專利名稱：手性2－甲基－4－保護(hù)的哌嗪的立體選擇性烷基化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)公開(kāi)了使用由無(wú)機(jī)堿催化的反應(yīng)對(duì)手性2-烷基-4-保護(hù)的哌嗪進(jìn)行立體選擇性烷基化。本申請(qǐng)要求2002年3月29日提交的系列號(hào)為60/368,707的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
手性胺與烷基化化合物的立體選擇性烷基化是有機(jī)合成中的重要反應(yīng)。通常，適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)位于烷基化化合物上，該烷基化化合物然后與手性胺在堿的存在下反應(yīng)。堿吸收副產(chǎn)物酸。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)包括諸如鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等的片斷。一般來(lái)說(shuō)，使用的堿是有機(jī)堿，比如叔胺。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿的實(shí)例是吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶(″TMP″)等。因此，例如，J.Tagat等人在Bioorg.Med.Chem.，(2001)11，2143-2146中描述了如下流程

圖1所示的合成，其中TMP用作烷基化反應(yīng)中的有機(jī)堿 流程圖12000年5月1日提交的系列號(hào)為09/562814的美國(guó)專利申請(qǐng)(現(xiàn)在是US6391865，其在此引入作為參考)公開(kāi)了以下制備式VI化合物的反應(yīng)。式VI化合物是合成式VII化合物的中間體，后者在上述′814專利申請(qǐng)中也已經(jīng)提到過(guò)。
′814專利申請(qǐng)公開(kāi)了作為CCR5受體拮抗劑的式VII化合物。已知CCR5受體拮抗劑可用于治療愛(ài)滋病及相關(guān)的HIV感染。已經(jīng)有報(bào)道說(shuō)CCR5受體可介導(dǎo)在炎癥性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、異位性皮炎、牛皮癬、哮喘和變態(tài)反應(yīng)中的細(xì)胞轉(zhuǎn)移，該受體的抑制劑預(yù)計(jì)可用于治療這些疾病，以及其他炎癥性疾病或病癥，例如炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、固體器官移植排異反應(yīng)和移植物對(duì)受移植者疾病?？紤]到CCR5受體拮抗劑的重要性，制備這種拮抗劑和/或其中間體的改進(jìn)方法始終是令人感興趣的。
在胺的立體選擇性烷基化中有兩個(gè)重要的標(biāo)準(zhǔn)。第一重要的是高產(chǎn)率地獲得希望的產(chǎn)物，其次是生成高手性純度的產(chǎn)物。因此，例如，在流程圖1描述的反應(yīng)中，原料有兩個(gè)手性中心，分別是R和S構(gòu)型。人們理想的情況是，愿意高產(chǎn)率地獲得產(chǎn)物式III的化合物，同時(shí)優(yōu)選盡可能高地(在上述特定的反應(yīng)中)得到(S，S)構(gòu)型產(chǎn)物。(如所標(biāo)明的，一個(gè)手性中心在反應(yīng)過(guò)程中反轉(zhuǎn))。這也可以描述為反應(yīng)的高立體選擇性或者高選擇比。在其中用有機(jī)堿作為催化劑的反應(yīng)中，如上述流程圖1所示的反應(yīng)中，產(chǎn)物的收率為約50-65％，希望的(S，S)異構(gòu)體與不希望的(R，S)異構(gòu)體之間的選擇比為3∶1。這就需要另外的分離步驟，成本將因此而增加。因此，用最少的附加工藝步驟(如果必要的話)，獲得較高的所希望的異構(gòu)體的選擇性，優(yōu)選還具有較高的收率是非常理想的。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明教導(dǎo)了一種制備式VIII化合物的立體選擇性烷基化方法 其中X是芳香環(huán)上的取代基，n是1-5的整數(shù)并表示X部分的數(shù)目，X部分可以相同或者不同，每一個(gè)X均獨(dú)立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和雜芳基；Z選自烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，雜芳烷基和芳烷基；所述方法包括(a)在無(wú)機(jī)堿存在下，使式IX化合物在溶劑中
其中，X、n和Z定義如上，Y選自烷基、鹵代烷基、或者芳基，所述芳基任選被烷基、硝基或者鹵素取代；與式X的化合物反應(yīng) 其中，G選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和芳基烷氧基，和(b)通過(guò)用酸或者堿處理除去-C(O)-G基團(tuán)。
本發(fā)明的方法，當(dāng)Z＝CH2OMe時(shí)，通過(guò)使用無(wú)機(jī)催化劑而不是有機(jī)堿，令人驚奇地高產(chǎn)率地生成希望的式VIII化合物(這意味著以式IX化合物的摩爾量計(jì)收率至少為50％，且具有高的優(yōu)選的立體化學(xué)含量(在這一情況下，這意味著相應(yīng)的R，S立體化學(xué)與S，S立體化學(xué)的摩爾比為至少約2∶1))。事實(shí)上，大多數(shù)情況下，如實(shí)施例部分所示，當(dāng)Z＝CH2OMe時(shí)，本發(fā)明的方法在式VIII化合物中所獲得的相應(yīng)的R，S與S，S立體化學(xué)比超過(guò)90∶10。在式VIII中表示的R，S和S，S立體化學(xué)中，假定Z在命名規(guī)則中優(yōu)先于芳基。當(dāng)Z＝甲基時(shí)，希望得到同時(shí)也真正得到的主要異構(gòu)體是S，S。當(dāng)Z＝甲基時(shí)，式VIII化合物中S，S和R，S的立體化學(xué)如下所述，其中字母S和R表明在相應(yīng)的所標(biāo)明的手性碳原子上的立體化學(xué) 本發(fā)明手性胺，特別是手性2-烷基-4-保護(hù)的哌嗪的立體選擇性烷基化會(huì)導(dǎo)致高產(chǎn)率和高立體選擇性。如上所述，由式VIII表示的化合物是制備CCR5受體拮抗體所需要的中間體。因此，本發(fā)明提供一種有效的制備這種CCR5拮抗劑的方法。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了一種由相應(yīng)的2-甲基哌嗪高產(chǎn)率地選擇性地制備單-4-保護(hù)的-2-甲基哌嗪的新方法，所述方法包括使所述2-甲基哌嗪與約1摩爾當(dāng)量的保護(hù)試劑在溶劑中反應(yīng)，該反應(yīng)通過(guò)酸催化劑或者堿催化劑催化。這種單-4-保護(hù)的-2-甲基哌嗪的一個(gè)實(shí)例是式X的化合物。術(shù)語(yǔ)″選擇性地制備″是指制備4-保護(hù)的-2-甲基哌嗪時(shí)，在4-位上的保護(hù)與在1-和4-位上同時(shí)保護(hù)相比的擇優(yōu)區(qū)域選擇性保護(hù)至少為約80％，且與保護(hù)在1-位上相比，至少95％的擇優(yōu)保護(hù)在4-位上。
詳細(xì)說(shuō)明在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)一種新型的易于使用的以高產(chǎn)率和高立體化學(xué)純度制備式VIII化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)一種新型的選擇性地單一保護(hù)2-甲基哌嗪4-位上的氮原子的方法。
以下闡明本發(fā)明用于制備式VIII化合物的方法，其中式VIII的化合物具有如下定義X＝CF3，n＝1，Y和G定義如上，且Z＝-CH2-OCH3
