貧血、重癥肌無力(myethamia gravis)、抗原-抗體復合物介導的疾病、和所有類型的移植，包括移植抗宿主病或宿主抗移植病。
如本文中使用的，術語“LFA-1拮抗劑”泛指本文中所述的本發(fā)明的化合物，其起到作為CD11a和/或CD18與ICAM-1、ICAM-2或ICAM-3相互作用的競爭性抑制劑的作用。
如本文中使用的，術語“治療”一般是指本發(fā)明的化合物可用于人類或動物，至少用于疾病的初步診斷。本發(fā)明的化合物將延遲或減緩疾病的進展，從而延長個體的壽命。
如本文中使用的，術語“預防”一般是指本發(fā)明的化合物可用于對患者給藥，所述患者在給藥時還沒有被診斷為可能患有該疾病但是通常預計將發(fā)展成該疾病或處于該疾病的日益增加的危險中。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物減緩病征的發(fā)展，延遲疾病的發(fā)作、或完全預防個體發(fā)展成該疾病。
如本文中使用的，術語“生物樣品”包括但不限于細胞培養(yǎng)物或其提取物；得自動物(如，哺乳動物)的活體解剖材料或其提取物；和血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚、或其它體液，或其提取物。例如，術語“生物樣品”是指得自任何生物機體的或由其排泄或分泌的任何固體或流體的樣品，生物機體包括單細胞微生物(如細菌和酵母菌)和多細胞機體(如植物和動物，如脊椎動物或哺乳動物，特別是健康的或表面上看似健康的人類主體、或受被診斷或研究的狀況或疾病影響的人類患者)。生物樣品可為任何形式，包括固體材料如組織、細胞、細胞團粒、細胞提取物、細胞勻漿、或細胞級分；或活體解剖或生物流體。生物流體可得自任何位置(如血液、唾液(或包含口頰細胞的漱口液)、眼淚、血漿、血清、尿、膽汁、腦脊液、羊水、腹膜液、和胸膜液、或得自其中的細胞、含水或玻璃體液、或任何的身體分泌液)、滲出液、分泌物(如得自膿腫或任何其它感染或炎癥位置的流體)、或得自關節(jié)(如正常關節(jié)或受疾病如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風或膿毒性關節(jié)炎影響的關節(jié))的流體。生物樣品可得自任何器官或組織(包括活體解剖或尸體解剖樣本)或可以包括細胞(初級細胞或培養(yǎng)細胞)或已經(jīng)適合于任何、組織或器官的培養(yǎng)基。生物樣品也可包括組織切片如用于組織學目的所取得的冷凍切片。生物樣品還包括通過細胞或組織勻漿的部分或完全分級產(chǎn)生的生物分子的混合物，包括蛋白質、脂類、碳水化合物和核酸。雖然優(yōu)選樣品取自人類主體，但是生物樣品可得自任何動物、植物、細菌、病毒、酵母等。如本文中使用的，術語動物是指處于任何一個發(fā)育階段的人類以及非人類的動物，包括例如哺乳動物、鳥、爬行動物、兩棲動物、魚、蠕蟲和單細胞。細胞培養(yǎng)物和活體組織樣品被認為是許多動物。在某些示例性實施方案中，非人類動物為哺乳動物(如，嚙齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、羊、牛、靈長類動物、或豬)。動物可為轉基因動物或人類克隆。如果期望，生物樣品可經(jīng)過初步加工，包括初步的分離技術。
本發(fā)明某些優(yōu)選實施方案的詳述本發(fā)明提供調節(jié)胞內(nèi)粘著分子(如，ICAM-1、-2和-3)與受體的白細胞整聯(lián)蛋白家族之間的相互作用的化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物為拮抗劑，并且可用于治療CD11/CD18介導的疾病。在特別感興趣的某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療Mac-1和LFA-1介導的疾病。在其它實施方案中，化合物可用于治療LFA-1介導的疾病，如炎性疾病和自身免疫疾病，僅舉幾個例子。
1)本發(fā)明化合物的一般說明本發(fā)明的化合物包括如以下進一步定義的通式(I)的化合物 及其可藥用衍生物；其中R1和R2各自獨立地為氫、氨基酸側鏈、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分或雜芳香族部分，或者其中R1和R2一起為脂環(huán)族部分或雜環(huán)部分，或者一起為 其中R1A為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分；R3為-C(＝O)OR3A、-C(＝O)H、-CH2OR3A、-CH2O-C(＝O)-烷基、-C(＝O)NH(R3A)或-CH2X0，其中R3A在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、保護基、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分，或者R3A與R1或R2一起形成雜環(huán)部分，其中X0為選自F、Cl、Br或I的鹵素；R4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分，或者為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分；n為0-3的整數(shù)；AR1為芳香族部分、雜芳香族部分、脂環(huán)族部分、或雜環(huán)部分；A、B、D和E在化合價允許的情況下通過單鍵或雙鍵連接；其中A、B、D和E在每次出現(xiàn)時獨立地為C＝O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、S(＝O)或SO2；其中Ri在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分，或者為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分，或者Ri的任何兩個相鄰的情況一起表示脂環(huán)族部分、雜環(huán)的、芳香族部分或雜芳香族部分；p為0-4的整數(shù)；和
L為不存在或為V-W-X-Y-Z，其中V、W、X、Y和Z在每次出現(xiàn)時獨立地為不存在、C＝O、NRL1、-O-、-C(RL1)＝、＝C(RL1)-、-C(RL1)(RL2)、C(＝N-O-RL1)、C(＝N-RL1)、-N＝、S(O)0-2；被取代的或未被取代的C1-6亞烷基或C2-6亞烯基鏈，其中最多兩個不相鄰的亞甲基單元獨立地任選被-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL3-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL3-、-NRL3NRL4-、-NRL3NRL4C(＝O)-、-NRL3C(＝O)-、-NRL3CO2-、-NRL3C(＝O)NRL4-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL3SO2-、-SO2NRL3-、-NRL3SO2NRL4-、-O-、-S-、或-NRL3-代替；其中RL3和RL4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳香族部分、雜芳香族部分、或?；换蛘咧咀宓?、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分；并且RL1和RL2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、羥基、被保護的羥基、氨基、被保護的氨基、硫基、被保護的硫基、鹵素、氰基、異氰酸酯、羧基、羧基烷基、甲?；?、甲酰氧基、疊氮基、硝基、脲基、硫脲基、氰硫基、烷氧基、芳氧基、巰基、磺酰胺基、苯甲酰胺基、甲苯磺?；蛑咀宓?、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分，或者其中一次或多次出現(xiàn)的RL1和RL2一起、或與V、W、X、Y或Z之一一起形成脂環(huán)族部分或雜環(huán)部分或形成芳香族部分或雜芳香族部分。在另一個方面，本發(fā)明提供式(II)的化合物 其中AR具有以下的一個結構 或 及其可藥用衍生物；其中R1、R2、R3、R4、A、B、D、E、n、p通常為如上所述的和在本文中類別和子類中所述的定義；和
Y1、Y2和Y3各自獨立地為CR4或N；條件是，在AR為以下結構時 或 其中Y1為CH或N，且p為0-2，則R4不是碳環(huán)、芳基、雜芳基或雜環(huán)，并且A、B、D和E不包括碳環(huán)部分、芳基、雜芳基或雜環(huán)部分。
在某些實施方案中，對于式(II)的化合物，AR表示具有以下結構之一的部分
其中每次出現(xiàn)的n為0-6的整數(shù)；R4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-P(＝O)(YRP5)2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)部分，或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)部分。Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或者當Y為O時，RP5也可為氫，和R4A在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)部分或氮保護基；其中R4和R4A的任何兩次相鄰的出現(xiàn)一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基。在某些示例性的實施方案中，AR具有以下結構 在其它示例性實施方案中，AR具有如下結構 其中X0在每次出現(xiàn)時獨立地為選自F、Cl、Br和I的鹵素。
在某些實施方案中，X0在每次出現(xiàn)時為Cl。
每個前述類別的許多重要的子類值得單獨提及，這些子類包括前述類別的子類，其中i)R1和R2各自獨立地為氫、氨基酸側鏈、-(CH2)mOH、-(CH2)m芳基、-(CH2)m雜芳基(其中m為0-6)、-CH(R1A)(OR1B)、-CH(R1A)(NHR1B)、U-T-Q、或任選被U-T-Q取代的烷基、環(huán)烷基、雜烷基或雜環(huán)部分，其中U為不存在、-O-、-S(O)0-2-、-SO2N(R1A)、-N(R1A)-、-N(R1A)C(＝O)-、-N(R1A)C(＝O)-O-、-N(R1A)C(＝O)-N(R1B)-、-N(R1A)-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、-C(＝O)-N(R1A)-、-O-C(＝O)-N(R1A)-、-C(＝N-R1E)-、-C(＝N-R1E)-O-、-C(＝N-R1E)-N(R1A)-、-O-C(＝N-R1E)-N(R1A)-、-N(R1A)C(＝N-R1E)-、-N(R1A)C(＝N-R1E)-O-、N(R1A)C(＝N-R1E)-N(R1B)-、-P(＝O)(OR1A)-O-、或-P(＝O)(R1A)-O-；其中T為不存在、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基部分，和其中Q為氫、鹵素、氰基、異氰酸酯、-OR1B、-SR1B；-N(R1B)2、-NHC(＝O)OR1B、-NHC(＝O)N(R1B)2、-NHC(＝O)R1B、-NHSO2R1B、-NHSO2N(R1B)2、-NHSO2NHC(＝O)OR1B、-NHC(＝O)NHSO2R1B、-C(＝O)NHC(＝O)OR1B、-C(＝O)NHC(＝O)R1B、-C(＝O)NHC(＝O)N(R1B)2、-C(＝O)NHSO2R1B、-C(＝O)NHSO2N(R1B)2、-C(＝S)N(R1B)2、-SO2R1B、-SO2-O-R1B、-SO2-N(R1B)2、-SO2-NHC(＝O)OR1B、-SO2-NHC(＝O)-N(R1B)2、-SO2-NHC(＝O)R1B、-O-C(＝O)N(R1B)2、-O-C(＝O)R1B、-O-C(＝O)NHC(＝O)R1B、-O-C(＝O)NH-SO2R1B、-O-SO2R1B、或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分，或者其中R1和R2一起為環(huán)烷基雜環(huán)部分，或者一起為 其中R1A和R1B在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分、-COR1C、或-CONR1CR1D；其中R1C和R1D在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、羥基、或烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；和R1E為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、-CN、-OR1C、-NR1CR1D或-SO2R1C；
ii)R3為羧基、被保護的羧基或其前體藥物，其中R3為C(＝O)R3A，其中R3A為羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳環(huán)烷氧基、芳氧基、烷基羰基氧基烷基氧基、烷氧基羰基氧基烷基氧基、烷氧基羰基烷基氧基、環(huán)烷基羰基氧基烷基氧基、環(huán)烷氧基羰基氧基烷基氧基、環(huán)烷氧基羰基烷基氧基、芳基羰基氧基烷基氧基、芳基氧羰基氧基烷基氧基、芳基羰基氧基烷基氧基、烷氧基烷基羰基氧基烷基氧基、或以下結構之一 iii)R3為-C(＝O)OR3A、-C(＝O)H、-CH2OR3A、-CH2O-C(＝O)-烷基、-C(＝O)NH(R3A)、或-CH2X0；其中R3A在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、保護基、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或R3A與R1或R2一起形成雜環(huán)部分；其中X0為選自F、Cl、Br或I的鹵素；iv)R3為-C(＝O)OR3A；其中R3A為氫、保護基、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者R3A與R1或R2一起形成雜環(huán)部分；v)R3為-C(＝O)OR3A；其中R3A為C1-5烷基；vi)R3為-C(＝O)OR3A；其中R3A為C1-3烷基；vii)R3為-C(＝O)OR3A；其中R3A為乙基；viii)R3為-C(＝O)OR3A；其中R3A為芐基；ix)R3為CO2H；x)R3為-C(＝O)OR3A，其中R3A如上述子集ii)-ix)中任何一個定義的，-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分
其中Ar2為環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；和RS為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基，或為-G0RG1，其中G0為-O-、-S-或-NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族部分、雜環(huán)的、芳香族部分、或雜芳香族部分；xi)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH(RS)Ar2具有以下立體化學的上述子集x)的化合物 xii)R3為-C(＝O)OR3A，其中R3A為如上述的子集ii)-ix)中任何一個定義的，和-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中R1A為Ar2、-OR1B、-SR1B或-NR1BR1C；或烷基或雜烷基部分；Ar2為環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；其中R1B和R1C獨立地為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基，或者R1B和R1C與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)部分或雜芳基部分；xiii)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2NHC(＝O)R1A具有以下立體化學的上述子集xii)的化合物 xiv)R3為-C(＝O)OR3A，其中R3A為如上述的子集ii)-ix)中任何一個定義的，和-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分
其中Ar2為環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；R2A為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、-C(＝O)R2B或-SO2R2B，其中R2B為烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或R2A與Ar2上的取代基一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)部分或雜芳基部分；xv)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)Ar2具有以下立體化學的上述子集xiv)的化合物 xvi)R3為-C(＝O)OR3A，其中R3A為如上述的子集ii)-ix)中任何一個定義的，和-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中R2A為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、-C(＝O)R2B或-SO2R2B，其中R2B為烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或R2A與R2C或R2D一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)部分或雜芳基部分；R2C為氫、CN、-C＝NMe、＝NO2、＝NC(＝O)NH2、＝NS(O)2R、＝NS(O)2NRR′、-SO2R2G，或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；其中R和R′各自獨立地為氫或甲基，R2G為低級烷基；R2D為Ar2、氫、鹵素、CN、NO2、脂肪族的、雜脂肪族的、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；xvii)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D具有以下立體化學的上述子集xvi)的化合物
xviii)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D具有以下結構的上述子集xvii)的化合物 其中R2E和R2F各自獨立地為氫、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者R2E和R2F一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)部分或雜芳基部分；xix)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D具有以下結構的上述子集xvii)的化合物 其中R2C為氫、CN、-C＝NMe、＝NO2、＝NC(＝O)NH2、＝NS(O)2R、或＝NS(O)2NRR′；其中R和R′各自獨立地為氫或甲基；xx)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D具有以下結構的上述子集xvii)的化合物 其中R2C為氫、CN、-C＝NMe、＝NO2、＝NC(＝O)NH2、＝NS(O)2R、或＝NS(O)2NRR′；其中R和R′各自獨立地為氫或甲基；xxi)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D具有以下結構的上述子集xvii)的化合物
xxii)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D具有以下結構的上述子集xvii)的化合物 xxiii)其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D具有以下結構的上述子集xvii)和xviii)的化合物 或其生物電子等排體；其中R2A、R2D、R2E和R2F如在上述xvi)和xviii)中定義的；xxiv)其中生物電子等排體具有以下結構之一的子集xxiii)的化合物
其中R2C為低級烷基；xxv)其中R2D為、或R2E和R2F與它們連接的氮原子一起形成具有以下結構之一的部分的上述子集xxiii)的化合物 其中s為O到6的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-P(＝O)(YRP5)2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或者在Y為O時，RP5也可為氫；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；其中任何兩個相鄰的RP1和RP2一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；xxvi)其中R2D為、或R2E和R2F與它們連接的氮原子一起形成具有以下結構之一的部分的上述子集xxv)的化合物 其中RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、甲基、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2；
xxvii)其中R2D為、或者R2E和R2F與它們連接的氮原子一起形成具有以下結構之一的部分的上述子集xxvi)的化合物 xxviii)R3為-C(＝O)OR3A，其中R3A為如上述的子集ii)-ix)中任何一個定義的，-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中Ar2為環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；xxix)子集x)-xii)、xiv)-xv)和xxviii)的化合物；和其中R2D為Ar2；其中Ar2為以下結構之一的子集xvi)的化合物

其中s在每次出現(xiàn)時為0-6的整數(shù)；w為0-6的整數(shù)；X1為CHRP1或NRP2；X2和X3獨立地為CHRP1、NRP2、CHSO2RP3或NSO2RP3；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-P(＝O)(YRP5)2、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、-(脂肪族)芳基或-(脂肪族)雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、-(脂肪族)芳基或-(脂肪族)雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或者在Y為O時，RP5也可為氫；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；其中任何兩個相鄰的RP1和RP2一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；RP3在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、芳基、雜芳基或-N(RP2)2。
xxx)其中Ar2為以下結構之一的上述子集xxix)的化合物
其中s、X1、X2和X3如上述xx)中的定義；X5為O、S或NRP2；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-P(＝O)(YRP5)2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或在Y為O時RP5也可為氫；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；其中任何兩個相鄰的RP1和RP2一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；RP3在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、芳基、雜芳基或-N(RP2)2；xxxi)上述子集xxx)的化合物，其中RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、-P(＝O)(YRP5)2、低級烷基或雜烷基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-或-SO2-，RG1和RG2獨立地為氫、低級烷基或芳基；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為低級烷基，或在Y為O時RP5也可為氫；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、低級烷基或氮保護基；其中任何兩個相鄰的RP1和RP2一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；xxxii)其中Ar2具有以下結構之一的上述子集xxx)的化合物 其中X1為N或CRP1；s為0-6的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、NO2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；RP3獨立地為低級烷基或芳基；xxxiii)其中s為0的子集xxix)、xxx)和xxxii)的化合物；xxxiv)其中s為1的子集的xxix)、xxx)和xxxii)化合物；xxxv)其中s為2的子集xxix)、xxx)和xxxii)的化合物；xxxvi)其中Ar2為以下結構之一的上述子集x)和xi)的化合物 其中s為0-2的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-ORG1、-SRG1、-NRG1RG2-、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為低級烷基，或在Y為O時RP5也可為氫；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；RP3為低級烷基或-N(RP2)2；RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；xxxvii)其中Ar2為以下結構之一的上述子集x)和xi)的化合物
xxxviii)其中Ar2為以下結構之一的上述子集x)和xi)的化合物 其中RP3為低級烷基；RP2和RG1獨立地為氫或低級烷基；xxxix)其中Ar2為以下結構之一的上述子集x)和xi)的化合物 其中RP3為低級烷基，RG1為氫或低級烷基；x1)其中RS為氫、羥基或低級烷氧基且Ar2為以下結構之一的上述子集x)和xi)的化合物 其中RP3為低級烷基；RG1為氫或低級烷基；xli)其中R1A為烷基或-NR1BR1C的子集xii)和xiii)的化合物；其中R1B和R1C獨立地為氫或低級烷基；xlii)其中R1A為-NH2或具有以下結構的部分的子集xii)和xiii)的化合物 其中RP1獨立地為氫、羥基、低級烷基或低級雜烷基；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或低級烷基；xliii)其中R1A為-NH2或具有以下結構的部分的子集xii)和xiii)的化合物 其中RP1為氫或低級烷基；xliv)其中R1A為環(huán)烷基、芳基、或具有以下結構之一的部分的子集xii)和xiii)的化合物
其中s為0到6的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-P(＝O)(YRP5)2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或在Y為O時RP5也可為氫；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；其中任何兩個相鄰的RP1和RP2一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；xlv)子集xliv)的化合物，其中其中s為0到2的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為低級烷基或為-GRG1，其中G為-O-或-NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、低級烷基、芳基或雜芳基；xlvi)其中R1A為具有以下結構之一的部分的子集xxi)和xxii)的化合物
其中s為0到2的整數(shù)；X0為鹵素；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、羥基、低級烷基或低級雜烷基；G為-O-或-NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫或低級烷基；RP2獨立地為氫或低級烷基；xlvii)其中R1A為具有以下結構之一的部分的xlvi)子集的化合物 其中G為-O-或-NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫或低級烷基；xlviii)R3為-C(＝O)OR3A，其中R3A為如上述的子集ii)-ix)中任何一個定義的，-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中RP3為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；xlix)其中-NH(R2A)Ar2具有以下結構之一的上述子集xiv)-xv)的化合物
