專利名稱：碳青霉素烯化合物的改良制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通式(4)
所示碳青霉素烯(carbapenem)化合物(4)的有益于工業(yè)的制備方法。
背景技術(shù)：
以往，作為化合物(4)的已知制備方法包括在堿存在下，將通式(l): [化2]
(2)
所示化合物(2)反應(yīng),合成通式(3): [化4](3)
所示化合物(3)，進(jìn)行萃取/洗滌/濃縮等后處理，用色譜將化合物(3)分離后進(jìn) 行脫保護(hù)的方法(專利文獻(xiàn)1)、或在堿存在下，使化合物(1)與化合物(2)反應(yīng) 合成化合物(3),進(jìn)行萃取/洗滌/濃縮等后處理，經(jīng)結(jié)晶析出(晶析)/過濾，分 離化合物(3)后，進(jìn)行脫保護(hù)的方法(專利文獻(xiàn)2)。
專利文獻(xiàn)l:特開昭60-104088號公報 專利文獻(xiàn)2:國際公開第2005/118586號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題
由化合物(3)合成化合物(4)時，通常用4巴-活性炭(以下有時記為Pd/C)之 類的多相催化劑通過加氫進(jìn)行脫保護(hù)。通常，由于Pd/C之類的貴金屬催化 劑易接受由具有硫醇(SH)的化合物產(chǎn)生的催化劑毒，存在使催化劑活性顯著 降低的問題。
化合物(3)是由化合物(1)和化合物(2)反應(yīng)而合成的，反應(yīng)溶液中多殘留 有化合物(2)，其為硫醇化合物。此時，由于要將化合物(3)供給到加氬反應(yīng) 中，因此必須將化合物(3)與化合物(2)分離，認(rèn)為分離化合物(3)是有效的方 法。因此，上述專利文獻(xiàn)l、專利文獻(xiàn)2對合成中間體化合物(3)進(jìn)行分離。
上述專利文獻(xiàn)1用柱色譜分離化合物(3)，但柱色譜很難用于工業(yè)規(guī)模的 制備。另一方面，上述專利文獻(xiàn)2中記載了通過將化合物(3)結(jié)結(jié)晶析出出而 分離的方法，但結(jié)晶析出步驟需要72小時以上的長時間，從生產(chǎn)性的觀點(diǎn) 考慮，不能滿足工業(yè)規(guī)模的制備。
本發(fā)明要解決的問題是，尋找一種高生產(chǎn)性、且可于工業(yè)規(guī)模實(shí)施的化 合物(4)的制備方法。解決問題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明者們經(jīng)過銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不分離化合物(3)，以有機(jī)溶劑溶液 形式用于加氫反應(yīng)，可以得到收率良好、高品質(zhì)的化合物(4)，從而完成了本 發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及上述式(4)所示碳青霉素烯化合物的制備方法，其包括 步驟(A):在堿存在下，將上述式(1)所示化合物與上述式(2)所示化合物于有 機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到上述式(3)所示化合物的步驟，和步驟(B):通過將上述 式(3)所示化合物脫保護(hù)，得到上述式(4)所示化合物的步驟，該方法不分離 上述式("所示化合物而進(jìn)行步驟(A)和(B)。
以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
本說明書中，所說的"低級"是指碳原子數(shù)為1 7,優(yōu)選1~4。此外，本 說明書中所說的"化合物(3)的有機(jī)溶劑溶液"是指含有化合物(3)和有機(jī)溶劑 作為成分的液體，不僅為均勻溶液，也包括漿、混懸液。
首先，對步驟(A)進(jìn)行說明。
步驟(A)為在石成存在下，將通式(l): [A5]
<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中、W為?；?所示化合物與通式(2): [化6]
<formula>formula see original document page 7</formula>