式XI化合物的制備如下 式X化合物的制備如下 其中G定義如上，M是-Cl、-OCOG或OC2H5。式X化合物的合成已經(jīng)由B.M.Baroudy等人在WO0066558中報(bào)道過(guò)，其公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考。但是，其中使用的方法十分冗長(zhǎng)；另外，為了在單一保護(hù)的過(guò)程中獲得希望的選擇性，Baroudy等人不得不使用繁瑣的方法。本申請(qǐng)人現(xiàn)在可以更加簡(jiǎn)單地以希望的選擇性完成單一保護(hù)，如說(shuō)明書(shū)下面的內(nèi)容中所述。
類似于式XIV化合物的制備，可由式XVI和XVII化合物制備式XV化合物，之后，把XV轉(zhuǎn)化為式VIII化合物的類似物，其中Z現(xiàn)在為甲基 再一次，象制備式XIV化合物一樣，在上述反應(yīng)中使用無(wú)機(jī)堿來(lái)制備式XV化合物，且發(fā)現(xiàn)與使用有機(jī)堿相比，就收率和立體化學(xué)含量而言，使用無(wú)機(jī)堿具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。式XVI和式XVII化合物可如B.M.Baroudy等人在WO0066558中所述的那樣制備。在以下實(shí)施例部分中提供詳細(xì)內(nèi)容。
雖然在實(shí)施例部分詳細(xì)描寫(xiě)了對(duì)于本發(fā)明方法各種步驟優(yōu)選的反應(yīng)物和反應(yīng)條件，但以下對(duì)其詳細(xì)內(nèi)容給以概述。
以上以及整個(gè)說(shuō)明書(shū)使用的以下術(shù)語(yǔ)，除非另有陳述，應(yīng)該理解為具有如下含義″烷基″是指脂肪族烴基，其可以是直鏈或者支鏈，在鏈中包括約1-約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基比如甲基、乙基或者丙基連接到直鏈烷基鏈上?！宓图?jí)烷基″是指在鏈中具有約1-約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可以是直鏈或者支鏈的。術(shù)語(yǔ)″取代的烷基″是指烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基可以相同或者不同，每一個(gè)取代基均獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、羧基以及-C(O)O-烷基。適宜的烷基的非限定性實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，三氟甲基，芐基和環(huán)丙基甲基。
″芳基″是指包括約6-約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或者多環(huán)環(huán)系。芳基可以任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系取代基″取代，這些環(huán)系取代基可以相同或者不同，并且如本發(fā)明所定義。適宜的芳基的非限定性實(shí)例包括苯基，甲苯基，氯苯基，和萘基。
″芳烷基″或者″芳基烷基″是指芳基-烷基基團(tuán)，其中，芳基和烷基如先前所述。優(yōu)選的芳烷基包括低級(jí)烷基。適宜的芳烷基的非限定性實(shí)例包括芐基，苯乙基和萘基甲基。其通過(guò)烷基與母體部分相鍵接。
″雜芳基″是指包括約5-約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或者多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是不同于碳的元素，例如氮、氧或者硫，它們單獨(dú)或者組合存在。優(yōu)選的雜芳基包含約5-約6個(gè)環(huán)原子?！咫s芳基″可以任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系取代基″取代，這些取代基可以相同或者不同，并且具有本發(fā)明中的定義。在雜芳基根名之前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜(噻)是指分別存在至少一個(gè)氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可以任選氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限定性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻嗯基、嘧啶基、異唑基、唑基、噻唑基等。
″鹵″是指氟，氯，溴或碘基團(tuán)。優(yōu)選氟、氯或者溴，更優(yōu)選溴和氯。
″鹵素″是指氟，氯，溴或者碘。優(yōu)選氟、氯或者溴，更優(yōu)選溴和氯。
″?；迨侵竿榛?C(O)-基團(tuán)或者芳基-C(O)-基團(tuán)，其中烷基和芳基如先前所述。其通過(guò)羰基鍵連到母體部分上。優(yōu)選的?；图?jí)烷基。適當(dāng)?shù)孽；姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基和苯甲?；?。
″烷氧基″是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如先前所述。適當(dāng)?shù)耐檠趸姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，芐氧基和庚氧基。其通過(guò)醚氧鍵連到母體部分上。
″芳氧基″是指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如先前所述。適當(dāng)?shù)姆佳趸姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括苯氧基和萘氧基。其通過(guò)醚氧鍵連到母體部分上。
″烷氧羰基″是指-C(O)O-烷基，其中烷基如先前所述。其非限定性實(shí)例包括甲氧羰基，乙氧羰基，芐氧羰基等。
術(shù)語(yǔ)″鹵代羰基氧烷基″是指諸如烷基-O-C(O)-鹵的基團(tuán)，例如，氯代甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯，氯甲酸芐酯等。
″環(huán)系取代基″是指與芳環(huán)體系或者非芳環(huán)體系相連的取代基，其例如替代環(huán)系上的可用氫。環(huán)系取代基可以相同或者不同，各自獨(dú)立地選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳烷基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，?；减；?，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基和芳氧基羰基。
為了制備式XI化合物，使式XII化合物與式Y(jié)SO2Cl的磺酰氯在適當(dāng)?shù)膲A的存在下反應(yīng)。反應(yīng)中任選使用溶劑。YSO2Cl的非限定性實(shí)例包括甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，九氟丁基磺酰氯，2，2，2-三氟乙基磺酰氯，苯磺酰氯，對(duì)甲苯磺酰氯，4-硝基苯基磺酰氯，4-溴磺酰氯，4-氯苯基磺酰氯等。最優(yōu)選甲磺酰氯，對(duì)甲苯磺酰氯和4-氯苯基磺酰氯。適當(dāng)?shù)膲A的非限定性實(shí)例包括，例如二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(″DABCO″)，吡啶，三乙胺，類似的叔胺等。適當(dāng)?shù)娜芜x的溶劑的非限定性實(shí)例包括，例如，烴，吡啶，腈，醚，酮，酯等，優(yōu)選烴，最優(yōu)選甲苯和二甲苯。溶劑的用量通?？梢允窃匣衔锬柫康募s1-約50倍，優(yōu)選約2-約20倍，典型地為約5-約15倍?；酋Ｂ鹊挠昧客ǔ？梢允窍鄬?duì)于原料化合物來(lái)說(shuō)約1-約5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1-約2摩爾當(dāng)量，典型地為約1-1.5摩爾當(dāng)量。堿的用量通常可以是原料化合物的約1-約10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1-約5摩爾當(dāng)量，典型地為約1-約2摩爾當(dāng)量。
