專利名稱：：取代芳香壬四烯類衍生物的異構(gòu)化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及取代芳香壬四烯類衍生物的異構(gòu)化方法，具體涉及取代芳香壬四烯類衍生物的順式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為全反式異構(gòu)體的方法。
背景技術(shù)：
：-取代芳香壬四烯類化合物中有四個烯基，存在多種異構(gòu)體。在制藥等行業(yè)，常需要用其全反式結(jié)構(gòu)化合物，如芳香維A酸，經(jīng)常出現(xiàn)11或13位順式結(jié)構(gòu)，需要得到純度較高的全反式結(jié)構(gòu)化合物。許多文獻如專利GB1468401、US4105681、DE2636879、ES2028649、US4556518等公開了芳香維A酸合成工藝，即通過Wittig反應(yīng)或Wittig-Horner反應(yīng)合成。但得到的產(chǎn)物不是純的全反式化合物，而是含有其他光學異構(gòu)體的混合物，如含有約51%的11-順式異構(gòu)體和47X的全反的阿維A/阿維A酯混合物，需要對其進行純化處理。文獻報道的純化方法主要有兩種，柱色譜分離法和有機溶劑重結(jié)晶法，其收率低且產(chǎn)品穩(wěn)定性差。文獻Biorg.Khim.541(1988)、Khim.Farm.Zh.43(1994)和專利Ru2001903報道了在其反應(yīng)路線的倒數(shù)第二步反應(yīng)采用柱層色譜方法來分離和純化全反式的中間體的方法，該法溶劑耗用量大、時間長、收率較低，不適用于商業(yè)化生產(chǎn)。專利US2004/0192949、WO03007871描述了一種阿維A的有機溶劑重結(jié)晶方法，即在抗氧劑如丁基羥基茴香醚(BHA)或二丁基羥基甲苯(BHT)存在下，以四氫呋喃為溶劑進行重結(jié)晶，該法純化阿維A時其純度可達99%，但并未提及阿維A中的雜質(zhì)含量和將異構(gòu)體轉(zhuǎn)換成產(chǎn)品的方法。鑒于以上文獻報道的缺點，所以迄今為止一直存在著取代芳香壬四烯類衍生物的純化問題，特別是將不需要的異構(gòu)體異構(gòu)化為全反式異構(gòu)體。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種將取代芳香壬四烯類化合物的順式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為全反式構(gòu)型的方法。通式I是全反式構(gòu)型的取代芳香壬四烯類化合物。通式I式中:Rj、Rs分別選自氫、18個碳原子的垸基；R2選自氫、12個碳原子的垸基、12個碳原子的垸氧基、12個碳原子的炔氧基、硝基、鹵代物、胺基、12個碳原子的垸胺基，12個碳原子的醇胺基，含雜環(huán)基團；R3、R4選自氫、12個碳原子的烷基、12個碳原子烯烴基、12個碳原子炔烴基、12個碳原子垸氧基、12個碳原子的烯氧烴基、12個碳原子的炔氧烴基、硝基、鹵代物、胺基、12個碳原子烷胺基、12個碳原子的醇胺基、含雜環(huán)基團、或者R3與R4構(gòu)成環(huán)垸基、雜環(huán)烷基；Re選自醛基、羧基、羥甲基、烷氧基亞甲基、酯基、酰胺基；本發(fā)明提供的通式I制備方法是將反應(yīng)物在氮氣保護下，溶解于溶媒中，以貴重金屬化合物或復合物為催化劑進行異構(gòu)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為全反式異構(gòu)體；所述反應(yīng)物是通式I的順式異構(gòu)體，也包括不同比例的通式I的順式異構(gòu)體與通式I的混合物；所述通式I的順式異構(gòu)體包括通式I的11位順式異構(gòu)體和/或13位順式異構(gòu)體；下述式II是通式I的ll-順式異構(gòu)體所述貴重金屬催化劑選自含有釕、銠、鈀、銥的化合物或復合物，優(yōu)選含鈀、銠的鹽，以及二者的混合物。鈀、銠可以是(0)價，(II)價，(IV)價，或者以及其復合物。這些復合物是指在化學上能與貴重金屬形成配位的各種各樣的化合物，特別是如下的化合物，如含鹵素的(如氟，氯，溴，碘)，或者如硫氰酸鹽(或酯)類的，或者羧酸鹽(或酯)類的(如醋酸鹽、丙酸鹽、丙二酸等)，或者亞硝酸鹽類的，或者硝酸鹽類的，亞硫酸鹽類的，硫酸鹽類的，硫代硫酸鹽類的，亞磷酸鹽類的(如烷基亞磷酸鹽，芳基亞磷酸鹽等)，或者含膦類的(如垸基膦化物，芳基膦化物等)，直鏈類，支鏈類，芳烴類，以及直鏈或支鏈的烯烴類化合物等等。當使用以化學上能與貴重金屬形成配位的重金屬化合物為催化劑時，特別要求其反應(yīng)溶液的pH值在610的范圍之間。更優(yōu)選的催化劑選自Pd(OAc)2(Ph3P)2、(Ph3P)3RuCl2、Pd(NH3)2Cl2、(Ph3P)2RhCl、Pd(N03)2+Ph3P、PdCl2、(Ph3P)3RuCl2+Pd(N03)2。反應(yīng)物與催化劑用量的摩爾比為ioo:o.oi2。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間沒有特別的限制，在實踐中，在025(TC的溫度下反應(yīng)1100小時，經(jīng)后處理均可得到高純度全反構(gòu)型的通式I化合物。通常在室溫下反應(yīng)26小時即可。