專利名稱：1－(2s,3s)－2－二苯甲基－n－(5－叔丁基－2－甲氧基芐基)奎寧環(huán)－3－胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的1-(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺(下文中稱為“結(jié)構(gòu)式I的化合物”)及其藥物可接受鹽的改進(jìn)制備方法。具體地，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式Ia的化合物的一水檸檬酸鹽的改進(jìn)合成方法。
I Ia-一水檸檬酸鹽背景技術(shù)結(jié)構(gòu)式I和Ia的化合物——NK-1受體拮抗劑可作為哺乳動物的有效鎮(zhèn)吐劑。結(jié)構(gòu)式I的化合物是美國專利第6,222,038號和第6,255,320號的主題，其中說明了結(jié)構(gòu)式I的化合物的制備。美國專利第5,393,762號也描述了NK-1受體拮抗劑的藥物組合物以及使用NK-1受體拮抗劑治療嘔吐。結(jié)構(gòu)式I的化合物的多用途制劑可以經(jīng)胃腸外在同一部位給藥大約5天，以治療嘔吐或其它適應(yīng)癥。用于治療急性病時需要靜脈內(nèi)、或優(yōu)選皮下給藥，因?yàn)榭诜┬偷谋Ａ艉臀赵趪I吐發(fā)作方法中會出現(xiàn)問題。在轉(zhuǎn)讓給Pfizer.Inc.并由其所有的同時待審的美國臨時專利申請第60/540897號中說明了多次使用的制劑。
結(jié)構(gòu)式I的化合物還可改善哺乳動物的麻醉恢復(fù)。轉(zhuǎn)讓給Pfizer.Inc.并由其所有的同時待審的美國臨時專利申請第60/540,697號描述了通過在施予全身麻醉之前、之中或之后用NK-1拮抗劑給藥以改善麻醉恢復(fù)的方法。
在此并入前述專利的文本和本說明書引用的所有其它文獻(xiàn)的全部內(nèi)容以作為參考。
結(jié)構(gòu)式I的化合物的一水檸檬酸鹽的合成方法描述中的某些步驟是用從安全角度講不合要求的試劑進(jìn)行的，且提供的產(chǎn)率不能令人滿意，不適于工業(yè)規(guī)模的操作。本發(fā)明涉及無需腐蝕性脫保護(hù)條件、腐蝕性的Schiff堿形成條件、或腐蝕性還原劑而進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化的方法，從而提高中間體和產(chǎn)物的質(zhì)量和產(chǎn)率。通過對于關(guān)鍵化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟使用常見溶劑、減少需要分離的中間體的數(shù)量來改進(jìn)整體方法，最大程度地提高了總產(chǎn)率。通過生成對映異構(gòu)純度高的起始產(chǎn)物(VIa)的能力，實(shí)現(xiàn)了更高的效率，省去了方法后期的提純步驟。最后，對制造結(jié)構(gòu)式I的化合物的最終步驟所使用的條件進(jìn)行過優(yōu)化，以生成所需形態(tài)形式的結(jié)構(gòu)式I的化合物的一水單檸檬酸鹽。

發(fā)明內(nèi)容
在第一個方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式Ib的化合物的制備方法， 該方法包括(a)對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行脫保護(hù)，
其中R1是保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式VII的化合物； (b)使結(jié)構(gòu)式VII的化合物與結(jié)構(gòu)式VIII的化合物反應(yīng)， 進(jìn)行還原胺化，得到結(jié)構(gòu)式Ib的化合物。
在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步包括除去結(jié)構(gòu)式Ib的化合物中的樟腦磺酸鹽，得到結(jié)構(gòu)式I的化合物。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，保護(hù)基為芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、或三苯基甲基。優(yōu)選地，通過用氫進(jìn)行催化氫化來進(jìn)行脫保護(hù)。優(yōu)選地，催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，通過形成亞胺、然后進(jìn)行催化氫化來進(jìn)行還原胺化。優(yōu)選地，氫化催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括用檸檬酸處理結(jié)構(gòu)式I的化合物，形成結(jié)構(gòu)式Ia的化合物。
Ia-一水檸檬酸鹽在第二個方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物的制備方法， 該方法包括(a)對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行脫芐基，