可以將式XII化合物溶解、分散、懸浮或者不然的話適宜地分布在包含有溶劑和堿(或者如果堿本身是溶劑的話，只包含堿)的混合物中，并將反應(yīng)混合物攪拌或不然的話適當(dāng)?shù)鼗旌弦源龠M(jìn)反應(yīng)。反應(yīng)通?？梢栽诩s-10℃-約50℃下進(jìn)行，優(yōu)選約-10℃-約40℃，最優(yōu)選約-5℃-約20℃，反應(yīng)通常進(jìn)行約0.5-約10小時(shí)，優(yōu)選約0.5-約5小時(shí)，最優(yōu)選約1-約3小時(shí)。式XI的產(chǎn)物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制備磺酸酯的方法分離和純化。如果純度足夠的話，可以不分離純化直接進(jìn)行下一步的反應(yīng)。
式X化合物由市售的式XIII化合物以及其鹽制備。式XIII化合物的制備在上述B.M.Baroudy等人的WO0066558中也有報(bào)道。可以通過(guò)在堿催化或者酸催化下與化合物GCOM(其中G定義如上)反應(yīng)將式XIII化合物單-4-保護(hù)。對(duì)于堿催化反應(yīng)來(lái)說(shuō)，可以使用無(wú)機(jī)堿，例如，碳酸鉀，碳酸氫鈉等，或者有機(jī)堿，例如吡啶，三乙胺，DABCO，N，N-二異丙基乙胺等，或者其混合物。堿的使用量通?？梢允窍鄬?duì)于式XIII化合物來(lái)說(shuō)約1-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1-5摩爾當(dāng)量，典型地為約1-2摩爾當(dāng)量?？梢允褂萌軇侨缟纤?，堿本身可以作為溶劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括，例如，烴(比如甲苯，二甲苯，庚烷等)，醚(比如，THF，1，4-二氧六環(huán)等)，醇(比如，甲醇，乙醇等)，酮(比如，丙酮，甲乙酮等)或者其混合物。在反應(yīng)中使用約1摩爾當(dāng)量的式GCOM的化合物。用于該反應(yīng)的適當(dāng)?shù)腉COM的實(shí)例是羧酸酯，例如三氟乙酸乙酯等。
可以將式XIII化合物溶解、或不然的話適當(dāng)?shù)胤植荚谌軇┖蛪A的混合物中(或者如果堿本身是溶劑的話，只有堿)，加入GCOM并適當(dāng)?shù)鼗旌弦允狗磻?yīng)進(jìn)行到所需的終點(diǎn)。反應(yīng)通?？梢栽诩s-10℃-約50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選約-10℃-約40℃，最優(yōu)選約-5℃-約30℃，反應(yīng)通常進(jìn)行約0.5-約60小時(shí)，優(yōu)選約1-約50小時(shí)，最優(yōu)選約1-約40小時(shí)。式X的產(chǎn)物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離和純化?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的分析技術(shù)，比如NMR和HPLC來(lái)分析區(qū)域?qū)Ｒ恍院突瘜W(xué)選擇性。在典型的其中GCOM是三氟乙酸乙酯的實(shí)例中，得到4-三氟乙?；?2-甲基哌嗪和1，4-二(三氟乙酰基)-2-甲基哌嗪(摩爾比為88∶12)，收率85％。在涉及2-甲基哌嗪的反應(yīng)中，這種優(yōu)選的單-N-保護(hù)的化學(xué)選擇性(基本上不含N，N-二保護(hù))在商業(yè)上是有利的。另外，檢測(cè)不到1-三氟乙?；?2-甲基哌嗪的區(qū)域?qū)τ钞悩?gòu)體。因此，該反應(yīng)基本上并且?guī)缀跏峭耆珔^(qū)域?qū)Ｒ坏?是指位置4對(duì)位置1)。
式XII1化合物與GCOM的反應(yīng)可以由酸而不是堿來(lái)催化。適當(dāng)?shù)乃醿?yōu)選弱酸，包括例如乙酸，丙酸，苯甲酸，草酸，檸檬酸等，和其混合物。酸的用量通?？梢允且允絏III化合物計(jì)約1-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1-6摩爾當(dāng)量，且典型地為2-4摩爾當(dāng)量?？梢匀芜x使用溶劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括，例如，水，醇(比如甲醇，乙醇，異丙醇等)，二甲亞砜，醚(比如，THF，1，4-二氧六環(huán))和其混合物。優(yōu)選的溶劑是水本身或者其與醇和/或醚的混合物。用于該反應(yīng)的GCOM的實(shí)例包括羧酸酯(比如，酰氯(例如乙酰氯，苯甲酰氯等)，酸酐(比如，乙酸酐，二碳酸二叔丁基酯或者 鹵代羰基氧烷基化合物(比如，氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸芐酯)等?？蓪⑹絏III化合物溶解或不然的話適當(dāng)?shù)胤稚⒃谌軇┖退岬幕旌衔镏?，可以向其中加入GCOM并適當(dāng)?shù)鼗旌弦允狗磻?yīng)進(jìn)行到希望的終點(diǎn)。反應(yīng)通常可以在約-10℃-約50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選約-10℃-約40℃，最優(yōu)選約-5℃-約30℃，反應(yīng)通常進(jìn)行約0.5-約15小時(shí)，優(yōu)選約0.5-約10小時(shí)，最優(yōu)選約0.5-約5小時(shí)。式X的產(chǎn)物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離和純化?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的分析技術(shù)，比如NMR和HPLC來(lái)分析區(qū)域?qū)Ｒ恍院突瘜W(xué)選擇性。在典型的其中GCOM是氯甲酸芐酯的實(shí)例中，得到包含98摩爾百分比以上的4-芐氧羰基-2-甲基哌嗪，收率89％。另外，只檢測(cè)到0.5％的區(qū)域?qū)τ钞悩?gòu)體，1-芐氧羰基-2-甲基哌嗪。這種在涉及2-甲基哌嗪的反應(yīng)中的單-N-保護(hù)的高區(qū)域?qū)Ｒ恍院突瘜W(xué)選擇性也是很出人意料的。
然后可使式XI和X的化合物在無(wú)機(jī)堿的存在下反應(yīng)以高產(chǎn)率和高立體化學(xué)純度得到式XIV的化合物(其中X＝CF3，n＝1，Z＝-CH2-OCH3)。(順便要提到的是，該反應(yīng)也是使用式XI烷基化劑對(duì)式X胺的立體選擇性烷基化)。將式XI和X的化合物溶解、懸浮或要不然就是適當(dāng)?shù)胤稚⒃诤袩o(wú)機(jī)堿的溶劑中，優(yōu)選以細(xì)分散的形式。攪動(dòng)混合物以使反應(yīng)進(jìn)行完全。適當(dāng)?shù)娜軇┑姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括，例如，烴(比如甲苯，二甲苯，庚烷等)，醚(比如，THF，1，4-二氧六環(huán)等)，酮(比如，丙酮，甲乙酮等)，酯(比如，乙酸乙酯，醋酸異丙酯等)，腈(比如，乙腈等)，酰胺(比如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等)，二甲亞砜，和其混合物。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)催化劑的非限定性實(shí)例包括，例如碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，亞硫酸鹽和其混合物。特定的催化劑包括，例如，K2CO3，NaHCO3，Na3PO4，CaCO3，Na2BO3和K2SO3以及其混合物。在反應(yīng)中使用約1∶1-約1∶5(優(yōu)選約1∶2)摩爾當(dāng)量的式XI和X化合物。反應(yīng)通?？梢栽诩s10℃-約130℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選約50℃-約110℃，最優(yōu)選約80℃-約110℃，反應(yīng)通常進(jìn)行約0.5-約60小時(shí)，優(yōu)選約5-約50小時(shí)，最優(yōu)選約10-約40小時(shí)。式XIV產(chǎn)物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離并純化?？梢允褂脤?duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)眾所周知的分析技術(shù)，比如NMR、HPLC等分析立體選擇性。