所示化合物于有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到通式(3): [化7]所示化合物的步驟。
本步驟所用化合物(l)的W為?；?。本說明書中所說的"?；?是指通過 將含氧酸的一個以上羥基除去而生成的基團(tuán)。因此，所說的"酰基，，并不限于
狹義的由羧酸衍生而成的?；?RCO-)，而是泛指由碳酸、磺酸、磷酸以及氨
基曱酸、或其衍生物除去一個以上羥基而生成的基團(tuán)。
作為w的?；梢耘e例，由羧酸、碳酸、磺酸、磷酸以及氨基甲酸 衍生的?；缰净〈；?、脂環(huán)基取代酰基、芳香基取代?；㈦s 環(huán)基取代?；?、以及具有被芳香基或雜環(huán)基取代的脂肪基的?；?。
所述?；木唧w例如下所示。作為脂肪基或脂環(huán)基取代?；?，可以舉例， 曱?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊酰基、異戊酰基、三曱基
乙酰基、己?；韧轷；?；曱磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?、異丙磺酰基、 丁磺?；惗』酋；⑽旎酋；?、己磺?；韧榛酋；?；曱基氨基曱酰 基、乙基氨基曱酰基等N-烷基氨基曱?；粫跹趸驶?、乙氧基羰基、丙 氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；乙烯氧基羰基、烯丙 氧基羰基等鏈烯氧基羰基；丙烯酰基、曱基丙烯酰基、巴豆?；孺溝；?； 環(huán)丙烷羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基等環(huán)烷羰基；二乙氧基磷酰基等二烷 氧基磷酰基等。
作為芳香基取代?；梢耘e例，苯?；醣锦；?、二甲苯酸等芳酰 基；N-苯基氨基曱?；-曱苯基氨基曱?；?、N-萘基氨基曱?；萅-芳 基氨基曱?；?；苯磺?；醣交酋；确紵N磺酰基；二苯氧磷?；榷?芳氧磷?；?。
作為雜環(huán)基取代酰基，可以舉例，呋喃曱酰基、噻吩曱?；?、煙?；?、 異煙?；?、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基等雜環(huán)基取代羰基等。
作為具有被芳香基取代的脂肪基的?；梢耘e例，苯基乙酰基、苯基 丙酰基、苯基己?；确纪轷；?；千氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；苯氧基乙酰基、苯氧基丙?；确佳趸轷；?。
作為具有被雜環(huán)基取代的脂肪基的酰基，可以舉例，P塞吩基乙?；⑦?br> 唑基乙?；?、呋喃基乙?；?、四唑基乙?；?、蓬唑基乙?；?、P塞二唑基乙酰 基、P塞吩基丙?；?、P塞二唑基丙?；入s環(huán)基取代烷?；?。
這些酰基還可被1個以上的適當(dāng)取代基取代，所述取代基選自曱基、乙
基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等低級烷基；氯、溴、碘、氟等卣素； 曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等低級烷氧 基；曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等低級 烷基硫基；硝基等。作為具有該取代基的?；?，優(yōu)選氯乙?；?、溴乙?；?、 二氯乙酰基、三氟乙?；葐?或二或三)卣代烷?；宦葧跹趸驶?二氯 曱氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等單(或二或三)卣代烷氧基羰基；硝基卡 氧基羰基、氯卡氧基羰基、曱氧基千氧基羰基等硝基、卣素或低級烷氧基芳 烷氧基羰基；氟曱基磺?；?、二氟曱基磺?；⑷鷷趸酋；?、三氯曱基 磺酰基等單(或二或三)卣代烷基磺?；?。
上述?；鶅?yōu)選二芳氧基磷酰基或二烷氧基磷?；貏e優(yōu)選二苯氧基磷 ?；?br> 化合物(1)和化合物(2)與硫醇化合物的反應(yīng)，通?？稍谟袡C(jī)堿或無機(jī)堿 存在下進(jìn)行。