；其中X1為N或CRP1；s為0-5的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、NO2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；和RP3為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；l)其中s為0的上述子集xlix)的化合物；li)其中RP1為氫、鹵素或低級烷基的上述子集xlix)的化合物；lii)其中RP1為氫、氯代或甲基的上述子集li)的化合物；liii)其中RP3為低級烷基的上述子集xlix)的化合物；liv)其中RP3為甲基的上述子集liii)的化合物；lv)其中-NH(R2A)Ar2具有以下結構的上述子集xlix)的化合物 其中RP1為氫、鹵素或低級烷基；lvi)其中-NH(R2A)Ar2具有以下結構的上述子集xlix)的化合物 lvii)具有以下結構的子集xvii)的化合物 或其生物電子等排體；其中RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、甲基、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；R2A為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、-C(＝O)R2B或-SO2R2B，其中R2B為烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；和q為1或2；lviii)其中生物電子等排體具有以下結構之一的上述子集lvii)的化合物 其中q為1或2；和R2C為低級烷基；lix)其中-C(＝O)NHC(＝CHAr2)CO2R3A具有以下結構之一的子集xxviii)的化合物 其中RP3為低級烷基或芳基；X1和X2獨立地為N或CRP1；X3為O、S或NRP2；其中RP1為氫、鹵素、CN、NO2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；和RP2為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分；lx)其中-C(＝O)NHC(＝CHAr2)CO2R3A具有以下結構的子集xxviii)的化合物 其中X1為N或CH；lxi)R3為-C(＝O)OR3A，其中R3A為如上述的子集ii)-ix)中任何一個定義的，和-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為結構-C(＝O)NHC(＝C(RS)Ar2)CO2R3A，其中R3A和RS一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)部分；lxii)其中-C(＝O)NHC(＝C(RS)Ar2)CO2R3A具有以下結構之一的子集lxi)的化合物 其中Ar2為如本文中類別和子類中定義的；和X1為O、S或NH；lxiii)其中-C(＝O)NHC(＝C(RS)Ar2)CO2R3A具有以下結構之一的子集lxi)的化合物 其中X1為O、S或NH；和X2為N或CH；lxiv)L為不存在、-C(＝O)、-CH2C(＝O)NH-、-CH2NH-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-C(＝O)NH-CH2-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH(OH)-、O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-O 、-CH2-CH2-O-、-CH-(CH3)-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-SO2-、-NH-SO2-CH2-、-CH2-SO2-NH-、-SO2NH-CH2-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-NH、-NH-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NH-，或為被取代的或未被取代的C1-6亞烷基或C2-6亞烯基鏈，其中最多兩個不相鄰的亞甲基單元獨立地任選被-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL3-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL3-、-NRL3NRL4-、-NRL3NRL4C(＝O)-、-NRL3C(＝O)-、-NRL3CO2-、-NRL3C(＝O)NRL4-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL3SO2-、-SO2NRL3-、-NRL3SO2NRL4-、-O-、-S-、或-NRL3-代替；其中RL3和RL4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或?；?；lxv)L為不存在、-C(＝O)、或被取代的或未被取代的C1-6亞烷基或C2-6亞烯基鏈，其中最多兩個不相鄰的亞甲基單元獨立地任選被-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL3-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL3-、-NRL3NRL4-、-NRL3NRL4C(＝O)-、-NRL3C(＝O)-、-NRL3CO2-、-NRL3C(＝O)NRL4-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL3SO2-、-SO2NRL3-、-NRL3SO2NRL4-、-O-、-S-、或-NRL3-代替；其中的每次出現(xiàn)RL3和RL4獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或?；?；lxvi)L為不存在；lxvii)L為-C(＝O)；lxviii)L為不存在、-C(＝O)、-CH2C(＝O)NH-、-CH2NH-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-C(＝O)NH-CH2-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH(OH)-、O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-O 、-CH2-CH2-O-、-CH-(CH3)-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-SO2-、-NH-SO2-CH2-、-CH2-SO2-NH-、-SO2NH-CH2-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-NH、-NH-C(＝O)-O-、或-O-C(＝O)-NH-；lxix)L為-(CH2)q-，其中q為1-5；lxx)L為-CH2-；lxxi)L為-(CH2)3-；lxxii)L為具有以下結構的部分 lxxii)AR1為以下結構之一
其中r在每次出現(xiàn)時為0-6的整數(shù)；X1、X2、X3和X4各自獨立地為N或CRQ1；AR3為雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；RQ1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、ORQ3、OCF3、SRQ3、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、CF3、NRQ3QRQ4、-SO2RQ3、烷基-NRQ3RQ4、烷基-C(＝O)-NRQ3RQ4、烷基-C(＝O)RQ3、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分，其中RQ3和RQ4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、保護基、或為脂肪族的、雜脂肪族的、芳基或雜芳基部分；RQ2為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；lxxiv)AR1為以下結構之一
其中r在每次出現(xiàn)時為0-6的整數(shù)；X1、X2、X3和X4獨立地為N或CRQ1；X5為O、S或NRQ2；AR3為雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；RQ1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、ORQ3、OCF3、SRQ3、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、CF3、NRQ3QRQ4、-SO2RQ3、烷基-NRQ3RQ4、烷基-C(＝O)-NRQ3RQ4、烷基-C(＝O)RQ3、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分，其中RQ3和RQ4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、保護基、或脂肪族的、雜脂肪族的、芳基或雜芳基部分；和RQ2為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；lxxv)AR1為以下結構之一 其中r為如上定義的；X1、X2、X3和X4獨立地為N或CH；X5為CHRQ1或NH；RQ1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、ORQ3、OCF3、SRQ3、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、CF3、NRQ3QRQ4、-SO2RQ3、烷基-NRQ3RQ4、烷基-C(＝O)-NRQ3RQ4、烷基-C(＝O)RQ3、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分，其中RQ3和RQ4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、保護基、或脂肪族的、雜脂肪族的、芳基或雜芳基部分；和RQ2為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；lxxvi)AR1為以下結構之一 其中X0為F或Cl；X2為N或CRQ1；X5為CH、O、S或NH；RQ1為氫、甲基、-CF3、-OCH3、-COF3或鹵素；lxxvii)AR1為以下結構之一 lxxviii)AR1為以下結構之一 lxxix)AR1-L-為以下結構之一
lxxx)AR1-L-為以下結構之一 lxxxi)R4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、烷基、亞烷基、炔基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、烷基、亞烷基、炔基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；lxxxii)R4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、或低級烷基；lxxxiii)R4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或氯代；lxxxiv)n為0；lxxxv)n為2；lxxxvi)n為2和R4在每次出現(xiàn)時為鹵素；lxxxvii)n為2和R4在每次出現(xiàn)時為Cl；lxxxviii)p為1；lxxxix)p為2；和/或xc)式(II)的化合物，其中在-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3具有以下結構時 AR1不是以下之一 其中Y1為N或CRQ1；X1、X2、X3和X4獨立地為CRQ1；X5為NRQ1、O或S；r為0-3；RQ1在每次出現(xiàn)時獨立地為CN、NO2、鹵素、CF3、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分或為GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-C0-6烷基SO2-、-C0-6烷基SO2NRG2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-或-NRG2C(＝O)-，RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分。
應該理解，對于上述和本文中所述的每個類別和子類，脂肪族部分或雜脂肪族部分在任何一次或多次出現(xiàn)時可獨立地為被取代的或未被取代的、環(huán)狀的或非環(huán)狀的、直鏈或支鏈的，芳基、雜芳基、環(huán)脂肪族部分、環(huán)雜脂肪族部分在任何一次或多次出現(xiàn)時可為被取代的或未被取代的。
讀者還應該理解，上述i)-到xc)中所述變量(如尤其是R1、R2、R3、R4、L、和AR1)的所有可能的組合都被考慮為是本發(fā)明的部分。因此，本發(fā)明包括通過變量R1、R2、R3、R4、L、和AR1等和用于在上述i)-到xc)中所述的R1、R2、R3、R4、L、AR1等進一步定義的其它變量/取代基(如，X1、X2、X3、X4、R1A、R2A、R2C、R2D等)采取任何可能的排列產(chǎn)生的任何和所有的式I或II的化合物。
例如，上述i)到xc)中所述變量的示例性組合包括其中滿足以下條件的那些式I的化合物R1和R2各自獨立地為氫、氨基酸側鏈、-(CH2)mOH、-(CH2)m芳基、-(CH2)m雜芳基(其中m為0-6)、-CH(R1A)(OR1B)、-CH(R1A)(NHR1B)、U-T-Q，或為任選被U-T-Q取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的或雜脂環(huán)族的部分，其中U為不存在、-O-、-S(O)0-2-、-SO2N(R1A)、-N(R1A)-、-N(R1A)C(＝O)-、-N(R1A)C(＝O)-O-、-N(R1A)C(＝O)-N(R1B)-、-N(R1A)-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、-C(＝O)-N(R1A)-、-O-C(＝O)-N(R1A)-、-C(＝N-R1E)-、-C(＝N-R1E)-O-、-C(＝N-R1E)-N(R1A)-、-O-C(＝N-R1E)-N(R1A)-、-N(R1A)C(＝N-R1E)-、-N(R1A)C(＝N-R1E)-O-、N(R1A)C(＝N-R1E)-N(R1B)-、-P(＝O)(OR1A)-O-、或-P(＝O)(R1A)-O-；T為不存在、脂肪族的、雜脂肪族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Q為氫、鹵素、氰基、異氰酸酯、-OR1B、-SR1B；-N(R1B)2、-NHC(＝O)OR1B、-NHC(＝O)N(R1B)2、-NHC(＝O)R1B、-NHSO2R1B、-NHSO2N(R1B)2、-NHSO2NHC(＝O)OR1B、-NHC(＝O)NHSO2R1B、-C(＝O)NHC(＝O)OR1B、-C(＝O)NHC(＝O)R1B、-C(＝O)NHC(＝O)N(R1B)2、-C(＝O)NHSO2R1B、-C(＝O)NHSO2N(R1B)2、-C(＝S)N(R1B)2、-SO2R1B、-SO2-O-R1B、-SO2-N(R1B)2、-SO2-NHC(＝O)OR1B、-SO2-NHC(＝O)-N(R1B)2、-SO2-NHC(＝O)R1B、-O-C(＝O)N(R1B)2、-O-C(＝O)R1B、-O-C(＝O)NHC(＝O)R1B、-O-C(＝O)NH-SO2R1B、-O-SO2R1B、或脂肪族的、雜脂肪族的、芳基或雜芳基部分，或者其中R1和R2一起為脂環(huán)族部分或雜環(huán)部分，或者一起為 其中R1A和R1B在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、-COR1C、或-CONR1CR1D；其中R1C和R1D在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、羥基、或脂肪族的、雜脂肪族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；和R1E為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、-CN、-OR1C、-NR1CR1D或-SO2R1C；R3為-C(＝O)OR3A、-C(＝O)H、-CH2OR3A、-CH2O-C(＝O)-烷基、-C(＝O)NH(R3A)、-CH2X0；其中R3A在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、保護基、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基部分、或R3A與R1或R2一起形成雜環(huán)部分；其中X0為選自F、Cl、Br或I的鹵素；R4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；AR1為單環(huán)或多環(huán)的芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、脂環(huán)族部分或雜環(huán)部分；
A、B、D和E在化合價允許的情況下通過單鍵或雙鍵連接；其中A、B、D和E在每次出現(xiàn)時獨立地為C＝O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、S(＝O)或SO2；其中Ri在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者任何兩個相鄰的Ri一起表示脂環(huán)族部分、雜脂環(huán)族部分、芳基、或雜芳基部分；和L為不存在或為V-W-X-Y-Z，其中V、W、X、Y和Z在每次出現(xiàn)時獨立地為不存在、C＝O、NRL1、-O-、-C(RL1)＝、＝C(RL1)-、-C(RL1)(RL2)、C(＝N-O-RL1)、C(＝N-RL1)、-N＝、S(O)0-2；被取代的或未被取代的C1-6亞烷基或C2-6亞烯基鏈，其中最多兩個不相鄰的亞甲基單元獨立地任選被-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL3-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL3-、-NRL3NRL4-、-NRL3NRL4C(＝O)-、-NRL3C(＝O)-、-NRL3CO2-、-NRL3C(＝O)NRL4-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL3SO2-、-SO2NRL3-、-NRL3SO2NRL4-、-O-、-S-、或-NRL3-代替；其中RL3和RL4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或酰基；或為脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；RL1和RL2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、羥基、被保護的羥基、氨基、被保護的氨基、硫基、被保護的硫基、鹵素、氰基、異氰酸酯、羧基、羧基烷基、甲酰基、甲?；趸?、疊氮基、硝基、脲基、硫脲基、氰硫基、烷氧基、芳氧基、巰基、磺酰胺基、苯甲酰胺基、甲苯磺?；?、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者其中RL1和RL2在一次或多次出現(xiàn)時一起，或與V、W、X、Y或Z之一一起形成脂環(huán)族部分或雜環(huán)部分或形成芳基或雜芳基部分。
其它示例性的組合由以下亞類I到XIV的化合物說明I)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和RB1、RB2和RE獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在其它實施方案中，RB1和RB2之一為氫，另一個為被取代的或未被取代的低級烷基。在某些示例性實施方案中，RB1和RB2各自為氫。在某些其它示例性實施方案中，RB1和RB2各自為低級烷基。在某些示例性實施方案中，RB1和RB2各自為甲基。在其它實施方案中，RE為氫。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的低級烷基。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或正己基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl；和RB1和RB2各自為氫。
II)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和RE為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在其它實施方案中，RE為氫。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的低級烷基。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或正己基。
III)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物)
其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和RE為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在其它實施方案中，RE為氫。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的低級烷基。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或正己基。
IV)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和RE為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在其它實施方案中，RE為氫。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的低級烷基。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或正己基。
V)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；RA為氫、低級烷基或酰基；和RE為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在其它實施方案中，RE為氫。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的低級烷基。在其它實施方案中，RE為被取代的或未被取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或正己基。
VI)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B0獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；RA1、RA2、RB1和RB2獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在某些實施方案中，RA1、RA2、RB1和RB2各自為氫。
VII)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和RA和RB獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在某些實施方案中，RA和RB各自為氫。
VIII)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和RA為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在某些實施方案中，RA為氫。
IX)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物)
其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和RB為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在某些實施方案中，RB為氫。
X)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和RA為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在某些實施方案中，RA為氫。
XI)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；RA、RB和RE獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在某些實施方案中，RA和RB各自為氫。在某些其它實施方案中，RE為氫。在其它實施方案中，RA、RB和RE各自為氫。
XII)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物)
其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；RA、RB和RE獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在某些實施方案中，RA和RB各自為氫。在某些其它實施方案中，RE為氫。在其它實施方案中，RA、RB和RE各自為氫。
XIII)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和A和B獨立地為N或CH。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在某些實施方案中，A為N。在某些實施方案中，A為CH。在某些實施方案中，B為N。在某些實施方案中，A為CH。在某些實施方案中，A和B各自為N。在某些實施方案中，A為CH。在某些實施方案中，A和B各自為CH。
XIV)具有以下結構的化合物(及其可藥用衍生物) 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；和A和B獨立地為N或CH。在某些實施方案中，R4A和R4B各自為Cl。在某些實施方案中，A為N。在某些實施方案中，A為CH。在某些實施方案中，B為N。在某些實施方案中，A為CH。在某些實施方案中，A和B各自為N。在某些實施方案中，A為CH。在某些實施方案中，A和B各自為CH。
在某些實施方案中，對于上述類別I-XIV的化合物，AR1-L-為具有以下結構之一的部分 和-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構之一的部分 或其生物電子等排體；其中R2A和R3A如本文中的類別和子類中所定義的；和R2D為具有以下結構之一的部分 其中s為0到6的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-P(＝O)(YRP5)2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或在Y為O時RP5也可為氫；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；其中任何兩個相鄰的RP1和RP2一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分。
在某些實施方案中，R2A和R3A各自為氫。
在某些實施方案中，R2D為具有以下結構之一的部分 其中RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、甲基、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2。
在某些實施方案中，R2D為具有以下結構之一的部分 還應該理解，對于上述的每個亞類I-XIV，有多種其它的子類是特別感興趣的，其包括但不限于上述i)-xc)的那些類別和上述的和在本文的實施例中的類別、子類、和種類。
一些前述化合物可以包括一個或多個不對稱中心，因此可存在有多個同分異構形式，如，立體異構體和/或非對映體。因此，本發(fā)明的化合物及其藥學組合物可為單獨的對映異構體、非對映體或幾何異構體的形式，或者可為立體異構體的混合物的形式。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物為對映體純的化合物。在某些其它實施方案中，提供立體異構體或非對映體的混合物。
另外，某些化合物，如本文中所述的，可具有一個或多個雙鍵，除非另外說明，其可作為Z或E異構體存在。本發(fā)明另外包括作為基本上不含其它異構體的單獨的異構體的化合物或者，作為不同異構體的混合物如立體異構體的外消旋混合物的化合物。除了上述化合物本身之外，本發(fā)明還包括這些化合物的可藥用衍生物、包括一種或多種本發(fā)明的化合物和一種或多種可藥用賦形劑或添加劑的組合物。
本發(fā)明的化合物可通過式(I)或(II)的化合物在不同的條件下結晶制備，并且可作為形成本發(fā)明一部分的通式(I)或(II)的化合物的一種多晶型物或多種多晶型物的組合存在。例如，可使用用于重結晶的不同溶劑、或溶劑的不同混合物；通過在不同溫度下進行結晶；通過在結晶過程中使用從非?？斓椒浅Ｂ睦鋮s的不同冷卻方式鑒定和/或制備不同的多晶型物。也可通過加熱或熔融化合物隨后逐漸冷卻或快速冷卻得到多晶型物。多晶型物的存在可通過固體探測核磁共振譜學、紅外光譜學、差示掃描量熱法、粉末X射線衍射圖和/或其它技術測定。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物、它們的衍生物、它們的互變異構體形式、它們的立體異構體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽、它們的可藥用溶劑化物、和包含它們的可藥學組合物。
2)藥學組合物如上所述，本發(fā)明提供新的化合物，其具有可用于治療Mac-1和LFA-1介導的疾病的生物學特性。
因此，在本發(fā)明的另一個方面中提供藥學組合物，其包括任一種本文中所述的化合物(或其前藥、可藥用鹽或其它可藥用衍生物)，并且任選地包括可藥用載體。在某些實施方案中，這些組合物任選地另外包括一種或多種另外的治療劑?；蛘?，可將本發(fā)明的化合物與一種或多種其它治療劑的給藥組合對有需要的患者給藥。例如，用于在與本發(fā)明化合物的藥學組合物中結合給藥或包含在其中的另外的治療劑可為批準的抗炎藥，或者其可為經(jīng)歷Food and Drug Administration(美國食品和藥品監(jiān)督管理局)批準并且最終獲得批準用于治療由Mac-1或LFA-1介導的任何疾病的許多藥物中的任一種。還應該理解，某些本發(fā)明的化合物可以用于治療的游離態(tài)存在，或者在適合時作為其可藥用衍生物存在。
如上所述，本發(fā)明的藥學組合物另外包括可藥用載體，如本文中使用的，其包括任何和所有的溶劑、稀釋劑、或其它液體介質、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等，只要適合于期望的具體劑型即可。Remington’sPharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(MackPublishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學組合物的多種載體和已知的制備技術。除非任何常規(guī)的載體介質與本發(fā)明的化合物不相容，如生產(chǎn)任何不合需要的生物學作用或以有害的方式與藥學組合物的任何其它組分相互作用，其應用被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可用作可藥用載體的材料的一些例子包括但不限于糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉裝黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可脂和栓劑用蠟；油類如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；Ringer′s溶液；乙醇、和磷酸鹽緩沖液，以及其它無毒的相容的潤滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、防粘劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和香料，根據(jù)配制設計師的判斷，也可在組合物中存在防腐劑和抗氧化劑。
用于口服給藥的液體劑型包括但不限于可藥用的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可包含通常用于本領域中的惰性稀釋劑，諸如例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包括助劑如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調味劑、和香料。
可使用適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑根據(jù)本領域中已知的技術配制可注射制劑如無菌的可注射水性或油性懸浮液。無菌的可注射制劑也可為在非腸道可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射的溶液、懸浮液或乳劑，例如為在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的介質和溶劑為水、Ringer′s溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，通常采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質。為此，可采用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制備可注射制劑。
可注射制劑可通過例如通過細菌滯留型過濾器過濾滅菌、或通過在使用之前結合可以溶解或分散在無菌水或其它滅菌的可注射介質中的滅菌固體組合物形式的滅菌劑而滅菌。
為了延長藥物的作用，經(jīng)常期望延緩藥物從皮下注射或肌內(nèi)注射的吸收。這可通過使用液體懸浮液或具有差的水溶性的結晶性或無定形物質實現(xiàn)。然后，藥物的吸收速率取決于其溶解速度，溶解速度又可以取決于晶體大小和晶形?；蛘?，可以通過將藥物溶解或懸浮在油性介質中實現(xiàn)非腸道給藥的藥物形式的延遲吸收。通過形成藥物在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸中的微膠囊基質生產(chǎn)可注射的儲庫形式。取決于藥物與聚合物的比例和采用的具體聚合物的性質，可以控制藥物釋放的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括(聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將藥物截留在與身體組織相容的脂質體或微乳劑中制備儲庫型可注射制劑。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過將本發(fā)明的化合物與適合的無刺激性的賦形劑或載體混合制備，賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇、或栓劑用蠟，其在環(huán)境溫度為固體但是在體溫下為液體，因此其在直腸或陰道的腔中熔融并釋放活性化合物。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末、和顆粒。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的可藥用賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b)粘合劑，諸如例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑如石蠟，f)吸收促進劑如季銨化合物，g)潤濕劑諸如例如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸附劑如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，及其混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型也可包括緩沖劑。