在下文實(shí)施例部分中詳細(xì)描述若干例證性的制備。在典型的其中式XI原料化合物的S/R立體化學(xué)比例為96.4∶3.6(摩爾∶摩爾)的反應(yīng)中，得到式XIV的產(chǎn)物(其中X＝CF3，n＝1，Z＝-CH2-OCH3)，收率約85％，RS/SS立體化學(xué)比例為約95.9∶4.1。一般說(shuō)來(lái)，在胺，特別是2-甲基哌嗪的N-烷基化中，這種高的立體化學(xué)純度在商業(yè)上具有一定的優(yōu)點(diǎn)。為了比較，使用有機(jī)堿二異丙基乙基胺代替無(wú)機(jī)堿進(jìn)行基本上相同的反應(yīng)。得到烷基化化合物XIV的收率為58.3％，其立體化學(xué)比例(RS/SS)為82.7/17.3，實(shí)質(zhì)上不及使用無(wú)機(jī)堿的本發(fā)明。
然后，將式XIV的化合物通過(guò)以適當(dāng)?shù)姆绞椒磻?yīng)，例如用酸(比如HCl、H2SO4等)或者用堿(比如NaOH、KOH等)處理除去-C(O)-G部分，而轉(zhuǎn)化為式VIII化合物。之后，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知，式VIII化合物可以任選通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)而轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)柠}。適當(dāng)?shù)柠}是，例如，酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、鹽酸鹽等。
這里所述反應(yīng)流程各步中的產(chǎn)物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)方法，比如過(guò)濾、重結(jié)晶、溶劑萃取、蒸餾、沉淀、升華、色譜法等分離和純化。這些產(chǎn)物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的通用方法，比如薄層色譜、NMR、HPLC、熔點(diǎn)、質(zhì)譜分析、元素分析等進(jìn)行分析和/或純度檢測(cè)。
為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明提供以下非限定性實(shí)施例。雖然在這里描述的實(shí)施例是制備式VIII的化合物(其中X＝CF3，n＝1，Z＝-CH2-OCH3或Z＝CH3)，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)，對(duì)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容可以同時(shí)從材料、方法和反應(yīng)條件上進(jìn)行許多改進(jìn)、變化和改變。所有這些改進(jìn)、變化和改變均確定地落入本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
實(shí)施例除非另有說(shuō)明，在下面的實(shí)施例中，以下縮寫(xiě)具有如下所述的含義HPLC＝高效液相色譜m.p熔點(diǎn)b.p.沸點(diǎn)mm毫米NMR＝核磁共振譜DMSO＝二甲亞砜THF＝四氫呋喃mL＝毫升g＝克rt或者r.t.＝室溫(環(huán)境溫度)dr非對(duì)映比例在下面的實(shí)施例中，各個(gè)反應(yīng)的收率以摩爾為基礎(chǔ)計(jì)，RS/SS或者SS/RS比例均為摩爾比。
實(shí)施例1.由S-2-甲基哌嗪制備式X化合物(G＝CF3)(堿催化)(高度區(qū)域選擇性的單-N-保護(hù)) 在0℃下，在1小時(shí)內(nèi)向(S)-2-甲基哌嗪(20g，DeepwaterChemicals，Woodward，Oklahoma的產(chǎn)品)、碳酸鉀(超細(xì)，55.2g)與200mL THF的混合物中加入三氟乙酸乙酯(119mL)。將混合物在0℃攪拌18小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾除去固體，對(duì)濾液進(jìn)行濃縮。HPLC分析表明，濾液中包含33.5g產(chǎn)品(收率85％)。單保護(hù)與二保護(hù)產(chǎn)物的比例大約為88∶12。
產(chǎn)物可以通過(guò)柱色譜純化(梯度洗脫，起始的溶劑組成40％庚烷，40％乙酸乙酯，和20％異丙醇；最終的溶劑組成60％乙酸乙酯，40％異丙醇)。黃色油狀物。
1HNMR(D2O)4.41(m，1H)，3.85(m，1H)，3.23(m，0.5H，一個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.09(m，1H)，2.86(m，3H)，2.51(t，J＝11.8Hz，0.5H，另一個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.99(br S.，1H)，1.14(分裂的d，J＝6.3Hz，3H)。
通過(guò)將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為1-叔丁氧基羰基-4-三氟乙?；?2-甲基哌嗪而確定區(qū)域化學(xué)。由19FNMR檢測(cè)不到其區(qū)域異構(gòu)體，4-叔丁氧基羰基-1-三氟乙?；?2-甲基哌嗪(CDCI3，1-叔丁氧基羰基-4-三氟乙?；?2-甲基哌嗪-68.63，-69.29；4-叔丁氧基羰基-1-三氟乙?；?2-甲基哌嗪-69.42，-69.44)。
實(shí)施例2.由S-2-甲基哌嗪制備式X化合物(G＝OBn)(酸催化)(高度區(qū)域選擇性的單-N-保護(hù)) 向S-2-甲基哌嗪(100g)的甲醇(1200mL)與水(400mL)溶液中加入180mL乙酸。在約0-10℃下，在90分鐘內(nèi)，加入氯甲酸芐酯。在約0-10℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，對(duì)混合物進(jìn)行濃縮除去甲醇。HPLC分析表明，單?；c二?；a(chǎn)物的比例大約為98/2。所得含水混合物用甲苯(300mL)洗滌。水層用25％的NaOH(690mL)堿化，并用甲苯(700mL)萃取。濃縮甲苯層，通過(guò)過(guò)濾除去殘存固體乙酸鈉。HPLC分析表明，濃縮物包含有208g產(chǎn)物(收率89％)。這樣制備的產(chǎn)物非常清澈，可以不經(jīng)純化用于下一步。HPLC分析表明，樣品中包含約0.5％的區(qū)域異構(gòu)體(1-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪)。
通過(guò)真空蒸餾可以得到純的S-4-芐氧羰基-2-甲基哌嗪(清澈的油狀物，b.p.136℃/1mm)。
1HNMR(CDCI3)7.31(m，5H)，5.09(m，2H)，3.98(m，2H)，2.84(m，4H)，2.47(m，1H)，1.78(br s，1H)，1.00(d，J＝5.5Hz，3H)。
實(shí)施例3-6.由S-2-甲基哌嗪制備式X化合物使用類似于實(shí)施例2的方法制備式X化合物。
式X化合物的物理和光譜數(shù)據(jù)G＝Me(實(shí)施例3)高吸濕固體，b.p.～100℃/10mmHg1HNMR(D2O)4.21(m，1H)，3.84(m，1H)，2.55-3.40(m，5H)，2.02(分裂的s，3H)，1.11(分裂的d，J＝6.4Hz，3H)。
G＝Ph(實(shí)施例4)清澈的油狀物。
1HNMR(D2O)7.38(m，3H)，7.27(d，J＝7.1Hz，2H)，4.29(m，1H)，3.54(m，1H)，3.07(m，1H)，2.60-3.0(m，4H)，1.05，0.84(分裂的d，J＝6.3Hz，5.5Hz，3H)。