得到結(jié)構(gòu)式VII的化合物； (b)使生成的結(jié)構(gòu)式VII的化合物與結(jié)構(gòu)式VIII的化合物反應(yīng)， 進(jìn)行還原胺化，得到結(jié)構(gòu)式Ib的化合物，和 (c)除去結(jié)構(gòu)式Ib的化合物中的樟腦磺酸鹽，得到結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，通過催化氫化進(jìn)行脫芐基。優(yōu)選地，催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括通過催化氫化進(jìn)行的步驟(b)的還原胺化。優(yōu)選地，催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
在另一個實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括分離結(jié)構(gòu)式I的化合物。優(yōu)選地，通過酸抗衡離子交換或堿化、然后進(jìn)行選擇性結(jié)晶來完成結(jié)構(gòu)式I的化合物的分離。優(yōu)選地，結(jié)晶在選自水、醇、醚、烴、或其混合物的溶劑中完成。優(yōu)選地，溶劑為異丙醇、甲苯、或水、或其混合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，堿化通過加入無機(jī)或有機(jī)試劑來進(jìn)行。優(yōu)選地，試劑為氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
在另一個實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括用檸檬酸處理結(jié)構(gòu)式I的化合物，形成結(jié)構(gòu)式Ia的化合物。
Ia-一水檸檬酸鹽在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括加入丙酮和水。優(yōu)選地，該方法進(jìn)一步包括a)過濾溶液；和b)加入過濾的醚溶劑，得到結(jié)構(gòu)式Ia的化合物。
在另一個實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括對結(jié)構(gòu)式Ia的化合物進(jìn)行粒化的附加步驟(c)。優(yōu)選地，醚溶劑為叔丁基甲基醚。優(yōu)選地，該方法進(jìn)一步包括在步驟(b)的過程中在升高的溫度下加熱。優(yōu)選地，該方法進(jìn)一步包括在步驟(b)的過程中或之后加入結(jié)構(gòu)式Ia的化合物的晶種。優(yōu)選地，溫度為大約30℃至大約45℃。
在另一個實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括在升高的溫度下對結(jié)構(gòu)式I的化合物進(jìn)行?；?yōu)選地，溫度為大約30℃至大約45℃。
在第三個方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物的制備方法，
該方法包括除去結(jié)構(gòu)式Ib的化合物中的樟腦磺酸鹽， 得到結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括對結(jié)構(gòu)式IXa的化合物進(jìn)行還原， 得到生成的結(jié)構(gòu)式Ib的化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括使結(jié)構(gòu)式VII的化合物
與結(jié)構(gòu)式VIII的化合物反應(yīng)， 得到生成的結(jié)構(gòu)式IXa的化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行脫保護(hù)， 其中R1為選自芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、或三苯基甲基的保護(hù)基，得到生成的結(jié)構(gòu)式VII的化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括用檸檬酸處理結(jié)構(gòu)式I的化合物，形成結(jié)構(gòu)式Ia的化合物。
Ia-一水檸檬酸鹽在第四個方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式VIa的化合物。


圖1結(jié)構(gòu)式Ia的化合物的PXRD圖。
具體實(shí)施例方式
通常，結(jié)構(gòu)式I的化合物可以通過一些方法制備，這些方法包括化學(xué)領(lǐng)域的已知方法，特別是根據(jù)本文所含描述中的方法。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I的化合物的某些制備方法通過下文中的反應(yīng)示意圖進(jìn)行說明。其它方法見述于實(shí)驗(yàn)部分。如制備方法A和制備方法B所述，制備示意圖和實(shí)施例中所述反應(yīng)的一些起始化合物。所有其它的起始化合物可以獲自普通的商業(yè)渠道，例如Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis.MO.，或者通過化學(xué)文獻(xiàn)中的已知方法制備。
下文中的反應(yīng)示意圖說明了本發(fā)明化合物的一種可能的制備方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，還可以使用芐基以外的其它保護(hù)基來制備結(jié)構(gòu)式VIa的化合物的保護(hù)基變體。例如，其它可能的保護(hù)基團(tuán)有4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基和三苯基甲基。
