專利名稱：5-取代的喹啉和異喹啉衍生物、其制備方法及其作為抗炎藥的用途的制作方法
5-取代的喹啉和異喹啉衍生物、其制備方法及其作為抗炎藥的用途本發(fā)明涉及5-取代的喹啉和異喹啉衍生物、其制備方法及其作為抗 炎藥的用途。從現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)WO03/082827已知通式(I)的抗炎藥<formula>formula see original document page 9</formula>其中Q-基包括喹啉和異喹啉衍生物。在實(shí)驗(yàn)中，這些化合物顯示抗炎 io 作用，且沒有不期望的代謝作用，且這些化合物優(yōu)于以前描述的非甾族糖皮質(zhì)激素或具有至少與之相當(dāng)?shù)淖饔?。而且，這些化合物與其他類固醇受體相比具有改善的選擇性?，F(xiàn)已十分驚訝地發(fā)現(xiàn)，式(IIa)和(IIb)的化合物尤其有效，且沒有副作用，優(yōu)選地，其適于局部給藥。 15 因此，本發(fā)明涉及通式(na)和(IIb)的化合物及其外消旋體或獨(dú)立存在的立體異構(gòu)體，并任選地涉及它們的生理學(xué)相容的鹽或它們的前藥，<formula>formula see original document page 9</formula>其中20 W和W可彼此獨(dú)立地為氫原子、Q.3烷基、鹵素原子、氰基、d_3垸氧基或羥基。名稱鹵素原子或鹵素表示氟、氯、溴或碘原子。氟、氯或溴原子為
優(yōu)選的。所述Q-C3烷基和所述d-CV烷基可以為直鏈的或支鏈的，代表甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。 5 甲基或乙基為優(yōu)選的?；鶊F(tuán)R'和W優(yōu)選地表示氫、Cw垸基、鹵素或羥基。特別優(yōu)選地 為氫、甲基、氯和羥基。因此，本發(fā)明的特定主題涉及通式IIa和IIb的化合物，其中R'和 W彼此獨(dú)立優(yōu)選地表示氫、d.3烷基、鹵素或羥基。 io 其中R'和W彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、氯或羥基的式I和lib的化合物為特別優(yōu)選的。本發(fā)明的一個特別的方面為通式IIa的化合物。術(shù)語"局部"包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的任何可能的給藥，其使得 活性成分可能在作用部位直接穿透。 15 因?yàn)榇嬖诓粚ΨQ中心，根據(jù)本發(fā)明的通式(IIa)和(IIb)的化合物可以作為不同的立體異構(gòu)體存在。所述外消旋體和所述獨(dú)立存在的立體異構(gòu) 體都屬于本發(fā)明的主題。特別地，實(shí)施例1、 2、 3、 4、 5、 11和12的獨(dú)立存在的立體異構(gòu) 體，即(+)-對映異構(gòu)體和(-)-對映異構(gòu)體，為本發(fā)明的特定主題。 20 如果根據(jù)本發(fā)明的化合物包含處于所述喹啉基或異喹啉基氮原子 a-位的羥基，則它們也通過酮-烯醇互變異構(gòu)的存在來區(qū)別。根據(jù)本發(fā)明， 即使例如在試驗(yàn)部分僅僅提到了兩種互變異構(gòu)形式的一種，其兩種形式 都屬于本發(fā)明的主題的一部分。特別地，本發(fā)明的主題為 25 5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]-2-甲基喹啉，5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]-l-甲基異喹啉)，
5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]異喹諾-l(M)-酮，5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]-2,6:二甲基喹啉， — 5 5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨萄-6-氯-2-甲基喹啉，5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]異喹啉，5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 10 氨基]喹啉，5- [4-(2,3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]喹啉-2[lH]-酮，6- 氟-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基>2-甲基喹啉，15 8-氟-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉，5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 氨基]-2-甲基異喹諾-l(2H)-酮，以及它們單獨(dú)的對映異構(gòu)體2(11)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 20 戊基氨基]-2-甲基喹啉)，2(11)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨萄-l-甲基異喹啉，2(11)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨萄異喹諾-l(2H)-酮， 25 2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]-2,6-二甲基喹啉，2(10-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉，2(11)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]異喹啉，2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉，5 2(R)-5-[4-(2，3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]喹啉-2[lH]-酮，2(R)-6-氟-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉，2(R)-8-氟-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟 10甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉，2(11)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]-2-甲基喹啉-1 (2H)-酮，2(8)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]-2-甲基喹啉)，is 2(S)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]-l-甲基異喹啉)，2(S)-5-[l(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]異喹諾-l(2H)-酮，2(8)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 20戊基氨基]-2,6-二甲基喹啉，2(S)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨萄-6-氯-2-甲基喹啉，2(8)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]異喹啉，25 2(S)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]喹啉，2(S)-5-[4-(2，3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]喹啉-2[lH]-酮，2(S)-6-氟-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-^羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基氨蜀-2-甲基喹啉，2(S)-8-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉，' 5 2(S)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基氨基]-2-甲基異喹諾-l(2H)-酮。特別優(yōu)選的為5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉和其獨(dú)立存在的對映異構(gòu)體 2-(R)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 10 氨基]-2-甲基喹啉和2-(8)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉。用于制備W098/54159、 WO00/32584和WO02/10143的化合物的 方法也可用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物。為了鍵合所述喹啉或異喹啉基 團(tuán)，其為根據(jù)本發(fā)明的化合物的特征，可以執(zhí)行下述方法步驟 15 標(biāo)題化合物(IIa)和(IIb)可以通過例如用5-氨基喹啉或5-氨基異喹啉還原性胺化式(III)的化合物來合成，其中，在存在酸的情況下，例如硼 氫化鈉或氰基硼氫化鈉被認(rèn)為是還原劑。F醛的合成從例如化合物(IV)(WO0032584)開始，通過下述方法來完 20 成裂解甲醚，烯丙基化得到的苯酚(V)，將烯丙醚(VI)重排成(VII)， 二羥基化和二醇裂解雙鍵并形成乳醇(vin)，將乳醇還原成二醇(ix)，閉環(huán) 成二氫苯并呋喃(x)，將酯還原成醇(xi)，其最終被氧化成醛(m)。