G＝OEt(實(shí)施例5)清澈的油狀物，b.p.130℃/15mmHg。
1HNMR(CDCl3)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(brs，2H)，2.84(brd，J＝9.4Hz，1H)，2.64(m，3H)，2.32(brs，1H)，1.64(s，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(t，J＝6.3Hz，3H)。
G＝O-t-Bu(實(shí)施例6)淺黃色固體，m.p.39℃；b.p.95℃/0.5mmHg。
1HNMR(CDCI3)3.95(brs，2H)，2.98(brd，J＝9.6Hz，1H)，2.75(m，3H)，2.42(brs，1H)，2.38(brs，1H)，1.47(s，9H)，1.08(d，J＝6.3Hz，3H)。
實(shí)施例7.由S-2-甲基哌嗪制備式X化合物(G＝O-t-Bu)(傳統(tǒng)方法)使用與實(shí)施例2基本相同的方法，不同之處是用三乙胺替代乙酸，且反應(yīng)在-10℃下進(jìn)行。HPLC分析表明單?；?二酰化比例是82/18。
實(shí)施例8.由4-三氟甲基甲氧基苯乙酮制備式XII化合物 根據(jù)類似于以上所引用的B.M.Baroudy等人的方法制備式XII化合物。起始的酮，4-三氟甲基甲氧基苯乙酮是通過(guò)文獻(xiàn)方法制備的(Camuzat-Dedeni，B.等人，Synthesis，1999，1558)。[4-三氟甲基甲氧基苯乙酮(或2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮)也可以通過(guò)以下實(shí)施例8A中描述的方法制備]。在室溫下，向硼烷-THF復(fù)合物(36.6mL，1.0M的THF溶液)與50mL甲苯的溶液中慢慢地加入甲烷磺酸(0.15mL)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘之后，加入(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜環(huán)戊烷(oxazaborolidine)(Callery Chemical Company，Evans City，Pennsylvania，1.34mL，1.0M的甲苯溶液)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘之后，在20-30℃下，在1小時(shí)內(nèi)加入4-三氟甲基甲氧基苯乙酮(10.0g)的30mL甲苯溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物在10-20℃下用甲醇(10mL)猝滅。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，真空濃縮到約20mL，用80mL甲苯稀釋。該混合物用0.5M硫酸洗滌(30mL，通過(guò)Celite過(guò)濾幫助相分離)。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(30mL)洗滌，之后用水(30mL)洗滌。然后對(duì)有機(jī)層進(jìn)行濃縮，并可以直接用于下一步。HPLC分析表明，濃縮物包含10.1g式XII化合物(兩種對(duì)映異構(gòu)體的總收率為99.6％)。對(duì)映異構(gòu)比(S/R)是98.2/1.8。通過(guò)柱色譜可以得到分析純的樣品(20％的乙酸乙酯/庚烷)。
1HNMR(CDCI3)7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，4.97(dd，J1＝6.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，3.59(dd，J1＝9.7Hz，J2＝3.3Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.43(dd，J1＝9.7Hz，J2＝8.7Hz，1H)。
實(shí)施例8A.4-三氟甲基甲氧基苯乙酮(或2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基乙酮])的制備 在-10℃下，在5小時(shí)內(nèi)，向甲醇鈉(34.8g)、4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(51.6g)與254mL DMF的混合物中加入甲氧基乙酸甲酯(52.5g)。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌21小時(shí)后，猝滅到冷卻到-8.5℃的2.3M硫酸(410mL)和MTBE(185mL)的混合物中。使混合物升溫到室溫，分離各層，將水層用MTBE(185mL)萃取，合并的有機(jī)層用水(100mL)回洗。HPLC分析表明，粗克萊森產(chǎn)品中包含有酮、Z和E-烯醇互變異構(gòu)體、4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯與4-(三氟甲基)苯甲酸的混合物。通過(guò)蒸餾用甲醇(350mL)置換溶劑，加入6M的硫酸(180mL)，并將混合物回流5小時(shí)。HPLC分析表明，混合物包含44.4g產(chǎn)物(總收率82％)，4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和4-(三氟甲基)苯甲酸。加入水(180mL)，將混合物蒸餾到大約450mL并冷卻到10℃，產(chǎn)物結(jié)晶。過(guò)濾固體，用水(100mL)洗滌，吸干得到粗產(chǎn)物。把粗產(chǎn)物吸收在MTBE(300mL)中，用5％的碳酸氫鈉(100mL)和0.01％的硫酸(100mL)洗滌。通過(guò)蒸餾用庚烷(200mL)置換溶劑，急冷到-10℃，使純產(chǎn)物結(jié)晶。分離純產(chǎn)物，為淺黃色晶體(33.8g，收率61％，m.p.52℃)。
1HNMR(CDCl3)8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.53(s，3H)。
實(shí)施例9.由式XII化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XI化合物 在-5到-15℃下，在1小時(shí)內(nèi)，向式XII化合物(300g)和1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(214g)的1500mL甲苯溶液中加入4-氯代苯磺酰氯(345g)的1500mL甲苯溶液。使反應(yīng)混合物在-5到-15℃下攪拌1小時(shí)，然后用水(1500mL)猝滅。將兩相混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，沉降，分離掉水層。有機(jī)層先用0.5M硫酸(1500mL)、隨后用飽和碳酸氫鈉溶液(1500mL)洗滌。粗產(chǎn)物通過(guò)真空濃縮分離。粗物質(zhì)可以直接用于下一步?；蛘?，可以用甲苯/庚烷將粗產(chǎn)物重結(jié)晶。分離純產(chǎn)物，為淺黃色晶體(508.5g，收率94％，m.p.88.9℃)。
1HNMR(CDCI3)7.73(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(m，4H)，5.64(dd，J＝7.3，J2＝4.2，1H)，3.73(dd，J1＝11.1，J2＝7.4，1H)，3.60(dd，，J1＝11.1，J2＝4.3，1H)，3.31(s，3H)。
實(shí)施例10.由式XII化合物制備式XI化合物(Y＝4-甲基苯基)按照類似于實(shí)施例9的方法制備該化合物。收率92％，為重結(jié)晶后的收率(淺黃色固體)。
1HNMR(CDCI3)7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，5.60(dd，J1＝6.9，J2＝4.6，1H)，3.73(dd，J1＝11.0，J2＝7.0，1H)，3.60(dd，J1＝11.0，J2＝4.6，1H)，3.32(s，3H)，2.39(s，3H).