也可以采用相似類型的固體組合物作為使用賦形劑如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的填充的軟明膠膠囊和硬明膠膠囊中的填料。可以使用包衣和殼如腸溶衣和藥物制劑領域中公知的其它包衣制備片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑、和顆粒的固體劑型。它們可選擇性地包含遮光劑并且還可以為只在或優(yōu)先在腸道的某一部分釋放活性組分的組合物，選擇性地以延遲方式釋放?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。也可以采用相似類型的固體組合物作為使用賦形劑如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的填充的軟明膠膠囊和硬明膠膠囊中的填料。
活性化合物也可為與如上所述一種或多種賦形劑的微囊密封形式?？梢允褂冒潞蜌と缒c溶衣、釋放控制包衣和藥物制劑領域中公知的其它包衣制備片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑、和顆粒的固體劑型。在這種固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖和淀粉混合。如在正常生產(chǎn)中，這種劑型也可包括不同于惰性稀釋劑的另外的物質，如，片劑潤滑劑和其它片劑助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型也可包括緩沖劑。它們可選擇性地包含遮光劑并且還可以為只在或優(yōu)先在腸道的某一部分釋放活性組分的組合物，選擇性地以延遲方式釋放?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。
本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的可藥用局部制劑。如本文中使用的，術語“可藥用的局部制劑”是指通過將制劑施用于表皮用于本發(fā)明化合物的皮內(nèi)給藥的藥學可接受的任何制劑。在本發(fā)明的某些實施方案中，局部制劑包括載體系統(tǒng)。藥學有效的載體包括但不限于溶劑(如，醇、聚醇、水)、霜劑、洗劑、膏劑、油劑、貼膏劑、脂質體、粉末、乳劑、微乳劑、和緩沖溶液(如，低滲鹽水或緩沖鹽水)或本領域中已知用于藥物的局部給藥的任何其它載體。本領域中已知的載體的更詳盡的列表通過本領域中標準的參考文獻提供，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第16版，1980和第17版，1985，兩者都由Mack Publishing Company，Easton，Pa.出版，其該公開被全文并入本文作為參考。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的局部制劑可包括賦形劑?？墒褂帽绢I域中已知的任何可藥用賦形劑制備本發(fā)明的可藥用局部制劑。可被包括在本發(fā)明的局部制劑中的賦形劑的例子包括但不限于防腐劑、抗氧化劑、補濕劑、潤膚劑、緩沖劑、增溶劑、其它滲透劑、護膚劑、表面活性劑、和推進劑和/或用于與本發(fā)明的化合物組合的另外的治療劑。適合的防腐劑包括但不限于醇類、季銨類、有機酸類、對羥苯甲酸類和酚類。適合的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸及其酯、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、維生素E、和螯合劑如EDTA和檸檬酸。適合的補濕劑包括但不限于甘油、山梨醇、聚乙二醇、尿素、和丙二醇。用于本發(fā)明中的適合的緩沖劑包括但不限于檸檬酸、鹽酸、和乳酸的緩沖液。適合的增溶劑包括但不限于季銨氯化物、環(huán)糊精、苯甲酸芐酯、卵磷脂和聚山梨醇酯?？捎糜诒景l(fā)明的局部制劑中的適合的護膚劑包括但不限于維生素E油、尿囊素、二甲硅油、甘油、礦脂、和氧化鋅。
在某些實施方案中，本發(fā)明的可藥用局部制劑包括至少一種本發(fā)明的化合物和滲透增強劑。局部制劑的選擇取決于幾個因素，包括要治療的狀況、本發(fā)明的化合物和其它賦形劑的物理化學特性、它們在制劑中的穩(wěn)定性、可獲得的工藝設備、和成本約束。如本文中使用的，術語“滲透增強劑”是指能夠轉運藥理學活性化合物通過角質層并且進入表皮或真皮的試劑，優(yōu)選地，其具有很少或沒有系統(tǒng)吸收。已經(jīng)評價了多種化合物用于增強藥物滲透通過皮膚的速率的有效性。參見例如Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach H.I.和Smith H.E.(eds.)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F(xiàn)la.(1995)，其考察了多種皮膚滲透增強劑的應用和檢驗；和Buyuktimkin等人，Chemical Means ofTransdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and TopicalDrug Delivery Systems，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(Eds.)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，Ill.(1997)。在某些示例性實施方案中，用于本發(fā)明的滲透劑包括但不限于甘油三酯(如，大豆油)、蘆薈組合物(如，aloe-vera凝膠)、乙醇、異丙醇、octoly苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-十二烷基甲基亞砜、脂肪酸酯(如，豆蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、單油酸甘油酯、和單油酸丙二醇酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些實施方案中，組合物可為膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑、或貼片的形式。在某些示例性實施方案中，本發(fā)明的組合物的制劑為霜劑，其可以另外包含飽和或不飽和脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸、油酸、棕櫚油酸、十六烷基醇或油醇，特別優(yōu)選硬脂酸。本發(fā)明的霜劑也可包含非離子型表面活性劑，例如硬脂酸-40-聚烴氧基酯。在某些實施方案中，在無菌條件下活性組分與可藥用載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖液混合。還考慮了眼科制劑、滴耳劑、和滴眼劑在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明考慮了透皮貼片的應用，其具有提供化合物到身體的受控遞送的額外優(yōu)點。通過將化合物溶解或分配在適當?shù)慕橘|中生產(chǎn)這種劑型。如上所述，滲透增強劑還可以用于增加化合物穿過皮膚的通量。速率可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散在聚合物基質或凝膠中得以控制。
還應該理解，本發(fā)明的化合物和藥學組合物可配制為并用于聯(lián)合治療，也就是說，化合物和藥學組合物可與一種或多種其它期望的療法或醫(yī)療進行配制，或與一種或多種其它期望的療法或醫(yī)療操作同時進行、在一種或多種其它期望的療法或醫(yī)療之前或之后給藥。用于聯(lián)合方案中的具體的聯(lián)合治療(療法或操作)要考慮期望的療法和/或操作的相容性和期望要實現(xiàn)的治療效果。還應該理解，采用的治療可實現(xiàn)對于相同疾病所期望的效果(例如，可將本發(fā)明的化合物與另一種抗炎藥同時給藥)，或者它們可以實現(xiàn)不同的效果(如，控制任何副作用)。
在某些實施方案中，本發(fā)明的藥學組合物另外包括一種或多種另外的治療活性組分(如，抗炎藥和/或減輕劑)。對于本發(fā)明的目的，術語“減輕劑”是指集中在減輕疾病癥狀和/或治療方案的副作用而并非用于治療性的治療。例如，姑息療法包括止痛藥、止吐藥和抗惡心藥物。
3)研究應用、藥學應用和治療方法研究應用根據(jù)本發(fā)明，可在本領域中已知的用于鑒定具有調節(jié)胞內(nèi)粘著分子與受體的白細胞整聯(lián)蛋白家族之間的粘著的能力、拮抗與白細胞有關的CD11/CD18受體的能力和/或拮抗Mac-1和/或LFA-1的能力的化合物的任何可用試驗中試驗本發(fā)明的化合物。例如，試驗可為細胞的或非細胞的、體內(nèi)或體外的、高通量或低通量形式的、等等。
因此，在一個方面，特別感興趣的本發(fā)明的化合物包括其中滿足以下條件的那些·調節(jié)胞內(nèi)粘著分子(如，ICAM-1、-2、和-3)與受體的白細胞整聯(lián)蛋白家族之間的粘著；·表現(xiàn)出能夠拮抗與白細胞有關的CD11/CD18受體；·表現(xiàn)出能夠拮抗Mac-1和/或LFA-1的能力；和·可用于LFA-1介導的疾病的治療。
如本文范例中所詳述的，在測定化合物調節(jié)T細胞對5dICAM-Ig粘著的能力的試驗(如，細胞附著試驗)中，某些本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤50μM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤40μM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤30μM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤20μM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤10μM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤7.5μM。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤5μM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤2.5μM。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤1μM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤750nM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤500nM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤250nM。在某些其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出IC50值≤100nM。在其它實施方案中，示例性的化合物表現(xiàn)出IC50值≤75nM。在其它實施方案中，示例性的化合物表現(xiàn)出IC50值≤50nM。在其它實施方案中，示例性的化合物表現(xiàn)出IC50值≤40nM。在其它實施方案中，示例性的化合物表現(xiàn)出IC50值≤30nM。在其它實施方案中，示例性的化合物表現(xiàn)出IC50值≤20nM。在其它實施方案中，示例性的化合物表現(xiàn)出IC50值≤10nM。在其它實施方案中，示例性的化合物表現(xiàn)出IC50值≤5nM。
藥學應用和治療方法如上所述，本文中所述的某些化合物表現(xiàn)出通常作為胞內(nèi)粘著分子之間粘著的調節(jié)劑的活性。更具體地，本發(fā)明的化合物顯示出拮抗與白細胞有關的CD11/CD18受體的能力，并且在某些實施方案中表現(xiàn)出拮抗LFA-1相互作用的能力。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療LFA-1介導的疾病。
因此，在本發(fā)明的另一個方面，提供用于治療(或預防)LFA-1介導的疾病的方法，其包括對有需要的主體給藥治療有效量的本文中所述的式(I)或(II)的化合物。在某些實施方案中，提供用于治療LFA-1介導的疾病的方法，包括對有需要的主體給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物或包括本發(fā)明的化合物的藥學組合物，在實現(xiàn)期望的效果所需要的量和時間內(nèi)。
在某些實施方案中，該方法涉及對有需要的主體(包括但不限于人類或動物)給藥治療有效量的化合物或其可藥用衍生物。
如上所述，本發(fā)明提供新的化合物，其具有可用于治療Mac-1和/或LFA-1介導的疾病的生物學性質。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療銀屑病、與炎癥性腸病有關的應答(如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、皮炎、腦膜炎、腦炎、葡萄膜炎、變應性狀況如濕疹和哮喘、涉及T細胞浸潤和慢性炎性應答的狀況、皮膚超敏反應(包括毒葛和槲葉毒葛)、動脈粥樣硬化、自身免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、糖尿病、多發(fā)性硬化、Reynaud′s綜合癥、自身免疫性甲狀腺炎、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、舍格倫綜合癥、幼年型糖尿病、典型地在肺結核、結節(jié)病、多肌炎、肉芽腫病和脈管炎中發(fā)現(xiàn)的由細胞因子和T淋巴細胞介導的遲發(fā)性過敏性有關的免疫應答、惡性貧血、涉及白細胞滲出的疾病、CNS炎性疾病、敗血癥或創(chuàng)傷繼發(fā)的多器官損害綜合癥、自身免疫性溶血性貧血、重癥肌無力、抗原-抗體復合物介導的疾病、所有類型的移植，包括移植抗宿主病或宿主抗移植物病、HIV和鼻病毒感染、和肺纖維化，僅舉幾個例子。
如本文中更具體描述的，通常，本發(fā)明的化合物可用作胞內(nèi)粘著分子(如，ICAM-1、-2、或-3)和受體的白細胞整聯(lián)蛋白家族之間的相互作用的拮抗劑。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明提供可用于治療由細胞粘著分子的CD11/CD18家族介導的疾病的化合物。在特別感興趣的某些實施方案中，本發(fā)明提供可用于治療由Mac-1和/或LFA-1介導的疾病的化合物。例如，本發(fā)明的化合物可具體的用于治療炎性疾病、器官移植排斥、和自身免疫疾病，僅舉幾個例子。
因此，如上所述，在本發(fā)明的另一個方面，提供用于治療由細胞粘著分子的CD11/CD18家族介導的疾病的方法，包括對有需要的主體給藥治療有效量的式(I)或(II)的化合物。在特別感興趣的某些實施方案中，本發(fā)明的方法可用于治療由Mac-1或LFA-1介導的疾病。應該理解，根據(jù)本發(fā)明的方法，可將化合物和組合物以有效治療由細胞粘著分子的CD11/CD18家族介導的疾病的任何量和任何給藥途徑給藥。例如，在某些示例性實施方案中，本發(fā)明的化合物可用作Mac-1或LFA-1和胞內(nèi)粘著分子(如，ICAM-1)之間相互作用的拮抗劑，因此，該化合物可用于治療LFA-1介導的疾病，其包括但不限于銀屑病、與炎癥性腸病有關的應答(如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、皮炎、腦膜炎、腦炎、葡萄膜炎、變應性狀況如濕疹和哮喘、涉及T細胞浸潤和慢性炎性應答的狀況、皮膚超敏反應(包括毒葛和槲葉毒葛)、動脈粥樣硬化、自身免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、糖尿病、多發(fā)性硬化、Reynaud′s綜合癥、自身免疫性甲狀腺炎、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、舍格倫綜合癥、幼年型糖尿病、和典型地在肺結核中發(fā)現(xiàn)的與由細胞因子和T-淋巴細胞介導的遲發(fā)過敏性有關的免疫應答、結節(jié)病、多肌炎、肉芽腫病和脈管炎、惡性貧血、涉及白細胞滲出的疾病、CNS炎性疾病、敗血癥或創(chuàng)傷繼發(fā)的多器官損害綜合癥、自身免疫性溶血性貧血、重癥肌無力、抗原-抗體復合物介導的疾病、所有類型的移植，包括移植抗宿主病或宿主抗移植病、HIV和鼻病毒感染、肺纖維化、等等，僅舉幾個例子。因此，如本文中使用的，表達“有效量”是指藥物用于拮抗胞內(nèi)粘著分子(如，ICAM)與受體的白細胞整聯(lián)蛋白家族之間的相互作用并表現(xiàn)出治療效果的足夠的量。需要的確切量隨主體的不同而不同，根據(jù)主體的物種、年齡、和一般狀況、感染的嚴重程度、具體的治療劑、給藥方式等而定。優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制為便于給藥和劑量一致性的劑量單位形式。如本文中使用的，表達“劑量單位形式”是指適合于待治療患者的治療劑的物理離散單元。然而，應該理解，本發(fā)明的化合物和組合物的總的日用量由主治醫(yī)師根據(jù)合理的醫(yī)學判斷決定。用于任何具體患者或生物體的具體的治療有效劑量水平根據(jù)多種因素而定，所述因素包括待治療的疾病和該疾病的嚴重程度；采用的具體化合物的活性；采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和飲食；采用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時間；用于與采用的具體化合物聯(lián)合或同時給藥的藥物；在醫(yī)學領域中廣泛已知的各因素(參見例如Goodman和Gilman′s，“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”，第十版，A.Gilman，J.Hardman和L.Limbird，eds.，McGraw-Hill Press，155-173，2001，其被全文并入本文作為參考)。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制生物樣品或患者中LFA-1和ICAM-1之間的相互作用的方法，該方法包括對患者給藥、或使所述生物樣品接觸式I或II的化合物或包括所述化合物的組合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制生物樣品或患者中CD11a和/或CD18與ICAM-1、ICAM-2、或ICAM-3的相互作用的方法，該方法包括對患者給藥、或使所述生物樣品接觸式I或II的化合物或包括所述化合物的組合物。
另外，在以所需的劑量與適當?shù)目伤幱幂d體配制之后，根據(jù)要治療的感染的嚴重程度而定，可將本發(fā)明的藥學組合物對人類和其它動物經(jīng)口、直腸、非腸道、池內(nèi)(intracisternally)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過粉末、膏劑、或滴劑)、經(jīng)頰(作為口用或鼻用噴霧劑)給藥。在某些實施方案中，可將本發(fā)明的化合物以每天約0.001mg/kg主體體重到約50mg/kg主體體重、每天約0.01mg/kg主體體重到約25mg/kg主體體重、或每天約0.1mg/kg主體體重到約10mg/kg主體體重的劑量水平每天一次或多次給藥，以得到所需的治療效果。還應該理解，可將小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的劑量對主體給藥。在某些實施方案中，化合物經(jīng)口或非腸道給藥。
治療藥包在其它實施方案中，本發(fā)明涉及用于方便地和有效地實施本發(fā)明方法的藥包。通常，藥包包括裝填有本發(fā)明藥學組合物的一個或多個組分的一個或多個容器。這種藥包特別適合于遞送固體口服劑型如片劑或膠囊。優(yōu)選這種藥包包括多個單位劑量，并且還可以包括卡片，該卡片具有以它們的預定應用順序定向的劑量。如果期望，可以提供記憶輔助工具，例如數(shù)字、字母、或其它標記形式，或使用日歷插頁，指定在治療進度表中可以給藥劑量的時間?；蛘?，可以包括類似于或不同于藥學組合物劑量的安慰劑劑量或鈣食物增補劑，以提供其中每天接受劑量的藥包。任選與這種容器結合的可為管理藥品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機構規(guī)定的布告，該布告反映得到政府機構用于人類給藥的生產(chǎn)、使用或銷售的批準。
等價物以下的代表性實施例意在幫助說明本發(fā)明，而不打算或不應該將它們看作是限制本發(fā)明的范圍。實際上，除了本文中表示和描述的那些之外，通過這些文獻的全部內(nèi)容，包括隨后的實施例和對本文引用的科技和專利文獻的參考，本發(fā)明的多種改進及其許多另外的實施方案對于本領域技術人員來說是顯而易見的。另外應該理解，那些被引用的參考文獻的內(nèi)容被并入本文作為參考，以幫助說明現(xiàn)有技術。
以下實施例包含可用于在不同的實施方案及其等價物中實踐本發(fā)明的重要的附加信息、范例和指導。
范例可以進一步通過實施例理解本發(fā)明的化合物及其制備，所述實施例說明了制備或使用這些化合物的一些方法。然而，應該理解，這些實施例不限制本發(fā)明。本發(fā)明的變體，無論現(xiàn)在已知的或進一步開發(fā)的，都被認為是本文中所述和權利要求的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
1)合成方法的一般說明實踐者具有用于引用的關于大環(huán)內(nèi)酯化學的非常確實的文獻與本文包含的信息組合，用作用于合成本發(fā)明化合物的合成策略、保護基、和其它材料和方法上的指導。
本文引用的多種參考文獻提供有用的背景信息，記錄關于制備與本文中所述的或本發(fā)明的化合物或相關中間體相似的化合物、以及關于制劑、應用、和可為感興趣的這種化合物的給藥的信息。
此外，實踐者被指導參考這些文獻中提供的關于多種示例性化合物及其中間體的具體指導和實施例。
可以進一步通過實施例理解本發(fā)明的化合物及其制備，所述實施例說明了制備或使用這些化合物的一些方法。然而，應該理解，這些實施例不限制本發(fā)明。本發(fā)明的變體，無論現(xiàn)在已知的或進一步開發(fā)的，都被認為是本文中所述和如下權利要求的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，可使用任何可利用的技術生產(chǎn)或制備本發(fā)明的化合物或包括它們的組合物。例如，可使用多種液相合成方法，如以下具體討論的那些?；蛘呋蛄硗?，本發(fā)明的化合物可使用本領域中已知的多種組合技術、平行合成和/或固相合成方法制備。
如下所述，應該理解，可根據(jù)本文中所述的方法合成不同的本發(fā)明的化合物。用于制備這些化合物的起始原料和試劑或者得自商業(yè)的供應商如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance，CA)，Sigma(St.Louis，MO)，或者通過本領域技術人員公知的在如以下參考文獻中所述的方法制備Fieser and Fieser，1991，“Reagents forOrganic Synthesis”，第1-17卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd 1989“Chemistry of Carbon Compounds”，第1-5卷和增補卷，Elsevier Science Publishers，1989；“Organic Reactions”，第1-40卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；March 2001，“AdvancedOrganic Chemistry”，第5版，John Wiley and Sons，New York，NY；和Larock 1990，“Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations”，第2版，VCH Publishers。這些圖解只是說明可以合成本發(fā)明的化合物的一些方法，可對這些圖解進行多種改進并且向注意本公開的本領域技術人員建議對這些圖解進行改進。
本發(fā)明的起始原料、中間體、和化合物可使用常規(guī)方法分離和純化，包括過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。它們可通過常規(guī)的方法表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
一般反應方法除非具體地提及，反應混合物使用磁力驅動的攪拌棒攪拌。惰性氣氛是指無水的氬氣或無水的氮氣。反應通過對適當處理的反應混合物的樣品進行薄層色譜法、通過質子核磁共振(NMR)或通過高壓液相色譜法(HPLC)監(jiān)控。
一般后處理方法除非具體地提及，將反應混合物冷卻到室溫或室溫以下，然后在必要時用水或飽和氯化銨水溶液淬滅。將期望的產(chǎn)物在水和適合的與水不互溶的溶劑(如乙酸乙酯、二氯甲烷、二乙基醚)之間分配提取。將包含所需產(chǎn)物的提取液適當?shù)赜盟礈?，隨后用飽和鹽水溶液洗滌。在其中包含產(chǎn)物的提取液被認為包含殘留的氧化劑的情況中，在上述洗滌過程之前，將提取液用在飽和碳酸氫鈉水溶液的10％亞硫酸鈉溶液洗滌。在其中包含產(chǎn)物的提取液被認為包含殘留酸的情況中，在進行上述洗滌過程之前，將提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(不包括在期望的產(chǎn)物本身具有酸性性質的那些情況)。在其中包含產(chǎn)物的提取液被認為包含殘留堿的情況中，在進行上述洗滌過程之前，將提取液用10％的檸檬酸水溶液洗滌(不包括在期望的產(chǎn)物本身具有堿性的那些情況)。在洗滌之后，將包含所需產(chǎn)物的提取液用無水硫酸鎂干燥，然后過濾。然后通過在適合的溫度(通常低于45℃)在減壓下旋轉蒸發(fā)除去溶劑分離粗產(chǎn)物。
一般純化方法除非具體地提及，色譜純化是指在二氧化硅上的急驟柱色譜法，使用單一溶劑或混合溶劑作為洗脫液。將包含適當純化的所需產(chǎn)物的洗脫液合并并在適合的溫度(通常低于45℃)減壓濃縮至恒定質量。將最終化合物溶于50％的含水乙腈中，過濾并轉移到小瓶中，然后在高真空下冷凍干燥，最后提交用于生物試驗。
1)示例性化合物的合成除非另外說明，起始原料或者為市售的、或者可由本領域技術人員通過實驗室合成容易地得到。以下總體描述了用于合成如本文中通常描述的和在本文的子類和種類中描述的化合物的方法和一般指導。另外，合成指導可以在公開的PCT申請WO 99/49856和WO 02/059114中找到，所述申請的全部內(nèi)容被并入本文作為參考。
實施例1本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解1A和以下過程制備。
圖解1A
a)將3-甲氧基苯基乙基胺(0.2mol)和甲醛(0.22mol)在HCl水溶液(20％，500mL)中的溶液在80℃加熱4小時。然后將反應濃縮至干燥，并將殘余物溶于氫溴酸(40％水溶液，500mL)中，并回流24小時。將反應濃縮，得到呈褐色的固體，其不經(jīng)純化使用。向殘余物中加入水(200mL)和四氫呋喃(″THF″)(300mL)并向得到的混合物中非常小心地加入碳酸鈉(固體，0.5mol)，隨后加入二碳酸二叔丁酯(0.3mol)。在室溫下15小時之后，反應用乙酸乙酯(1L)提取，并將有機提取液用飽和磷酸二氫鉀和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并過濾。
在濾液濃縮之后，將殘余物溶于二氯甲烷(″DCM″，100mL)中，并向其中慢慢地加入乙酸(500mL)和硫酰氯(0.6mol)。在將反應混合物在室溫下攪拌24小時之后，將反應濃縮至干燥，并且另外在高真空下干燥2小時。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步。將粗產(chǎn)物溶于水/THF(200mL/400mL)中，并在充分攪拌下向其中小心和緩慢地加入碳酸鈉(0.5mol)，隨后加入二碳酸二叔丁酯(0.3mol)。將反應混合物攪拌12小時之后，將反應小心地用磷酸(2M)中和到pH約7。將得到的混合物用乙酸乙酯提取(500mLx2)，并將合并的提取液用水和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗的固體從乙酸乙酯和己烷(約1∶2的比例)重結晶，得到白色固體。將母液濃縮并過柱純化，用含0-10％乙酸乙酯的4∶1的己烷∶二氯甲烷洗脫。合并的收率為14.5g(23％，從市售的3-甲氧基苯乙胺計)。MS(API-ES+)m/z262，264，266(M+H-叔丁基+)。
將以上得到的產(chǎn)物溶于DCM(100mL)和吡啶(50mL)中。將得到的溶液冷卻到-40℃，并向其中慢慢地加入三氟甲磺酸酐(51mmol)。在反應混合物在4小時內(nèi)逐漸地回溫到室溫之后，將反應混合物在乙酸乙酯(500mL)和水(100mL)之間分配，有機層用水(100mL，兩次)和鹽水(50mL)洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物過柱純化，用含0-5％乙酸乙酯的5∶1的己烷∶DCM洗脫，得到相應的三氟甲磺酸酯(9.73g，48％收率)。
將10mmol的三氟甲磺酸酯、1.0mmol的1，3-二苯基膦丙烷(″dppp″)和40mmol的二異丙基乙基胺(″DIEA″)在100mL的無水二甲基甲酰胺(″DMF″)和50mL的無水CH3OH中的混合物用CO吹掃15分鐘，然后在CO氣氛下加入1.0mmol的Pd(OAc)2。隨后，將得到的混合物在CO氣氛下在70℃攪拌過夜。除去溶劑并將殘余物通過柱色譜法純化，使用EtOAc/己烷＝1/4(v/v)作為洗脫液，以56％收率得到化合物1.1。ESI-MS(m/z)(M+)+Na 382.1；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.32(s，1H)，4.60(s，2H)，3.95(s，3H)，3.69(m，2H)，2.84(m，2H)，1.50(s，9H)ppm。
b)將1.1(5mmol)和30mmol的LiI在20mL吡啶中的混合物回流過夜。除去溶劑并將殘余物溶于EtOAc。然后將得到的溶液用飽和NH4Cl水溶液洗并用無水Na2SO4干燥。除去溶劑并將殘余物真空干燥，得到定量收率的化合物1.3。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化進行下一步。ESI-MS(m/z)(M-tBu+1)，290。
c)將Boc-Dap-OH(10mmol)在甲醇(30mL)中的溶液用三甲基甲硅烷基重氮甲烷處理直到顏色保持淺黃色10秒。將混合物濃縮，并將殘余物溶于DCM(30mL)中。向溶液中加入三乙胺(20mmol)，隨后加入3-噻吩基甲酰氯(11mmol)。在室溫下0.5小時之后，將反應通過硅膠過濾，并濃縮。殘余物過柱純化，用含10-50％乙酸乙酯的己烷洗脫。將如此得到的產(chǎn)物溶于DCM(10mL)中并用HCl(4M，在二氧雜環(huán)己烷中，10mL)處理。5小時之后，將反應濃縮，得到標題化合物(60-80％的總收率)。
d)將1.2(4mmol)、1.3(4.4mmol)、5.0mmol的鄰(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲氟代磷酸鹽(″HATU″)和20mmol的Et3N在20mL的DMF中的混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑并將殘余物通過柱色譜法純化，使用CH2Cl2/EtOAc＝6/4(v/v)作為洗脫液，以60％收率得到化合物1.4。ESI-MS(m/z)(M+1)556.1。
e)將2mmol的1.4在9mL的TFA和3mL的CH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌6小時。除去溶劑并將殘余物用飽和NaHCO3水溶液稀釋。混合物用EtOAc提取3次。然后將提取液用無水Na2SO4干燥。除去溶劑并將殘余物真空干燥，得到化合物1.5，其不經(jīng)進一步純化使用。ESI-MS(m/z)(M+1)456.1.