(X) (XI)上述的酯優(yōu)選地為乙酯，但可以為-COOR3型的酯，其中W表示C廣C5院基D本發(fā)明的特定主題為在還原性胺化條件下，任選地在兩個階段中，5 通過所述醛(m)與5-氨基喹啉衍生物或5-氨基異喹啉衍生物反應(yīng)，生成通式(IIa)和(IIb)的化合物其中R1和W具有權(quán)利要求1中關(guān)于式IIa和lib的化合物所指示的含義。 本發(fā)明的另一個主題為制備醛(III)，其可以通過如下方法獲得根 io據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，還原作為手性化合物或作為外消旋體使用的其中RS表示d-C5垸基的通式X的化合物，形成醇(XI)，接著根據(jù)也為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法氧化，形成醛，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，直接將酯X簡化地還原成醛。本發(fā)明的另一主題為制備通式X的化合物的方法，其可以通過 Friedel-Cmfts烷基化5-氟-2,3-二氫苯并呋喃，接著進(jìn)行對映異構(gòu)體分離 來獲得。用于制備式IIa和lib的化合物的另一種方法如下進(jìn)行 在路易斯酸催化劑的使用下，所述催化劑例如TiCl4、 Ti(OR、、 5TiCl2(OR3)2、 TiBr2(OR3)2、 PdCl4、 Pd(OR3)4、 PdCl2(OR3)2、 PdBr2(OR3)2、 ZnCl2、 ZnBr2、 A1C13、 A氾r" AlEtCl2、 AlMe2Cl、 Cu鹽例如Cu(OTf)2、 CuCl2、 CuBr2、 Yb(OTf)3、手性催化劑例如(BINOL)2TiCl2、 (BINAP)2TiCl2、 (BINOL)2PdCl2 、 (BINAP)2PdCl2、 (BINOL)2TiBr2 、 (BINAP)2TiBr2 、 (BINOL)2PdBr2、 (BINAP)2PdBr2，優(yōu)選FeCl3，其中113表示C廣Cs烷基， io 使異丁烯與三氟乙基丙酮酸鹽反應(yīng)，形成2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 -4-烯酸乙酯XII。然后，在另一個反應(yīng)步驟中，使該反應(yīng)產(chǎn)物與5-氟-2，3-二氫苯并呋喃反應(yīng)，獲得式(X)的化合物。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 方法，將該酯還原成醇(XI)，接著氧化成醛(m)，或者將酯(X)還原成醛 (III)，產(chǎn)生通式IIa和IIb的化合物的直接前體醛，然后可通過在還原性 15胺化條件下，通過醛(III)與相應(yīng)的喹啉胺或異喹啉胺反應(yīng)來得到所述通 式na和IIb的化合物，如已在現(xiàn)有技術(shù)中描述的。在酯(XII)或酯(X)的 階段中，可以進(jìn)行對映異構(gòu)體分離。而且，醇(XI)適于對映異構(gòu)體分離。 然后，手性酯的單獨(dú)插入產(chǎn)生通式IIa和lib的對映異構(gòu)體純的化合物。 本發(fā)明的另一主題為通過下述方法制備其中RS表示CpCV烷基的通 20式XII的化合物在使用路易斯酸催化劑下，使異丁烯與三氟烷基丙酮 酸鹽反應(yīng)，并將反應(yīng)產(chǎn)物分離成對映異構(gòu)體。作為用于異丁烯與三氟乙基丙酮酸鹽反應(yīng)的溶劑，例如CH2Cl2、四氫呋喃、二噁垸和二乙醚為適宜的。本發(fā)明的一個特定的方面為手性路易斯酸催化劑用于根據(jù)本發(fā)明 25 的方法的用途。本發(fā)明的一個方面為在所述合成的任何階段中，使用柱色譜法在手 性相上進(jìn)行對映異構(gòu)體分離。在式IIa或lib的化合物的階段中的分離 為本發(fā)明的一個特別的方面。在酯XII或X的階段中的對映異構(gòu)體分離
為本發(fā)明的另一重要方面。
本發(fā)明的另一個方面為使用手性助劑合成的適宜的外消旋中間體 階段的分離。所述外消旋中間體階段可以魂，用手性助劑例如堿轉(zhuǎn)化成 非對映異構(gòu)的鹽，或者用手性助劑轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體，接著進(jìn)行非對 5映異構(gòu)體分離。然后，再裂解所述手性助劑，并可回收。
適宜的手性助劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可在例如圖書"Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis", J. Seyden-Penne， Wiley Verlag， New York (1995)中找到。
用于分離外消旋中間體階段的適宜的中間體階段為例如 10 a)所有具有至少一個醇功能基的前體；在這一點(diǎn)上，手性酸作為
助劑是適宜的。
b)醛前體，例如醛(II)，其在將所述酯還原成醇(XI)，接著氧化成
醛(III)，或者將酯(X)還原成醛(III)后獲得；而且，其他的酯前體 任選地也可被轉(zhuǎn)化成用于對映異構(gòu)體分離的醛。在這方面，助劑 15 為手性二醇，然后，其形成非對映異構(gòu)的縮酮，其可以被分離并
接著再被裂解。
C)所有可以任選地根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過裂解存在 的酯功能基或通過氧化低級氧化階段的化合物從所述酯前體獲 得的酸；手性醇或手性胺可在此用作助劑。 20 d)包含酯功能基的所有前體可以通過再酯化轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)的
酯，然后，其可以如在c)中所述進(jìn)行處理。
如果根據(jù)本發(fā)明的化合物作為外消旋混合物存在，它們可以根據(jù)本
領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的外消旋體分離的方法分離成純的旋光體。例如所
述外消旋混合物可通過色譜法在適當(dāng)?shù)男廨d體材料(CfflRALPAK 25AD②)上分離成純異構(gòu)體。適宜的前體為通式III、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X和XI的化合物。
也可能用旋光酸來酯化在通式(IIa)和(IIb)的外消旋化合物或適宜的 前體中的游離羥基，并分離通過分餾結(jié)晶或色譜法獲得的非對映異構(gòu)體
的酯，并將每種情況下所分離的酯皂化成旋光純的異構(gòu)體?？墒褂每嘈?仁酸、樟腦磺酸或酒石酸作為旋光酸。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可任 選地回收所述助劑。
因此，本發(fā)明的特定主題為如在上述兩種備選方案中的一種表示的 5 方法，其特征在于所述非對映異構(gòu)體分離在任何適宜階段中通過用手 性酸酯化醇功能基、分離非對映異構(gòu)體并皂化，回收或不回收所述手性 助劑來進(jìn)行。
在通式(IIa)和(IIb)的化合物以鹽存在的情況下，其可以為例如鹽 酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒
io 石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酰鹽(mesylate)、檸檬酸鹽或琥珀酸鹽的形式。 前藥被定義為與所要求保護(hù)的化合物相比，任選地僅略微改變的化 合物，其屬于或不屬于所要求保護(hù)的等同物，并通過在生物體內(nèi)代謝或 與生物體接觸而裂解成要求保護(hù)的化合物。所述前藥接受至少一個生物 轉(zhuǎn)化(biotransformatory)步驟，直到釋放要求保護(hù)的化合物，其接著發(fā)揮 15 它們的藥理學(xué)效應(yīng)。
借助重組產(chǎn)生的受體檢查各物質(zhì)與糖皮質(zhì)激素受體(GR)和其他甾 族激素受體(鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、孕酮受體(PR)和雄激素受體(AR))的 結(jié)合。使用已被桿狀病毒感染的Sf9細(xì)胞的提取物進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)，所述 桿狀病毒包含用于相應(yīng)的甾族激素受體的編碼序列。與對照品[311]-地塞 20 米松相比，這些物質(zhì)顯示出對GR從高到非常高的親和力。
而且，在本文中描述的式(na)和(IIb)的喹啉和異喹啉顯示出對糖皮 質(zhì)激素受體的高選擇性。
認(rèn)為對細(xì)胞因子、粘著分子、酶及其他促炎癥因子(pro-inflammatory factor)轉(zhuǎn)錄的GR介導(dǎo)的抑制是糖皮質(zhì)激素的抗炎作用的一種重要分子 25機(jī)制。該抑制作用通過GR與其他轉(zhuǎn)錄因子例如AP-1和NF-k-B的相互 作用產(chǎn)生(綜述參見Cato，A. C.B.和Wade，E.， BioEssays 18， 371-378， 1996)。
根據(jù)本發(fā)明的通式(IIa)和(IIb)的化合物抑制人單核細(xì)胞系THP-1中
由脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL-8的分泌。用可商購獲得的ELISA試
劑盒測定上清液中細(xì)胞因子的濃度。(地塞米松的功效=100%);實(shí)施例1
IC50=5.9 nmol (74%功效)；實(shí)施例10， IC5q=21 nmol (86%功效)；實(shí)施例
511， IC5＝8.5nmol(61。/。功效)；潑尼松龍，IC50=13 nmol (96%功效)。