實(shí)施例11.由式XII化合物制備式XI化合物(Y＝Me)按照類似于以上所述B.M.Baroudy等人的方法制備該化合物。
1HNMR(CDCI3)7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，5.76(dd，J1＝8.2Hz，J2＝3.5Hz，1H)，3.77(dd，J1＝11.1Hz，J2＝8.2Hz，1H)，3.64(dd，J1＝11.1Hz，J2＝3.5Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.04(s，3H)。
實(shí)施例12.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)(立體選擇性烷基化) 將式XI化合物(Y＝4-氯苯基，20.0g，S/R比例96.4/3.6)和式X化合物(G＝OBn，16.6g)在包含有超細(xì)碳酸鉀(14.0g)的甲苯(40mL)與乙腈(40mL)的混合物中混合。該漿液在80-85℃加熱30小時(shí)，然后冷卻。過(guò)濾固體，對(duì)濾液進(jìn)行濃縮。濃縮物的HPLC分析表明，存在18.7g產(chǎn)物(收率85％，RS/SS比例95.9/4.1)。該產(chǎn)物可以以HCl鹽的形式分離出來(lái)。
1HNMR(DMSO-d6)11.90，11.51(分裂的brs，1H)，8.07(brs，1H)，8.01(brd，J＝6.6Hz，1H)，7.86(brd，J＝7.4Hz，2H)，7.37(brm，5H)，5.29，4.69(分裂的brs，1H)，5.11(分裂的brm，2H)，3.00-4.30(brm，7H)，3.30(s，3H)，1.44，1.36(分裂的brs，3H)。
實(shí)施例13.使用有機(jī)堿由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)(對(duì)比實(shí)施例)方法基本上與實(shí)施例12相同，除了使用有機(jī)堿二異丙基乙基胺之外。收率58.3％，非對(duì)映比例(RS/SS)為82.7/17.3，這表明與實(shí)施例12的方法(無(wú)機(jī)堿)相比，該方法(有機(jī)堿)較差。
實(shí)施例14-22.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)
使用基本上與實(shí)施例12相同的方法，在不同的溫度和不同的溶劑中，由式XI化合物(Y＝4-氯苯基，S/R比例96.4/3.6)制備式XIV化合物(G＝OBn)。ACN乙腈；NMPN-甲基吡咯烷酮。
實(shí)施例23.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)使用基本上與實(shí)施例12相同的方法，不同之處是使用磷酸三鈉作為堿，由式XI化合物(Y＝4-氯苯基，S/R比例95.8/4.2)制備式XIV化合物(G＝OBn)。收率83％。非對(duì)映比例(RS/SS95.2/4.8)。
實(shí)施例24.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)使用基本上與實(shí)施例12相同的方法，不同之處是使用碳酸鈣作為堿，由式XI化合物(Y＝4-氯苯基，S/R比例95.8/4.2)制備式XIV化合物(G＝OBn)。收率48％。非對(duì)映比例(RS/SS88.7/11.3)。
實(shí)施例25-31.由式XI化合物制備式XI V化合物使用類似于實(shí)施例12的方法制備式XIV化合物。
式XIV化合物的物理和光譜數(shù)據(jù)G＝Me(實(shí)施例25)淺棕色油狀物，1HNMR(CDCI3)7.48(m，4H)，3.97(m，1H)，2.95-3.80(m，7H)，3.27，3.25(分裂的S，3H)，2.42(m，1H)，2.24(m，1H)，2.02，1.99(分裂的s，3H)，1.08(分裂的d，J＝6.3Hz，3H)。
G＝CF3(實(shí)施例26)白色固體，1HNMR(CDCl3)7.61(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.72(m，3H)，3.45(m，3H)，3.36，3.35(分裂的s，3H)，3.27(m，1H)，2.58(m，1H)，2.42(m，1H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)。
G＝Ph(實(shí)施例27)類白色固體，1HNMR(CDCI3)7.55(brm，4H)，7.40(brs，5H)，3.62-4.20(brm，4H)，3.00-3.62(brm，4H)，3.35(brs，3H)，2.45(brm，2H)，1.26，1.09(分裂的brs，3H)。
G＝OEt(實(shí)施例28)淺黃色油狀物，1HNMR(CDCl3)7.52(m，4H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01(brs，1H)，3.68(m，2H)，3.59(brs，1H)，3.38(m，1H)，3.29(s，3H)，3.15(m，2H)，3.06(m，1H)，2.42(m，1H)，2.23(m，1H)，1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11(d，J＝6.1Hz，3H)。
G＝Ot-Bu(實(shí)施例29)白色固體，1HNMR(CDCI3)7.50(m，4H)，3.95(brs，1H)，3.64(m，2H)，3.48(brs，1H)，3.28(brs，1H)，3.26(s，3H)，3.10(brs，2H)，3.01(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(m，1H)，1.38(s，9H)，1.06(d，J＝6.2Hz，3H)。
實(shí)施例32.將XIV化合物(G＝OBn)轉(zhuǎn)化為式VIII化合物，然后轉(zhuǎn)化為其酒石酸鹽 將式XIV化合物(G＝OBn)(18.7g)在6N的HCl(60mL)中，在95-100℃下加熱1小時(shí)，然后冷卻。所得混合物用甲苯洗滌兩次，并用氫氧化鈉堿化到pH值＞13。將堿性混合物用甲苯萃取兩次，用水回洗一次。濃縮有機(jī)層得到一種油。HPLC分析表明有12.8g游離堿形式的式VIII化合物(收率99％)。在過(guò)快速柱色譜之后得到純的游離堿(清澈的油狀物)。
1HNMR(CDCI3)7.58(s，4H)，4.16(t，J＝5.7Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.38(s，3H)，3.00(m，2H)，2.78(m，1H)，2.64(m，2H)，2.46(m，1H)，2.31(m，1H)，1.73(brs，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)。
在55-65℃下，在1小時(shí)內(nèi)，向D-酒石酸(7.6g)的135mL甲醇溶液中加入處于35mL甲苯中的上述游離堿，所得漿液在55-65℃加熱1小時(shí)，然后慢慢地冷卻到0℃。過(guò)濾固體，用異丙醇(70mL)洗滌，然后在50-55℃下真空干燥，得到式VIII化合物的酒石酸鹽。白色固體(m.p.209.7℃，17.7g，收率92％)。
1HNMR(D2O)7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.27(t，J＝5.8，1H)，3.84(m，2H)，3.38(m，1H)，3.25(dd，J1＝13Hz，J2＝3.0Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.09(m，1H)，2.86(m，3H)，2.68(m，1H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H)。
實(shí)施例33.在堿性條件下由式XIV化合物(G＝OEt)制備式VIII化合物
將式XIV化合物(G＝OEt)(16.5g)與NaOH(17g，50％的溶液)在乙醇(50mL)中回流加熱24小時(shí)，在此期間，加入額外的NaOH(17g，50％的溶液)和乙醇(50mL)。在冷卻下加入水，并將混合物真空濃縮。將所得含水混合物用甲苯萃取兩次，并用水回洗一次。濃縮有機(jī)層得到油狀物。HPLC分析表明有12.4克式VIII的化合物(收率93％)。
實(shí)施例34.式XVI化合物的制備按照Baroudy等人在WO00/66558(2000年11月9日公開(kāi))中描述的方法，通過(guò)以下兩步反應(yīng)完成步驟1將4-三氟甲基苯乙酮(1.88g；10mmol，Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，Wisconsin的產(chǎn)品)在干燥THF(10ml)中形成的溶液在冰浴中冷卻并用固體(S)-2-甲基氧硼雜環(huán)戊烷(0.54g；2mmol，Callery Chemical Company，EvansCity，Pennsylvania的產(chǎn)品)處理。10分鐘后，在5分鐘內(nèi)滴加2M的硼烷-甲硫醚復(fù)合物(3ml；6mmol)的THF溶液。在30分鐘結(jié)束時(shí)進(jìn)行薄層層析(″TLC″)，結(jié)果表明，原料已經(jīng)轉(zhuǎn)化為極性更大的產(chǎn)品。用約5ml的CH3OH小心地猝滅反應(yīng)直到停止冒泡；真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物溶解在CH2Cl2中并用1N HCl、水、10％的NaHCO3溶液和鹽水洗滌。真空濃縮得到2g黃色膠。使用10-20％EtOAc/己烷進(jìn)行快速硅膠色譜(FSGC)得到希望的手性醇(1.6g；84％)，無(wú)色油。TLCRf＝0.6，25％的EtOAc/己烷。