制備方法A和制備方法B描述了起始化合物——結(jié)構(gòu)式VIa的化合物的備選制備方法，結(jié)構(gòu)式VIa的化合物以后用于示意圖I和II，其中使用芐基作為保護(hù)基。
制備方法A 上文制備方法A中詳細(xì)說明了一種可能的結(jié)構(gòu)式VIa的化合物的合成方法。該路線通過從結(jié)構(gòu)式VI的化合物的外消旋混合物中選擇性地使(1R)-(-)10-樟腦磺酸鹽形式的所需化合物(順式2S，3S形式)結(jié)晶，得到光學(xué)純度的結(jié)構(gòu)式VIa的化合物。但是，在經(jīng)這一路線合成結(jié)構(gòu)式VIa的化合物的方法中，生成了高達(dá)15％的不希望生成的順式對映異構(gòu)體(順式2R，3R形式，典型地為5-6％)和高達(dá)2％的不希望生成的反式非對映異構(gòu)體(反式2R，3S和反式2S，3R形式，典型地觀察到1.3％)。
但是，對于這一具體的結(jié)構(gòu)式VIa的化合物的合成方法，在將其應(yīng)用于示意圖I所述的合成路線之前，必須提高并改善其光學(xué)純度和非對映異構(gòu)純度，以獲得所需數(shù)量的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
制備方法B中說明了可供選擇的結(jié)構(gòu)式V的化合物和最終結(jié)構(gòu)式VIa的化合物的合成方法。制備方法B是2003年10月6日提交的美國非臨時專利申請第10/679961號的主題。在此將上述申請的文本全部并入作為參考。如上文所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，可以使用芐基以外的不同保護(hù)基來制備結(jié)構(gòu)式VIa的化合物的變體。這些變化包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
制備方法B 在制備方法B的步驟1中，首先對結(jié)構(gòu)式IV的外消旋酮進(jìn)行光學(xué)提純，后者被動力學(xué)拆分成L-酒石酸鹽，其中將不需要的(2R)-對映異構(gòu)體在反應(yīng)條件下外消旋化，最終得到收率大于50％的所需的(2S)-對映異構(gòu)體。然后在形成Schiff堿的條件下將光學(xué)純的結(jié)構(gòu)式IVa的化合物(高達(dá)98％ee)用芐胺處理，得到亞胺中間體——結(jié)構(gòu)式Va的化合物，將其以立體選擇性的方式催化還原為順式的結(jié)構(gòu)式VIb的化合物。經(jīng)制備方法B所述的路線進(jìn)行合成時，當(dāng)化合物VIb轉(zhuǎn)變?yōu)?1R)-(-)-樟腦磺酸鹽時，生成光學(xué)(對映異構(gòu))純度更高的結(jié)構(gòu)式VIa的化合物，消除了對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行重結(jié)晶以提高立體化學(xué)純度的需求。
下列反應(yīng)示意圖I說明了從經(jīng)制備方法A制備的結(jié)構(gòu)式VIa的化合物制備結(jié)構(gòu)式Ia的化合物的例子。
示意圖I 為用于制備結(jié)構(gòu)式I的化合物，需要對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行額外的提純，以使不希望有的(順式2R-3R)-對映異構(gòu)體的存在最少。因此，在示意圖I的步驟1中，用4-甲基-2-戊酮(“MIBK”)對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行兩次連續(xù)的重結(jié)晶。
將化合物VIa(50g)懸浮在10體積(500mL)10％v/v的水/MIBK溶液中，將其加熱至大約88-90℃，加熱大約2小時。冷卻溶液，過濾分離產(chǎn)物。將溶劑濕產(chǎn)物再次懸浮在10體積MIBK水溶液中，并再次加熱至大約88-90℃，加熱多達(dá)2小時。然后將溶液冷卻至大約20-25℃，過濾分離產(chǎn)物，用0.5體積MIBK洗滌，然后干燥，得到對映異構(gòu)純度高的化合物VIa(不需要的對映異構(gòu)體少于0.2％)，典型的收率為83-85％。
在示意圖I的步驟2中，將結(jié)構(gòu)式VIa的化合物在溶劑(例如甲醇或異丙醇(2-丙醇，“IPA”))中用合適的催化劑(例如鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣、或鈀/氧化鋁(Al2O3)進(jìn)行催化脫保護(hù)，在本例中為脫芐基，原位得到結(jié)構(gòu)式VII的化合物。在該具體的合成方法中，不需要分離中間體化合物VII。相反，可以在合適的催化劑(例如鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣、或鈀/氧化鋁(Al2O3))的存在下，使化合物VII與化合物VIII和氫反應(yīng)，得到化合物Ib。
使用丙酮作為溶劑，對化合物Ib進(jìn)行重結(jié)晶，得到提純的化合物Ib。然后使用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿化，萃取至二氯甲烷中，然后用叔丁基甲基醚進(jìn)行重結(jié)晶，從化合物Ib制備化合物I。然后將化合物I懸浮在丙酮和水的混合物中，加入檸檬酸，然后加入二異丙醚。然后通過過濾收集生成的固體，用二異丙醚洗滌，然后干燥，得到化合物Ia。