通過測試在大鼠和/或小鼠中巴豆油誘發(fā)的炎癥(J. Exp. Med. (1995) 182， 99-108)來測試通式(IIa)和(IIb)的化合物在動物實(shí)驗(yàn)中的抗炎作用。 為此，將在乙醇溶液中的巴豆油局部施用至動物耳朵。同時局部給藥所 述測試物質(zhì)。在16至24小時后，測量耳重作為炎性水腫的量度，測量
io 過氧化物酶活性作為粒細(xì)胞侵入的量度，并測量彈性酶活性作為嗜中性 粒細(xì)胞侵入的量度。在該測試中，局部給藥后，通式(IIa)和(IIb)的化合 物抑制上述三種炎癥參數(shù)。
糖皮質(zhì)激素治療最常見的不期望的作用之一是所謂的"甾族糖尿 病"[參見Hatz， H. J.， Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen，
15 Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Principles ， Pharmacology and Therapy Guidelines] ， Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH， Stuttgart, 1998]。其原因是通過誘導(dǎo)對此負(fù)責(zé) 的酶以及通過蛋白質(zhì)降解生成的游離氨基酸(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作 用)而在肝臟中刺激糖異生。肝臟中分解代謝的關(guān)鍵酶是酪氨酸氨基轉(zhuǎn)
20 移酶(TAT)?？梢酝ㄟ^光度測量測定來自治療的大鼠肝細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì) 胞培養(yǎng)物中的該酶的活性。用測試物質(zhì)處理細(xì)胞24小時，然后測定TAT 活性。通式(IIa)和(IIb)的化合物以微小的程度誘導(dǎo)在該測試中的酪氨酸 氨基轉(zhuǎn)移酶(地塞米松的功效=100°/。)；實(shí)施例l， EC5Q=3.7 nmol (93%功 效)；實(shí)施例10， EC5「10nmol(92。/。功效);實(shí)施例11， EC50=4.0誦1
25(86%功效)；潑尼松龍，ec5(r2.6nmol(103。/o功效)。
尤其是在局部治療后存在的另一種不期望的作用為誘導(dǎo)皮膚萎縮， 其導(dǎo)致皮膚的厚度、彈性的損失，并最終導(dǎo)致皮膚的機(jī)械抗性損失。可
在大鼠中測定物質(zhì)誘導(dǎo)皮膚萎縮的可能性。每日用測試物質(zhì)以等效劑量
局部處理所述動物，處理18天。利用皮膚褶厚度測量，可以追蹤在處理 時間內(nèi)所述皮膚厚度的減少。
與丙酸氯氟美松相比，其在0.01%的濃度下(獲得最大抗炎作用)引起 5 皮膚厚度減少65%，在實(shí)施例1中，在0.1%的濃度下可測定到僅減少41% (獲得最大的抗炎作用)。
該優(yōu)點(diǎn)也可相對于來自申請WO 03/082827的物質(zhì)看出；例如實(shí)施例 36的優(yōu)性異構(gòu)體已經(jīng)在0.06%的濃度(最大的抗炎作用)下誘導(dǎo)皮膚厚度 減少60%。
io 而且，基于根據(jù)本發(fā)明的通式(IIa)和(IIb)的化合物的抗炎作用和抗過
敏、免疫抑制和抗增殖作用，它們可用作治療或預(yù)防在哺乳動物和人類 中的下述病理狀況的藥物；特別是用于局部給藥 在這種情況下，術(shù)語"疾病"代表下述適應(yīng)證
(i) 伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的肺病
15 -任何起因的慢性阻塞性肺病，主要是支氣管哮喘
-不同起因的支氣管炎
-成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，急性呼吸窘迫綜合征
-支氣管擴(kuò)張
-各種形式的限制性肺病，主要是過敏性肺泡炎，
20 -各種形式的肺水腫，主要是中毒性肺水腫；例如放射
所致的肺炎
-結(jié)節(jié)病和肉芽腫病，主要是Boeck病
(ii) 伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的風(fēng)濕性疾病/自身免疫性疾病/關(guān)節(jié) 病
25 -各種形式的風(fēng)濕性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急
性風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性多肌痛、Beh9et's疾病 -反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 -其他起因的炎性軟組織疾病-關(guān)于關(guān)節(jié)變性病的關(guān)節(jié)炎癥狀(關(guān)節(jié)病)-創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎-白癜風(fēng)-任何起因的膠原病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、 5 多發(fā)性肌炎、皮肌炎、斯耶格倫氏綜合征、Still綜合征、費(fèi)爾蒂綜合征-結(jié)節(jié)病和肉芽腫病 -軟組織風(fēng)濕病(iii)伴隨炎癥和/或增生過程的過敏或偽變態(tài)疾病(pseudoallergic io disease)-各種形式的過敏反應(yīng)，例如昆克水腫、枯草熱、昆蟲 咬傷、對藥物、血液衍生物、造影劑等的過敏反應(yīng)、過敏性 休克、蕁麻疹、過敏和刺激性接觸性皮炎、過敏性血管疾病-過敏性脈管炎 is (iv)脈管炎癥(血管炎)-結(jié)節(jié)性全動脈炎、顳動脈炎、結(jié)節(jié)性紅斑-Polyarteris nodosa-韋格納肉芽腫病-巨細(xì)胞動脈炎20(V)伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的皮膚病-特應(yīng)性皮炎(主要在兒童中)-所有形式的濕疹，如特應(yīng)性濕疹(主要在兒童中) -任何起因的皮疹或皮膚病 -銀屑病和類銀屑病類 25 -毛發(fā)紅糠疹-不同有害作用(noxae)如輻射、化學(xué)品、燒傷等引起的 紅斑病-大皰性皮膚病，比如例如自身免疫尋常天皰瘡、大 皰性類天皰瘡 -苔蘚病-瘙癢癥(例如過敏源的) 5 -脂溢性濕疹-酒渣鼻-滲出性多形性紅斑-龜頭炎-外陰炎10 -血管疾病的現(xiàn)象-脫發(fā)如斑禿 -皮膚淋巴細(xì)胞瘤(vi) 伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的腎病-腎病綜合征15 -所有腎炎，例如腎小球腎炎(vii) 伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的肝病-急性肝細(xì)胞分解-不同起因例如病毒性、中毒性或藥物誘發(fā)的急性肝炎 -慢性傾襲性和/或慢性間歇性肝炎 20 (viii)伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的胃腸疾病-局限性回腸炎(克隆氏病) -潰瘍性結(jié)腸炎 -胃炎-反流性食管炎25 -其他起因的潰瘍性結(jié)腸炎，如先天性口炎性腹瀉(native sprue) (be)伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的直腸病 -肛門濕疹
-肛裂 -痔瘡-特發(fā)性直腸炎(x) 伴隨炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的眼病5 -過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎-結(jié)膜炎 -瞼緣炎 -視神經(jīng)炎 -脈絡(luò)膜炎 io -交感性眼炎(xi) 伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的耳-鼻-喉區(qū)域的疾病-過敏性鼻炎、枯草熱-外耳炎，如接觸性皮炎、感染等引起的外耳炎 -中耳炎15(xii)伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的神經(jīng)病-腦水腫，主要是腫瘤誘導(dǎo)的腦水腫-多發(fā)性硬化-急性腦脊髓炎-腦膜炎20 -各種驚厥形式，例如嬰兒點(diǎn)頭狀痙攣-急性脊髓損傷 -中風(fēng)(Xiii)伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的血液病，例如霍奇金淋巴瘤或 非霍奇金淋巴瘤、血小板增多癥、紅細(xì)胞增多癥 25 -獲得性溶血性貧血-特發(fā)性血小板減少癥 (Xiv)伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的腫瘤疾病，例如癌或肉瘤 -急性淋巴性白血病 -惡性淋巴瘤-淋巴肉芽腫病-淋巴肉瘤-廣泛轉(zhuǎn)移，主要在乳腺癌、支氣管癌和前列腺癌中 5 (XV)伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的內(nèi)分泌疾病，例如-內(nèi)分泌目艮目匡病(Endocrine orbitopathy) -甲狀腺中毒危象 -De Quervain甲狀腺炎 -橋本甲狀腺炎 io -巴西多氏病-肉芽腫性甲狀腺炎 -淋巴結(jié)樣甲狀腺腫(Xvi)器官和組織移植物，移植物抗宿主疾病(xvii)嚴(yán)重休克狀態(tài)，例如過敏性休克、全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS) 15(xviii)以下病癥中的替代治療-先天性原發(fā)性腎上腺功能不全，例如先天性腎上腺 生殖器綜合征-獲得性原發(fā)性腎上腺功能不全，例如阿狄森氏病、 自身免疫性腎上腺炎、感染后腫瘤、轉(zhuǎn)移等 20 -先天性繼發(fā)性腎上腺功能不全，例如先天性垂體功能減退-獲得性繼發(fā)性腎上腺功能不全，例如感染后腫瘤等 (Xix)伴隨炎癥、過敏和/或增生過程的嘔吐-例如在細(xì)胞抑制藥誘發(fā)的嘔吐中與5-HT3拮抗劑組合 25 (XX)炎癥來源的疼痛，例如腰痛(xxi)其他不同階段的疾病，包括I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)、骨 關(guān)節(jié)炎、Guillain-Barr6綜合癥、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄、阿爾 茨海默病、急性痛和慢性痛、動脈硬化、再灌注損傷、充血性心力衰竭、