作為所使用的有機(jī)堿或無機(jī)石成，可以舉例，鋰、鈉、鉀等堿金屬；鈣等 堿土金屬；氫化鈉等堿金屬氫化物；氫化釣等堿土金屬氫化物；氬氧化鈉、 氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬烷氧化物； 醋酸鈉等鏈烷酸的堿金屬鹽；碳酸鎂、碳酸4丐等堿土金屬碳酸鹽；三曱基胺、 三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二異丙基胺等二或三烷基胺；吡啶、 曱基吡啶、二曱基吡啶、三曱基吡啶、N,N-二曱基氨基吡啶之類的N,N-二 烷基氨基吡啶等吡啶化合物；喹啉；N-曱基嗎啉等N-烷基嗎啉；N，N-二曱' 基千基胺等N，N-二烷基千基胺；1,1,3,3-四甲基胍；1，8-重氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十 一碳-7-烯(DBU); 1，5-重氮雜雙環(huán)[4.3.0]-壬-5-蹄(DBN); 1，4-重氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷(DABCO)等。
上述堿中，優(yōu)選有機(jī)堿，更優(yōu)選胺類。作為胺類，優(yōu)選三烷基胺，特別 優(yōu)選三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺。上述堿的使用量，通常的比例為，相對于1摩爾式(l)化合物可使用
1.0~5.0摩爾、優(yōu)選1.0 4.0摩爾，該比例并不是臨界值。
關(guān)于化合物(2)的使用量，通常以下述比例使用，l摩爾式(l)化合物可
使用0.9 3.0摩爾、優(yōu)選0.95 2.0摩爾、更優(yōu)選0.99~1.5摩爾。
反應(yīng)溫度沒有特別的限制，其下限值優(yōu)選為-40。C以上、更優(yōu)選為-3(TC
以上。上限優(yōu)選30。C以下，更優(yōu)選2(TC以下。
反應(yīng)時間沒有特別的限制，通常為5分鐘~30小時，優(yōu)選10分鐘~20小時。
反應(yīng)壓力沒有特別的限制，通?？梢栽?個大氣壓(1.013xl()Spa)進(jìn)行。 此外，上述反應(yīng)所用的惰性有機(jī)溶劑，可以使用適當(dāng)選自以下的溶劑 曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等醇類；四氬吹喃、 二乙基醚、二魂烷等醚類；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、 乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸di丁酯等酯類；二氯曱烷、氯 仿、四氯化碳等卣代烴類；曱苯等芳香烴類；丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、 2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮類；N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙 酰胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺類；乙腈等腈類的溶劑或其 混合溶劑。
上述溶劑中可優(yōu)選使用四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、2-丁酮、 4-曱基-2-戊酮、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、 N-乙基吡咯烷酮、乙腈或其混合溶劑，更優(yōu)選腈類和/或酰胺類。具體說， 乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基吡 咯烷酮或其混合溶劑。其中特別優(yōu)選乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基 乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮。
上述反應(yīng)使用溶劑的量沒有特別的限制，通常，相對于式(l)化合物的重 量，其重量比例為1~30倍量，優(yōu)選2 20倍量。
通過上述反應(yīng)可得到化合物(3)的有機(jī)溶劑溶液。
必要時，可在與水二相分離的有機(jī)溶劑存在下，對步驟(A)所得化合物(3) 的有機(jī)溶劑溶液進(jìn)行用水洗滌的步驟。