下列反應(yīng)示意圖II描述從結(jié)構(gòu)式VIa的化合物制備結(jié)構(gòu)式I的化合物一水檸檬酸鹽的另外可選的方法，其收率從大約68％提高至大約76％。此外，示意圖II的反應(yīng)的改進(jìn)之處在于中間體化合物(括號內(nèi))在進(jìn)行到下一個合成步驟之前不需要加以分離。
示意圖II 在示意圖II的步驟A中，在升高的溫度(典型地為75-80℃)和壓力(典型地為50psig氫)下，將結(jié)構(gòu)式VIa的化合物在醇溶劑(例如甲醇、乙醇、或正丙醇，但優(yōu)選異丙醇，任選地還可存在水)中的混合物在鈀/碳催化劑上進(jìn)行氫化，其中R1是保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、或三苯基甲基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它催化劑也可以適用，例如鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
一旦完成中間體——化合物VII的形成(大約1小時)，將結(jié)構(gòu)式VIII的化合物(其典型地作為分別的醇溶劑如甲醇、乙醇等(優(yōu)選2-丙醇(異丙醇，“IPA”)中的溶液)加入到反應(yīng)中，無需分離結(jié)構(gòu)式VII的化合物，在氮?dú)鈿夥障聦⒒旌衔锶芜x地在升高的溫度(大約30℃至大約120℃)下攪拌。一旦形成足夠的中間體化合物IXa，用氫氣替換氮?dú)?。然后將反?yīng)任選地在升高的溫度(大約30-120℃)和升高的壓力(典型地為50psig)下攪拌，直至完成化合物Ib的形成(典型地為18小時)。然后將反應(yīng)混合物冷卻(大約20-25℃)，通入氫氣。過濾除去鈀/碳催化劑，得到的化合物Ib的溶液直接用于步驟B。
在反應(yīng)示意圖II的步驟B中，蒸餾濃縮化合物Ib(典型地在異丙醇和水的混合物中)的溶液，然后加入甲苯。然后再次通過蒸餾濃縮混合物，蒸餾過程中如果需要的話加入另外的甲苯和水，直至將異丙醇從混合物中充分去除，得到適當(dāng)?shù)娜芤后w積(典型地為每kg化合物Ib 2-4體積)。如果需要的話，加入水和甲苯(典型地為大約3.5體積水和大約5體積的甲苯)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，可以使用甲苯以外的其它溶劑，例如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、或叔丁基甲基醚。在攪拌條件下加入氫氧化鈉水溶液和鹽酸水溶液(如果需要的話)，將pH調(diào)節(jié)至適當(dāng)?shù)闹?大約11.5至13.5)。
一旦達(dá)到適當(dāng)?shù)膒H值，分離除去水相。然后將含有產(chǎn)物的有機(jī)相蒸餾濃縮。加入異丙醇和水的混合物，將混合物再次蒸餾濃縮。如果需要的話，重復(fù)地加入水和異丙醇并隨后蒸餾濃縮，直至從混合物中充分地除去甲苯(典型地，通過GC分析甲苯含量低于3％w/w)，并獲得適當(dāng)?shù)娜芤后w積(大約為化合物Ib的4體積)，得到最終?；瘽{料中的溶劑組合物(典型地，異丙醇高于80％w/w，水低于20％w/w，甲苯低于3％w/w)。
一旦甲苯被充分除去，冷卻混合物，直至開始結(jié)晶(典型地為70-75℃)。進(jìn)一步冷卻生成的懸浮液(典型地至20-25℃)，?；欢螘r間，然后任選地將其進(jìn)一步冷卻至大約0-5℃并攪拌一段時間。過濾收集固體，濾餅用異丙醇洗滌，在升高的溫度(典型地為45-55℃)下真空干燥，得到結(jié)晶固體的結(jié)構(gòu)式I的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，可以使用異丙醇以外的其它溶劑，例如甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸異丙酯、叔戊醇和4-甲基-2-戊酮。
如反應(yīng)示意圖的任選步驟BX中所述，其通常不需要，可以對化合物I進(jìn)行進(jìn)一步提純。將化合物I懸浮在異丙醇中，將混合物加熱回流，得到溶液。然后將混合物在低于回流溫度的升高的溫度(大約70-75℃)下加熱大約1小時，其間典型地開始結(jié)晶。將生成的懸浮液在該溫度下保持大約1至2小時，然后冷卻(至大約20-25℃)。在環(huán)境溫度下攪拌一段時間(典型地為1-18小時)后，過濾收集固體。濾餅用異丙醇洗滌，然后在升高的溫度(大約45-55℃)下真空干燥，得到提純的結(jié)晶固體狀化合物I。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，可以使用異丙醇以外的其它溶劑，例如甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸異丙酯、叔戊醇和4-甲基-2-戊酮。