f)中間體化合物1.11根據(jù)圖解1B和以下過程制備。
圖解1B 在室溫下向100mmol市售的6-羥基-[2H]-苯并呋喃-3-酮(化合物1.8)和150mmol咪唑在300mL無水DMF中的溶液中加入110mmol叔丁基二甲基氯硅烷(″TBDMSC1″)，得到的混合物在室溫攪拌過夜，除去溶劑，殘余物用100mL的EtOAc稀釋，用飽和NH4Cl水溶液洗，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到相應的中間體，70％收率。ESI-MS(m/z)(M+H+)265.1。
將中間體溶于100mL的CH3OH，在室溫加入20mmol的NaBH4，在室溫攪拌12小時后，反應混合物用10mL的丙酮處理，然后，向混合物中加入60mL的4.0N HCl，混合物在室溫攪拌過夜，除去有機溶劑，殘余物用EtOAc提取若干次，然后提取物用鹽水洗，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑并將殘余物溶于100mmol的Et3N和180mL無水CH2Cl2，在0℃加入66mmol的PhNTf2，得到的混合物在室溫攪拌過夜，除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到化合物1.9，90％收率。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝1.9Hz，1H)ppm。
50mmol的化合物1.9、2.5mmol的dppp(二苯基膦-1，3-丙烷)和2.5mmol的Pd(OAc)2在100mmol的DIEA、125mL無水DMF、125mL的無水MeOH中的混合物在65℃在CO氣氛下攪拌過夜，除去溶劑，殘余物通過柱色譜法純化，得到化合物1.10，65％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.97(s，3H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+1)177.10。
將20mmol的化合物1.10和80mmol的LiOH·H2O在60mL的THF和15mL的H2O中的混合物在室溫攪拌1小時，然后加入80mL的1.0N HCl水溶液，除去有機溶劑，殘余物用50mL的鹽水稀釋，然后混合物用EtOAc提取，提取物用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，殘余物真空干燥，得到定量收率的化合物1.11。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.92(m，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(s，1H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)163.1。
g)0.25mmol的化合物1.11和0.26mmol的HATU在1mmol的DIEA和2mL的DMF中的混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入0.22mmol的化合物1.5在1mL的DMF中的溶液，得到的混合物在45℃攪拌12小時，除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到化合物1.6，50-65％收率。然后，化合物1.6用LiOH(1.0M水溶液，0.5mL)在THF(3mL)中水解2小時，然后反應混合物用HCl(水溶液)酸化，用乙酸乙酯(50mL)提取，無水硫酸鎂干燥，并濃縮，得到化合物1，定量收率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，3H)，7.36(d，J＝8.0HZ，1H)，7.13(s，1H)，6.96(s，1H)，5.01(t，J＝6.8Hz，1H)，4.68和4.89(m，2H)，3.85(d，J＝6.8Hz，2H)，3.70和4.02(m，2H)，2.93(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+1)586.10。
實施例2本實施例描述以下化合物的合成， 其根據(jù)實施例1g的過程制備，不同之處在于使用4-氯苯甲酸代替化合物1.11。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(m，2H)，7.35-7.49(m，5H)，7.11(s，1H)，4.98(t，J＝8.0Hz，1H)，4.63和.88(m，2H)，3.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.68和3.98(m，2H)，2.89(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+1)579.90。
實施例3本實施例描述以下化合物的合成， 其根據(jù)圖解2和以下過程制備。
圖解2
a)在0℃向10mmol的市售3.1在20mL的MeOH和20mL的CH2Cl2中的溶液中緩慢加入在己烷中的20mmol的2.0M TMSCHN2，得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。除去溶劑，殘余物真空干燥得到粗品3.2。
b)然后，化合物3.2與15mmol的異丙基疊氮化物在0.2mmol的CuI、0.2mmolf的Et3N的存在下在50mL的CH3CN中在室溫攪拌過夜。除去溶劑，殘余物通過柱色譜法純化，得到化合物3.3，55％收率。ESI-MS(m/z)(M+1)313.20。
c)2mmol的化合物3.3在10mL的4.0N HCl的二氧雜環(huán)己烷中的混合物在室溫攪拌12小時。除去溶劑，殘余物真空干燥，得到化合物3.4，定量收率。ESI-MS(m/z)(M+1)213.10。
d)在室溫下1.1(3.60g，10mmol)的DCM(20mL)溶液用在1，4-二氧雜環(huán)己烷中的HCl(4.0M，10mL)處理。2小時后，反應濃縮，得到化合物3.5，定量收率。
e)化合物3.5(10mmol)與EDC(2.11g，11mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(″DMAP″，0.1g)、三乙胺(2.02g)和化合物1.11(1.62g，10mmol)在無水DMF(50mL)中混合，在室溫下15小時后，反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水洗(30mL，3次)，用無水硫酸鎂干燥并過濾。濾液濃縮后的殘余物過柱純化，用含10-30％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(3.7g，92％)ESI-MS(m/z)(M+1)213.1。
f)根據(jù)實施例1b制備化合物3.7，不同之處在于使用化合物3.6代替化合物1.1。
g)0.25mmol的化合物3.7和0.26mmol的HATU在1mmol的DIEA和2mL的DMF中的混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入0.22mmol的化合物3.4在1mL的DMF中的溶液。得到的混合物在45℃攪拌4小時。除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到中間體酯，其然后用LiOH在THF和水中處理，得到所需化合物3，定量收率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，2H)，7.74(m，1H)，7.64(s，1H)，7.34(m，1H)，6.93(s，1H)，5.03(m，1H)，4.82(m，1H)，4.65和4.88(m，2H)，3.72和3.97(m，2H)，3.40(m，1H)，3.18(m，1H)，2.90(m，2H)，1.55(m，6H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+1)570.1。
實施例4本實施例描述以下化合物的合成， 其根據(jù)圖解3和以下過程制備。
圖解3
a)Boc-DAP-OH(0.2g，1.0mmol)、2，4-二氯嘧啶(0.29g，2.0mmol)、二異丙基乙胺(0.51mL，2.9mmol)在乙醇(5mL)中加熱到75℃，維持14小時。反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。得到的粗品4.1足夠純，可用于后面的化學轉化。
b)將粗品殘余物4.1(0.31g，1.0mmol)溶于9∶1的苯∶甲醇(5mL)中，向攪拌的反應混合物中慢慢加入三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(1.0mL，2.0M，在己烷中)并另外攪拌1小時，減壓蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品殘余物。通過硅膠柱色譜法純化，使用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到純品4.2(0.21g，65％)。
c)化合物4.2(0.21g，0.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。加入三氟乙酸(2.5mL)，反應攪拌1小時，濃縮得到的反應混合物以除去過量的三氟乙酸，得到胺4.3，定量收率。
d)根據(jù)實施例3d-f制備化合物4.4，不同之處在于使用4-氯苯甲酸代替化合物1.11。
e)根據(jù)實施例3g制備化合物4，不同之處在于使用化合物4.4代替化合物3.7，以及使用化合物4.3代替化合物3.4。
實施例5
本實施例描述以下化合物的合成， 其根據(jù)圖解4和以下過程制備。
圖解4 a)向甲磺酰胺(1.01g，10.7mmol)在15mL DMF中的溶液中加入20M NaOH水溶液(0.68mL，13.6mmol)，得到白色沉淀物。溶液冷卻到0℃，慢慢加入二硫化碳(0.4mL，6.63mmol)，在0℃攪拌15分鐘。另外加入20M NaOH水溶液(0.32mL，6.4mmol)和二硫化碳(0.2mL，3.31mmol)，反應在0℃攪拌20分鐘，然后升溫到室溫，30分鐘時，所有沉淀物已經(jīng)變成溶液，將反應混合物冷卻到0℃，加入碘甲烷(1.33mL，21.364mmol)，反應在0℃攪拌20分鐘，在室溫攪拌1.5小時，向反應中加入20mL的水，用乙酸乙酯提取5次。合并的有機提取物用MgSO4干燥，并濃縮至干，從熱乙酸乙酯和己烷重結晶，得到1.44g化合物5.1。ESI-MS(m/z)(M+H+)200.0。
b)向Boc-Dap-OH(109mg，0.53mmol)和化合物5.1(125.7mg，0.632mmol)在5mL乙醇的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(0.8mL，0.8mmol)。反應攪拌直到完全轉化，然后濃縮至干，將殘余物溶于水，用醚洗三次，水層用2.0M磷酸酸化到pH1，用乙酸乙酯提取4次。合并的乙酸乙酯提取物用MgSO4干燥并濃縮至干，得到160.4mg的化合物5.2。ESI-MS(m/z)(M+Na+)378.0。
c)向化合物5.2(160.4mg，0.452mmol)在1∶1的二氯甲烷∶甲醇中的溶液中加入三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(其為2.0M的醚溶液，(0.4mL，0.8mmol))。反應在室溫攪拌直到完全轉化成甲基酯，然后濃縮至干。產(chǎn)品通過閃色譜法純化，得到146.6mg的化合物5.3。ESI-MS(m/z)(M+Na+)270.0；1H NMR(400MHz，氯仿-d).1.46(s，9H)，2.42(s，3H)，3.02(s，3H)，3.63(m，1H)，3.75(m，1H)，3.82(s，3H)，4.51(m，1H)。
d)向化合物5.3(146.6mg，0.40mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入氨，7N在甲醇(0.6mL，4.2mmol)。將混合物冷卻到0℃，滴加硝酸銀(75.5mg，0.444mmol)在0.4mL乙腈中的溶液，反應攪拌并達到室溫，3小時后除去溶劑，將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，通過硅藻土過濾，濃縮濾液至干，并將其再次溶于二氯甲烷中，向其中加入HCl，4.0M在二氧雜環(huán)己烷中(0.5mL，2.0mmol)。該溶液在室溫攪拌8小時，并濃縮至干，得到化合物5.4，為HCl鹽。ESI-MS(m/z)(M+H+)239。
e)根據(jù)實施例3g制備化合物5，不同之處在于使用化合物4.1代替3.7，以及使用化合物5.4代替化合物3.4。ESI-MS(m/z)(M+H+)590.0。
實施例6本實施例描述以下化合物的合成， 其根據(jù)圖解5和以下過程制備。
圖解5 a)(L)-Boc-Dap-OH(10mmol)，二甲基N-氰基dithioimniocarbonate(10mmol)和DIEA(30mmol)的乙醇溶液在室溫攪拌1小時，然后加入吡咯烷(20mmol)，將反應在65℃加熱10小時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋(150mL)，用飽和NaH2PO4(50mL，水層pH為4-6)、水(50ml)和鹽水提取。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，粗品溶于4∶1的DCM∶MeOH中，冷卻到0℃，向其中加入三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷，直到其保持黃色30秒。溶液濃縮，殘余物過柱純化，用含30-100％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物，20-30％收率。MS(m/z)240(M-99)。
b)化合物6.1(72mg，0.20mmol)在DCM(1mL)中用HCl(4M，在二氧雜環(huán)己烷中)處理2小時。反應混合物濃縮，得到化合物6.2。
c)根據(jù)實施例3g制備化合物6，不同之處在于使用化合物6.2代替化合物3.4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.63(m，3H)，7.37(d，1H)，6.85(s，1H)，6.32(d，1H)，4.68(s，2H)，4.31(m，1H)，3.85(m，2H)，3.60(m，4H)，2.88(m，2H)，1.89(m，4H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+1)597.1。
實施例7本實施例描述以下化合物的合成
其根據(jù)圖解6和以下過程制備。
圖解6 a)向H-2-巰基-His-OH(598.8mg，3.2mmol)在5mL甲醇中的溶液中加入0.26mL硫酸。混合物在室溫攪拌8小時，另外加入硫酸(0.1mL，0.6mmol)，反應在50℃攪拌4.5小時，慢慢加入碳酸鈉(850.3mg，8.02mmol)，反應通過旋轉蒸發(fā)干燥，以除去大量甲醇，加入6mL THF和3mL水以及碳酸鈉(0.851g，8.03mmol)和Boc2O(696.5mg，3.19mmol)。反應在室溫攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗，有機層用MgSO4干燥并濃縮至干。通過閃色譜法純化，得到283.5mg的化合物7.1。ESI-MS(m/z)(M+H+)316.1。
b)化合物7.1(283.5mg，0.90mmol)和3-氯過苯甲酸(568.4mg，2.53mmol)溶于6mL二氯甲烷中并在室溫攪拌1.5小時，反應用二氯甲烷稀釋，并傾入到1.0M碳酸鉀中。水層用2.0M磷酸調節(jié)到中性pH，然后用二氯甲烷提取3次，合并的有機提取物用MgSO4干燥并濃縮至干。通過閃色譜法純化，得到240.8mg的化合物7.2。ESI-MS(m/z)370.1(M+Na+)，248.1(M-Boc+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，3.14(m，2H)，3.26(s，3H)，3.74(s，3H)，4.61(m，1H)，7.02(s，1H)。
c)向化合物7.2(240.8mg，0.6931mmol)的二氯甲烷溶液中加入HCl，4.0M在二氧雜環(huán)己烷中(1.0mL，4.0mmol)。反應在室溫攪拌1.5小時，然后濃縮至干，得到化合物7.3，為鹽酸鹽。ESI-MS(m/z)(M+H+)248。
d)根據(jù)實施例3g制備化合物7，不同之處在于使用化合物4.1代替化合物3.7，以及使用化合物7.3代替化合物3.4。ESI-MS(m/z)(M+H+)599.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.88(s，2H)，3.10(m，1H)，3.21(s，3H)，3.34(m，1H)，3.67(1H)，3.97(1H)，4.63(1H)，4.85(1H)，5.04(dd，1H)，7.19(s，1H)，7.49(m，5H)。
實施例8本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解7A和以下過程制備。
圖解7A a)含有32mmol的LiCl的三頸燒瓶在真空下用煤氣燈進行火焰燃燒，然后用N2吹掃。該過程重復3次，以使LiCl變干燥。在室溫在N2氣氛下向燒瓶中加入10mmol的(R，R)-(-)-偽麻黃堿甘氨酰胺水合物(pseudo ephedrine glycinamide hydrate，A.G.Myers等人，J.Org.Chem.，643322-3327(1999))和30mL無水THF。然后懸浮液用31mmol的LiHMDS(1.0M in THF)在0℃在攪拌下處理1小時，然后加入10mmol的3-甲硫基芐基氯(S.Laufer等人，J.Med.Chem.，452733-2740(2002))在5mL無水THF中的溶液。得到的混合物在0℃攪拌過夜，加入10mL的水淬滅反應。除去溶劑，殘余物用50mL的水稀釋?；旌衔镉肅H2Cl2提取3次，合并有機提取物，用無水Na2SO4干燥。然后除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到所需的烷基化中間體，70％收率。ESI-MS(m/z)(M+H+)359.2。
5mmol的烷基化中間體在12mL的1.0N NaOH中的混合物回流，直到起始原料耗盡，混合物用20mL的水稀釋，用CH2Cl2提取3次，然后水相與6mmol的(Boc)2O和12mmol的NaHCO3在30mL的1，4-二氧雜環(huán)己烷中攪拌15小時，除去有機溶劑，殘余物用30mL的水稀釋，用CH2Cl2提取。然后水相用固體檸檬酸處理以調節(jié)pH值到4.0，然后用EtOAc提取3次，有機提取物用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物真空干燥，得到化合物8.2，定量收率。ESI-MS(m/z)(M+H+)334.10。
b)在0℃向5mmol的化合物8.2在10mL的CH3OH和10mL的CH2Cl2的混合物中加入10mmol的(三甲基甲硅烷基)二偶氮甲烷(2.0M，在己烷中)，得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。除去溶劑，殘余物真空干燥，得到所需的酯，定量收率。ESI-MS(m/z)(M+H+)348.10。
在室溫向酯在20mL的CH3OH和2mL的水中的溶液中加入12mmol的Oxone_，得到的懸浮液在室溫攪拌15小時，反應混合物濃縮并用50mL的EtOAc稀釋，用水洗，用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物真空干燥，得到化合物8.3，定量收率。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.82(m，1H)，7.69(s，1H)，7.50(m，1H)，7.43(m，1H)，5.03(m，1H)，4.62(m，1H)，3.74(s，3H)，3.26(m，1H)，3.09(m，1H)，3.03(s，3H)，1.39(s，9H)ppm；ESI-MS(m/z)(M-tBoc+H+)258.1。
c)2mmol的化合物8.3在10mL的4.0N HCl的二氧雜環(huán)己烷中的混合物在室溫攪拌15小時。除去溶劑，殘余物真空干燥，得到化合物8.4，定量收率，為鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(m，1H)，7.87(s，1H)，7.64(m，2H)，4.44(t，J＝6.85Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.41(m，1H)，3.29(m，1H)，3.13(s，3H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)258.10。
d)根據(jù)實施例3g制備化合物8，不同之處在于使用化合物4.1代替化合物3.7，以及使用化合物8.4代替化合物3.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.81(d，J＝7.92Hz，1H)，7.68(d，J＝7.83Hz)，7.56(t，J＝7.83Hz，1H)，7.30-7.49(m，5H)，5.06(m，1H)，4.60和4.83(m，2H)，3.95和3.66(m，2H)，3.44(d，J＝13.44Hz，1H)，3.14(m，1H)，3.08(s，3H)，2.85(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)609.05。
e)化合物8.4還可根據(jù)圖解7B和以下過程制備。
圖解7B 8.5(1.0mmoL)、碘甲烷(1.2mmoL)和碳酸鉀(2mmoL)在20mL的丙酮中的混合物在50℃加熱3小時。減壓除去反應混合物的溶劑，殘余物在EtOAc和水之間分配。水溶液用EtOAc提取，合并的有機溶液用鹽水洗，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗品為白色固體(收率98％)，其無需純化直接用于后面的過程。
在0℃向上述制備的化合物(1mmoL)在4mL的THF的溶液中慢慢加入LiAlH4(1.1mmoL)。反應混合物回溫到室溫，并攪拌1小時，向反應中順序地加入水、15％NaOH水溶液和水并劇烈攪拌。過濾并蒸發(fā)濾液，得到粗品8.6(收率92％)。無需純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.3.05(s，3H)，4.75(s，2H)，7.53(t，J＝7.58Hz，1H)，7.62(d，J＝7.34Hz，1H)，7.81(d，J＝7.83Hz，1H)，7.93(s，1H)。
在室溫在N2下將固體四丙基過釕酸銨(″TPAP″，0.05mmol)一次性加入到攪拌的化合物8.6(1mmoL)、4-甲基嗎啉N-氧化物(″NMO″；1.5mmoL)和粉狀4A分子篩(與NMO的重量相等)在5mL的DCM中的混合物中。反應混合物在室溫攪拌1小時，然后通過短硅膠墊過濾，用DCM和AcOEt(1∶1)洗脫。濃縮濾液，殘余物用色譜法純化(SiO2，AcOEt/己烷2∶1)，得到化合物8.7(收率72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，7.81(t，J＝7.58Hz，1H)，8.21(t，J＝9.05Hz，2H)，8.46(s，1H)，10.12(s，1H)ppm。
在室溫將N，N，N’，N’，-四甲基胍(″TMG″；1.05mmole)慢慢加入到(d，l)-Cbz-α-膦?；拾彼崛柞?1.1mmole)在4mL的DCM中的溶液中，15分鐘后，混合物冷卻到-30℃，滴加化合物8.7(1mmole)，混合物在-30℃保持20分鐘，并慢慢回溫到0℃，溶液用AcOEt稀釋，并順序地用1N NaHSO4和鹽水洗。溶液干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑，得到粗品。粗品通過色譜法純化(SiO2，AcOEt/己烷/DCM 3∶3∶1)，得到產(chǎn)品8.8(收率72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.97(s，3H)，3.86(s，3H)，5.08(s，2H)，6.78(s，1H)，7.34(d，J＝6.36Hz，5H)，7.50(t，J＝7.83Hz，1H)，7.72(d，J＝7.34Hz，1H)，7.85(d，J＝7.34Hz，1H)，8.04(s，1H)。少量反式異構體的烯屬質子在7.19ppm(s，1H)。ESI-MS(m/z)(M+H+)346。
向在玻璃壓力容器中的8.8(1mmole)的MeOH(20mL，預先充有氮氣)溶液中加入手性催化劑(+)-雙((2S，5S)-2，5-二甲基phospholano)苯(環(huán)辛二烯)銠(I)四氟硼酸鹽(0.01mmole)。然后反應器用H2加壓到40psi并在室溫下持續(xù)振搖17小時，蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于AcOEt中并通過SiO2墊用AcOEt過濾。蒸發(fā)濾液，得到粗品8.9。(收率，72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.98(s，3H)，3.13(dd，J＝13.69，6.36Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.76(s，3H)，4.69(m，1H)，5.06(m，2H)，5.44(d，J＝6.85Hz，1H)，7.31(m，5H)，7.41(d，J＝7.34Hz，1H，7.47(t，J＝7.83Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.82(d，J＝7.34Hz，1H)。ESI-MS(m/z)(M+H+)348。
化合物8.9使用氫氣球進行氫化(Pd/C，MeOH，)，得到化合物8.4(收率98％)。ESI-MS(m/z)(M+H+)258。
實施例9本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解8和以下過程制備。
圖解8 a)根據(jù)實施例1d-e制備化合物9.1，不同之處在于使用化合物8.4代替化合物1.3。
b)根據(jù)實施例3g制備化合物9，不同之處在于使用化合物9.1代替化合物3.7，以及使用2-羥基肉桂酸代替化合物3.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(m，2H)，7.81(m，1H)，7.68(s，1H)，7.58(m，2H)，7.28(m，2H)，7.18(m，1H)，6.84(m，2H)，5.07(m，1H)，4.80和4.88(m，2H)，3.96(m，2H)，3.42(m，1H)，3.15(m，1H)，3.08(s，3H)，2.71-2.91(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)617.10。
實施例10本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)實施例3g制備，不同之處在于使用化合物9.1代替化合物3.7，以及使用2-氟肉桂酸代替化合物3.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.81(m，3H)，7.68(m，1H)，7.57(m，1H)，7.42(m，1H)，7.29(m，2H)，7.23(m，1H)，7.16(m，1H)，5.06(m，1H)，4.81和4.88(m，2H)，3.82和3.97(m，2H)，3.44(m，1H)，3.16(m，1H)，3.08(s，3H)，2.86和2.93(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)619.10。