心肌梗死、熱傷、創(chuàng)傷繼發(fā)的多種器官損傷、急性化膿性腦膜炎、壞死 性小腸結(jié)腸炎以及與血液透析相關(guān)的綜合癥、白細(xì)胞去除法和粒性白細(xì) 胞轉(zhuǎn)移。局部給藥根據(jù)本發(fā)明的化合物或其混合物用于治療(i)、 (ii)、 (iii)、5 (V)、 (Viii)、 (ix)、 (X)、 (Xi)、 (XV)和(Xxi)項(xiàng)下列出的疾病是優(yōu)選的。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療或組合制劑，其中式(I)的糖皮質(zhì)激素受體(GR) 激動劑或其藥學(xué)可接受的鹽或者含有式(I)的GR激動劑或其藥學(xué)可接受 的鹽的藥物組合物與一種或多種用于治療上述疾病之一的藥物同時(任選 地在同一組合物中)或依次給藥。例如用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié) io 炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或過敏性鼻炎，本發(fā)明的GR激動劑 可以與一種或多種治療該病癥的藥劑組合。當(dāng)式(I)的GR激動劑或其藥學(xué) 可接受的鹽的這樣的組合通過吸入給藥，則與之組合的藥劑可以選自以 下所列-PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；15 -選擇性132-腎上腺素受體激動劑，例如間羥異丙腎上腺素、異丙去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、舒喘靈、沙丁胺 醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅、吡布特羅或indacaterol;-毒蕈堿性受體拮抗劑(例如Ml、 M2或M3拮抗劑，例 20 如選擇性更強(qiáng)的M3拮抗劑)，例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平；-趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑(例如CCR1受體拮抗劑)；或 -p38激酶功能抑制劑。
此外，根據(jù)本發(fā)明的通式(IIa)和(IIb)的化合物可用于治療或預(yù)防上 25文沒有提及的、目前對其使用合成糖皮質(zhì)激素的另外的病理狀態(tài)(這點(diǎn) 參見 Hatz ， H. J. ， Glucocorticoide: Immunologisehe Grundlagen ， Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Principles, Pharmacology and Treatment Guidelines], Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH [Scientific Publishing Co.] ， Stuttgart, 1998)。
所有先前提及的(i)至(xx)的適應(yīng)證在Hatz， H. J.， Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen ， Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Principles, Pharmacology and Treatment 5Guidelines] ， Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH [Scientific Publishing Co.]， Stuttgart, 1998中有更詳細(xì)的描述。
對于在上述病理病癥中的治療作用，適宜的劑量不同，并取決于例 如通式(na)和(IIb)的化合物的活性強(qiáng)度、宿主、給藥類型、將被治療的病 癥的類型和嚴(yán)重程度，以及其用作預(yù)防劑還是治療劑。
10 本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備藥劑的用途。
而且，本發(fā)明提供(i) 本發(fā)明的式(IIa)和(IIb)的化合物之一或其混合物用于制備 治療"疾病"的藥物的用途；(ii) 一種治療"疾病"的方法，所述方法包括給藥一定量的根 15 據(jù)本發(fā)明的化合物，其中所述量抑制所述疾病，且所述量的所述化合物被給予需要該藥物的患者；(iii) 一種用于治療"疾病"的藥物組合物，所述治療包括根據(jù) 本發(fā)明的化合物之一或其混合物和至少一種藥學(xué)助劑和/或載體。 特別地，使用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療炎癥性疾病是本發(fā)明的一個20 主題。一般而言，當(dāng)本發(fā)明的化合物日劑量包括1 ^g/kg體重至100,000 Hg/kg體重的范圍時，可以預(yù)期在動物中有令人滿意的結(jié)果。在較大的 哺乳動物例如人類的情況下，推薦日劑量為1昭至100,000嗎/kg體重。 優(yōu)選劑量為10至30，000 pg/kg體重，更優(yōu)選的劑量為10至10,000 pg/kg25 體重。例如該劑量適于每日給藥若干次?；谶@些新化合物的藥物制劑以本領(lǐng)域已知的方法配制，其通過將 活性成分與蓋侖制劑中通常使用的載體、填充劑、影響分解的物質(zhì)、粘 合劑、濕潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑等一起加工 并轉(zhuǎn)化為期望的給藥形式來制備。在這種情況下，參考Remington's Pharmaceutical Science, 第 15版，Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)。適于局部給藥的添加劑為特別優(yōu)選的。對于口服給藥，片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、 5錠劑、混懸劑、乳劑和溶液劑為特別適宜的。. 對于腸胃外給藥，注射制劑為合適的。 對于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可使用相應(yīng)制備的晶體混懸劑。 對于肌內(nèi)注射，可使用含水和油的注射溶液劑或混懸劑以及相應(yīng)的 貯存(depot)制劑。10 對于直腸給藥，所述新化合物可按栓劑、膠囊劑、溶液劑(例如灌腸劑的形式)、軟膏劑的形式用于全身和局部治療。對于所述新化合物的肺部給藥，可按氣霧劑和吸入劑的形式使用所 述新化合物。對于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁竇的局部施用，所述新化合物 15可在相應(yīng)藥物制劑中作為滴劑、軟膏劑和酊劑使用。對于局部施用，合適的制劑為凝膠劑、軟膏劑、脂肪軟膏(fatty ointment)、乳膏劑、糊劑、散劑、乳劑、溶液劑和混懸劑。通式(IIa)和 (IIb)的化合物在這些制劑中的劑量應(yīng)為0.01%至20%以獲得足夠的藥理 學(xué)作用。20 本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的通式(IIa)和(IIb)的化合物作為治療活性成分。此外，根據(jù)本發(fā)明的通式(IIa)和(IIb)的化合物作為治療活性成分并與藥學(xué)相容的且可接受的助劑和載體一起，這是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明還包括含有根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物之一或其混合物 或其藥學(xué)相容的鹽和藥學(xué)相容的鹽或藥學(xué)相容的助劑和載體的藥物組25 合物。
下述實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而不意味著限制本發(fā)明。其 沒有在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)公開的重要前體的合成已為現(xiàn)有技術(shù)，且可從例如wo98/54159和WO 02/10143、 WO 03/082280或WO 03/082827中得到。 5 鄉(xiāng) 實(shí)施例l5-/^卩-嚴(yán)-2,3-二意苯#統(tǒng)朥-7-萄-2-勞基一-伊基-2-三泉伊基/^基賨 萄-2-伊基壁樹104-^-嚴(yán)-2-奢基苯萄-2-秀基-^伊基-2-三肅伊基應(yīng)糜乙游將4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(WO 00/32584) (10.83 g， 30.74 mmol)在二氯甲烷(200 ml)中的溶液與1 M三 溴化硼-氯仿溶液(60ml)混合，同時在冰浴中冷卻，并在2-4"C攪拌3小15 時。將該批料傾入在冰與飽和NaHC03溶液上，攪拌30分鐘，同時用 冰冷卻。分離有機(jī)相，用二氯甲烷提取水相兩次以上。用飽和NaCl溶 液洗滌所合并的有機(jī)萃取液，干燥(Na2S04)并真空蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng) 用己烷-乙酸乙酯的柱色譜灘膠)，得到5.36g的產(chǎn)物。用乙酸乙酯萃取 水相，又得到4.0g的產(chǎn)物。