在反應(yīng)示意圖的步驟C中，將化合物I(1摩爾當(dāng)量)和無水檸檬酸(典型地為1.1摩爾當(dāng)量)在丙酮(典型地為大約8-10體積)和水(典型地為大約0.4體積)的混合物中混合，過濾生成的溶液。然后加入更多丙酮(典型地為大約2體積)，徹底沖洗轉(zhuǎn)移裝置。向?yàn)V液中加入過濾的醚溶劑，例如甲基叔丁基醚(叔丁基甲基醚，“MTBE”)或異丙醚(“IPE”)(典型地為大約10體積)，其可任選地在升高的溫度下(30-45℃)加入。一旦開始結(jié)晶(其可任選地通過加入一些晶種而引發(fā))，使混合物?；欢螘r間(典型地為18小時)，其典型地在20-25℃下進(jìn)行，但該段時間中的一段可以任選地在升高的溫度(30-45℃)下進(jìn)行。然后過濾收集固體。濾餅用分別過濾的醚溶劑洗滌，然后在低于60℃的溫度下(如果使用異丙醚，則為在室溫下)真空干燥，可任選地沒有空氣或氮?dú)夥懦觯玫浇Y(jié)晶固體狀的化合物Ia——一水檸檬酸鹽。然后任選地將產(chǎn)物磨碎或篩分。
在任選的步驟CX中，可以通過將Ia在升高的溫度下(大約35-50℃)溶解在丙酮(典型地為7體積)和水(典型地為0.3體積)的混合物中來提高化合物Ia的純度。然后將混合物冷卻(至大約20-359C)，餅任選地進(jìn)行過濾。然后向生成的混合物中加入過濾的醚溶劑，例如叔丁基甲基醚或異丙醚，其可任選地在升高的溫度下(大約30-40℃)進(jìn)行。一旦開始結(jié)晶(其可任選地通過加入一些晶種來引發(fā))，使混合物?；欢螘r間(典型地為18小時)，其典型地在20-25℃下進(jìn)行，但該段時間中的一段可以任選地在升高的溫度(30-45℃)下進(jìn)行。然后過濾收集固體。濾餅用分別過濾的醚溶劑洗滌，然后在低于60℃的溫度下(如果使用異丙醚，則為在室溫下)真空干燥，可任選地沒有空氣或氮?dú)夥懦?，得到結(jié)晶固體狀的化合物Ia——一水檸檬酸鹽。然后任選地將產(chǎn)物磨碎或篩分。
可以使用檸檬酸鹽以外的其它藥物可接受的鹽。例如，可以通過向化合物I的游離堿溶液中加入等摩爾量適當(dāng)?shù)乃醽碇苽涮O果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽、和鹽酸鹽或其原位等價物。
實(shí)驗(yàn)通法結(jié)構(gòu)式VIa的化合物的重結(jié)晶(示意圖I).
向裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)和恒溫油浴的3-L圓底燒瓶中加入化合物VIa(200克)、甲基異丁酮(“MIBK”)(1900mL)和100mL水。將懸浮液在攪拌條件下逐漸加熱至回流大約30分鐘，在88-90℃下保持大約15-30分鐘，直至得到完全的溶液。(MIBK/水共沸物的沸點(diǎn)為大約88℃)。在這一階段，混合物是雙相的，有少量的水未溶解。
在攪拌的同時，將混合物在大約2小時內(nèi)緩慢冷卻至室溫(20-25℃)。在大約60℃時，產(chǎn)物開始沉淀。將懸浮液在20-25℃下粒化大約2-3小時，但還可以在20℃下放置過夜，過濾出沉淀物，用大約100mLMIBK洗滌。
如上文所述，使用1700mL MIBK和91mL水對濕餅(大約220-230克)進(jìn)行重結(jié)晶。將懸浮液再次?；辽?小時，或在20-25℃下過夜。過濾出產(chǎn)物，并用MIBK(100mL)洗滌。將提純的化合物VIa在50℃下在空氣盤式干燥器中干燥，直至達(dá)到恒重(大約18小時)，得到白色晶體狀提純的固體化合物VIa。收率85％。手性純度(2R-順式)對映異構(gòu)體0.3-0.5％。
制備異丙醇/水溶液形式的結(jié)構(gòu)式Ib的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺(1R)-10-樟腦磺酸鹽(步驟A，示意圖II)。
向(2S，3S)-2-二苯甲基-N-芐基奎寧環(huán)-3-胺(1R)-10-樟腦磺酸鹽(結(jié)構(gòu)式VIa的化合物，18.0kg，29.3摩爾)和水(18.0kg)在異丙醇(57.9kg)中的混合物中加入5％的鈀/碳(含水50％(2.88kg))，將生成的混合物在50psi氫氣壓力下在75-80℃下氫化4小時。然后將混合物冷卻至15-20℃，用氮?dú)?5psi)替換氫氣。然后向該混合物中加入5-叔丁基-2-甲氧基苯甲醛(6.47kg，33.7摩爾)的異丙醇(6.47kg)溶液。然后將加入線用異丙醇(4.24kg)沖洗，并加入到反應(yīng)混合物中，然后將其在75-80℃下在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時。然后將生成的混合物冷卻至30-40℃，用氫氣(50psi)替換氮?dú)?。然后將混合物?0psi氫氣壓力下在75-80℃下氫化3.5小時，此后將反應(yīng)冷卻至25-30℃，為方便起見，用10小時將氫氣壓力減少至10psi。然后用氫氣(50psi)對反應(yīng)進(jìn)行再次加壓，并加熱至75-80℃下，加熱11.5小時，此后將反應(yīng)再次冷卻至25-30℃，為方便起見，用10小時將氫氣壓力減少至10psi。然后用氫氣(50psi)對反應(yīng)進(jìn)行再次加壓，并加熱至75-80℃，加熱3小時，使得75-80℃下總的反應(yīng)時間為18小時。然后將反應(yīng)冷卻至15-20℃，用氮?dú)馓鎿Q氫氣。然后對生成的懸浮液進(jìn)行過濾，除去催化劑，并用異丙醇(19.8kg)洗滌濾餅。將合并的包含(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺(1R)-10-樟腦磺酸鹽(結(jié)構(gòu)式Ib的化合物)在異丙醇/水中的溶液的濾液和洗滌物，直接應(yīng)用于下一步，如步驟B注解。
制備結(jié)構(gòu)式I的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺(步驟B，示意圖II).