實施例11本實施例描述以下化合物的合成， 其根據(jù)實施例3g制備，不同之處在于使用化合物9.1代替化合物3.7，以及使用6-吲唑羧酸代替化合物3.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.93(m，3H)，7.83(m，1H)，7.70(m，1H)，7.60(m，1H)，7.20和7.34(m，1H)，5.06(m，1H)，4.64和4.88(m，2H)，3.69和3.98(m，2H)，3.40(m，1H)，3.15(m，1H)，3.08(s，3H)，2.88(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)615.15。
實施例12本實施例描述以下化合物的合成，
其根據(jù)實施例3g制備，不同之處在于使用化合物9.1代替化合物3.7，以及2-吲哚羧酸代替化合物3.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.83(m，2H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，7.57(m，1H)，7.45(m，1H)，7.27(s，1H)，7.20(m，1H)，7.07(m，1H)，6.93(s，1H)，5.08(m，1H)，4.88(m，2H)，4.07(m，2H)，3.46(m，1H)，3.15(m，1H)，3.08(s，3H)，2.96(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)614.10。
實施例13本實施例描述以下化合物的合成， 其根據(jù)實施例3g制備，不同之處在于使用化合物9.1代替化合物3.7，以及使用2-喹啉羧酸代替化合物3.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(m，1H)，8.08(m，1H)，8.01(m，1H)，7.94(m，1H)，7.84(m，2H)，7.70(m，3H)，7.58(m，1H)，7.36和7.04(m，1H)，5.07(m，1H)，4.78和4.95(m，2H)，3.79和4.08(m，2H)，3.45(m，1H)，3.17(m，1H)，3.09(s，3H)，2.97(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)626.10。
實施例14本實施例描述以下化合物的合成， 其根據(jù)圖解9和以下過程制備。
圖解9
a)在0℃向3-羧基苯磺酰氯(3.54g，16mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入濃氨水(2.5mL)。反應用在二氧雜環(huán)己烷(20mL)中的HCl中和，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用無水硫酸鈉干燥并過濾。濾液濃縮，得到標題化合物，其無需純化用于反應。
b)將粗品化合物14.1溶于THF(50mL)中，在20分鐘內(nèi)向其中加入硼烷(1.0M，在THF中，50mL)，反應在室溫攪拌15分鐘后，反應用鹽水(20mL)和水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(100mL)稀釋。有機提取物用無水硫酸鈉干燥并過濾。濾液濃縮，得到標題化合物，其無需純化用于反應。
c)向粗品化合物14.2在DCM(100mL)中的溶液中加入活化的4A分子篩粉末(8g)、二鉻酸吡啶鎓(7.55g，20mmol)。反應在室溫攪拌2小時后，反應混合物通過硅膠(50g)過濾，用乙酸乙酯漂洗。濾液濃縮后的殘余物通過硅膠柱純化，用含30-50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到化合物14.3(477mg，16％，3步)。ESI-MS(m/z)(M+H+)186。
d)根據(jù)實施例8e制備化合物14.4，不同之處在于使用化合物14.3代替化合物8.7。MS(ESI+)m/z260(M+H+)。
e)根據(jù)實施例3g制備化合物14，不同之處在于使用化合物14.4代替化合物3.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(m，2H)，7.64(s，1H)，7.57(d，1H)，7.34(d，2H)，6.939s，1H)，5.00(m，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，1H)，3.40(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.89(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)616(M+H+)。
實施例15本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解10和以下過程制備。
圖解10 a)在-78℃向0.2mol的呋喃在200mL無水THF中的溶液中加入0.2mol的n-BuLi(1.6M，在己烷中)，得到的溶液在室溫攪拌4小時，然后，將混合物冷卻到-78℃并用0.21mol的二甲硫醚，混合物在室溫攪拌過夜，然后加入10mL的飽和NH4Cl水溶液?；旌衔镌谑覝貪饪s，殘余物用200mL的飽和NH4Cl水溶液稀釋并用醚提取，然后提取物用鹽水洗并用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，蒸餾殘余物，收集在135-140℃/760mmHg的級分，得到化合物15.1，55％收率。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.50(s，1H)，6.45(m，1H)，6.39(s，1H)，2.42(s，3H)ppm。
b)在-78℃向0.1mol的化合物15.1在100mL無水THF中的溶液中加入0.1mol的n-BuLi(1.6M，在己烷中)，得到的溶液在室溫攪拌4小時，然后，將混合物冷卻到-78℃并用0.12mol無水DMF處理，混合物在室溫攪拌過夜。反應通過加入10mL的飽和NH4Cl水溶液淬滅，濃縮混合物。殘余物用100mL的鹽水稀釋并用EtOAC提取。提取物用鹽水洗并用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到標題化合物，65％收率。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ9.52(s，1H)，7.24(d，J＝3.4Hz，1H)，6.42(d，J＝3.4Hz，1H)，2.60(s，3H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)143.1。
c)50mmol的化合物15.2和120mmol的m-CPBA在100mL的CH2Cl2中的混合物在室溫攪拌過夜。混合物用150mL的CH2Cl2稀釋，混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌若干次。然后溶液用無水Na2SO4干燥并濃縮，殘余物經(jīng)過純化，得到化合物15.3，70％收率。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ9.83(s，1H)，7.33(m，2H)，3.27(s，3H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)175.0。
d)根據(jù)實施例8e制備化合物15.4，不同之處在于使用化合物15.3代替8.7。ESI-MS(m/z)(M+H+)248.1。
e)根據(jù)實施例制備化合物15，不同之處在于使用化合物15.4代替3.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.76(m，1H)，7.67(s，1H)，7.34(m，1H)，7.13(s，1H)，6.69(s，1H)，6.49(s，1H)，5.11(m，1H)，4.73和4.88(m，2H)，3.76和4.02(m，2H)，3.46(m，1H)，3.30(m，1H)，3.17(s，3H)，2.94(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)605.05。
實施例16本實施例描述以下化合物的合成
其根據(jù)以下過程制備。
在0℃向0.2mmol的化合物8.4(實施例8c或8e)在1mmol的Et3N和5mL無水CH2Cl2的溶液中加入0.22mmol的2，6-二氯苯甲酰氯，得到的混合物在室溫攪拌12小時，除去溶劑，殘余物真空干燥。然后，殘余物用0.8mmol的LiOH·H2O在2mL的THF和0.5mL的H2O中處理。在室溫攪拌30分鐘后，向反應混合物中加入1.0mL的1.0N HCl水溶液。除去有機溶劑，殘余物用10mL的鹽水稀釋?；旌衔镉肊tOAc提取，提取物用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物真空干燥，得到所需化合物，65％收率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.82(d，J＝6.85Hz，1H)，7.71(d，J＝6.85Hz，1H)，7.56(t，J＝7.83Hz，1H)，7.34(m，3H)，5.08(dd，J＝9.78，4.89Hz，1H)，3.45(dd，J＝14.67，4.89Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.67，9.78Hz，1H)，3.08(s，3H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)416.00。
實施例17本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)以下過程制備。
在DCM(1mL)中的化合物6.1(實施例6a，0.2mmol)用在二氧雜環(huán)己烷中的HCl(4.0M，1mL)處理。1小時后，蒸發(fā)溶劑，在0℃向殘余物和1mmol的Et3N和5mL無水CH2Cl2中加入0.22mmol的2，6-二氯苯甲酰氯，得到的混合物在室溫攪拌15小時，除去溶劑，殘余物真空干燥。然后，殘余物用在2mL的THF和0.5mL的H2O中的0.8mmol的LiOH·H2O處理。在室溫攪拌30分鐘后，將反應混合物加入到1.0mL的1.0N HCl水溶液中。除去有機溶劑，殘余物用10mL的鹽水稀釋?；旌衔镉肊tOAc提取，提取物用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，殘余物真空干燥，得到所需化合物。
實施例18本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解11和以下過程制備。
圖解11
a)在-78℃將1當量的LiAlH4(1.0M，在THF中)加入到0℃的1當量的化合物6-吲唑羧酸乙酯(Batt，D.G.，J.Med.Chem.，4341-58(2000))溶液中。反應在-78℃再攪拌另外的30分鐘，然后回溫到0℃。緩慢加入1當量的1M NaOH水溶液。將得到的淤漿通過硅藻土的短柱過濾并用大量的乙酸乙酯洗滌。將合并的有機物用MgSO4干燥并真空濃縮，得到醇18.1，其純度足夠高，不經(jīng)進一步純化使用。
b)將1.1當量的Dess-Martin過碘烷(periodinane)加入到在二氯甲烷中的1當量的18.1中。在室溫下攪拌反應3小時之后，通過硅藻土短柱過濾除去得到的沉淀物。硅藻土短柱用二氯甲烷洗。將合并的有機物濃縮，得到醛18.2，其純度足夠高，不經(jīng)進一步純化使用。
c)將2.1當量的乙基溴化鎂(0.5M，在THF中)加入到0℃的預先冷卻的包含18.2的THF溶液中。在30分鐘之后，使反應回溫到室溫并再攪拌另外的2小時。將得到的反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗。然后將有機層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。然后將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物18.3。
d)向4-氨基-2，6-二氯苯酚(1當量)在3∶2的THF/H2O中的混合物中加入NaHCO3(1.1當量)和Boc2O(1.1當量)，在攪拌過夜之后，將反應用乙醚提取，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘余物18.4不經(jīng)純化使用。
e)在-78℃下向酚18.4(1當量)和2，6-二甲基吡啶(2.2當量)的DCM溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.2當量)。在將反應混合物逐漸回溫到室溫過夜之后，反應混合物用醚稀釋，用水洗，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。然后將殘余物在硅膠柱上純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物18.5。
f)10mmol的三氟甲磺酸酯18.5，1.0mmol的dppp和40mmol的DIEA在100mL無水DMF和50mL無水CH3OH中的混合物用CO吹掃15分鐘，然后在CO氣氛下加入1.0mmol的Pd(OAc)2。隨后，將得到的混合物在CO氣氛下在70℃攪拌過夜。除去溶劑，殘余物通過柱色譜法純化，用含10-30％EtOAc的己烷洗脫，得到化合物18.6。
g)1當量的Boc-苯胺18.6小心地溶于6M的H2SO4水溶液中，然后將混合物冷卻到0℃。在劇烈攪拌下向其中緩慢加入亞硝酸鈉(1.1當量，在水中)，隨后在1.5小時內(nèi)加入碘化鈉(5當量)。反應在室溫攪拌過夜之后，反應用醚稀釋，用水洗，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。然后將殘余物在硅膠柱上純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物18.7。
h)將1當量的碘化物18.7、1當量的炔18.3、0.05當量的CuI、5當量的三乙胺溶于苯中并通過注射器針頭向溶液中鼓泡N2共15分鐘將溶液脫氣。加入0.05當量的PdCl2(dPPf)·DCM。在4小時之后，反應用乙酸乙酯稀釋并用水、鹽水洗。然后將有機層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物18.8。
i)將1當量的18.8溶于MeOH中并加入5％Rh/Al2O3(20重量％)。在減壓下從燒瓶除去氧氣。通過加入使用充氫氣的氣球遞送的氫氣恢復內(nèi)部壓力。反應在氫氣氣氛下攪拌14小時。將反應過濾通過硅藻土墊并真空濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物18.9。
j)將4當量的LiI加入到在吡啶中的1當量的化合物18.9中。將反應回流14小時，然后使其冷卻到室溫。將反應濃縮并將得到的殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和甲醇梯度洗脫)，得到純的化合物18.10。
k)將1當量的化合物18.10、1當量的化合物8.4(實施例8c或8e)、3當量的DIEA溶于DMF中。加入1.1當量的HATU。反應在室溫攪拌14小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、鹽水洗。將合并的有機物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的中間體酯。將酯溶于甲醇中，隨后加入2當量的1M LiOH(水溶液)。在完成時，在減壓下除去過量的溶劑，然后將得到的酸通過反相HPLC純化，得到純的化合物18。
實施例19本實施例描述以下化合物的合成
其通過用三乙基硅烷(10當量)處理在DCM/TFA(1∶1比例)中的化合物18(實施例18)制備。在LC-MS表示起始原料完全耗盡之后，將反應濃縮，殘余物通過反相HPLC純化，得到標題化合物。
實施例19本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解12和以下過程制備。
圖解12 a)在-40℃下將1當量的化合物18.7(實施例18g)在THF中的溶液用1.0當量的異丙基溴化鎂處理。在0.5小時之后，加入DMF(5當量)，反應回溫到室溫過夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、鹽水洗。然后將有機層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物20.1。
b)在-78℃下向THF中的20.1(1當量)加入2.1當量的乙炔溴化鎂(0.5M，在THF中)。在反應回溫到室溫并攪拌另外的2小時之后，將得到的反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗。然后將有機層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物20.2。
c)將1當量的化合物20.2、1當量的1-氯-4-碘代苯、0.05當量的CuI、5當量的三乙胺溶于苯中并通過注射器針頭向溶液中鼓泡N2共15分鐘將溶液脫氣。加入0.05當量的PdCl2(dppf)·DCM。在4小時之后，反應用乙酸乙酯稀釋并用水、鹽水洗。然后將有機層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物20.3。
d)將1當量的化合物20.3溶于MeOH中。加入5％Rh/Al2O3。在減壓下從燒瓶除去氧氣。通過加入使用充氫氣的氣球遞送的氫氣恢復內(nèi)部壓力。將反應在氫氣氣氛下攪拌14小時。將反應通過硅藻土墊過濾并真空濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物20.4。
e)將4當量的LiI加入到在吡啶中的1當量的化合物20.4中。反應回流14小時，然后使其冷卻到室溫。將反應濃縮并將得到的殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和甲醇梯度洗脫)，得到純的化合物20.5。
f)將1當量的化合物20.5、1當量的化合物8.4(實施例8c或8e)、3當量的DIEA溶于DMF。加入1.1當量的HATU。反應在室溫攪拌14小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、鹽水洗。將合并的有機物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。然后殘余物通過硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫)，得到純的化合物20.6。
g)將1當量的化合物20.6溶于甲醇，隨后加入2當量的1MLiOH(aq)。在完成時，減壓除去過量的溶劑，然后將得到的酸通過反相HPLC純化并凍干，得到純的粉末化合物20。
實施例21本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解13和以下過程制備。
圖解13 a)在-78℃下制備溴(461μL，9.00mmol)在甲醇(6.0mL)中的溶液。在氮氣下將冷的溶液滴加到-78℃的KCN(1.85g，19.0mmol)在甲醇(6.0mL)中的混合物。在20分鐘之后，加入吡咯(0.624mL，9.00mmol)的甲醇(20mL)溶液。使混合物達到-40℃并攪拌0.5小時。然后將其傾倒在冰-水上并用乙醚提取(3x)。將有機層合并并用飽和硫代硫酸鈉和鹽水洗。然后將有機相干燥(Na2SO4)并濃縮。粗的殘余物通過急驟色譜法純化(0-50％乙酸乙酯，在己烷中)，得到734mg(66％)的化合物21.1，為無色的油狀物，Rf0.24(10％乙酸乙酯，在己烷中)。1H NMR(CDCl3)δ8.68(br s，1H)，7.03(s，1H)，6.69(s，1H)，6.32(s，1H)。ES(+)MS m/e＝125(M+H)+。
b)在氮氣下在-10℃下向21.1(614mg，4.95mmol)和碘甲烷(0.340mL，5.45mmol)的甲醇(40mL)溶液中滴加氫氧化鈉水溶液(9.90mL，1M，9.90mmol)。使混合物回溫到環(huán)境溫度并攪拌0.5小時。然后通過加入干冰淬滅過量的氫氧化鈉。混合物用鹽水稀釋并用二氯甲烷提取(3x)。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并濃縮，得到504mg(90％)的化合物21.2，為深色油狀物，Rf0.35(10％乙酸乙酯，在己烷中)。1HNMR(CDCl3)δ8.31(br s，1H)，6.84(s，1H)，6.38(s，1H)，6.24(s，1H)，2.36(s，3H)。
c)向0℃的化合物21.2(100mg，0.884mmol)的甲醇(4.0mL)溶液中滴加在水(4.0mL)中的高碘酸鈉(208mg，0.972mmol)。使混合物回溫到室溫，在15分鐘之后，LC/MS和TLC顯示化合物21.2完全消失。然后將混合物過濾，濃縮，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯提取兩次，并將合并的有機相用鹽水洗，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到63mg(55％)的化合物21.3，為深色油狀物，Rf0.25(乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ11.74(br s，1H)，7.00(s，1H)，6.65(s，1H)，6.20(s，1H)，3.03(s，3H)。ES(+)MS m/e＝130(M+H)+。
d)向化合物21.3(60mg，0.464mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。在15分鐘之后，LC/MS和TLC顯示化合物21.3完全消失。在真空中除去溶劑，將殘余物在高真空干燥，得到60mg(100％)的化合物21.4，為油狀物，Rf0.11(乙酸乙酯)。1HNMR(CDCl3)δ9.16(br s，1H)，7.28(s，1H)，6.94(s，1H)，6.66(s，1H)，3.02(s，3H)。ES(+)MS m/e＝130(M+H)+。
e)向化合物21.4(60mg，0.464mmol)和Cs2CO3(378mg，1.16mmol)的混合物加入化合物21.5(Ferreira等人，Tetrahedron Letters，399575(1998)；140mg，0.464mmol)的乙腈溶液。將得到的混合物在60℃攪拌直到LC/MS和TLC顯示起始原料完全消耗(～1小時)。將混合物冷卻到室溫并用乙酸乙酯稀釋和用水和鹽水洗。將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮。粗的殘余物通過急驟色譜法純化(0-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到114mg(57％)的化合物21.6，為粘稠的油狀物，Rf0.31(乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.75(s，1H)，6.50(s，1H)，5.25(m，1H)，4.65(m，1H)，4.40(m，1H)，3.79(s，3H)，2.79(s，3H)，1.47(s，18H)。ES(+)MS m/e＝275(M-Boc-t-Bu+2H)+。
f)向化合物21.6(114mg，0.265mmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液中滴加mCPBA(89.0mg，0.397mmol)。在室溫下反應5分鐘之后，LC/MS和TLC顯示化合物21.6完全消失。將混合物過濾并濃縮。將粗的殘余物通過急驟色譜法純化(0-50％乙酸乙酯，在己烷中)，得到89.0mg(75％)的化合物21.7，為無色的油狀物，Rf0.45(50％乙酸乙酯，在己烷中)。1H NMR(CDCl3)δ7.22(s，1H)，6.69(s，1H)，6.50(s，1H)，5.27(m，1H)，4.65(m，1H)，4.45(m，1H)，3.79(s，3H)，305(s，3H)，1.48(s，18H)。ES(+)MS m/e＝247(M-2Boc+3H)+。
g)向化合物21.7(89.0mg，0.0.199mmol)的二氯甲烷(0.50mL)溶液中加入HCl(4.00mL，4.0M，在二氧雜環(huán)己烷中)。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌直到LC/MS顯示完全脫保護(～1小時)。將混合物濃縮，殘余物在高真空下干燥，得到53mg(100％)的化合物21.8，為白色粉末。ES(+)MS m/e＝247(M+H)+。
h)將化合物21.8(53.0mg，0.199mmol)、化合物4.1(實施例4a，77.0mg，0.199mmol)、HATU(79.0mg，0.209mmol)、三乙胺(0.111mL，0.796mmol)在DMF(1.00mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。然后將混合物用乙酸乙酯稀釋并用1.0MHCl水溶液、飽和NaHCO3、鹽水洗。將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮。粗的殘余物通過急驟色譜法純化(0-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到70.3mg(58％)的化合物21.9，為白色固體，Rf0.16(75％乙酸乙酯，在己烷中)。1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.39(m，5H)，7.28(s，1H)，6.73(s，1H)，6.69(br s，1H)，6.48(s，1H)，5.13(m，1H)，4.83(br s，1H)，4.56(m，1H)，3.85(s，3H)，3.70(m，1H)，3.04(s，3H)，2.91(br s，2H)，2.81(s，2H)。ES(+)MS m/e＝614(M+H)+。
i)向21.9(70.3mg，0.115mmol)的THF(1.00mL)溶液中加入LiOH(1.0M水溶液，0.360mL，0.360mmol)。將得到的混合物在室溫攪拌直到TLC和LC/MS顯示完全水解(～0.5小時)。然后通過加入1.0MHCl水溶液(0.400mL)將反應淬滅并濃縮至干。將殘余物溶在二甲基亞砜(″DMSO″；4.0mL)中并通過制備性RP-HPLC純化。將包含純化合物的級分合并并濃縮。將殘余物在高真空下凍干48小時，得到33.8mg(49％)的化合物21，為白色粉末。1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.39(m，4H)，7.28(m，2H)，7.15(br s，1H)，6.77(s，1H)，6.38(s，1H)，5.74(br s，2H)，5.04(m，1H)，4.83(br s，1H)，4.53(m，3H)，3.69(m，1H)，3.00(s，3H)，2.85(br s，2H)。ES(+)MS m/e＝600(M+H)+。
實施例22本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解14和以下過程制備。
圖解14
a)將5.0g(28.2mmol)的化合物22.1(Plobeck等人，J.Med.Chem。433878-3894(2000))和硫酰氯(每次100mmol，在反應開始時和15小時之后加入)的乙酸(50mL)溶液回流36小時。將濃縮反應混合物得到的灰白色固體用醚漂洗，向得到的粗產(chǎn)物中加入DCM(50mL)，隨后加入BBr3(1.0M，在DCM中，100mL)。在6小時之后，將反應混合物濃縮，小心地加入水(50mL)。通過減壓過濾收集得到的沉淀物并將其干燥，得到粗的化合物22.2，定量收率。
b)將粗的化合物22.2溶于DCM/吡啶(50mL/50mL)中并冷卻到0℃。向其中緩慢地加入三氟甲磺酸酐(42.3mmol)，然后將反應在室溫下攪拌6小時。將反應混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之間分配，有機層用水(30mL，兩次)和鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濃縮濾液得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化得到化合物22.3(3.16g，32％)。ESI-MS(m/z)(M+H+)364/366。