若步驟(A)所得化合物(3)的有機(jī)溶劑溶液與水二相分離，則可不新追加 的有機(jī)溶劑而實(shí)施操作，但考慮到洗滌效率問題，可追加相同或不同的有機(jī) 溶劑。顯然，若步驟(A)所得化合物(3)的有機(jī)溶劑溶液不與水分離，可新追
10加的有機(jī)溶劑。作為追加的有機(jī)溶劑，可根據(jù)化合物(3)的有機(jī)溶劑溶液的溶
劑種類、化合物(3)的溶解度等進(jìn)行適當(dāng)選擇，可以舉例，正丁醇、正戊醇、 2-丁醇等醇類；四氪呋喃、乙醚、二p惡烷等醚類；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙 酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸dl丁 酯等酯類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卣代烴類；甲苯等芳香烴類；2-丁 酮、3陽曱基-2-丁酮、2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮類等。上述溶劑中， 可優(yōu)選使用正丁醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯曱烷、2-丁酮、 4-曱基-2-戊酮或其混合溶劑。更優(yōu)選乙酸乙酯、二氯曱烷、2-丁酮。
關(guān)于上述洗滌使用有機(jī)溶劑的量，只要是使有機(jī)溶劑相與水相二相分離 的量即可，沒有特別的限制，通常，相對于式(l)化合物重量的重量比例為 1 30倍量，優(yōu)選2 20倍量。
上述洗滌使用的水可含有酸、堿、鹽等，關(guān)于使用水的量，只要是使水 相與有機(jī)溶劑相二相分離的量即可，沒有特別的限制，通常，相對于式(l) 化合物重量的重量比例為1 20倍量，優(yōu)選2 10倍量。此外，用水洗滌的次 數(shù)沒有特別的限制，可多次洗滌。
上述洗滌操作可在水相未凍結(jié)溫度~有機(jī)溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)實(shí)施，通常可 在-15 3(TC進(jìn)行，優(yōu)選在-10 25。C進(jìn)行。
在對化合物(3)的有機(jī)溶劑溶液進(jìn)行下述步驟(B)的操作前，必要時可進(jìn) 行上述洗滌步驟、干燥、濃縮、吸附處理(例如活性炭處理等)、過濾等。
以工業(yè)規(guī)模實(shí)施時，從生產(chǎn)性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選將步驟(A)所得化合物(3) 的有機(jī)溶劑溶液提供至上述洗滌步驟，不實(shí)施其它后處理直接提供至下一步 驟。
步驟(B)為通過將上述式(3)所示化合物脫保護(hù)而得到通式(4): [化8]<formula>formula see original document page 11</formula>所示碳青霉素烯化合物的步驟。由于本發(fā)明在不分離化合物(3)的情況下實(shí)施步驟(A)和(B),步驟(B)中可 直接使用步驟(A)所得化合物(3)的有機(jī)溶劑溶液，也可使用進(jìn)行了上述洗滌 步驟的化合物(3)的含水有機(jī)溶劑溶液，還可使用通過濃縮等操作將溶劑置換 后的化合物(3)的有機(jī)溶劑溶液。作為使用的有機(jī)溶劑，沒有特別的限制，可 以舉例，與步驟(A)所用溶劑相同的溶劑。具體說，可以舉例，適當(dāng)選自以 下的溶劑曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等醇類； 四氫呋喃、乙醚、二魂烷等醚類；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸 異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙S臾^k丁酯等酯類；二氯 曱烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類；曱苯等芳香烴類；丙酮、2-丁酮、3-曱 基-2-丁酮、2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮類；N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺類；'乙腈等腈類的 溶劑或其混合溶劑等。此外，也可新追加有機(jī)溶劑、水。顯然，有機(jī)溶劑溶 液也可以是含水溶液、水飽和溶液，也可以是水與有機(jī)溶劑溶液二相分離狀 態(tài)存在。