將3份(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺(1R)-10-樟腦磺酸鹽(結(jié)構(gòu)式Ib的化合物)在異丙醇/水中的溶液(均使用前述步驟A(示意圖II)的方法由(2S，3S)-2-二苯甲基-N-芐基奎寧環(huán)-3-胺(1R)-10-樟腦磺酸鹽(結(jié)構(gòu)式VIa的化合物，18kg，29.3摩爾)和5-叔丁基-2-甲氧基苯甲醛(6.47kg，33.7摩爾)制備)合并，得到總體積約為430L的溶液。然后將該溶液真空蒸餾濃縮至大約160L的體積。然后加入甲苯(266kg)，生成的混合物通過常壓蒸餾濃縮至體積大約為160L。然后加入水(216kg)和甲苯(250kg)，將混合物冷卻至20-25℃。在攪拌條件下加入氫氧化鈉的水溶液，將水相的pH調(diào)節(jié)至12.5-12.9。然后除去水相，有機(jī)相通過真空蒸餾濃縮至大約160L的體積。然后加入水(30.8kg)和異丙醇(218kg)，生成的混合物通過常壓蒸餾濃縮至大約160L的體積。這時，為方便起見，將混合物在25-35℃下放置18小時。然后加入水(33.8kg)和異丙醇(218kg)，將混合物通過常壓蒸餾濃縮至大約160L的體積。然后加入水(21kg)和異丙醇(141kg)，將混合物通過常壓蒸餾濃縮至大約160L的體積。其間將反應(yīng)混合物的溫度保持在75℃以上，然后緩慢加入異丙醇(97kg)，將生成的混合物冷卻至70℃，冷卻1.5小時，其間開始結(jié)晶。然后將生成的懸浮液用5小時以上冷卻至20-25℃，在該溫度下攪拌11小時。然后過濾收集固體，濾餅用異丙醇(17kg和34kg)洗滌兩次。然后將生成的固體在50℃下真空干燥，得到無色固體狀的題述化合物(35.3kg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3，30℃)δ7.33(2H，brd)，7.27-7.10(8H，m)，7.10-7.01(1H，m)，6.92(1H，d)，6.65(1H，d)，4.51(1H，d)，3.73-3.52(5H，m)，3.26-3.09(2H，m)，2.77(1H，dd)，2.82-2.73(2H，m)，2.59(1H，br t)，2.15-2.06(1H，m)，2.01-1.87(1H，m)，1.73-1.60(1H，m)，1.60-1.43(1H，m)，1.32-1.19(10H，m).LRMS(正離子常壓化學(xué)電離)m/z[MH+]469。
任選的結(jié)構(gòu)式I的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺的提純(步驟BX，示意圖II).
將(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺(結(jié)構(gòu)式I的化合物，70g)在異丙醇(350mL)中的懸浮液加熱至回流1小時，得到溶液。然后將生成的混合物冷卻至70-75℃，冷卻2小時，期間發(fā)生結(jié)晶，然后將生成的懸浮液用大約4小時以上冷卻至20-25℃。然后將混合物冷卻至0-3℃，冷卻0.5小時，然后過濾收集固體。然后將濾餅用異丙醇洗滌2次(每次70mL)，將生成的固體在50℃下真空干燥，得到無色固體狀題述化合物(67.7g)。
制備結(jié)構(gòu)式Ia的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺一水檸檬酸鹽(步驟C，示意圖II).