c)將一氧化碳鼓泡通過化合物22.3(581mg，1.6mmol)、BiNAP(0.2mmol)、乙酸鈀(0.2mmol)、三乙胺(1mL)、無水甲醇(3mL)和無水DMF(3mL)的混合物10分鐘，然后將反應在一氧化碳氣球下在65℃加熱15小時。將反應混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(25mL)之間分配，將有機層用水(25mL，兩次)和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并過濾。濃縮濾液得到的殘余物通過硅膠柱純化，得到化合物22.4(213mg，49％)。ESI-MS(m/z)(M+H+)274/276。
d)向氫化鈉(24mg，1.0mmol)在THF(2mL)中的懸浮液中加入化合物22.4(63mg，0.23mmol)、4-氯芐基氯(55mg，0.34mmol)和四丁基碘化銨(10mg)。在6小時之后，反應用醚稀釋并通過硅膠過濾，用醚漂洗。將濃縮濾液得到的殘余物通過硅膠柱純化，得到化合物22.5(50mg，55％)。ESI-MS(m/z)(M+H+)398/400。
e)將化合物22.5(50mg)和1mmol的LiI在2mL的吡啶中的混合物回流過夜。將反應真空濃縮，殘余物通過高真空干燥2小時。得到的粗化合物22.6不經(jīng)進一步純化使用。ESI-MS(m/z)(M+1)，384。
f)根據(jù)實施例3g制備化合物22，不同之處在于用化合物22.6代替化合物3.7(收率82％)。1H NMR(400MHz，dmso-d6)9.12(d，1H)，8.54(t，1H)，7.90(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.42(d，2H)，7.35(d，2H)，7.16(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.70(s，2H)，3.64(m，2H)，3.53(t，2H)，3.01(t，2H)ppm。ESI-MS(m/z)(M+H+)580。
實施例23本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解15和以下過程制備。
圖解15
a)向Trit-Ser-Ome(化合物23.1，10mmol)和三乙胺的DCM(40mL)溶液中緩慢地加入甲磺酰氯(11mml)，在12小時之后，反應用醚提取(100mL)，用水洗，用無水硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮得到化合物23.2，其不經(jīng)進一步純化使用。
b)將粗化合物23.2、疊氮化鈉(20mmol)在DMF中的溶液攪拌15小時。反應用醚提取(100mL)，用水洗，用無水硫酸鎂并過濾。濃縮濾液得到的殘余物過柱純化，用含0-20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到化合物23.3。
c)將1mmol的化合物23.3、1.5mmol的環(huán)丙基乙炔、0.02mmol的CuI、0.02mmol的Et3N在6mL的CH3CN中的混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到化合物23.4，65％收率。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.29-7.31(m，6H)，7.15-7.23(m，9H)，4.49(m，2H)，3.73(m，1H)，3.16(s，3H)，1.99(m，1H)，0.99(m，2H)，0.80(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)453.15。
d)0.5mmol的化合物23.4在2mL的含4.0N HCl的二氧雜環(huán)己烷中的混合物在室溫攪拌1小時。除去溶劑，殘余物用10mL的水稀釋?；旌衔镉妹烟崛?次，水相用冷凍干燥機干燥，得到化合物23.5，定量收率。ESI-MS(m/z)(M+H+)212.15。
e)根據(jù)實施例3g制備化合物23，不同之處在于用化合物4.4代替化合物3.7，用化合物23.5代替化合物3.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ.7.74(s，1H)，7.33和7.49(m，5H)，5.25(m，1H)，4.63-4.92(m，4H)，3.99和3.68(m，2H)，2.89(m，2H)，1.91(m，1H)，0.95(m，2H)，0.75(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)562.10。
實施例24本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解16和以下過程制備。
圖解16 a)在0℃下向50mmol的1-溴-3，5-二氟苯的100mL無水DMF溶液中加入50mmol的NaSCH3，將得到的混合物在室溫攪拌過夜并用10mL的飽和NH4Cl水溶液處理?；旌衔镉?L的水稀釋，用己烷提取若干次。提取物用水洗并用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到化合物24.2，90％收率。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.15(s，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(d，J＝9.2Hz，1H)，2.50(s，3H)ppm。
b)將40mmol的化合物24.2和42mmol的CuCN在100mL無水DMF中的混合物在150℃攪拌過夜?；旌衔镉?00mL的水稀釋，用醚提取若干次。然后將混合物用稀NH4OH水溶液和水洗并用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到化合物24.3，50％收率。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.28(s，1H)，7.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，2.53(s，3H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)168.0。
c)將20mmol的化合物24.3和22mmol的KOH在25mL的EtOH和35mL的H2O中的混合物在60℃攪拌30分鐘。將混合物，濃縮，殘余物用100mL的水稀釋，用EtOAc提取若干次。提取物用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物真空干燥，得到化合物24.4的粗品。粗品不經(jīng)進一步純化用于下一步。ESI-MS(m/z)(M+H+)187.0。
d)在0℃下向20mmol的化合物24.4的60mL無水THF溶液中加入24mmol的LiAlH4(1.0M，在THF中)。在室溫攪拌過夜之后，向反應混合物中小心地加入飽和NH4Cl水溶液。然后將得到的懸浮液濃縮。將殘余物溶于200mL的1.0N HCl中并用EtOAc提取若干次。將提取物用無水Na2SO4干燥并濃縮。隨后，殘余物經(jīng)過純化，得到5-氟-3-甲基巰基-1-芐醇，81％收率。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.03(s，1H)，6.86(m，2H)，4.69(s，2H)，2.51(s，3H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)173.1。
將15mmol的5-氟-3-甲基巰基-1-芐醇和20mmol的SOCl2在30mL無水CH2Cl2中的混合物回流幾小時。然后將混合物用100mL的CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、鹽水洗，并用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物經(jīng)過純化，得到化合物24.5，85％收率。
e)根據(jù)實施例3a-c制備化合物24.6，不同之處在于用化合物24.5代替3-甲基硫基芐基氯。
f)根據(jù)實施例3g制備化合物24，不同之處在于用化合物24.6代替化合物3.7。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J＝7.83Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.59(d，J＝7.34Hz，1H)，7.49(d，J＝9.29Hz，1H)，7.07和7.35(m，2H)，6.96(s，1H)，5.10(dd，J＝9.78，4.40Hz，1H)，4.72和4.91(m，2H)，3.77和4.00(m，2H)，3.50(dd，J＝14.18，4.40Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.91(m，2H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)633.10。
實施例25本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解17和以下過程制備。
圖解17 a)在0℃下向5.0mmol的化合物3.2(實施例3a)、0.25mmol的Pd(PPh2)2Cl2、0.25mmol的CuI在15mmol的脫氣Et3N和40mL的脫氣甲苯中的溶液加入5.5mmol的異丁酰氯。將得到的混合物在室溫攪拌過夜并用20mL的飽和NaHCO3水溶液處理。將有機層分離并用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物通過柱色譜法純化，得到化合物25.1，80％收率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.38(m，1H)，3.74(s，3H)，2.91(m，2H)，2.61(m，1H)，1.44(s，9H)，1.14(d，J＝6.85Hz，6H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)320.01。
b)在0℃下向1.0mmol的化合物25.1在3mL的CH3OH中的溶液中加入1.0mmol的NH2NH2，將得到的混合物攪拌另外的30分鐘。除去溶劑，將殘余物純化，得到化合物25.2，65％收率。
1H NMR(400MHz，CD3OD)6.28和5.95(s，s，1H)，4.39和4.19(m，1H)，3.72(s，3H)，2.91(m，2H)，2.70和2.98(m，1H)，1.43和1.45(s，s，9H)，1.12和1.27(m，6H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)312.20。
c)將0.5mmol的化合物25.2在4mL的含4.0N HCl的二氧雜環(huán)己烷中的混合物在室溫攪拌12小時。除去溶劑，將殘余物真空干燥，得到化合物25.3。ESI-MS(m/z)(M+H+)212.10。
d)根據(jù)實施例3g制備化合物25，不同之處在于用化合物4.4代替化合物3.7，用化合物25.3代替化合物3.4。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.15-7.54(m，5H)，6.38(s，1H)，5.06(dd，J＝9.78，4.89Hz，1H)，4.66和4.88(m，2H)，4.01和3.71(m，2H)，3.41(dd，J＝15.41，4.65Hz，1H)，3.18(dd，J＝15.16，4.65Hz，1H)，3.07(m，1H)，2.92(m，2H)，1.32(d，J＝7.34Hz，6H)ppm；ESI-MS(m/z)(M+H+)563.10。
實施例26本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解18和以下過程合成。
圖解18
a)將化合物26.1(12.4g，75mmol)和NH4BF4(10.5g，100mmol)的水(85mL)溶液用濃HCl(15mL)處理，冷卻到3℃，通過在25分鐘內(nèi)滴加NaNO2(5.18g，75mmol)的水(12mL)溶液處理。將得到的稠厚淤漿攪拌35分鐘，通過過濾收集固體，用水、甲醇和醚漂洗，在N2中干燥。將固體一次性加入到攪拌的KOAc(8.1g，82.5mmol)和18-冠-6(0.5g，1.9mmol)在氯仿(170mL)中的混合物中。在70分鐘之后，加入水(170mL)，分液。水相用氯仿提取，合并的有機層用水漂洗，干燥，濃縮。將殘余物與己烷研磨并通過過濾分離得到的固體，得到8.85g(67％收率)的化合物26.2，為暗黃色粉末。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.80-7.85(m，2H)，8.14(s，1H)，8.27(s，1H)；ES(+)MS m/e＝177(M+1)。
b)將化合物26.2(5.0g，28.4mmol)的THF(56mL)溶液用LiOH(21mL的2M水溶液，42mmol)處理，將反應混合物在50℃攪拌。在4小時之后，反應混合物冷卻到室溫并用水稀釋。堿性水層用醚漂洗，通過加入1M HCl調節(jié)到pH3-4，用乙酸乙酯提取。水層再用乙酸乙酯提取，合并的有機層用鹽水漂洗，用MgSO4干燥，濃縮，得到4.0g(87％收率)的化合物26.3。1H NMR(CD3OD)δ7.79-7.87(m，2H)，8.14(s，1H)，8.29(s，1H)；ES(+)MS m/e＝163(M+1)。
c)將化合物1.1(7.5g，20.8mmol)的DCM(30mL)溶液用TFA(10mL)處理。在1小時之后，將反應混合物濃縮，得到7.8g(100％收率)的化合物26.4。ES(+)MS m/e＝261(M+1)。
d)將化合物26.3(7.8g，20.8mmol)、化合物26.4(3.4g，20.8mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(″HOBt″，3.5g，22.3mmol)、二異丙基乙基胺(″DIEA″，14mL，83.3mmol)的DMF(100mL)溶液用EDCI(4.4g，22.3mmol)處理。在2小時之后，反應混合物用1M HCl處理并用乙酸乙酯提取。將合并的有機提取物用NaHCO3(飽和的)漂洗，用鹽水漂洗，用水漂洗，MgSO4干燥，濃縮，得到8.4g(99％收率)的標題化合物。ES(+)MS m/e＝404(M+1)。
e)將化合物26.5(8.4g，20.8mmol)的吡啶(70mL)溶液用碘化鋰(11.1g，83.1mmol)處理，將反應混合物加熱到100℃。在16小時之后，將反應混合物冷卻到室溫并用1M NaOH(aq)稀釋。堿性水層用醚漂洗以除去大部分的吡啶。然后將水相部分小心地用濃HCl酸化到pH3-4。將得到的淤漿過濾。收集沉淀物并將其溶于THF中，濾液用乙酸乙酯提取。將THF和乙酸乙酯溶液合并，用鹽水漂洗，MgSO4干燥，濃縮，得到7.1g(88％收率)的化合物26.6。ES(+)MS m/e＝390(M+1)。
f)將化合物26.6(3.06g，7.83mmol)和DIEA(4.6mL，25.4mmol)的二甲基甲酰胺(″DMF″)溶液用HATU(3.06g，8.06mmol)處理，得到的混合物在室溫攪拌。在20分鐘之后，將反應混合物順序地用HCl·H-DAP(Boc)-OMe(2.18g，8.59mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(″DMAP″，0.568g，4.65mmol)處理。在2.5小時之后，反應用乙酸乙酯稀釋，用水洗三次，用鹽水洗一次，MgSO4干燥，濃縮。急驟柱色譜法得到3.91g(84％收率)的化合物26.7。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.42(s，9H)，2.81(s，2H)，3.70(m，2H)，3.75(2H)，3.81(s，3H)，4.82(m，21H)，4.99(m，1H)，7.21(d，2H)，7.59(s，1H)，7.81(d，1H)，8.10(s，1H)。MS(API-ES+)m/z590.2(M+H+)，534.1(M-t丁基+H+)，490.1(M-Boc+H+)。
g)將化合物26.7(3.91g，6.62mmol)的DCM溶液用HCl(8.3mL的4M二氧雜環(huán)己烷溶液，33.2mmol)處理，將得到的混合物在室溫攪拌。在2小時之后，將反應混合物濃縮，得到HCl鹽，其不經(jīng)進一步純化使用。將甲醇中的HCl鹽(3.94g，6.99mmol)和三乙胺(″TEA″，3.0mL，21.5mmol)用N-氰基酰亞氨基-S，S-二甲基-二硫基碳酸酯(1.37g，8.43mmol)處理，將反應混合物在50℃攪拌。在3.5小時之后，將反應混合物濃縮以除去大部分的甲醇，用乙酸乙酯稀釋，用水洗兩次，用鹽水洗一次，MgSO4干燥，濃縮。急驟柱色譜法得到3.27g(80％收率)的化合物26.8(MS(API-ES+)m/z588.2(M+H+)。制備化合物26.8(0.10mmol)在4∶1的甲醇/二氯乙烷(″DCE″，2.5mL)中的溶液并將其順序地用2M的甲醇-氨水(0.25mmol)和硝酸銀(0.10mmol)處理。反應混合物在50℃攪拌直到通過LCMS監(jiān)測轉化完成。然后將反應混合物通過硅藻土過濾，加入KOH(0.1mL的2M甲醇溶液，0.2mmol)。將反應混合物再次在50℃攪拌。在2-4小時之后，使反應混合物直接經(jīng)過制備性HPLC純化，得到化合物26。
實施例27本實施例描述以下化合物的合成
其中RA和RB各自獨立地為氫、脂肪族部分、芳香族部分、雜芳香族部分、或一起形成環(huán)狀部分。這些化合物根據(jù)實施例26的方法制備，不同之處在于在步驟g中使用式HNRARB的取代胺代替氨。取代胺和得到的化合物的說明性例子如表1中所示。
表1
實施例28本實施例描述以下化合物的合成
其根據(jù)圖解19和以下過程制得。
圖解19 a)如上所示，根據(jù)Okada，T.等人，Chem.Phar.Bull.，1993，41(1)，126-131；Frigola，J.等人，J.Med.Chem.，1993，36(7)，801-810公開的方法以三個化學步驟從化合物28.1制備28.4。將市售的28.1的DCM溶液在堿的存在下用三氟甲烷磺酰氯處理得到36.2。然后將該產(chǎn)物溶于二甲氧基乙烷(″DME″)中，由二甲胺代替甲磺酸酯部分。最后，在MeOH中在45PSI H2(g)下進行Pd/C-催化氫化，得到化合物28.4。
b)根據(jù)實施例26的方法合成化合物28，不同之處在于在步驟g中使用3-(二甲基氨基)環(huán)丁醇(35.1)代替氨。
實施例29本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解20和以下過程制得。
圖解21 a)向3-吡咯啉-1-甲酸芐酯(化合物29.1，10mmol)的THF(15mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(22mmol)和OSO4(2mL，2.5重量％，在t-BuOH中)，將得到的混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑，殘余物溶于EtOAc(100mL)中，用稀的Na2SO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、鹽水洗，用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物通過柱色譜法純化，得到化合物29.2，55％收率。EIMS(m/z)C12H15NO4(M+)+Na計算值260.1，實測值260.1；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.31-7.38(m，5H)，5.13(s，2H)，4.17(m，2H)，3.58(m，2H)，3.34(m，2H)ppm。
b)將化合物29.2(1.0mmol)和10％Pd/C(0.1mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛下攪拌幾小時。將反應混合物過濾，濾液濃縮，殘余物真空干燥，得到化合物29.3。
c)根據(jù)實施例26的方法合成化合物29，不同之處在于在步驟g中使用(3R，4S)-(二羥基)吡咯烷(29.3)代替氨。
實施例30本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解21和以下過程制備。
圖解21 a)將(3R，4R)-芐基-3，4-吡咯烷二醇(化合物30.1，1mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.1mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室溫下在45psi的H2(g)下?lián)u動幾小時。將反應混合物過濾，將濾液濃縮，殘余物真空干燥，得到化合物30.2。
b)根據(jù)實施例26的方法合成化合物30，不同之處在于在步驟g中用化合物30.2代替氨。
實施例31本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解22和以下過程制備。
圖解22 a)將市售的3-吡咯啉-1-甲酸芐酯(化合物28.1，10mmol)和m-CPBA(12mmol)在DCM(50mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物用DCM(100mL)稀釋并連續(xù)地用飽和Na2SO3水溶液、鹽水洗。有機層用無水Na2SO4干燥然后濃縮。殘余物通過色譜法純化得到化合物31.1，80％收率。EIMS(m/z)C12H13NO3(M+)+Na計算值242.1，實測值242.1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36-7.37(m，5H)，5.13(s，2H)，3.89(m，2H)，3.70(m，2H)，3.41(m，2H)ppm。
b)將化合物31.1(5mmol)在濃NH3溶液(20mL)中的混合物在65℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮并真空干燥，得到化合物31.2。該物質不經(jīng)進一步純化使用。
c)在-20℃將化合物31.2(10mmol)和Et3N(20mmol)的無水THF(100mL)溶液在1小時內(nèi)通過滴加TFAA(10mmol)進行處理。在1小時之后，反應混合物用飽和NH4Cl(1mL)水溶液處理。除去溶劑，將殘余物溶于DCM(100mL)。隨后將混合物順序地用飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗。有機層用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，殘余物通過色譜法純化，得到化合物31.3。
d)在0℃將化合物31.3(5mmol)和Et3N(10mmol)在無水DCM(20mL)中的溶液通過滴加MsCl(5.5mmol)進行處理，使化合物逐漸回溫到室溫。在室溫下1小時之后，將包含原地產(chǎn)生31.4的反應混合物用DBU(30mmol)處理，將得到的混合物攪拌幾小時。除去溶劑，殘余物通過色譜法純化，得到化合物31.5。
e)將化合物31.5(3mmol)和K2CO3(6mmol)在2/1(v/v)的MeOH/H2O(15mL)中的混合物在室溫攪拌。在24小時之后，除去溶劑，殘余物用飽和NaHCO3水溶液(20mL)處理，混合物用DCM提取幾次。提取液用Na2CO3干燥，除去溶劑，殘余物通過色譜法純化，得到化合物31.6。
f)將化合物31.6(2mmol)、NaHCO3(3mmol)、Boc2O(2.2mmol)在1∶1的1，4-二氧雜環(huán)己烷/水(20mL)中的混合物在室溫下攪拌幾小時?；旌衔镉名}水(50mL)稀釋并用EtOAc提取幾次。合并的提取液用鹽水洗，用無水Na2SO4干燥，濃縮。殘余物通過色譜法純化，得到N-Boc保護的中間體。將該中間體(1mmol)和10％Pd/C(0.1mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在室溫下在H2(g)氣氛下攪拌幾小時。將反應混合物過濾并將濾液濃縮，殘余物真空干燥，得到化合物31.7。
g)根據(jù)實施例26g制備化合物31，不同之處在于用化合物31.7代替氨。
實施例32本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解23和以下過程制備。
圖解23 a)將化合物31.2(2mmol)、NaHCO3(3mmol)、Boc2O(2.2mmol)在1∶1的1，4-二氧雜環(huán)己烷/水(20mL)中的混合物在室溫下攪拌幾小時。混合物用鹽水(50mL)稀釋并用EtOAc提取幾次。合并的提取液用鹽水洗，用無水Na2SO4干燥，濃縮。殘余物通過色譜法純化，得到化合物32.3。
b)將化合物32.3(1mmol)和10％Pd/C(0.1mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在室溫下在H2(g)氣氛下攪拌幾小時。將反應混合物過濾，將濾液濃縮，殘余物真空干燥，得到化合物32.4。
c)根據(jù)實施例26g制備化合物32，不同之處在于用化合物32.4代替氨。
實施例33本實施例描述以下化合物的合成
其根據(jù)圖解24和以下過程制備。
圖解24 a)在0℃將化合物33.1(10mmol)和DIEA(25mmol)在DCM(20mL)中的溶液通過滴加氯甲酸芐酯(10mmol)進行處理，使反應混合物回溫到室溫。在室溫2小時之后，將反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用1M HCl(50mL)漂洗，用鹽水漂洗，MgSO4干燥，濃縮，得到化合物33.2。
b)將化合物33.2(10mmol)和N-甲基嗎啉(22mmol)在THF(15mL)中的溶液用OSO4(2mL，2.5重量％，在t-BuOH中)處理，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc(100mL)中，用稀Na2SO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、鹽水洗，然后用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物通過柱色譜法純化，得到標題化合物。
c)將化合物33.3(1.0mmol)和10％Pd/C(0.1mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛下攪拌幾小時。反應混合物過濾，將濾液濃縮，殘余物真空干燥，得到化合物33.4。
d)根據(jù)實施例26g制備化合物33，不同之處在于用化合物33.4代替氨。
實施例34本實施例描述以下化合物的合成
其根據(jù)圖解25和以下過程制備。
圖解25 將Tl(OAc)(17.6g，54.5mmol)在無水乙酸(40mL)中的混合物回流攪拌1小時然后冷卻到室溫。加入化合物32.2(34.6mmol)和碘(8.46g，33.3mmol)，將得到的懸浮液加熱至回流。在9小時之后，將反應混合物冷卻到室溫。通過過濾除去TlI沉淀并用醚漂洗。將濾液濃縮，并將殘余物溶于乙酸乙酯，用MgSO4干燥，再濃縮，得到化合物34.1。
b)將34.1(1.0mmol)和10％Pd/C(0.1mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛下攪拌幾小時。將反應混合物過濾，將濾液濃縮，殘余物真空干燥得到化合物34.2。
c)根據(jù)實施例26g制備化合物34，不同之處在于用化合物34.2代替氨。
實施例35本實施例描述以下化合物的合成
其根據(jù)圖解26和以下過程制備。
圖解26 a)將化合物35.1(10mmol)在乙醇(20mL)中的混合物用HCl(g)飽和并在室溫攪拌過夜。除去溶劑，將殘余物溶于DCM(100mL)中，將得到的溶液順序地用TEA(30mmol)和BnBr(11mmol)處理，將反應混合物加熱到回流。在12小時之后，將反應混合物冷卻到室溫并濃縮。殘余物溶于EtOAc(150mL)，用鹽水洗，無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物通過色譜法純化，得到化合物35.2。