步驟2向在冰浴中冷卻的步驟1產(chǎn)物(1.55g；8.16mmol)的10mlCH2Cl2溶液中加入Et3N(2.3ml；16.32mmol)和CH3SO2Cl(0.87ml；10.6mmol)，形成混濁的白色溶液。用水猝滅反應(yīng)，并將有機(jī)產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，用水、1N HCl、10％的NaHCO3溶液和鹽水洗滌。真空濃縮得到手性甲磺酸酯(2.1g；96％)，淺黃色油狀物。TLCRf＝0.6，25％的EtOAc/己烷。
實(shí)施例35.式XVII化合物的制備這也是按照Baroudy等人在WO00/66558(2000年11月9日公開(kāi))中描述的方法制備的N-BOC保護(hù)的2(S)-甲基哌嗪(式XVI)(1.56g；7.8mmol)是由商品2(S)-甲基哌嗪(Deepwater Chemicals的產(chǎn)品)與N-(叔丁氧羰基氧基)鄰苯二甲酰亞胺)(Aldrich Chemical Company的產(chǎn)品)和2，2，6，6-四甲基哌啶(1.34ml；8mmol)反應(yīng)制備的。
實(shí)施例36.式XV化合物的制備(使用K2CO3作為堿)將13.2kg(0.52x)研磨的碳酸鉀、52.55kg式XVII化合物的乙腈溶液(其中包含有19.18kg(0.76x)式XVII的活性化合物)、和75.45kg式XVI化合物的乙腈溶液(其中包含有25.4kg(1.0x)式XVI的化合物)加入到裝備有熱電偶、N2進(jìn)口和進(jìn)料槽的100加侖搪玻璃反應(yīng)器中。加入80升(3.15x)干燥乙腈，把總的批料體積調(diào)節(jié)到約200升(8.0x)。在攪拌下，在約30分鐘內(nèi)，將漿液加熱到80-90℃。將批料在此溫度范圍內(nèi)攪拌約16小時(shí)。把溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃。對(duì)批料取樣進(jìn)行分析。當(dāng)通過(guò)HPLC分析最多殘留5.0％的式XVI化合物時(shí)，認(rèn)為這一批次反應(yīng)結(jié)束。慢慢地加入51升(2.0x)水猝滅反應(yīng)。將混合物攪拌約15分鐘，然后使批料沉降。分離掉底部水層，將上部的有機(jī)層在70℃以下真空濃縮得到體積為51升(2.0x)的批料。將溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃，向批料中加入168升(6.6x)甲苯和99升(3.9x)水。將混合物攪拌約15分鐘，然后使批料沉降。將上部的有機(jī)層在80℃以下真空濃縮，濃縮到體積約為51升(2.0x)。把溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃，得到式XV化合物，從式XVI化合物起的總收率為81％，在甲苯溶液中的非對(duì)映比例(dr)S，S/R，S為95.6/4.4。
實(shí)施例37.式XV化合物的制備(使用NaHCO3作為堿)將3.13g(0.63x)碳酸氫鈉、4.67g含有3.73g(0.75x)活性式XVII化合物的油、5.21g含有5.0g(1.0x)式XVI化合物的油、和30mL(6.0x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計(jì)和回流冷凝器的125mL的3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在約30分鐘內(nèi)，將漿液加熱到90-95℃。將批料在此溫度范圍內(nèi)攪拌約19小時(shí)。把溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃。對(duì)批料取樣進(jìn)行分析。當(dāng)通過(guò)HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時(shí)，認(rèn)為這一批次反應(yīng)結(jié)束。將漿液過(guò)濾，得到式XV的化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為83％，dr(S，S/R，S)為94.8/5.2。
實(shí)施例38.式XV化合物的制備(使用Na2CO3作為堿)將1.54g(0.51x)碳酸鈉、2.87g含有2.24g(0.75x)式XVII化合物的油、3.07g含有3.0g(1.0x)式XVI化合物的油、和15mL(5.0x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計(jì)和回流冷凝器的125mL的3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內(nèi)，將漿液加熱到95-100℃。將此批料在此溫度范圍內(nèi)攪拌約24小時(shí)。把溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃。對(duì)批料取樣進(jìn)行分析。當(dāng)通過(guò)HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時(shí)，認(rèn)為這一批次反應(yīng)結(jié)束。將漿液過(guò)濾，得到式XV的化合物的乙腈溶液，從式XVII化合物起的總收率為83％，dr(S，S/R，S)為95.5/4.5。
實(shí)施例39.式XV化合物的制備(使用NaHCO3作為堿)將3.1g(0.64x)碳酸氫鈉、5.13g含有4.11g(0.84x)活性式XVII化合物的油、5.0g含有4.88g(1.0x)式XVI化合物的油、和30mL(6.2x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計(jì)和回流冷凝器的125mL的3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內(nèi)，將漿液加熱到90-95℃。將此批料在此溫度范圍內(nèi)攪拌約8小時(shí)。把溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃。對(duì)批料取樣進(jìn)行分析。當(dāng)通過(guò)HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時(shí)，認(rèn)為這一批次反應(yīng)結(jié)束。將漿液過(guò)濾，得到式XV的化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為86％，dr(S，S/R，S)為94.0/6.0。
實(shí)施例40.式XV化合物的制備(使用K2CO3作為堿)將10.31g(0.52x)粉末碳酸鉀、18.69g含有14.93g(0.75x)式XVII活性化合物的油、和70ml(3.5x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計(jì)和回流冷凝器的500mL 3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內(nèi)，將漿液加熱到90-95℃。在5小時(shí)內(nèi)慢慢加入20.49g溶于干燥乙腈中的油溶液，該溶液的總體積為50mL，含有20.0g(1.0x)式XVI的活性化合物，在加料的同時(shí)將批量溫度保持在90-95℃。加料完成后，將批料在此溫度范圍內(nèi)另外攪拌14小時(shí)。把溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃。對(duì)批料取樣進(jìn)行分析。當(dāng)通過(guò)HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時(shí)，認(rèn)為這一批次反應(yīng)結(jié)束。將漿液過(guò)濾，得到式XV的化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為82％，dr(S，S/R，S)為9 4.7/5.3。
實(shí)施例41.式XV化合物的制備(使用有機(jī)堿)將1.13g含有1.00g(0.75x)式XVII的活性化合物的油、1.38g含有1.34g(1.0x)活性式XVI化合物的油、0.88ml(0.66x，1.3mol當(dāng)量)的2，6二甲基哌啶，和5ml(3.7x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計(jì)和回流冷凝器的50mL 3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內(nèi)，將漿液加熱到90-95℃。將此批料在此溫度范圍內(nèi)攪拌約8小時(shí)。把溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃。對(duì)批料取樣進(jìn)行分析。當(dāng)通過(guò)HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時(shí)，認(rèn)為這一批次反應(yīng)結(jié)束。該方法得到式XV化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為76.5％，dr(S，S/R，S)為82.6/17.4。