將(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺(33.95kg，72.4摩爾)和無水檸檬酸(15.3kg，79.7摩爾)在丙酮(215kg)和水(13.6kg)混合物中的溶液加熱至38-42℃。然后將生成的混合物經(jīng)由在線過濾器轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)器中。轉(zhuǎn)移管線和過濾器用丙酮(54kg)徹底沖洗，將這些過濾的洗滌液加入到溶液中。然后將生成的混合物冷卻至20-25℃，用大約35分鐘以上的時間分批加入過濾的叔丁基甲基醚(252kg)。然后將生成的懸浮液在20-25℃下?；蠹s20小時。然后在振動下的過濾-干燥器上過濾收集固體，濾餅用過濾的叔丁基甲基醚洗滌2次(每次50kg)。然后將生成的固體在35℃下真空振動干燥，得到無色固體狀題述化合物(44.4kg)。然后將產(chǎn)物粉碎。1H-NMR(500MHz.d4-甲醇，30℃)δ7.46(2H.d)，7.45(2H，d)，7.37(4H，m)，7.31(1H，m)，7.29(1H，m)，7.24(1H，dd)，6.95(1H，d)，6.76(1H，d)，4.75(1H，dd)，4.71(1H，d)，3.76(1H，m)，3.57(1H，d)，3.55(3H，s)，3.37(1H，m)，3.31(1H，m)，3.26(1H，m)，3.24(1H，d)，3.10(1H，t)，2.83(2H，d)，2.75(2H，d)，2.51(1H，m)，2.35(1H，m)，2.11(1H，m)，2.06(1H，m)，1.85(1H，m)，1.29(9H，s)。13C NMR(125.7MHz.d4-甲醇，30℃)δ179.4，175.0，156.8，144.0，141.5，141.4，131.1，130.6，129.4，128.9，128.7，128.3，128.2，127.2，126.4，111.0，74.0，64.7，56.1，54.2，50.4，48.5，48.3，44.9，43.8，34.8，32.9，25.3，22.2，18.1。LRMS(ES+)m/z[MH+]469。
通過該方法制備的結(jié)構(gòu)式Ia的固體化合物表現(xiàn)出下列X-射線粉末衍射特征表I結(jié)構(gòu)式Ia的化合物峰位置表

X-射線粉末衍射圖采集詳情使用裝有自動樣品轉(zhuǎn)換器、θ-θ測角儀、自動光束發(fā)散狹縫、第二單色器和閃爍計(jì)數(shù)器的SIEMENS D5000X-射線粉末衍射以來測定粉末X-射線衍射圖。將粉末填入已切割成硅片樣品支架的直徑12mm、深0.25mm的腔內(nèi)，制備分析樣品。旋轉(zhuǎn)樣品，同時用在40kV/40mA下運(yùn)行的X-射線管以銅K-α1X-射線(波長＝1.5406埃)對其進(jìn)行照射。用步進(jìn)掃描模式運(yùn)行的測角器進(jìn)行分析，設(shè)定為在2°至40°的2θ范圍內(nèi)，每步進(jìn)0.02°做一次5秒計(jì)數(shù)。
任選的結(jié)構(gòu)式Ia的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺一水檸檬酸鹽的提純(步驟CX，示意圖II).
將(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)奎寧環(huán)-3-胺一水檸檬酸鹽(38.47kg，56.7摩爾)和過濾的水(11.5kg)在過濾的丙酮(213kg)中的混合物加熱至38-42℃，得到溶液，然后將其冷卻至33-37℃。然后用大約35分鐘以上的時間向生成的該溶液中加入過濾的叔丁基甲基醚(201kg)，其間溫度保持在33-37℃。然后將生成的懸浮液冷卻至20-25℃，然后在該溫度下粒化大約19小時。然后在振動的過濾-干燥器上過濾收集固體，濾餅用過濾的叔丁基甲基醚洗滌2次(每次58kg)。然后將生成的固體在35℃下真空振動干燥，得到無色固體狀的題述化合物(32.9kg)。然后對產(chǎn)物進(jìn)行粉碎。
優(yōu)選實(shí)施方式1.一種結(jié)構(gòu)式Ib的化合物的制備方法， 該方法包括(b)對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行脫保護(hù)，
其中R1是保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式VII的化合物； (b)使生成的結(jié)構(gòu)式VII的化合物與結(jié)構(gòu)式VIII的化合物反應(yīng)， 進(jìn)行還原胺化，得到結(jié)構(gòu)式Ib的化合物。
2.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式1的方法，其進(jìn)一步包括除去結(jié)構(gòu)式Ib的化合物中的樟腦磺酸鹽，得到結(jié)構(gòu)式I的化合物。
3.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式2的方法，其中所述的保護(hù)基為芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、或三苯基甲基。
4.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式3的方法，其中所述的脫保護(hù)通過用氫進(jìn)行催化氫化來進(jìn)行。
5.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式4的方法，其中所述的催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣、或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
6.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式5的方法，其中所述的還原胺化通過形成亞胺、然后進(jìn)行催化氫化來進(jìn)行。
7.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式6的方法，其中所述的氫化催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣、或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
8.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式7的方法，其進(jìn)一步包括用檸檬酸處理結(jié)構(gòu)式I的化合物，形成結(jié)構(gòu)式Ia的化合物。

Ia-一水檸檬酸鹽9.一種結(jié)構(gòu)式I的化合物的制備方法， 該方法包括(a)對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行脫芐基， 得到結(jié)構(gòu)式VII的化合物； (b)使生成的結(jié)構(gòu)式VII的化合物與結(jié)構(gòu)式VIII的化合物反應(yīng)，
進(jìn)行還原胺化，得到結(jié)構(gòu)式Ib的化合物，和 (c)除去結(jié)構(gòu)式Ib的化合物中的樟腦磺酸鹽，得到結(jié)構(gòu)式I的化合物。
10.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式9的方法，其中所述的脫芐基通過催化氫化進(jìn)行。
11.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式10的方法，其中所述的催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣、或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
12.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式9、10或11的方法，其進(jìn)一步包括通過催化氫化進(jìn)行的步驟(b)的還原胺化。
13.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式12的方法，其中所述的催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣、或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
14.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式13的方法，其進(jìn)一步包括分離結(jié)構(gòu)式I的化合物。