b)將LiBH4(20mmol)的無水THF(20mL)溶液在室溫下以滴加的方式用化合物35.2(5mmol)的THF(5mL)溶液處理。在攪拌過夜之后，通過加入幾滴水將反應混合物淬滅。將混合物濃縮，用鹽水(50mL)稀釋，用9/1(v/v)的EtOAc/i-PrOH提取幾次。將合并的提取液用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，殘余物通過色譜法純化，得到化合物35.3。
c)在-78℃下將化合物35.3(2mmol)和TEA(2.2mmol)在無水THF(10mL)中的溶液通過滴加三氟乙酸酐(″TFAA″，2.2mmol)處理。在幾小時之后，將混合物用TEA(6mmol)處理，將反應混合物加熱至回流。然后將混合物濃縮，將殘余物溶于THF(10mL)中并用水(2.5mL)處理。在室溫下在劇烈攪拌下將混合物用NaOH(10mmol)處理幾小時。除去溶劑，殘余物用飽和NaHCO3(20mL)水溶液處理并用9/1(v/v)的EtOAc/i-PrOH提取幾次。將合并的提取液用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，殘余物通過色譜法純化，得到化合物35.4。
d)將化合物35.4(1mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.1mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室溫下在45psi的H2(g)搖動幾小時。將反應混合物過濾，將濾液濃縮，殘余物真空干燥得到化合物35.5。
e)根據(jù)實施例26g制備化合物35，不同之處在于用化合物35.5代替氨。
實施例36本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)實施例35制備，不同之處在于用(2R，4S)-4-羥基脯氨酸(反式-D-Hyp-OH)代替化合物35.1。
實施例37本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)實施例35制備，不同之處在于用(2S，4R)-4-羥基脯氨酸(反式-L-Hyp-OH)代替化合物35.1。
實施例38本實施例描述以下化合物的合成
其根據(jù)圖解27和以下過程制備。
圖解27 a)在0℃將HCl·H-DAP(Boc)-OMe(10mmol)和DIEA(11mmol)在DCM(50mL)中的溶液通過滴加苯甲酰氯(11mmol)進行處理。使反應混合物在3小時內(nèi)回溫到室溫。將反應混合物濃縮，殘余物通過色譜法純化。將該中間體用含4M HCl的二氧雜環(huán)己烷處理，將得到的混合物在室溫下攪拌。在1小時之后，除去溶劑，得到化合物38.1，其不經(jīng)進一步純化使用。
b)在0℃下將化合物38.1(10mmol)和DIEA(12mmol)的DCM(50mL)溶液通過滴加氯甲酸對硝基苯酯(11mmol)進行處理，使反應混合物回溫到室溫。在2小時之后，將反應混合物濃縮，殘余物通過色譜法純化，得到化合物38.2。
c)將化合物38.2(10mmol)和TEA(25mmol)在1∶1的DCE/DMF(10mL)中的溶液用2M的甲醇-氨水(18mmol)處理，將混合物加熱到40℃。在15小時之后，將反應混合物濃縮，殘余物通過色譜法純化，得到化合物38.3。
d)將化合物38.3(1.0mmol)和10％Pd/C(0.1mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室溫下在45psi的H2(g)下?lián)u動幾小時。將反應混合物過濾，將濾液濃縮，殘余物真空干燥得到化合物38.4。
e)將化合物26.6(8.0mmol)和DIEA(25mmol)的DMF溶液用HATU(8.0mmol)處理，將得到的混合物在室溫攪拌。在20分鐘之后，將反應混合物順序地用化合物38.4(8.6mmol)和DMAP(0.5mmol)處理，然后將混合物加熱到60℃。在2.5小時之后，將反應用乙酸乙酯稀釋，用水洗三次，用鹽水洗一次，MgSO4干燥，濃縮。急驟柱色譜法得到化合物38.5。
f)將化合物38.5(0.15mmol)的甲醇(1mL)溶液用2M甲醇-KOH(0.45mmol)處理，將反應混合物加熱到50℃。在3小時之后，將反應混合物濃縮至干燥，殘余物經(jīng)過制備性HPLC純化，得到化合物38。
實施例39本實施例描述以下化合物的合成
其中RA和RB各自獨立地為氫、脂肪族部分、芳香族部分、雜芳香族部分、或一起形成環(huán)狀部分。這些化合物根據(jù)實施例38的方法制備，不同之處在于在步驟c中用式HNRARB的取代胺代替氨。取代胺和得到的化合物的說明性例子如表2中所示。
表2
實施例40
本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解28和以下過程制備。
圖解28 a)將在THF(50mL)中的市售化合物40.1(10mmol)用在水(20mL)中的亞硫酸氫鈉(50mmol)處理。在室溫下反應8小時之后，反應用乙酸乙酯(100mL)提取，將有機提取液用水和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并過濾得到粗的化合物40.2。
b)向化合物40.2(10mmol)、四氟硼酸銨(12.5mmol)在水(12mL)中的淤漿中加入濃HCl(2mL)。將反應冷卻到0℃℃，向其中加入亞硝酸鈉(10mmol)。在將反應在0℃攪拌1小時之后，通過過濾收集固體，將其用甲醇、醚漂洗并在真空下干燥。將得到的固體加入到攪拌的HOAc(3mL)、18-冠-6(0.3mmol)的氯仿(20mL)溶液中。在1小時之后，加入水(10mL)和DCM(20mL)。分離有機層，用硫酸鎂干燥并過濾。將濃縮濾液，得到的殘余物與己烷研磨，得到產(chǎn)物40.3。
c)根據(jù)用于制備化合物6.1的方法制備化合物40.4，不同之處在于R-3-(+)-吡咯烷醇代替吡咯烷。
d)將化合物40.4溶于DCM中，用三乙胺(1.5eq)和乙酸酐(1.2eq)處理。將得到的溶液通過硅膠過濾，濃縮。然后將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到化合物40.5。
e)將在DCM中的化合物40.5用無水的含4N HCl的二氧雜環(huán)己烷(2.0eq)處理。在起始原料消失之后，將反應濃縮，得到化合物40.6。
f)根據(jù)用于制備化合物1.5的方法制得化合物40.7，不同之處在于用化合物40.6代替1.3。
g)根據(jù)用于制備化合物1.6的方法制得化合物40.8，不同之處在于用化合物40.7和40.3代替化合物1.5和1.11。
h)根據(jù)用于制備化合物1的方法制得化合物40，不同之處在于用化合物40.8代替1.6。
實施例41本實施例描述以下化合物的合成
其根據(jù)圖解29和以下過程制備。
圖解29 根據(jù)用于制備化合物3的方法制得化合物41，不同之處在于用化合物18.10和40.6代替3.4和3.7。使用手性柱色譜法分離對映純的化合物。
實施例42本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解30和以下過程制備。
圖解30
a)將化合物18.7(10mmol)、1-乙氧基-1-乙烯基三丁基錫(10.5mmol)、Pd(PPh)4(0.5mmol)在二甲氧基乙烷(DME，50mL)中的溶液加熱到80℃直到化合物18.7消失。將反應冷卻到室溫，向其中加入4N HCl水溶液(5mL)。將反應攪拌3小時并用醚(80mL)提取。有機提取液用鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物通過柱色譜法純化，得到化合物42.1。
b)將-78℃的化合物42.1的THF溶液用LDA(2.0eq)處理。在1小時之后，將化合物18.2(1.0eq)的THF溶液加入到干冰冷卻的反應中。再過3小時之后，向反應中加入飽和NH4Cl水溶液并使混合物回溫到室溫。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用水和鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并過濾。將濃縮濾液得到的殘余物通過硅膠柱純化，得到化合物42.2。
c)將在乙醇中的化合物42.2用硼氫化鈉(2.0eq)處理。在1小時之后，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥并過濾。將濃縮濾液，得到的殘余物通過硅膠柱純化，得到化合物42.3。
d)42.3、LiI(3eq)在吡啶中的混合物回流過夜。除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc。然后將得到的溶液用飽和NH4Cl水溶液洗，用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物真空干燥，得到定量收率的化合物42.4。粗品不經(jīng)進一步純化進行下一步。
e)根據(jù)用于制備化合物3的方法制得化合物42，不同之處在于使用化合物42.4和40.6代替3.4和3.7。使用手性柱色譜法分離對映純的化合物。
實施例43本實施例描述以下化合物的合成 其根據(jù)圖解31和以下過程制備。
圖解31 a)將在乙醇中的化合物18.2用羥胺(1.05eq)處理。在10小時之后，將反應濃縮，將殘余物在真空下干燥，得到化合物43.1。
b)在45psi的氫氣下將43.1用催化劑20％Pd(OH)2/C氫化，得到化合物43.2。
c)將在四氯化碳中的市售的43.3用N-氯代琥珀酰亞胺(NCS，3eq)處理。然后將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH、水和鹽水洗，用無水MgSO4干燥并過濾。粗品從熱的乙醇重結晶，得到化合物43.4。
d)將在THF中的43.4用LiOH(2eq，2.0N水溶液)處理。在大多數(shù)起始原料消耗之后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液、水和鹽水洗，用無水MgSO4干燥并過濾。粗品從熱的乙醇重結晶得到化合物43.5。
e)將43.5，43.2(1.1eq)和EDC(1.0eq)在DMF中的溶液在室溫下攪拌10小時。然后將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨、水和鹽水洗，用無水MgSO4干燥并過濾。然后將粗品與甲酸回流直到LC-MS顯示反應完成。蒸發(fā)溶劑，粗品通過硅膠柱純化，得到化合物43.6。
f)將43.6、LiI(3eq)在吡啶中的混合物回流過夜。除去溶劑，殘余物溶于EtOAc。然后將得到的溶液用飽和NH4Cl水溶液洗并用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘余物真空干燥得到定量收率的化合物43.7。粗品不經(jīng)進一步純化進行下一步。
g)根據(jù)用于制備化合物3的方法制得化合物43，不同之處在于化合物43.7和40.6代替3.4和3.7。
變化還應該理解，用于合成本發(fā)明化合物的每種組分可以在合成之前或在構建式(I)的核心結構之后進行變化。如本文中使用的，術語“使變化”或“變化”是指將本發(fā)明的化合物(I)或任何前體片段(或其任何類別或子類)在一個或多個活性部位處反應，以修飾官能團或加入官能團(如，底物的親核加成)。本文總體上描述了多種圖解，用于通過中間體組分的變化或通過本文中所述的核心結構、其類別和子類的變化在多種化合物的合成方面幫助讀者。應該理解，可以采用各種變化的反應以產(chǎn)生不同于本文范例中所述的那些化合物。僅作為幾個例子，在化合物結構中存在有雙鍵時，可進行環(huán)氧化和氮丙啶化以產(chǎn)生本文中所述化合物的環(huán)氧化物和氮丙啶衍生物。對于本領域中另外的指導，實踐者參考“Advanced Organic Chemistry”，March，J.，John Wiley &Sons，2001，第五版，其全部內(nèi)容被并入本文作為參考。
2)生物學數(shù)據(jù)如上所述，LFA-ICAM相互作用可直接牽涉多種炎性疾病狀況，包括但不限于移植排斥、皮炎、銀屑病、哮喘和類風濕性關節(jié)炎。因此，能夠調節(jié)胞內(nèi)粘著分子(如，ICAM-1、-2和-3)與受體的白細胞整聯(lián)蛋白家族之間的相互作用的化合物可用于開發(fā)新的治療劑。以下所述為在公開的PCT申請WO 99/49856和WO 02/05114中描述的用于測定ICAM-1LFA受體結合、人T細胞粘著、T細胞增殖的某些試驗，其全部內(nèi)容被并入本文作為參考。WO 99/49856還描述了全長LFA-1從293細胞的制備和純化、用于表達人ICAM-1免疫粘著(immunoadhesion)的質粒的制備、表達ICAM-1免疫粘著的293細胞系的產(chǎn)生。
ICAM-1LFA受體結合試驗(蛋白/蛋白試驗)通過向如下所述的二個蛋白/蛋白試驗系統(tǒng)加入已知量的抑制劑測定對CD11a/CD18-ICAM-1相互作用的競爭性抑制。
Forward Format LFA-1ICAM-1試驗(PPFF)將純化的全長重組人LFA-1蛋白在0.02M Hepes、0.15M NaCl、1mM MnCl2中稀釋到2.5μg/ml，并將96孔板(50μl/孔)在4℃下涂布過夜。將板用洗滌緩沖液(PBS中的0.05％Tween)洗滌并在室溫下用在0.02M Hepes、0.15M NaCl、1mM MnCl2中的1％BSA封閉。將板洗滌。加入在試驗緩沖液(在0.02M Hepes、0.15M NaCl、1mM MnCl2中的0.5％BSA)中適當稀釋的50μl/孔的抑制劑到2倍的最終濃度并在室溫下培養(yǎng)1小時。加入50μl/孔的在試驗緩沖液中稀釋到50ng/ml的純化的重組人5結構域ICAM-Ig并在室溫培養(yǎng)2小時。將板洗滌并使用山羊抗HuIgG(Fc)-HRP在室溫下進行1小時檢測結合的ICAM-Ig。將板洗滌并在室溫下用100μl/孔TMB底物顯影10-30分鐘。用100μl/孔的1MH2PO4終止比色顯影并在讀板器上在450nM讀板。
以下的替代的蛋白/蛋白試驗系統(tǒng)也定量測定對CD11a/CD18-ICAM-1相互作用的競爭性抑制。
PLM2抗體捕捉LFA-1ICAM-1試驗(PLM2)將非功能封閉的對抗人CD18的單克隆抗體PLM-2(如Hildreth等人，Molecular Immunology，Vol.26，No.9，pp.883-895，1989)在PBS中稀釋到5μg/ml并將平底96孔板在4℃下用100μl/孔涂布過夜。在室溫下將板用在試驗緩沖液(0.02M Hepes、0.15M NaCl、1mM MnCl2)中的0.5％BSA封閉1小時。將板用50mM Tris pH7.5、0.1M NaCl、0.05％Tween 20和1mM MnCl2洗滌。將純化的全長重組人LFA-1蛋白在試驗緩沖液中稀釋到2μg/ml并向板加入100ml/孔，在37℃下培養(yǎng)1小時。將板洗滌3次。加入在試驗緩沖液中適當稀釋的50μl/孔的抑制劑，到2倍最終濃度并在37℃培養(yǎng)30分鐘。加入在試驗緩沖液中稀釋到161ng/ml的50ml/孔的純化的重組人5結構域ICAM-Ig(最終濃度80ng/ml)，并在37℃培養(yǎng)2小時。將板洗滌并使用山羊抗HuIgG(Fc)-HRP在室溫下進行1小時檢測結合的ICAM-Ig。將板洗滌并在室溫下用100μl/孔的TMB底物顯影5-10分鐘。用100μl/孔的1MH3PO4終止比色顯影并在讀板器上在450nM讀板。
人T細胞粘著試驗(細胞附著試驗)使用人T-淋巴樣細胞系HuT 78進行T細胞粘著試驗。將山羊抗-HuIgG(Fc)在PBS中稀釋到2μg/ml并在37℃下用50ml/孔涂布96孔板1小時。將板用PBS洗滌并在室溫下用在PBS中的1％BSA封閉1小時。將5結構域ICAM-Ig在PBS中稀釋到100ng/ml，并在4℃下將50μl/孔加入到板O/N中。將HuT 78細胞以100g離心并將細胞團粒在5％CO2的培養(yǎng)箱中在37℃下用5mM EDTA處理約5分鐘。將細胞在0.14M NaCl、0.02M Hepes、0.2％葡萄糖和0.1mM MnCl2(試驗緩沖液)中洗滌并離心。將細胞再懸浮在試驗緩沖液中到3.0×106c/ml。將抑止劑在試驗緩沖液中稀釋到2倍最終濃度并在室溫下與HuT78細胞預培養(yǎng)30分鐘。向板中加入100μl/孔的細胞和抑制劑并在室溫下培養(yǎng)1小時。加入100μl/孔的PBS并將板密封，在100g離心反轉5分鐘。將未附著的細胞從板中拋出并在紙巾上吸干過量的PBS。向板中加入60μl/孔的對硝基苯基n-乙?；?β-D-氨基葡糖苷(0.257g，在100ml檸檬酸鹽緩沖液中)并在37℃培養(yǎng)1.5小時。用90μl/孔的50mM甘氨酸/5mMEDTA終止酶反應并在讀板器上在405nM讀板。使用Landegren，U.(1984)，J.Immunol.Methods，57，379-388中的對硝基苯基n-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷方法測量HUT 78細胞對5dICAM-Ig的粘著。
T細胞增殖試驗該試驗為由活化產(chǎn)生淋巴細胞增殖的體外模型，是在與抗原遞呈細胞相互作用時由T細胞受體和LFA-1的接合誘導的(Springer，Nature，346425(1990))。
將微量滴定板(Nunc 96孔，用ELISA保證的)在4℃用50μl的2μg/mL的山羊抗人Fc(Caltag H10700)和50μl的在無菌PBS中的0.07μg/ml的CD3單克隆抗體(Immunotech 0178)預涂布過夜。第二天吸出涂布溶液。然后將板用PBS洗滌兩次并在37℃加入100μl的17ng/ml的5d-ICAM-1-IgG，維持4小時。將板用PBS洗滌兩次，然后加入CD4+T細胞。從肝素化的得自健康供體的全血分離得自外周血液的淋巴細胞。另一個方法為通過白細胞單采術(leukophoresis)從健康供體得到全血。血液用鹽水稀釋到1∶1，分層并在LSM上在2500xg離心30分鐘(每100ml含6.2g Ficoll和9.4g diztrizoate鈉)(Organon Technica，NJ)。使用骨髓細胞耗竭試劑方法(Myeloclear，Cedarlane Labs，Hornby，Ontario，Canada)耗竭單核細胞。將PBL再懸浮在90％加熱滅活的胎牛血清和10％DMSO中，分成等分小份并儲存在液氮中。在解凍之后，將細胞再懸浮在補充有10％加熱滅活的胎牛血清(Intergen，Purchase，NY)、1mM丙酮酸鈉、3mM L-谷氨酰胺、1mM非必需氨基酸、500μg/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素、50μg/ml慶大霉素(Gibco)的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco，Grand Island，NY)中。
通過負選擇方法(negative selection method)實現(xiàn)CD4+T細胞的純化(Human CD4 Cell Recovery Column Kit#CL110-5Accurate)。在37℃下在5％CO2下將每個微量滴定板孔為100,000個純化的CD4+T細胞(90％純度)在100mL的培養(yǎng)基(RPMI 1640(Gibco)，補充有10％加熱滅活的FBS(Intergen)、0.1mM非必需氨基酸、1nM丙酮酸鈉、100單位/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、50μg/ml慶大霉素、10mM Hepes和2mM谷氨酰胺)中培養(yǎng)72小時。在培養(yǎng)開始時向板中加入抑制劑。通過在收獲細胞之前最后6小時的過程中加入1μCi/孔的滴定的胸腺嘧啶核苷測量這些培養(yǎng)物中的增殖應答。通過液體閃爍計數(shù)(Packard 96孔采集裝置和計數(shù)器)測量放射性標記的結合。結果表示為每分鐘計數(shù)(cpm)。
體外混合淋巴細胞培養(yǎng)模型混合淋巴細胞培養(yǎng)模型為移植的體外模型(A.J.Cunningham，“Understanding Immunology，Transplantation Immunology”第157-159頁(1978)，其考查不同LFA-1拮抗劑對人混合淋巴細胞應答的增殖和效應器臂的作用。
細胞的分離從肝素化的得自健康供體的全血分離得自外周血液的單核細胞(PBMC)。血液用鹽水稀釋到1∶1，分層并在LSM上在2500xg離心30分鐘(每100ml含6.2g Ficoll和9.4g diztrizoate鈉)(OrganonTechnica，NJ)。另一個方法為通過白細胞單采術從健康供體得到全血。如上所述分離PBMC，將其再懸浮在90％加熱滅活的胎牛血清和10％DMSO中，分成等分小份并儲存在液氮中。在解凍之后，將細胞再懸浮在補充有10％加熱滅活的胎牛血清(Intergen，Purchase，NY)、1mM丙酮酸鈉、3mM L-谷氨酰胺、1mM非必需氨基酸、500μg/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素、50μg/ml慶大霉素(Gibco)的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco，Grand Island，NY)中。
混合淋巴細胞應答(MLR)在平底96孔微量滴定板中建立單向人混合淋巴細胞培養(yǎng)。將1.5×105效應器PBMC與等量的在200μl完全培養(yǎng)基中的異源輻射(3000rads，3分鐘52秒)的刺激物PBMSc共同培養(yǎng)。在培養(yǎng)開始時加入LFA-1拮抗劑。將培養(yǎng)物在37℃下在5％CO2中培養(yǎng)6天，然后用1μCi/孔的3H-胸腺嘧啶核苷(6.7Ci/mmol，NEN，Boston，MA)脈沖培養(yǎng)6小時。在Packard細胞收集器(Packard，Canberra，Canada)上收獲培養(yǎng)物。通過液體閃爍計數(shù)測量[3H]TdR結合。結果表示為每分鐘計數(shù)(cpm)。
權利要求
1.由結構(I)表示的分離的化合物 及其可藥用衍生物；其中R1和R2各自獨立地為氫、氨基酸側鏈、-(CH2)mOH、-(CH2)m芳基、-(CH2)m雜芳基，其中m為0-6、-CH(R1A)(OR1B)、-CH(R1A)(NHR1B)、U-T-Q、或任選被U-T-Q取代的脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的或雜脂環(huán)族的部分，其中U為不存在、-O-、-S(O)0-2-、-SO2N(R1A)、-N(R1A)-、-N(R1A)C(＝O)-、-N(R1A)C(＝O)-O-、-N(R1A)C(＝O)-N(R1B)-、-N(R1A)-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、-C(＝O)-N(R1A)-、-O-C(＝O)-N(R1A)-、-C(＝N-R1E)-、-C(＝N-R1E)-O-、-C(＝N-R1E)-N(R1A)-、-O-C(＝N-R1E)-N(R1A)-、-N(R1A)C(＝N-R1E)-、-N(R1A)C(＝N-R1E)-O-、N(R1A)C(＝N-R1E)-N(R1B)-、-P(＝O)(OR1A)-O-、或-P(＝O)(R1A)-O-；T為不存在、脂肪族的、雜脂肪族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；和Q為氫、鹵素、氰基、異氰酸酯、-OR1B、-SR1B；-N(R1B)2、-NHC(＝O)OR1B、-NHC(＝O)N(R1B)2、-NHC(＝O)R1B、-NHSO2R1B、-NHSO2N(R1B)2、-NHSO2NHC(＝O)OR1B、-NHC(＝O)NHSO2R1B、-C(＝O)NHC(＝O)OR1B、-C(＝O)NHC(＝O)R1B、-C(＝O)NHC(＝O)N(R1B)2、-C(＝O)NHSO2R1B、-C(＝O)NHSO2N(R1B)2、-C(＝S)N(R1B)2、-SO2R1B、-SO2-O-R1B、-SO2-N(R1B)2、-SO2-NHC(＝O)OR1B、-SO2-NHC(＝O)-N(R1B)2、-SO2-NHC(＝O)R1B、-O-C(＝O)N(R1B)2、-O-C(＝O)R1B、-O-C(＝O)NHC(＝O)R1B、-O-C(＝O)NH-SO2R1B、-O-SO2R1B、或脂肪族的、雜脂肪族的、芳基或雜芳基部分，或者其中R1和R2一起為脂環(huán)族部分或雜環(huán)部分，或者一起為 其中R1A和R1B在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、-COR1C、或-CONR1CR1D；其中R1C和R1D在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、羥基、或脂肪族的、雜脂肪族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；和R1E為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、-CN、-OR1C、-NR1CR1D或-SO2R1C；R3為-C(＝O)OR3A、-C(＝O)H、-CH2OR3A、-CH2O-C(＝O)-烷基、-C(＝O)NH(R3A)、-CH2X0；其中R3A在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、保護基、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基部分，或者R3A與R1或R2一起形成雜環(huán)部分；其中X0為選自F、Cl、Br或I的鹵素；R4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；n為0-4的整數(shù)；AR1為單環(huán)或多環(huán)的芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、脂環(huán)族的或雜環(huán)的部分；A、B、D和E在化合價允許的情況下通過單鍵或雙鍵連接；其中A、B、D和E在每次出現(xiàn)時獨立地為C＝O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、S(＝O)或SO2；其中R1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者任何兩個相鄰的R1一起表示脂環(huán)族的、雜脂環(huán)族的、芳基、或雜芳基部分；p為0-4的整數(shù)；和L為不存在或為V-W-X-Y-Z，其中V、W、X、Y和Z在每次出現(xiàn)時獨立地為不存在、C＝O、NRL1、-O-、-C(RL1)＝、＝C(RL1)-、-C(RL1)(RL2)、C(＝N-O-RL1)、C(＝N-RL1)、-N＝、S(O)0-2；被取代的或未被取代的C1-6亞烷基或C2-6亞烯基鏈，其中最多兩個不相鄰的亞甲基單元獨立地任選被-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL3-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL3-、-NRL3NRL4-、-NRL3NRL4C(＝O)-、-NRL3C(＝O)-、-NRL3CO2-、-NRL3C(＝O)NRL4-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL3SO2-、-SO2NRL3-、-NRL3SO2NRL4-、-O-、-S-、或-NRL3-代替；其中RL3和RL4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或酰基；或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；且RL1和RL2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、羥基、被保護的羥基、氨基、被保護的氨基、硫基、被保護的硫基、鹵素、氰基、異氰酸酯、羧基、羧基烷基、甲?；⒓柞；趸B氮基、硝基、脲基、硫脲基、氰硫基、烷氧基、芳氧基、巰基、磺酰胺基、苯甲酰胺基、甲苯磺?；?、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者其中RL1和RL2的一次或多次出現(xiàn)一起，或與V、W、X、Y或Z之一一起形成脂環(huán)族或雜環(huán)部分或形成芳基或雜芳基部分。