20 iH誦NMR (300 MHz, CDC13); 5=1.22 (t,3H)， 1.41 (s,3H)， 1.47 (s，3H)，2.52(d,lH)， 2.87(d，lH)， 3.55 (br"lH)， 3.76 (dq，lH), 4,11 (dq,lH), 5.01 (s,lH)， 6.59(dd，lH)， 6.77 (ddd，lH)， 6.90(dd,lH)。^(2-錄跨奢募5-氣孝萄楚募^伊基-2-三嚴(yán)伊基戊麼乙游 25 將碳酸鉀(4.15 g， 30 mmol)和烯丙基溴(2.16 ml， 25 mmol)加入到4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(5.36 g, 15.84 mmol)的 DMF(50ml)溶液中，同時用冰冷卻。在2°C 2小時后和室溫2小時后， 將該批料傾在冰水上，用己烷-醚2:l萃取。干燥(Na2S04)合并的有機(jī)萃 取液并真空蒸發(fā)濃縮。經(jīng)用己烷-乙酸乙酯的硅膠柱色譜得到5.7 g的產(chǎn) 物。化畫R (300 MHz, CDC13); 5=1.18 (t,3H)， 1.39(s，3H)， 1.45 (s,3H)， 2.54(d,lH)， 2.91(d,lH)， 3.48 (br"lH)， 3,65 (dq，lH)， 4.09(dq,lH)， 4.55 5(dt， 2H)， 5.31 (dq,lH)， 5.45 (dq,lH)， 6.09 (ddt， 1H)， 6,76 (dd,lH)， 6.84 (ddd,lH)， 6.91 (dd，lH)。^0-靡丙基-5-肅；遷基苯萄-2-麥基-^伊基-2-三肅伊基皮麼乙 將4-(2-烯丙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯 io (5.65 g， 14.93 mmol)在微波中加熱10分鐘至230°C 。所述反應(yīng)混合物經(jīng) 用己烷-乙酸乙酯的硅膠柱色譜純化。得到3.31 g的產(chǎn)物?；婻 (300 MHz, CDC13); 5=1,23 (t，3H)， 1.40(s，3H)， 1.45 (s,3H)， 2.60(d,lH)， 2.78(d，lH)， 3.37 (d,2H)， 3,49 (br.,lH)， 3.83 (dq，lH)， 4.14 (dq，lH)， 5.09 (br.，lH)， 5.23 (dq,lH)， 5.26(dq，lH)， 5.99 (ddt， 1H)， 6.72 15(dd，lH)， 6.83(dd,lH)。"5-翥-2-努基-3-P-趕基Z:萄苯萄-2-翌基-4-伊基-2-三肅伊基戍麼乙磨 將在丙酮(214 ml)和水(32 ml)中的4-(3-烯丙基-5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基_4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(4.9 g， 12.95 mmol)與N-甲基嗎琳氧化20 物-水合物(1.75 g， 12.95 mmol)和0.4 ml的四氧化鋨溶液(在叔丁醇中2.5 重量％),同時用冰冷卻。在2'C 30分鐘后和室溫16小時后，將該批料 與另外0.3 ml的四氧化鋨溶液混合，并在室溫下攪拌3天。關(guān)于后處理， 在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸餾出丙酮，將殘余物收集在乙酸乙酯(200 ml)和水 (150 ml)中，分離各相。用乙酸乙酯萃取水相兩次以上，用飽和NaCl25 溶液洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)濃縮。經(jīng)用己烷-乙酸乙酯的硅膠柱色譜得到5.27 g的4-(3-(2,3-二羥丙基)-5-氟-2-羥基苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。在氮?dú)庀?，后?5.2 g， 12.6 mmol)與在THF(75 ml)和水(12.5 ml)中的高碘酸鈉(5.39， 25.2 mmol)攪拌
24小時。蒸發(fā)濃縮該批料，并用乙酸乙酯萃取含水殘余物三次。用飽和NaCl溶液洗滌所合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)并真空蒸發(fā)濃縮。經(jīng)用己 烷-乙酸乙酯的硅膠柱色譜得到4.3 g的4-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫苯并呋 喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。將其的4.1 g (10.78 mmol) 5 溶解在甲醇(150ml)中，該溶液分批與硼氫化鈉(586mg， 15mmol)混合， 并在室溫?cái)嚢?0分鐘。用乙酸調(diào)節(jié)pH為7.5，蒸發(fā)濃縮所述反應(yīng)混合 物。將殘余物收集在乙酸乙酯(200 ml)和飽和NaHC03溶液(75 ml)中， 分離各相，用飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2S04)并真空蒸發(fā)濃 縮，由此累積得到4.01g的產(chǎn)物。 io ^-NMR (300 MHz，CDCl3); 5=1.23 (t,3H)， 1.40(s，3H)， 1.47(s，3H)，2.59(d,lH)， 2.76-2.92 (m,2H)， 2.91 (d，lH)， 3.85 (dq,lH)， 3.98 (m,2H)， 4.05(dq，lH)， 6.67(dd，lH)， 6.81 (dd,lH)。4-^5-肅-^-二翥苯l統(tǒng)膝7-萄-2-秀基4-伊基-2-三肅伊基/^浚Z:潔 15 將4-(5-氟-2-羥基-3-(2-羥基乙基)苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(3.90g， 10.2mmol)與三苯基膦(3.14g， 12 mmol)和三乙胺(2.1 ml， 15mmol)溶解在乙腈(150ml)，與四氯化碳(2 ml)混合，在室溫和氮 氣氛中攪拌3天。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中餾出溶劑，將殘余物收集在乙酸乙酯 (200ml)和水(75ml)中，分離各相。分離乙酸乙酯相，用飽和NaCl溶液 20 洗滌，干燥(Na2S04)并真空蒸發(fā)濃縮。經(jīng)用己烷-乙酸乙酯的硅膠柱色譜 得到3.31g的產(chǎn)物。iH-NMR (300 MHz，CDCl3); 5=1.21 (t，3H)， 1.35 (s,3H)， 1.40(s,3H)， 2.43(d,lH)， 2.74(d,lH)， 3.15 (m，2H)， 3.56(br"lH)， 3.73 (dq,lH)， 4.13 (dq,lH)， 4.58(t,2H)， 6.68 (dd，lH)， 6.77(dm,lH)。254畫(3-嚴(yán)-,3-二意苯_#貧朥-7-基」4-伊基-2-三贏伊基-入2-應(yīng)二,將4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸 乙酉旨(3.2g， 8.78mmol)在乙醚(150ml)中的溶液與氫化鋁鋰(683 mg， 18mmol)混合，同時用冰冷卻，在2'C攪拌1小時，并在室溫下攪拌6小 時。將該批料冷卻至3"C，向其中滴加飽和HaHC03溶液(1.5ml)，在3 'C攪.拌30分鐘，且在室溫下攪拌16小時。吸出無色沉淀并用醚洗滌。 蒸發(fā)濃縮所合并的濾液，并經(jīng)用己垸-乙酸乙酯的硅膠柱色譜純化。累 5積得到2.65g的產(chǎn)物，呈無色結(jié)晶固體。'H-NMR (300 MHz, CDC13); 5=1.39 (s，3H)， 1.47 (s,3H)， 2.21 (d，lH)， 2.46(d，lH)， 2.89(br"lH)， 3.17(t，2H)， 3.41 (dm，lH)， 3.49(d，lH)， 4.57 (t，2H)， 6.80(d,2H)。io 40肅-2，3-二翥苯_#貧膝7-基>2-秀基"-伊基-2-三肅伊基應(yīng)歷在氮?dú)夥障?，將吡?三氧化硫絡(luò)合物(3.82 g， 24mmol)加入到4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基垂1，2-戊二醇(2.61 g， 8.1 mmol)、 二甲亞砜(28.6ml)和三乙胺(5.6ml， 40 mmol)的二氯甲烷(85 ml) 溶液中。在室溫下攪拌該批料3小時，并與飽和NHtCl溶液(50 ml)混合，15 在室溫下攪拌30分鐘，用乙醚(250ml)稀釋。分離各相，用乙醚萃取水 相。用飽和NaCl溶液洗滌所合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)并真空蒸發(fā) 濃縮。殘余物經(jīng)用己烷-乙酸乙酯的硅膠柱色譜，得到2.19g的產(chǎn)物。^-NMR (300 MHz， CDC13); 3=1.35 (s,3H)， 1.42 (s,3H)， 2.20 (d,lH)， 3.17 (t，2H)， 3.28 (d，lH)， 3.62 (s,lH), 4.59 (m，2H)， 6.63 (dd,lH)， 6.8120 (dm，lH), 9.08(s,lH)。2-伊基-5-麟娜在內(nèi)溫0-l(TC(干冰冷卻)下，于45分鐘內(nèi)將2-甲基喹啉(108.3 ml， 0.80mol)滴加至65。/。硝酸(61ml， 0.88moI)中。1小時后，吸出沉淀的硝 25 酸鹽，在內(nèi)溫0-6'C下，將其分批加入濃硫酸(240 ml)中。30分鐘后， 向其中加入硝酸鉀(6g， 60mmo1)，并在室溫下攪拌16小時。將該批料 慢慢地傾在冰/水上，用40% NaOH ( 500 ml)調(diào)節(jié)pH為1.5。吸出沉淀， 用25。/o氨水(pH IO)堿化濾液并過濾。將濾渣溶于熱的甲醇(500ml)中。