所用的溶媒可根據(jù)反應(yīng)物取代芳香壬四烯類衍生物的不同種類進行選擇，如可使用醇類、酮類、醚類、酯類、胺類、垸烴類、芳烴類、水等中的一種或幾種的混合溶劑。其中醇類如甲醇、乙醇、丙二醇等；酮類如丙酮、丁酮等；醚類如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等；酯類如甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等；胺類如三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；垸烴類如正己烷、石油醚、氯仿、二氯甲垸等；芳烴類如苯、甲苯、氯苯等。反應(yīng)物與溶媒的重量體積比(W/V)為1:11:100，其中1:51:50較好，優(yōu)選為1:81:20。用本方法將取代芳香壬四烯類衍生物順式異構(gòu)體異構(gòu)化，轉(zhuǎn)位后的全反式產(chǎn)物的百分含量可達到99%，而未轉(zhuǎn)位的順式異構(gòu)體僅為1%以下，大大地提高了產(chǎn)品的光學純度和收率。本方法操作簡便、能耗少、溶劑消耗低，特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式說明1、下面的實施例進一步說明本發(fā)明的方法，但并不以此限制本發(fā)明的具體化合物。2、實施例中制得的產(chǎn)物用高效液相色譜(HPLC)法進行檢測。色譜條件:高效液相色譜儀為Agilent1100(VWD);色譜柱為AgilentZORBAXODS4.6x250mm5pm;流動相為乙醇-水-冰醋酸=卯:10:0.3;流速0.55ml/min;檢測波長為360nm。3、實施例1實施例24的反應(yīng)物如下1)實施例1實施例24的反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)為通式I中Rl、R2和R5為甲基，R3為甲氧基，R4為氫，R6為羧基；反應(yīng)物原料為含有不同比例的U-順式異構(gòu)體和全反式異構(gòu)體的混合物，以下稱為反應(yīng)物A;2)實施例25的反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)為通式I中R1、R2、R4和R5為甲基，R3為甲氧基，R6為羧基。反應(yīng)物原料為含有l(wèi)l-順式異構(gòu)體和全反式異構(gòu)體的混合物，以下稱為反應(yīng)物B;3)實施例26的反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)為通式I中R1、R2和R5為甲基，R3為甲氧基，R4為氫，R6為羧基。反應(yīng)物原料為全反式異構(gòu)體中含有11和13-均為順式的異構(gòu)體的混合物，以下稱為反應(yīng)物C;4)實施例27的反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)為通式I中R1、R2和R5為甲基，R3為甲氧基，R4為氫，R6為羧基。反應(yīng)物原料為含有13-順式異構(gòu)體和全反式異構(gòu)體的混合物，以下稱為反應(yīng)物D;5)實施例28的反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)為通式I中R1、R2和R5為甲基，R3為甲氧基，R4為氫，R6為羧基丁酯。反應(yīng)物原料為含有11-順式異構(gòu)體和全反式異構(gòu)體的混合物，以下稱為反應(yīng)物E。實施例1含有28.2%的11-順式異構(gòu)體的混合物(反應(yīng)物A)轉(zhuǎn)化成全反式異構(gòu)體在帶有攪拌器和溫度計的三口瓶中，通入氮氣下加入反應(yīng)物A20g(0.062mol)(含28.2%的ll-cis和71.8%的all-trans)和N,N-二甲基甲酰胺2t)0ml，攪拌溶解后，加入硝酸鈀8,2mg、三苯基膦32.8mg，加入三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值在67之間，控制反應(yīng)溫度556(TC攪拌反應(yīng)，以HPLC監(jiān)控反應(yīng)，當11-順式異構(gòu)體的含量低于0.2%時，大約需要2小時，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入適量鹽酸調(diào)pH為56后，將反應(yīng)液在攪拌下倒入2000ml的冰水中，析出固體，過濾，濾餅于6(TC減壓干燥，得到淡黃色固體物18.3g，(全反式異體)含量99.4%,收率91.5%。實施例2含有68.6%的11-順式異構(gòu)體的混合物(反應(yīng)物A)轉(zhuǎn)化成全反式異構(gòu)體在帶有攪拌器和溫度計的三口瓶中，通入氮氣下加入反應(yīng)物A10g(0.031mol)(含68.6%的ll-cis和31.4%的all-trans)、四氫呋喃50ml、乙酸乙酯100ml,攪拌下完全溶解后，加入含硝酸鈀120mg(0.52mmol)、三苯基膦486mg、加入三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值在79之間，控制反應(yīng)溫度在557(TC攪拌反應(yīng)，以HPLC監(jiān)控反應(yīng)，約需要3小時，加入適量鹽酸調(diào)pH為45后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅干燥，得到淡黃色固體物9.3g，(全反式異體)含量99.5%，收率93.0%。