作為步驟(B)使用的有機(jī)溶劑溶液，優(yōu)選是含有碳原子數(shù)3 8的醇的溶 液，特別優(yōu)選含有正丁醇的溶液。具體可以舉例，正丁醇與乙酸乙酯的混合溶劑。
用于步驟(B)時，有機(jī)溶劑溶液中化合物(3)的濃度沒有特別的限制，通常 為lwt。/o以上，優(yōu)選3wtQ/。以上，更優(yōu)選5 50wt。/。。此時，即使呈化合物(3) 作為固體析出的漿液狀態(tài)或作為油狀物析出的混懸液狀態(tài)，也可不分離而用 于步驟(B)。
由于在不分離化合物(3)的情況下實(shí)施步驟(A)和(B),步驟(A)和(B)可在 同一反應(yīng)容器內(nèi)實(shí)施，此外，脫保護(hù)反應(yīng)也可在與步驟(A)不同的反應(yīng)容器 內(nèi)實(shí)施。
化合物(3)的羧基保護(hù)基(對硝基千基)及氨基保護(hù)基(對硝基千氧基羰基) 的脫保護(hù)可通過加氫或在緩沖液中的鋅處理等進(jìn)行，特別優(yōu)選易于工業(yè)規(guī)才莫 實(shí)施的加氫。
以下，對通過加氫實(shí)現(xiàn)的脫保護(hù)方法進(jìn)行詳細(xì)說明。 通過加氫實(shí)現(xiàn)的脫保護(hù)反應(yīng)在水和前述有機(jī)溶劑的混合溶劑中實(shí)施。 脫保護(hù)反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑的用量沒有特別的限制，通常，相對于式(3) 化合物的重量，其重量比例為1~30倍量，優(yōu)選2 20倍量。作為脫保護(hù)反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑，可以舉例，與步驟(A)列舉的惰性有機(jī)溶劑相同的溶劑，
優(yōu)選有機(jī)溶劑中含有碳原子數(shù)3~8的醇10~90wt%，優(yōu)選20~80wt%。
水的用量沒有特別的限制，通常，相對于式(3)化合物的重量，其重量比
例為5 100倍量，優(yōu)選10 50倍量。此外，使用的水可含有酸、堿、鹽等。 作為加氫的氫源，可使用甲酸或其鹽、氫氣，從經(jīng)濟(jì)性的角度考慮優(yōu)選
使用氫氣。使用氫氣時，通常優(yōu)選在氫氣壓為大氣壓(1.013xl()Spa) 0.5MPa
范圍進(jìn)行加氫。
作為加氫用催化劑，例如，可以使用含有鉑、鈀等的催化劑，優(yōu)選含有 鈀的催化劑，特別優(yōu)選負(fù)載于活性炭上的鈀催化劑。
關(guān)于脫保護(hù)反應(yīng)，可通過在0~50°C，優(yōu)選在15 40。C溫度，處理1分鐘 ~5小時而進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)。
關(guān)于上述加氫，由于水相的pH高于7或低于4時，生成的化合物(4)的 分解物有增加的趨勢，希望將水相的pH調(diào)整為4 7進(jìn)行?？墒褂胮H為4 7的乙酸緩沖液、嗎啉代丙烷磺酸-氫氧化鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液等之類 的緩沖液，也可在水相中添加酸、堿，調(diào)整pH為4-7。
對于通過上述不分離化合物(3)進(jìn)行步驟(A)和步驟(B)而得到的化合物 (4)，可通過進(jìn)行通常進(jìn)行的后處理來分離精制，后處理方法例如過濾、分 液、pH調(diào)整、萃取、洗滌、吸附處理(例如活性炭處理等)、濃縮、柱色譜、 結(jié)晶析出、重結(jié)晶等。