2.權利要求1的化合物，其中R3為羧基、被保護的羧基，或其前體藥物，其中R3為C(＝O)R3A，其中R3A為羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳環(huán)烷氧基、芳氧基、烷基羰基氧基烷基氧基、烷氧基羰基氧基烷基氧基、烷氧基羰基烷基氧基、環(huán)烷基羰基氧基烷基氧基、環(huán)烷氧基羰基氧基烷基氧基、環(huán)烷氧基羰基烷基氧基、芳基羰基氧基烷基氧基、芳基氧基羰基氧基烷基氧基、芳基羰基氧基烷基氧基、烷氧基烷基羰基氧基烷基氧基、或以下結構之一
3.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且RB1、RB2和RE獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
4.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且RE為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
5.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且RE為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
6.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且RE為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
7.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；RA為氫、低級烷基或?；?；且RE為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
8.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；RA1、RA2、RB1和RB2獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
9.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且RA和RB獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
10.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且RA為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
11.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且RB為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
12.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且RA為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
13.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；RA、RB和RE獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
14.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；RA、RB和RE獨立地為氫或被取代的或未被取代的低級烷基。
15.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且A和B獨立地為N或CH。
16.權利要求1的化合物，其中化合物具有以下結構 其中R4A和R4B獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素；且A和B獨立地為N或CH。
17.權利要求1的化合物，其中-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中Ar2為環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；和RS為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、或為-G0RG1，其中G0為-O-、-S-或-NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳香族的或雜芳香族的部分。
18.權利要求1的化合物，其中-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中R1A為Ar2、-OR1B、-SR1B或-NR1BR1C；或烷基或雜烷基部分；和Ar2為環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；其中R1B和R1C獨立地為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基，或者R1B和R1C與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)部分或雜芳基部分。
19.權利要求1的化合物，其中-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中Ar2為環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；和R2A為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、-C(＝O)R2B或-SO2R2B，其中R2B為烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或R2A與Ar2上的取代基一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)部分或雜芳基部分。
20.權利要求1的化合物，其中-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中t為1-3；和RP3為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分。
21.權利要求20的化合物，其中t為2，和RP3為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分。
22.權利要求1的化合物，其中-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中Ar2為環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分。
23.權利要求1的化合物，其中-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構的部分 其中R2A為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、-C(＝O)R2B或-SO2R2B，其中R2B為烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或R2A與R2C或R2D一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)部分或雜芳基部分；R2C為氫、CN、-C＝NMe、＝NO2、＝NC(＝O)NH2、＝NS(O)2R、＝NS(O)2NRR′、-SO2R2G、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；其中R和R′各自獨立地為氫或甲基，和R2G為低級烷基；和R2D為Ar2、氫、鹵素、CN、NO2、脂肪族的、雜脂肪族的、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分。
24.權利要求20的化合物，其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D為具有以下結構的部分 其中R2E和R2F各自獨立地為氫、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者R2E和R2F一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)部分或雜芳基部分。
25.權利要求20的化合物，其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D為具有以下結構之一的部分 其中R2C為氫、CN、-C＝NMe、＝NO2、＝NC(＝O)NH2、＝NS(O)2R、或＝NS(O)2NRR′；其中R和R′各自獨立地為氫或甲基。
26.權利要求20的化合物，其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D為具有以下結構之一的部分 或其生物電子等排體；其中R2E和R2F各自獨立地為氫、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜脂環(huán)族的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或者R2E和R2F一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)部分或雜芳基部分。
27.權利要求23的化合物，其中生物電子等排體具有以下結構之一 其中R2C為低級烷基。
28.權利要求23的化合物，其中R2D為具有以下結構之一的部分、或者R2E和R2F與它們連接的氮原子一起形成具有以下結構之一的部分 其中s為0到6的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-P(＝O)(YRP5)2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或在Y為O時RP5也可為氫；和RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；其中任何兩個相鄰的RP1和RP2一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分。
29.權利要求25的化合物，其中R2D為具有以下結構之一的部分、或者R2E和R2F與它們連接的氮原子一起形成具有以下結構之一的部分 其中RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、甲基、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2。
30.權利要求26的化合物，其中R2D為具有以下結構之一的部分、或者R2E和R2F與它們連接的氮原子一起形成具有以下結構之一的部分
31.權利要求26的化合物，其中-C(＝O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(＝NR2C)R2D具有以下結構 或其生物電子等排體；其中RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、甲基、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；R2A為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、-C(＝O)R2B或-SO2R2B，其中R2B為烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；和q為1或2。
32.權利要求31的化合物，其中生物電子等排體具有以下結構之一 其中q為1或2；和R2C為低級烷基。
33.權利要求17的化合物，其中R3A獨立地為氫、低級烷基、苯基或芐基。
34.權利要求17的化合物，其中Ar2為以下結構之一 其中s為0-2的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-ORG1、-SRG1、-NRG1RG2-、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為低級烷基，或在Y為O時RP5也可為氫；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；RP3為低級烷基或-N(RP2)2；且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分。
35.權利要求30的化合物，其中Ar2為以下結構之一
36.權利要求17的化合物，其中Ar2為以下結構之一 其中RP3為低級烷基和RG1為氫或低級烷基。
37.權利要求18的化合物，其中R1A為-NH2或具有以下結構的部分 其中RP1獨立地為氫、羥基、低級烷基或低級雜烷基；和RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或低級烷基。
38.權利要求37的化合物，其中R1A為-NH2或具有以下結構的部分 其中RP1為氫或低級烷基。
39.權利要求18的化合物，其中R1A為具有以下結構之一的部分 其中s為0到2的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為低級烷基或為-GRG1，其中G為-O-或-NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；和RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、低級烷基、芳基或雜芳基。
40.權利要求39的化合物，其中R1A為具有以下結構之一的部分 其中G為-O-或-NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫或低級烷基。
41.權利要求19的化合物，其中-NH(R2A)Ar2為以下結構之一 其中X1為N或CRP1；s為0-5的整數(shù)；和RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、NO2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；和RP3為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
42.權利要求41的化合物，其中-NH(R2A)Ar2具有以下結構 其中RP1為氫、鹵素或低級烷基。
43.權利要求22的化合物，其中-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為以下結構之一 其中RP3為低級烷基或芳基；X1和X2獨立地為N或CRP1；X3為O、S或NRP2；其中RP1為氫、鹵素、CN、NO2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；和RP2為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分。
44.權利要求43的化合物，其中RP3為低級烷基；和RP2為氫或低級烷基。
45.權利要求17、18、19和22、或23中任一項的化合物，其中R2D為Ar2，其中Ar2為以下結構之一 其中s、X1、X2和X3如上述xx)中的定義；X5為O、S或NRP2；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-P(＝O)(YRP5)2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或在Y為O時RP5也可為氫；RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；其中任何兩個相鄰的RP1和RP2一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；和RP3在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、芳基、雜芳基或-N(RP2)2。
46.權利要求45的化合物，其中Ar2為以下結構之一 其中X1為N或CRP1；s為0-6的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、NO2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；和RP3獨立地為低級烷基或芳基。
47.權利要求1的化合物，其中-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3具有結構-C(＝O)NHC(＝C(RS)Ar2)CO2R3A，其中R3A與RS一起形成被取代的或未被取代的雜環(huán)部分。
48.權利要求47的化合物，其中-C(＝O)NHC(＝C(RS)Ar2)CO2R3A為以下結構之一 其中Ar2為雜環(huán)、芳基或雜芳基；和X1為O、S或NH。
49.權利要求47的化合物，其中-C(＝O)NHC(＝C(RS)Ar2)CO2R3A為以下結構之一 其中X1為O、S或NH；和X2為N或CH。
50.權利要求1的化合物，其中L為不存在、-C(＝O)、-CH2C(＝O)NH-、-CH2NH-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-C(＝O)NH-CH2-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH(OH)-、O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-O、-CH2-CH2-O-、-CH-(CH3)-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-SO2-、-NH-SO2-CH2-、-CH2-SO2-NH-、-SO2NH-CH2-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-NH、-NH-C(＝O)-O-、或-O-C(＝O)-NH-；或被取代的或未被取代的C1-6亞烷基或C2-6亞烯基鏈，其中最多兩個不相鄰的亞甲基單元獨立地任選被-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL3-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL3-、-NRL3NRL4-、-NRL3NRL4C(＝O)-、-NRL3C(＝O)-、-NRL3CO2-、-NRL3C(＝O)NRL4-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL3SO2-、-SO2NRL3-、-NRL3SO2NRL4-、-O-、-S-、或-NRL3-代替；其中RL3和RL4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或?；?。
51.權利要求1的化合物，其中L為不存在、-C(＝O)、-CH2C(＝O)NH-、-CH2NH-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-C(＝O)NH-CH2-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH(OH)-、O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-O、-CH2-CH2-O-、-CH-(CH3)-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-SO2-、-NH-SO2-CH2-、-CH2-SO2-NH-、-SO2NH-CH2-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-NH、-NH-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NH。
52.權利要求1的化合物，其中L為不存在、-C(＝O)、或被取代的或未被取代的C1-6亞烷基或C2-6亞烯基鏈，其中最多兩個不相鄰的亞甲基單元獨立地任選被-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL3-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL3-、-NRL3NRL4-、-NRL3NRL4C(＝O)-、-NRL3C(＝O)-、-NRL3CO2-、-NRL3C(＝O)NRL4-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL3SO2-、-SO2NRL3-、-NRL3SO2NRL4-、-O-、-S-、或-NRL3-代替；其中RL3和RL4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或甲基。
53.權利要求1的化合物，其中L為不存在。
54.權利要求1的化合物，其中L為-C(＝O)。
55.權利要求1的化合物，其中L為被取代的或未被取代的C1-6亞烷基或C2-6亞烯基鏈，其中最多兩個不相鄰的亞甲基單元獨立地任選被-C(＝O)-、-C(＝O)NRL3-、-OC(＝O)-、-NRL3C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL3SO2-、-SO2NRL3-、-O-或-NRL3-代替；其中RL3和RL4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或甲基。
56.權利要求1的化合物，其中L為-(CH2)q-，其中q為1-5。
57.權利要求1的化合物，其中L為具有以下結構的部分
58.權利要求1的化合物，其中AR1為以下結構之一 其中r在每次出現(xiàn)時為0-6的整數(shù)；X1、X2、X3和X4獨立地為N或CRQ1；X5為O、S或NRQ2；AR3為雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分；RQ1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、ORQ3、OCF3、SRQ3、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、CF3、NRQ3QRQ4、-SO2RQ3、烷基-NRQ3RQ4、烷基-C(＝O)-NRQ3RQ4、烷基-C(＝O)RQ3、或脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分，其中RQ3和RQ4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、保護基、或脂肪族的、雜脂肪族的、芳基或雜芳基部分；和RQ2為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基。
59.權利要求58的化合物，其中AR1為以下結構之一 其中X0為F或Cl；X2為N或CRQ1；X5為CH、O、S或NH；RQ1為氫、甲基、-CF3、-OCH3、-OCF3或鹵素。
60.權利要求59的化合物，其中AR1為以下結構之一
61.權利要求60的化合物，其中AR1為以下結構之一
62.權利要求1的化合物，其中AR1-L-為以下結構之一
63.權利要求62的化合物，其中AR1-L-為以下結構之一
64.權利要求3-16中任一項的化合物，其中AR1-L-為具有以下結構之一的部分 和-C(＝O)NHC(R1)(R2)R3為具有以下結構之一的部分 或其生物電子等排體；其中R2A和R3A如本文的分類和亞類中的定義；和R2D為具有以下結構之一的部分 其中s為0到6的整數(shù)；RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、CN、異氰酸酯、NO2、-P(＝O)(YRP5)2、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、或為-GRG1，其中G為-O-、-S-、-NRG2-、-CO-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-或-SO2NRG2-，且RG1和RG2獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；Y在每次出現(xiàn)時獨立地為鍵或O；RP5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或在Y為O時RP5也可為氫；和RP2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、脂肪族的、脂環(huán)族的、雜脂肪族的、雜環(huán)的、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、或雜烷基雜芳基部分或氮保護基；其中任何兩個相鄰的RP1和RP2一起可形成環(huán)烷基、雜環(huán)的、芳基或雜芳基部分。
65.權利要求64的化合物，其中R2A和R3A各自為氫。
66.權利要求64的化合物，其中R2D為具有以下結構之一的部分 其中RP1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵素、甲基、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3、或-N(CH3)2。
67.權利要求66的化合物，其中R2D為具有以下結構之一的部分
68.藥學組合物，其包括權利要求1-67中任一項的化合物，及其可藥用衍生物；和可藥用載體或稀釋劑，并且任選進一步包括另外的治療劑。
69.權利要求68的藥學組合物，其中化合物以有效調節(jié)胞內(nèi)粘著分子(如，ICAM-1、-2、和-3)和受體的自細胞整聯(lián)蛋白家族之間的粘著的量存在。
70.權利要求68的藥學組合物，其中化合物以有效拮抗與白細胞有關的CD11/CD18受體的量存在。
71.權利要求68的藥學組合物，其中化合物以有效拮抗Mac-1和/或LFA-1的量存在。
72.治療、預防或緩解主體中由細胞粘著分子的CD11/CD18家族介導的免疫或炎性應答或病癥的方法，包括對主體給藥治療有效量的權利要求1-67中任一項的化合物。
73.權利要求72的方法，其中細胞粘著分子的CD11/CD18家族為LFA-1。
74.治療、預防或緩解主體中的免疫或炎性應答或病癥的方法，包括對有需要的主體給藥權利要求1-67中任一項的化合物。
75.權利要求74的方法，其中病癥選自T細胞炎性應答如炎性皮膚病，包括銀屑??；與炎癥性腸病有關的應答(如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)；成人型呼吸窘迫綜合征；皮炎；腦膜炎；腦炎；眼色素層炎；變應性狀況如濕疹和哮喘及涉及T細胞的浸潤和慢性炎性應答的其它狀況；皮膚超敏反應(包括毒葛和槲葉毒葛)；動脈粥樣硬化；白細胞粘著缺陷；自身免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、糖尿病、多發(fā)性硬化、Reynaud′s綜合癥、自身免疫性甲狀腺炎、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、舍格倫綜合癥、I型糖尿病、幼年型糖尿??；和典型地在肺結核、結節(jié)病、多肌炎、肉芽腫病和脈管炎中發(fā)現(xiàn)的由細胞因子和T淋巴細胞介導的遲發(fā)性過敏性有關的免疫應答；惡性貧血；涉及白細胞滲出的疾病；CNS炎性疾病、敗血癥或創(chuàng)傷繼發(fā)的多器官損害綜合癥、自身免疫性溶血性貧血、重癥肌無力、抗原-抗體復合物介導的疾病、和所有類型的移植，包括移植抗宿主病或宿主抗移植病。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物及其可藥用衍生物，其中R
文檔編號C07D401/12GK1902195SQ200480039802
公開日2007年1月24日 申請日期2004年11月5日 優(yōu)先權日2003年11月5日
發(fā)明者沈旺, 肯尼斯·巴爾, 約翰·D·歐斯洛博, 鐘民 申請人:蘇內(nèi)西斯制藥公司