在冷卻期間，結(jié)晶出8-硝基的異構(gòu)體。蒸發(fā)濃縮母液，并經(jīng)用己垸-乙 酸乙酯的硅膠柱色譜純化，其中累積得到53 g的2-甲基-5-硝基喹啉。'H-NMR (300 MHz, CDC13); S=2.79 (s，3H)， 7.52 (d，lH)， 7.76 (d，lH)， 8.31(d,lH)， 8.32(d，lH), 8.88 (d,lH)。5-賓基-;伊基壁脈將在8 ml的冰醋酸中的2-甲基-5-硝基喹啉(25 g 132.85 mmol)和鈀 碳(2.5 g)在常壓下在氫氣氛中攪拌5V2小時。吸出催化劑并用乙酸乙酯 洗滌。蒸發(fā)濃縮所合并的濾液。殘余物經(jīng)用二氯甲垸-丙酮的硅膠柱色 io譜，得到10.6g的產(chǎn)物。'H-NMR (300MHz， CDC13); 5=2.72 (s,3H)， 4.15 (br"2H)， 6.76 (dd，lH)， 7.23(d，lH)， 7.43-7.50 (m，2H)， 8.06(d,lH)。5-/^<5_肅_2,3_二盡,并貧喊_7-萄-2-趕基一-伊基-2-三肅伊基亞應(yīng)基賓15 萄-2-伊基壁脈將由4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 醛(320 mg， 1 mmol)和5-氨基-2-甲基喹啉(190mg， 1.2mmol)組成的在 乙酸(2ml)中的混合物室溫?cái)嚢?6小時，用10ml甲苯稀釋，并在水分 離器中加熱4小時。蒸發(fā)濃縮該批料，其中與甲苯共沸除去乙酸。經(jīng)用20己烷-乙酸乙酯的硅膠柱色譜純化殘余物累積得到274 mg呈無色晶體 的產(chǎn)物。H-NMR (300 MHz, CDC13); S=1.34 (s，3H)， 1.54 (s,3H)， 2.27 (d，lH)， 2.66(m，lH)， 2.76(s，3H)， 2.94(m,lH)， 3.29 (d,lH)， 4.47 (m，2H)， 4.85 (s,lH)， 6.28(dm，lH)， 6.51 (d，lH)， 6.61 (dd,lH)， 7.33 (d,lH)， 7.51 (t，lH)， 257.63 (s,lH)， 7.90(d,lH)， 8.18(d,lH)。5畫/V—5-肅-2，3-二翥孝^貧敏-7-萄-2-^基-4-伊基-2-三嚴(yán)伊基^基氮 萄畫2-伊基墜脈將在甲醇(15 ml)中的5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]-2-甲基喹啉(266 mg， 0.58 mmol)和碳酸氫 鈉(250mg)在室溫下攪拌15分鐘。將硼氫化鈉(152mg， 4mmol)分四份 經(jīng)24小時加入。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)測)，將該批料與飽和NaHC03溶5 液(10ml)混合，蒸發(fā)濃縮。將殘余物收集在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml) 中，并分離各相。用乙酸乙酯提取水相。干燥(Na2S04)所合并的有機(jī)相 并蒸發(fā)濃縮。經(jīng)用己烷-乙酸乙酯的硅膠柱色譜得到200 mg的產(chǎn)物。'H-畫R (300 MHz, CDC13); 5=1.43 (s，3H)， 1.54 (s,3H)， 2.29 (d，lH)， 2.68(d，lH)， 2.71(s，3H)， 2,92-3.19 (m,3H)， 3.34(dd,lH)， 4.26(br"lH)，io4.52(m，2H)， 6.09(dm，lH)， 6.81 (dm，lH)， 6.87(dm,lH)， 7.20(d,lH)， 7.39-7.47 (m，2H)， 7.89(d，lH)。在(+)和(-)異構(gòu)體中，利用手性HPLC，通過使用Chiralpak AD 20 P型的柱和洗脫液己烷(0.1%二乙胺)-乙醇分離對映異構(gòu)體。先洗脫出 15 (-)-對映異構(gòu)體([a]D(THF) -43.2°， c=1.45)，然后洗脫出(+)-對映異構(gòu)體 (([a]D(THF)+42.8。， c=1.53)。實(shí)施例25-/4-^5-象-2,3-二氫苯#狹喊-7-基>2-麥基一-伊基-2-三嚴(yán)伊基應(yīng)基翕 20^7-7-^^^/i^脈類似于實(shí)施例1的方法，用5-氨基-l-甲基異喹啉將4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛轉(zhuǎn)化成5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]-l-甲基異喹啉，用硼氫化鈉將其還原成產(chǎn)物。 25 ^-NMR (300 MHz, CDC13); 5=1.43 (s，3H)， 1.55 (s，3H)， 2.29 (d，lH)，2.69(d，lH)， 2.90(s，3H)， 2.卯-3.20 (m,4H)， 3.33 (br"lH)， 4.35 (br"lH)，4.53(m,2H)， 6.26(d,lH)， 6.80 (dm，lH)， 6.88 (dm,lH)， 7.29(t,lH)， 7.35(d,lH)， 7.48(d，2H)， 8.32(d,lH)。
利用手性HPLC(柱ChiralpakAD20ia，洗脫液己烷-乙醇)分離對 映異構(gòu)體，首先得到(+)-對映異構(gòu)體([oc]D(MeOH) +29.8°， c=0.54)，然 后得到(-)-對映異構(gòu)體([a]D(MeOH) -29,4°， c=0.55)。5實(shí)施例35_/""5_霧2>二翥苯#貧膝7-基>2-趕基一-伊基-2-三肅伊基應(yīng)基賓基7類似于實(shí)施例1，用5-氨基異喹諾-2(lH)-酮將4-(5-氟-2，3-二氫苯并 呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛轉(zhuǎn)化成5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯 10 并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]異喹諾-l(2H)-酮，用硼氫化鈉將其還原成產(chǎn)物。'H-畫R (300 MHz, [D]6-DMSO); 5=1.33 (s，3H)， 1.52 (s，3H)， 1.98 (d,lH)，2.78 (d,lH)， 2.84-3.10 (m,4H)，4.49 (t,lH)，楊(t，lH)， 6.03 (s,lH)， 6.21 (d,lH)， 6.41 (d，lH)， 6.80-6.87 (m,2H)， 7.12-7.17 (m,2H)， 7.47 (d，lH)， 1511.21 (br.d，lH)。利用手性HPLC(柱Chimlpak AS 20 p，洗脫液:己垸-乙醇)分離對映 異構(gòu)體，首先得到(+)-對映異構(gòu)體([a]D(MeOH) +29.9°, c=0.92)，然后 得到(-)-對映異構(gòu)體([a]D(MeOH)-28.4°， c=0.94)。20 實(shí)施例45-/""5-嚴(yán)-2,3-二氫苯并貧喊-7-基>2-秀基4伊基-2-三嚴(yán)伊基^基翥 萄-2，6-二伊基壁脈類似于實(shí)施例1，用5-氨基-2，6-二甲基喹啉將4-(5-氟-2,3-二氫苯并 呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛轉(zhuǎn)化成5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯 25 并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉，用氰基硼氫化鈉將其還原成產(chǎn)物。^-NMR (300 MHz, CDC13); 5=1.34 (s,3H)， 1.57 (s，3H)， 2.22 (d，lH)， 2.31 (s,3H)， 2.45 (d，lH)， 2.66-2.76 (m,lH)， 2.74 (s，3H)， 2.83-3.00 (m,2H)，
3.10(d，lH)， 3.52(br. 1H)， 4.20 (q,lH)， 4.29 (s,lH)， 4.38 (q,lH)， 6.55 (d，m)， 6.77(dm,lH)， 7.22 (d,lH)， 7,42(d,lH)， 7.68(d，lH)， 7.94(d,lH)。
利用手性HPLC(柱Chiralcel OJ 5 u，洗脫液:己垸-乙醇)分離對映 異構(gòu)體，首先得到(+)-對映異構(gòu)體([a]D(MeOH)+55.8。， c=0.94)，然后得到(-)-對映異構(gòu)體([a]D(MeOH)-52.1。， c=0.99)。
實(shí)施例5
5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉
類似于實(shí)施例1，用5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉將4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛轉(zhuǎn)化成5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉，用氰基硼氫化鈉將其還原成產(chǎn)物。
'H-NMR (300 MHz, CDC13); δ=1.34 (s，3H)， 1,57 (s,3H)， 2.22 (d,lH)， 2.53 (d,lH)， 2.75 (s,3H)， 2.72-2.83 (m，lH)， 2.89-3.02 (m,2H)， 3.16(dd，lH)， 4.04 (s,lH)， 4.30 (q，lH)， 4.42 (q,lH)， 6.51 (dm，lH)， 6.73 (dd,lH)，7.26(d,lH)， 7.55(d，lH)， 7.66(d,lH)， 7.96 (d，lH)。
利用手性HPLC(柱Chiralcel OJ 20 μ，洗脫液:己垸-乙醇)分離對映異構(gòu)體。首先得到(+)-對映異構(gòu)體([a]D(MeOH)+41.7°， c=0.88)，然后 20 得到(-)-對映異構(gòu)體([a]D(MeOH)—39.8。， c=0.99)。