15.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式14的方法，其中所述結(jié)構(gòu)式I的化合物的分離通過酸抗衡離子交換或堿化、然后進(jìn)行選擇性結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)。
16.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式15的方法，其中所述的結(jié)晶在選自水、醇、醚、烴、或其混合物的溶劑中完成。
17.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式16的方法，其中所述的溶劑為異丙醇、甲苯、或水、或其混合物。
18.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式15的方法，其中所述的堿化通過加入無機(jī)或有機(jī)試劑來進(jìn)行。
19.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式18的方法，其中所述的試劑為氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
20.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式9的方法，其進(jìn)一步包括用檸檬酸處理結(jié)構(gòu)式I的化合物，形成結(jié)構(gòu)式Ia的化合物。
Ia-一水檸檬酸鹽21.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式20的方法，其進(jìn)一步包括加入丙酮和水。
22.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式21的方法，其進(jìn)一步包括a)過濾溶液；和b)加入過濾的醚溶劑，得到結(jié)構(gòu)式Ia的化合物。
23.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式22的方法，其進(jìn)一步包括對結(jié)構(gòu)式Ia的化合物進(jìn)行?；母郊硬襟E(c)。
24.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式22的方法，其中所述的醚溶劑為叔丁基甲基醚。
25.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式22的方法，其進(jìn)一步包括在步驟(b)的過程中在升高的溫度下加熱。
26.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式22的方法，其進(jìn)一步包括在步驟(b)的過程中或之后加入結(jié)構(gòu)式Ia的化合物的晶種。
27.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式25的方法，其中所述的溫度為大約30℃至大約45℃。
28.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式23的方法，其進(jìn)一步包括在升高的溫度下對結(jié)構(gòu)式I的化合物進(jìn)行?；?。
29.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式28的方法，其中所述的溫度為大約30℃至大約45℃。
30.一種結(jié)構(gòu)式I的化合物的制備方法， 該方法包括除去結(jié)構(gòu)式Ib的化合物中的樟腦磺酸鹽，
得到結(jié)構(gòu)式I的化合物。
31.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式30的方法，其進(jìn)一步包括對結(jié)構(gòu)式IXa的化合物進(jìn)行還原， 得到生成的結(jié)構(gòu)式Ib的化合物。
32.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式31的方法，其進(jìn)一步包括使結(jié)構(gòu)式VII的化合物 與結(jié)構(gòu)式VIII的化合物反應(yīng)，
得到生成的結(jié)構(gòu)式IXa的化合物。
33.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式32的方法，其進(jìn)一步包括對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行脫保護(hù)， 其中R1為選自芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、或三苯基甲基的保護(hù)基，得到生成的結(jié)構(gòu)式VII的化合物。
34.根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式30、31、32或33的方法，其進(jìn)一步包括用檸檬酸處理結(jié)構(gòu)式I的化合物，形成結(jié)構(gòu)式Ia的化合物。
Ia-一水檸檬酸鹽35.一種結(jié)構(gòu)式VIa的化合物。

權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式Ib的化合物的制備方法， 該方法包括(c)對結(jié)構(gòu)式VIa的化合物進(jìn)行脫保護(hù)， 其中R1是保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式VII的化合物； (d)使生成的結(jié)構(gòu)式VII的化合物與結(jié)構(gòu)式VIII的化合物反應(yīng)， 進(jìn)行還原胺化，得到結(jié)構(gòu)式Ib的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括除去結(jié)構(gòu)式Ib的化合物中的樟腦磺酸鹽，得到結(jié)構(gòu)式I的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的保護(hù)基為芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、或三苯基甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的脫保護(hù)通過用氫進(jìn)行催化氫化來進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣、或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述的還原胺化通過形成亞胺、然后進(jìn)行催化氫化來進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的氫化催化劑為鈀/碳、鉑/碳、鈀/碳酸鈣、或鈀/氧化鋁(Al2O3)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任意一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括分離結(jié)構(gòu)式I的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-8中任意一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括用檸檬酸處理結(jié)構(gòu)式I的化合物，形成結(jié)構(gòu)式Ia的化合物。 Ia-一水檸檬酸鹽
10.一種結(jié)構(gòu)式VIa的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及(2S，3S)－2－二苯甲基－N－(5－叔丁基－2－甲氧基芐基)奎寧環(huán)－3－胺(下文中稱為“結(jié)構(gòu)式I的化合物”)及其藥物可接受鹽的改進(jìn)制備方法。具體地，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式Ia的化合物的一水檸檬酸鹽的改進(jìn)合成方法。
文檔編號C07D453/02GK1914202SQ200580003898
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月2日
發(fā)明者P·A·貝斯福德, R·J·波斯特, J·D·史密斯, G·P·泰伯 申請人:輝瑞產(chǎn)品有限公司