實施例39含有28.2%的11-順式異構(gòu)體的混合物(反應(yīng)物A)在不同催化劑條件下轉(zhuǎn)化成全反式異構(gòu)體按照實施例1的反應(yīng)條件進行的反應(yīng)，只改變了催化劑的種類，試驗結(jié)果如下表l:表1選擇不同的催化劑進行的試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從試驗的數(shù)據(jù)可以確定實施例5試驗效果較好，即所選擇含硝酸鈀和三苯基膦形成的配合物為催化劑的反應(yīng)，所得的產(chǎn)品中all-trans的含量最高，可達99%以上，相應(yīng)的異構(gòu)體雜質(zhì)含量最少。實施例1024含有28.2%的11-順式異構(gòu)體的混合物(反應(yīng)物A)在不同反應(yīng)條件下的轉(zhuǎn)化成11-tran試驗10至24為按照實施例1的反應(yīng)條件，即在相同的催化劑條件下，選擇不同量的催化劑、投料量、反應(yīng)時間進行試驗，其中試驗10至14的投料量為O.lmol的含有28.2%的11-順式異構(gòu)體(反應(yīng)物A)粗品，催化劑的量約為0.05%;試驗15至19的投料量為0.3mol的反應(yīng)物A粗品，催化劑的量約為0.10%;試驗20至24的投料量為l.Omol的反應(yīng)物A粗品，催化劑的量約為0.20%。試驗結(jié)果如表2所示，表中原料指含有28.2%的反應(yīng)物A粗品，產(chǎn)物指全反式異構(gòu)體。表2改變反應(yīng)條件的試驗數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從試驗的結(jié)果可以確定在相同種類的催化劑條件下，反應(yīng)物與催化劑用量的摩爾比為100:0.0450.210時，反應(yīng)時間為23小時，其反應(yīng)的結(jié)果沒有本質(zhì)的差異，其收率可達95%，含量可達99%。實施例25反應(yīng)物B全反式異構(gòu)化在帶有攪拌器和溫度計的三口瓶中，通入氮氣下加入9-(4-甲氧基-2,3,5,6-四甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4，6,8-壬四烯酸3gC0.0088mo1)(即反應(yīng)物B，含41.7%的ll-cis和57.4X的all-trans)和N,N-二甲基甲酰胺50ml，攪拌溶解后，加入硝酸鈀24.5mg(O.llmmol)、三苯基膦196mg，加入三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值在810之間，控制反應(yīng)溫度6(TC攪拌反應(yīng)1.5小時，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入適量鹽酸調(diào)pH為56后，將反應(yīng)液在攪拌下倒入500ml的冰水中，析出固體，過濾，濾餅于6(TC減壓干燥，得到淡黃色固體物2.6g，(全反式異構(gòu)體)含量97.8%，收率86.7%。實施例26含有l(wèi)l,13-di-cis異構(gòu)體的混合物(反應(yīng)物C)全反式異構(gòu)化在帶有攪拌器和溫度計的三口瓶中，通入氮氣下加入反應(yīng)物C約lg(0.003mo1)、乙酸乙酯10ml和四氫呋喃5ml，攪拌待固體完全溶解后，加入硝酸鈀0.82mg(0.0034mmoD、三苯基膦3.25mg、加入三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值在68之間，控制反應(yīng)溫度在6070°C攪拌反應(yīng)3小時，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入適量鹽酸調(diào)pH為45后，取樣作HPLC分析，其中含有82.6。/oall-trans，12.9%13-cis,3.8%9-cis，0.6%9,13-di-cis。實施例27含有l(wèi)l,13-di-cis異構(gòu)體的混合物(反應(yīng)物C)全反式異構(gòu)化在帶有攪拌器和溫度計的三口瓶中，通入氮氣下加入反應(yīng)物C約5g(0.015md)、乙酸乙酯50ml和四氫呋喃25ml，攪拌待固體完全溶解后，加入硝酸鈀0.35mg(0.0015mmo1)、三苯基膦0.31mg、加入三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值在68之間，控制反應(yīng)溫度在6070°C攪拌反應(yīng)3小時，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入適量鹽酸調(diào)pH為45后，取樣作HPLC分析，其中含有65.6%all-trans，12.1%13-cis,5.8%9-cis，12.6%9,13-di-cis，3.9%ll，13-di-cis。