實(shí)施例6
5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基-異喹啉
類似于實(shí)施例1，用5-氨基異喹啉將4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛轉(zhuǎn)化成5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃 -7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]異喹啉，用硼氫化鈉將其 還原成產(chǎn)物。
'H-NMR (300 MHz， CDC13); 5=1.43 (s，3H)， 1.55 (s，3H)， 2.30 (d，lH)， 2.71(d,lH)， 2.92(m,lH)， 3.07(m,lH)， 3.17(dd，lH)， 3.35 (dd，lH)， 4.35 (br.t， 1H)， 4,49 (q,lH)， 4.55 (q,lH)， 6.27 (m,lH)， 6.78 (dm，lH)， 6.88 (dm,lH)， 7.36(m,2H)， 7.40 (d,lH)， 8.45 (d，lH)， 9.13 (s，lH)。實(shí)施例75-^^-肅-2,3-二翥苯并狹膝7-基,2-楚基羊伊基-2-三肅伊基戌基賓萄 墜脈類似于實(shí)施例1，用5-氨基喹啉將4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-10 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛轉(zhuǎn)化成5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃 -7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]喹啉，用硼氫化鈉將其還 原成產(chǎn)物。H-NMR (300 MHz, CDC13); 5=1.43 (s,3H), 1.54 (s,3H), 2.31 (d,lH)， 2.68(d，lH)， 2.96(m,lH)， 3.08 (m,lH)， 3.17(dd,lH)， 3.35 (dd,lH)， 4.32 15 (br.t， 1H)， 4.52(m，2H)， 6.15 (d，lH)， 6.80 (dm，lH)， 6.88(dd,lH)， 7.31 (dd,lH)， 7.45(t，lH)， 7.53 (d，lH)， 7.98 (d,lH)， 8.86(dd,lH)。實(shí)施例85-^-(2，3-二盡-5-肅-7-苯#貧朥萄麥基"-伊基-2-三嚴(yán)伊基^基翥萄 20 壁脈-2卿-厥類似于實(shí)施例1，由250 mg的4-(2,3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛和124 mg的5-氨基喹啉-2[lH]-酮起始，制 備相應(yīng)的亞胺。在與氰基硼氫化鈉反應(yīng)后，得到標(biāo)題化合物。力-NMR(CD30D): 5=1.38 (s，3H)， 1.60 (s,3H)， 2.74-2.88 (m,lH)， 252.94-3.05 (m，4H)， 3.05-3,17 (m，lH)， 4.50 (t,2H)， 5.83 (d，lH)， 6.52 (d，lH)， 6.62-6.72 (m,2H)' 6,83 (dd，lH)， 7.22(t，lH)， 7.94(d,lH)。實(shí)施例96-霧<5-/￥-(5-,2，3-二盡苯_#統(tǒng)膝7-萄-;翌基4-伊基-2-三肅伊基應(yīng)基 伊雜脈類似于實(shí)施例1，由250 mg的4-(2,3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-5羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛和138 mg的5-氨基-6-氟-2-甲基喹啉起始， 制備相應(yīng)的亞胺。在與氰基硼氫化反應(yīng)后，得到標(biāo)題化合物。'H-NMR (CD3OD): 5=1.36 (s，3H)， 1.57 (s,3H)， 2.01 (d，lH)， 2.72 (s,3H)， 2.74-2.84 (m，lH)， 2.92 (d，lH)， 2.94-3.08 (m,lH)， 3.23 (d，lH)， 3.31 (d,lH)， 4.34-4.53 (m，2H)， 6.62 (d，lH)， 6.75 (dd，lH)， 7.34-7.49 10 (m，3H)， 8.19(d，lH)。實(shí)施例105-霧5-/￥-^5-肅-2,3-二翥苯_#統(tǒng)膝7-萄-2-趕基一-伊基-2-三肅伊基應(yīng)基 賓萄-2-伊基麟15 類似于實(shí)施例1 ，由45 mg的4-(2,3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊醛和25 mg的5-氨基-8-氟-2-甲基喹啉起始，制備相應(yīng)的亞胺。在與氰基硼氫化反應(yīng)后，得到標(biāo)題化合物。化NMR(CD30D): 5=1.38 (s,3H)， 1.62 (s,3H)， 2.01 (d,lH)， 2.53 (dt， 1H)， 2.73(s，3H)， 2.84-3.22 (m，4H)， 4.44 (dt， 2H)， 5.卯(dd，lH)， 6.66 20 (dd，lH)， 6.82(dd,lH)， 7.14 (dd，lH)， 7.40(d，lH)， 8.21 (dd,lH)。實(shí)施例115_/""5_肅_2，3-二盡孝#^膝7-萄-2-麥基一-伊基-2-三翥伊基^基賨 基>2-伊基，壁諾-J 25 類似于實(shí)施例1 ，用5-氨基-2-甲基異喹諾-l(2H)-酮將4-(2,3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞胺。在 與硼氫化反應(yīng)后，得到標(biāo)題化合物。iH-NMR (CDC13): 5=1.40 (s,3H)， 1.55 (s,3H)， 2.25 (d,lH)， 2.65
(d,lH)， 2.95-3.30 (m,4H)， 3.60 (s，3H)， 4.00 (br"lH)， 4.50 (q,lH)， 4.55 (q，lH)， 6.25 (d，lH)， 6.30 (d,lH)， 6.80 (dm,lH)， 6.90 (dm,lH)， 7.05 (d，lH)， 7.25 (t,lH)， 7.85 (d，lH)。在手性柱上進(jìn)行對映異構(gòu)體分離(Chiralpak AD-H 5p，洗脫液；己 5烷/乙醇)。所述對映異構(gòu)體的旋轉(zhuǎn)角為[ot]D= +31.5 ± 0.2 (c=l甲醇)和[a]D = -32.4 ± 0.1 (c=0.99甲醇)實(shí)施例123- 二翥苯#貧喊-7-基_/:遷基一-伊基-2-三^伊基/^基賨 io 萄-2-尹基墜樹^ 2-秀基一-伊基-2-三肅伊基,^錄麼乙磨-將3.2 g的氯化鐵(m)懸浮在1000 ml的二氯甲烷中，冷卻至-10'C。 加入100 g的三氟乙基丙酮酸鹽，將其攪拌1小時。將約140 g的異丁 烯凝結(jié)(condense)至約-50'C，同時冷卻，在-40。C至-50t:攪拌該混合物 15五小時，并繼續(xù)攪拌過夜。在通常的含水后處理后，合并水相并用二氯 甲烷洗滌，合并有機(jī)相，與活性碳混合，攪拌30分鐘，過濾并蒸發(fā)濃 縮。對于另外的純化，將所述產(chǎn)物收集在環(huán)己烷(100 ml)/甲醇(120 ml) 混合物中，分離各相。蒸發(fā)濃縮包含產(chǎn)物的甲醇相。 產(chǎn)率118.0g-理論的89% 20 'H-NMR (600 MHz， CDC13): S=1.35 (t，3H)， 1.79 (s,3H)， 2.59(d，lH)， 2.76 (d,lH)， 3.87 (s,lH)， 4.325 (dq,lH)， 4.365 (dq,lH)， 4.82 (s，lH)， 4.92 (s，lH)。順湖沐儲25 將在12a)中得到的200 mg的酯溶于2 ml的己垸中，在5 cmProchrom單位(Chiralpak AD)中在2 bar平衡壓力(counterpressure)下分 離；洗脫液己烷/0.1%三氟乙酸。獲得兩個部分。
對映異構(gòu)體I (用指示的HPLC方法首先洗脫；Chiralpak AS250-0.46 mm: 7.58分鐘/ChiralpakAD-H-5)n: 6,8分鐘) [a]D = -6.1。 ± 0.2。 (c=0.944; CHC13)5對映異構(gòu)體II (用指示的HPLC方法洗脫，作為第二種化合物；Chiralpak AS250-4.6p: 9.17分鐘/Chiralpak AD-H-5)x: 8.2分鐘) [ot]D= +5.90 ± 0.5。 (c=1.072; CHC13)"40嚴(yán)2，3-二盡苯#統(tǒng)膝7-基>2-秀基一-伊基-2-三嚴(yán)伊基應(yīng)變乙凝 io 加入18.32 g的5-氟-2,3-二氫苯并呋喃并冷卻至0°C 。當(dāng)劇烈攪拌時，一次性加入11.77 g的氯化鋁(III)。保持該溫度，緩慢滴加10.00 g在實(shí) 施例12a)中制備的化合物。使該批料達(dá)到室溫，持續(xù)攪拌約7小時。分 別加入50ml的乙酸乙酯和水，攪拌15分鐘。在加入5ml的濃鹽酸后， 分離各相，用碳酸氫鈉溶液吸收性沉淀有機(jī)相。用水和飽和氯化鈉溶液 15 洗滌該有機(jī)相，并蒸發(fā)濃縮。在85t71 mbar的球管蒸餾和接著從乙醇 (100mol)/水(80ml)中結(jié)晶粗產(chǎn)物(底層)后，得到13.1 §=81%的理論反應(yīng) 產(chǎn)物。而且，回收呈無色液體的8.51 g的5-氟-2，3-二氫苯并呋喃(餾出 物)。熔點(diǎn)72.4°C20 iH-NMR (600 MHz，CDCl3): 5=1.21 (t,3H)， 1.35(s，3H)， 1.40(s,3H)，2.43 (d,lH)， 2.745 (d，lH)， 3.15 (m,2H)， 3.56 (sbr,lH), 3.73 (dq，lH), 4.125 (dq,lH)， 4.58(t，2H)， 6.68 (dd，lH), 6.77(dm，lH)。然后，得到的酯可進(jìn) 一步作為外消旋體或者作為純的對映異構(gòu)體反應(yīng)，如在例如WO 03/082827中描述的，形成通式IIa和lib的化合物。