作為后處理，通過實(shí)施分液操作，可將脫保護(hù)反應(yīng)生成的脂溶性雜質(zhì)從 含有化合物(4)的水相中除去。優(yōu)選在脫保護(hù)反應(yīng)終止后通過過濾操作除去加 氬用催化劑后，實(shí)施分液操作。分液操作中，若含有化合物(4)的水相與有機(jī) 相二相分離，則可不新追加有;^幾溶劑而實(shí)施搮:作，^旦考慮到洗滌效率，可以 追加相同或不同的有才幾溶劑。顯然，若水相與有才幾相不分離，可新追加有才幾 溶劑。作為追加的有機(jī)溶劑，可以舉例，正丁醇、正戊醇、2-丁醇等醇類； 四氫呋喃、乙醚、二p惡烷等醚類；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸 異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸^k丁酯等酯類；二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳等卣代烴類；曱苯等芳香烴類；2-丁酮、3-曱基-2-丁 酮、2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮類等。上述溶劑中，可適當(dāng)使用醇 類、酯類、卣代烴類、酮類或其混合溶劑。優(yōu)選醇類、酯類、囟代烴類，更 優(yōu)選醇類。作為醇類，優(yōu)選正丁醇、正戊醇、2-丁醇等碳原子數(shù)3 8的醇。通過實(shí)施作為后處理的濃縮操作，可將有機(jī)溶劑從含有化合物(4)的水相
中除去，同時通過適當(dāng)?shù)膶⑺?，可提高化合?4)的濃度。由于提高化合 物(4)的濃度關(guān)系到提高后述結(jié)晶析出操作中結(jié)晶的回收率，是一種有效的后 處理方法。但由于化合物(4)在水溶液中的穩(wěn)定性不一定好，濃縮操作需要高 溫且長時間時，收率很低。因此，優(yōu)選使用可減少熱過程的薄膜蒸發(fā)機(jī)或無 需加熱的反向滲透膜濃縮機(jī)等進(jìn)行濃縮，從除去有機(jī)溶劑的觀點(diǎn)考慮，更優(yōu) 選用薄膜蒸發(fā)機(jī)濃縮。
作為后處理，可通過進(jìn)行活性炭處理為化合物(4)的水溶液脫色。經(jīng)活性 炭處理進(jìn)行脫色時，可降低后述結(jié)晶析出操作所得結(jié)晶的著色。此外，由于 實(shí)施上述濃縮操作除去有機(jī)溶劑后，進(jìn)行活性炭處理時，可提高水溶液的脫 色效果，優(yōu)選濃縮操作后進(jìn)行活性炭處理。
作為后處理，通過^f吏用疏水性樹脂的柱色譜進(jìn)行精制，可除去鹽類、高 極性雜質(zhì)。在進(jìn)行脫保護(hù)的步驟(B)等鐘，使用緩沖液之類含有鹽類的水時， 或高極性雜質(zhì)增加時，后述結(jié)晶析出操作得到的結(jié)晶中有時會混入鹽類、高 極性雜質(zhì)。此時，通過疏水性樹脂柱色譜除去鹽類、高極性雜質(zhì)，由此可以 降低結(jié)晶中這些雜質(zhì)的混入。此外，進(jìn)行疏水性樹脂柱色語后，為了提高化 合物(4)的濃度也可進(jìn)行濃縮操作。
下面就上述化合物(4)的結(jié)晶析出方法進(jìn)行說明。通過將步驟(B)所得含 有化合物(4)的水溶液再進(jìn)行結(jié)晶析出步驟，可得到通式(5):
所示(411,58,68)-3-[[(38,58)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(111)-1-
羥基乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸.3水合物的結(jié) 曰曰曰。
以下，對結(jié)晶析出步驟進(jìn)行說明。作為所用水溶液，通常為步驟(B)得 到的含有化合物(4)的水溶液。必要時，也可為經(jīng)上述后處理的溶液。此外， 作為水溶液的濃度，優(yōu)選含有化合物(4)l 10wt。/。，更優(yōu)選含有2 6wt。/。。
14作為結(jié)晶析出方法，可單獨(dú)或適當(dāng)組合實(shí)施通常實(shí)施的濃縮結(jié)晶析出 法、冷卻結(jié)晶析出法、與不良溶劑混合的結(jié)晶析出法。
優(yōu)選與通式(5)所示化合物的不良溶劑相混合的結(jié)晶析出法，以下針對與 不良溶劑相混合的結(jié)晶析出法進(jìn)行說明。
通常，與不良溶劑相混合的方法是向水溶液中添加不良溶劑，也可向不 良溶劑中添加水溶液。
作為上述不良溶劑，可以舉例醇類、酮類、醚類、腈類，具體可以舉例， 乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二P惡烷、乙腈等。優(yōu)選丙酮。關(guān)于使用不
良溶劑的量，優(yōu)選相對于水溶液為0.5 10v/v倍量，特別優(yōu)選1 5v/v倍量。 結(jié)晶析出溫度沒有特別的限制，優(yōu)選-20 20。C，更優(yōu)選-l(K10。C。但向水溶 液中添加不良溶劑進(jìn)行結(jié)晶析出時，必須在水溶液未結(jié);水溫度以上進(jìn)行。 此外，結(jié)晶析出步驟中，必要時可添加晶種。