實施例28含有13-cis異構(gòu)體的混合物(反應(yīng)物D)全反式異構(gòu)化在帶有攪拌器和溫度計的三口瓶中，通入氮氣下加入反應(yīng)物D5g(0.015mol)、乙酸乙酯60ml，攪拌下完全溶解后，加入硝酸鈀2.2mg(0.0093mmol)、三苯基膦8.3mg、加入三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值在69之間，控制反應(yīng)溫度在5(TC攪拌反應(yīng)，以HPLC監(jiān)控反應(yīng)約2小時，取樣作HPLC分析其中含91.3%all-trans，3.8%13-cis，2.3%9,13-di-cis，2.6%9-cis。將反應(yīng)液加入適量鹽酸調(diào)pH為4，冷卻至室溫析出固體，過濾，濾餅干燥得到全反式異構(gòu)體約2.6g，含量98.3%。實施例29反應(yīng)物E全反式異構(gòu)化在帶有攪拌器和溫度計的三口瓶中，通入氮氣下加入9-(4-甲氧基-2,3，6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯丁酯19.2g(0.05mol)(含51.2%11-cis和48.8%all-trans，即反應(yīng)物E)、乙酸乙酯200ml，攪拌下加入硝酸鈀1.5mg(0.0064mmoD、三苯基膦11.8mg、加入三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值在69之間，控制反應(yīng)溫度60。C攪拌反應(yīng)約2小時，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入適量鹽酸調(diào)pH為4，以水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，過濾，將反應(yīng)液于4(TC水浴中濃縮至斷流，冷卻至室溫，過濾，干燥得到all-trans-9-(4-甲氧基陽2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4，6,8-壬四烯丁酯18.5g，m/e383，收率96.35%，含量99.2%。權(quán)利要求1.通式I的制備方法，將反應(yīng)物在氮氣保護下，溶解于溶媒中，以重金屬化合物或復合物為催化劑進行異構(gòu)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為全反式異構(gòu)體；通式I式中R1、R5分別選自氫、1～8個碳原子的烷基；R2選自氫、1～2個碳原子的烷基、1～2個碳原子的烷氧基、1～2個碳原子的炔氧基、硝基、鹵代物、胺基、1～2個碳原子的烷胺基，1～2個碳原子的醇胺基，含雜環(huán)基團；R3、R4選自氫、1～2個碳原子的烷基、1～2個碳原子烯烴基、1～2個碳原子炔烴基、1～2個碳原子烷氧基、1～2個碳原子的烯氧烴基、1～2個碳原子的炔氧烴基、硝基、鹵代物、胺基、1～2個碳原子烷胺基、1～2個碳原子的醇胺基、含雜環(huán)基團、或者R3與R4構(gòu)成環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；R6選自醛基、羧基、羥甲基、烷氧基亞甲基、酯基、酰胺基；所述反應(yīng)物是通式I的順式異構(gòu)體或通式I的順式異構(gòu)體與通式I的混合物；所述通式I的順式異構(gòu)體包括通式I的11位順式異構(gòu)體和/或13位順式異構(gòu)體；所述重金屬化合物選自含有釕、銠、鈀、銥的化合物或復合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的制備方法，其中::.RbR2、R3、Rs分別選自氫或l2個碳原子的烷基；R4是12個碳原子的烷氧基；R6是羧基或酯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的制備方法，其中-Rj、R2、R3、R5分別選自氫或甲基；R4是甲氧基，R6是羧基或烷基酯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一權(quán)利要求所述的通式I的制備方法，所述催化劑選自Pd(OAc)2(Ph3P)2、(Ph3P)3RuCl2、Pd(NH3)2Cl2、(Ph3P)2RhCl、Pd(N03)2+Ph3P、PdCl2、(Ph3P)3RuCl2+Pd(N03)2。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式I的制備方法，反應(yīng)物與催化劑用量的摩爾比為100:0.012。全文摘要本發(fā)明涉及通式I的制備方法，將含有通式I的11位順式異構(gòu)體和/或13位順式異構(gòu)體的反應(yīng)物在氮氣保護下，溶解于溶媒中，以重金屬化合物或復合物為催化劑進行異構(gòu)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為全反式異構(gòu)體。本方法操作簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)，收率高、目標產(chǎn)品純度高。文檔編號C07C51/353GK101265181SQ200710176819公開日2008年9月17日申請日期2007年11月5日優(yōu)先權(quán)日2007年11月5日發(fā)明者娟李,毛啟良,勇鄧,饒中樹申請人:重慶勝凱科技有限公司