權(quán)利要求
1.通式(IIa)或(IIb)的化合物和其外消旋體或獨(dú)立存在的立體異構(gòu) 體及其生理學(xué)相容的鹽或前藥(lla)<formula>formula see original document page 2</formula>(lib)<formula>formula see original document page 2</formula>其中R'和ie彼此獨(dú)立地表示氫原子、Cw烷基、鹵素原子、氰基、CL3垸氧基或羥基。
2.通式(IIa)或(IIb)的化合物及其外消旋體或獨(dú)立存在的立體異構(gòu) 體及其生理學(xué)相容的鹽(叫(他)其中15w和ie彼此獨(dú)立地表示氫原子、Cw烷基、鹵素原子、氰基、Cw垸氧基或羥基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1 -甲基異喹啉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]異喹諾-l(2H)-酮。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]異喹啉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-io 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-[4-(2，3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2[lH]-酮。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為6-氟-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋 喃_7_基)_2_羥基斗甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為8-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基喹啉。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-2-甲基異喹諾-1 (2H)-酮。
14. 根據(jù)權(quán)利要求3-13的化合物的(+)對映異構(gòu)體。
15.根據(jù)權(quán)利要求3-13的化合物的(-)對映異構(gòu)體。
16.制備通式IIa和IIb的化合物的方法，其特征在于在使用路易斯 酸催化劑下，使異丁烯與三氟烷基丙酮酸鹽反應(yīng)，形成通式XII的化合 物 其中RS表示C,-C5垸基，如果需要，可以對其進(jìn)行對映異構(gòu)體分離，然 后在Friedel Cmfts烷基化反應(yīng)中將其作為手性化合物或作為外消旋體 與5-氟-2,3-二氫苯并呋喃反應(yīng)，<formula>formula see original document page 4</formula>形成通式X的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>如果需要，可以對其進(jìn)行對映異構(gòu)體分離，作為手性化合物或者作為外消旋體的通式X的化合物可以或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法被還原，形成醇XI然后根據(jù)也為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法被氧化，形成醛(III)<formula>formula see original document page 4</formula>或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將化合物X直接還原，形成醛 III，其中，之后通過在還原性胺化條件下，任選地在兩個步驟中，使獲得的醛(m)與5-氨基喹啉衍生物或者與5-氨基異喹啉衍生物反應(yīng)，形成 通式IIa或IIb的化合物R，
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述對映異構(gòu)體分離在任何適宜 的階段使用柱色譜法在手性相上進(jìn)行。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中使用手性助劑將來自該合成的適 宜的外消旋中間體階段轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體鹽或者非對映異構(gòu)體，然后 進(jìn)行所述非對映異構(gòu)體分離，并再裂解所述手性助劑。
19. 用于根據(jù)權(quán)利要求16的所述對映異構(gòu)體分離的適宜階段為通 式m、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X和XI的化合物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18的手性助劑為手性堿、手性二醇、手性醇或手
21. 制備通式IIa和IIb的化合物的方法，其中在還原性胺化條件下，任選地在兩個步驟中，使醛(m)<formula>formula see original document page 5</formula>(III) 與5-氨基喹啉衍生物或5-氨基異喹啉衍生物反應(yīng)其中1^和112具有在權(quán)利要求1中指示的含義。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的制備通式IIa和lib的化合物的方法，其中 通式III的化合物通過下述方法獲得 10<formula>formula see original document page 6</formula>或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，還原作為手性化合物或作為外消旋體使用的通式X的化合物，形成醇XI<formula>formula see original document page 6</formula>其中RS表示Q-Cs垸基接著，根據(jù)也為本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法氧化，形成醛(III) 或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，直接還原作為手性化合物或作為 外消旋體使用的化合物X，形成醛III<formula>formula see original document page 6</formula>(I") 。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的制備通式IIa和IIb的化合物的方法，其中 通式X的化合物通過通式XII的化合物獲得，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R 表示d-C5烷基，如果需要，可以對其進(jìn)行對映異構(gòu)體分離，然 15后在Friedel Cmfts烷基化反應(yīng)中將其作為手性化合物或作為外消旋體與5-氟-2,3-二氫苯并呋喃反應(yīng)<formula>formula see original document page 7</formula>形成通式X的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>5如果需要，可以對其進(jìn)行對映異構(gòu)體分離。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的制備通式IIa和lib的化合物的方法，其中 通式XII的化合物通過下述方法獲得在使用路易斯酸催化劑下，使異 丁烯與三氟垸基丙酮酸鹽反應(yīng)，形成通式XII的化合物<formula>formula see original document page 7</formula> 其中RS表示CpC5垸基，如果需要，對其進(jìn)行對映異構(gòu)體分離。
25. 根據(jù)權(quán)利要求16和24的方法，其中所述路易斯酸催化劑為手 性的。
26. 根據(jù)權(quán)利要求14-17的方法，其中所述原料被以手性的方式使用。
27.根據(jù)權(quán)利要求22-24的方法，其中對在每種情況下獲得的中間產(chǎn)物進(jìn)行對映異構(gòu)體分離，或者在與手性助劑反應(yīng)后進(jìn)行非對映異構(gòu)體 分離。
28. 權(quán)利要求1的化合物用于制備藥劑的用途。
29. 權(quán)利要求1的化合物用于制備治療炎癥性疾病的藥劑的用途。
30. 權(quán)利要求1的化合物用于制備局部給藥的藥劑的用途。
31. 藥物制劑，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物或其混合物及 藥學(xué)相容的載體。
32. 用于治療炎癥性疾病的方法，其中局部給藥通式IIa或IIb的化 合物或其混合物。
全文摘要
通式(IIa)或(IIb)的化合物及其作為藥劑的用途。
文檔編號C07D307/79GK101124220SQ200580046452
公開日2008年2月13日 申請日期2005年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月12日
發(fā)明者C·丁特爾, H·舍克, H·雷溫克爾, J·許布納, M·施奈德, N·施密斯, O·彼得羅夫, S·雅羅赫, W·斯庫巴拉 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司