實(shí)施例42.式XV化合物的制備(使用有機(jī)堿)將1.13g含有1.00g(0.75x)式XVII活性化合物的油、1.38g含有1.34g(1.0x)活性式XVI化合物的油、1.13ml(0.84x，1.3mol當(dāng)量)的N，N-二異丙基乙胺，和5ml(3.7x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計(jì)和回流冷凝器的50mL3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內(nèi)，將漿液加熱到90-95℃。將批料在此溫度范圍內(nèi)攪拌約8小時(shí)。把溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃。對(duì)批料取樣進(jìn)行分析。當(dāng)通過(guò)HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時(shí)，認(rèn)為這一批次反應(yīng)結(jié)束。該方法得到式XV化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為65％，dr(S，S/R，S)為78.5/21.5。
實(shí)施例43.式XV化合物的制備(使用有機(jī)堿)將1.13g含有1.00g(0.75x)式XVII活性化合物的油、1.38g含有1.34g(1.0x)活性式XVI化合物的油、1.13ml(0.84x，1.6mol當(dāng)量)的三乙胺，和5ml(3.7x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計(jì)和回流冷凝器的50mL 3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內(nèi)，將漿液加熱到90-95℃。將批料在此溫度范圍內(nèi)攪拌約8小時(shí)。把溫度調(diào)節(jié)到約20-30℃。對(duì)批料取樣進(jìn)行分析。當(dāng)通過(guò)HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時(shí)，認(rèn)為這一批次反應(yīng)結(jié)束。該方法得到式XV化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為60.5％，dr(S，S/R，S)為78.8/21.2。
實(shí)施例44.將式XV化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物(X＝CF3，Z＝Me)(游離堿)將前一步驟的式XV化合物(114.52g，0.308摩爾)的甲苯溶液(總體積760ml，6.6x)加入到帶有機(jī)械攪拌的2升3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，將溶液急冷到內(nèi)部溫度為0-10℃。在約30分鐘內(nèi)慢慢加入濃鹽酸溶液(230ml，2.74摩爾，8.9當(dāng)量)，同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在低于15℃。加料結(jié)束后，將批料升溫到溫度為20-25℃，并攪拌約1.5小時(shí)，直到HPLC表明不再剩余有原料。使2相溶液沉降約10分鐘，分離各相。將包含物料的下部水層返回到反應(yīng)器中，并在攪拌下冷卻到0-5℃之間。通過(guò)在約1小時(shí)內(nèi)緩慢加入290ml(2.5x)25％(w/v)的NaOH水溶液，把溶液的pH值調(diào)節(jié)到＞12.0。含水漿液用250ml(2.2x)甲苯萃取兩次。合并有機(jī)層，真空蒸餾至較少的體積。加入額外的300ml(2.6x)甲苯，然后再一次將溶液真空濃縮到較少的體積。得到式VIII化合物(其中X＝CF3，Z＝甲基)(85.2g，通過(guò)內(nèi)標(biāo)表明收率為101.6％)?？梢詫⑵淙缫陨蠈?shí)施例32所述轉(zhuǎn)化為希望的鹽，如酒石酸鹽。
如上所述，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，對(duì)本公開(kāi)內(nèi)容，包括從物質(zhì)、方法和反應(yīng)條件方面可以進(jìn)行許多改進(jìn)、變化和改變將是顯而易見(jiàn)的。另外，雖然在這里已經(jīng)用某些立體化學(xué)描述了本發(fā)明方法的各種步驟，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，如果哌嗪和烷基化試劑的構(gòu)型發(fā)生變化，該方法將仍然成立。所有這些改進(jìn)、變化，改變和排列都將落入本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備式XIV化合物的方法 其中G選自烷基，鹵代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和芳基烷氧基；是通過(guò)使式XI的化合物 其中Y選自烷基，鹵代烷基，或芳基，所述芳基任選被烷基、硝基或鹵素取代；與式X的化合物 在無(wú)機(jī)催化劑存在下，在溶劑中反應(yīng)得到，其中得到所述式XIV化合物的收率至少為50％，相應(yīng)的R，S立體化學(xué)與S，S立體化學(xué)的比例為至少約2∶1。
2.權(quán)利要求1的方法，其中Y是甲基、甲苯基或4-氯苯基，G選自甲基、乙基、三氟甲基、苯基、乙氧基、叔丁氧基和芐氧基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑是烴的混合物、腈或其混合物，所述催化劑選自碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，亞硫酸鹽和其混合物，所述立體化學(xué)比例至少為約3∶1。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑是甲苯和乙腈的混合物，催化劑選自K2CO3，NaHCO3，Na3PO4，CaCO3，和K2SO3。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述式XIV的化合物進(jìn)一步與酸反應(yīng)形成下式的化合物。
6.一種由相應(yīng)的2-甲基哌嗪選擇性地制備單-4-保護(hù)的2-甲基哌嗪的方法，所述方法包括使所述2-甲基哌嗪與約1摩爾的保護(hù)試劑在溶劑中在酸催化劑或堿催化劑的存在下反應(yīng)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中以至少約80摩爾百分比形成所述單-4-保護(hù)的2-甲基哌嗪。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述催化劑是堿，所述溶劑是有機(jī)溶劑，所述保護(hù)試劑是酯。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿催化劑選自碳酸鉀，碳酸氫鈉，吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺和DABCO。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述催化劑是酸催化劑，所述溶劑選自水，醇，醚和其混合物，所述保護(hù)試劑是酰鹵，鹵代羰基氧烷基或酸酐。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述酸催化劑選自乙酸，丙酸，苯甲酸，草酸和檸檬酸。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述溶劑選自水，醇，醚和其混合物。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述保護(hù)試劑選自乙酸酐，苯甲酰氯，氯甲酸芐基酯，二碳酸二叔丁基酯，苯甲酸酐，和氯甲酸乙酯。
全文摘要
在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種通過(guò)新型選擇性烷基化方法以高立體化學(xué)純度合成下面的化合物(I)和類似的化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D295/18GK101092401SQ20071014072
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月29日
發(fā)明者W·吳, H·廖, D·J·蔡, D·R·安德魯斯, D·加拉, G·M·李, M·L·施瓦茨, T·L·麥卡利斯特, X·付, D·馬洛尼, T·K·蒂魯文加達(dá)姆, C·－H·譚 申請(qǐng)人:先靈公司