發(fā)明效果
本發(fā)明可以不特別分離.精制上述反應(yīng)中間產(chǎn)物化合物(3)而連續(xù)進(jìn)行操 作。因此，對于大量制備化合物(4)的工業(yè)規(guī)模制備特別有利。
此外，本發(fā)明還具有上述反應(yīng)各步驟在同 一反應(yīng)容器內(nèi)(即在同 一釜內(nèi)) 進(jìn)行的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例、參考例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不限于此。
以下實(shí)施例、參考例中，化合物(3)的分析用以下的HPLC分析條件1， 化合物(4)的分析用以下的HPLC分析條件2進(jìn)行。 [HPLC分析條件1]
機(jī)種(株)島津制作所制LC-10A系列
色譜柱(4朱)GL Sciences制ODS色譜柱
Inertsil ODS-2(4.6mmx 150mm)
流動相乙腈/水45/55(v/v)
流速1,0ml/min
檢測267nm(UV檢測器)溫度25 °C [HPLC分析條件2]
機(jī)種(抹)島津制作所制 LC-10A系列
色譜柱YMC制ODS色讒柱
YMC-Pack ODS-A A-303(4.6mmx250mm)
流動相乙腈/磷酸緩沖液(pH5.0"7/100(v/v)
流速l.Oml/min
檢測220nm(UV檢測器)
溫度40 °C
實(shí)施例1
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(對硝基芐氧基羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-p比 咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-
曱酸對硝基節(jié)酯(3)的制備 [化10]
將(4R,5R,6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸對硝基千酯40.0g和(2S，4S)-2-二曱基氨基羰基 -4-巰基-1-(對硝基千氧基羰基)-吡咯烷25.0g加入120ml乙腈中,邊攪拌邊冷卻至-l(TC。用10分鐘添加N,N-二異丙基乙基胺10.5g，于同溫度攪拌3小 時。在0 7。C，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯240ml、水200ml，攪拌10分鐘。 將分離水層后得到的有機(jī)層在0 1(TC用10。/。食鹽水200ml洗滌2次，用水 200ml洗滌l次，得到化合物(3)的水飽和乙酸乙酯溶液?；衔?3)的濃度為 17wt%。
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸(4)的制備 [化11]
向?qū)嵤├?得到的化合物(3)的水飽和乙酸乙酯溶液31.4g中添加正丁醇 27.5ml、水207ml以及10。/c)Pd/C(含水50o/。)6.7g，于33。C，使用壓力為大氣 壓的氫氣進(jìn)行加氫反應(yīng)。2.5小時后，過濾Pd/C，將所得溶液分液，得到含 有化合物(4)2.3g的水溶液。
實(shí)施例3
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥基乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(4)的制備 [化12]
實(shí)施例2
17向?qū)嵤├?所得化合物(3)的水飽和乙酸乙酯溶液31.4g中添加乙酸乙酯 27.5ml、水207ml以及10。/。Pd/C(含水50。/。)6.7g,于33。C，用壓力為大氣壓 的氫氣進(jìn)行加氫反應(yīng)。2.5小時后，過濾Pd/C，向所得溶液中添加55mL正 丁醇，分液，得到含有化合物(4)2.1g的水溶液。
實(shí)施例4
制備(4R,5S，6S)-3-[[(3S,5S)-5-( 二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫 基]-6-[(lR)-l-羥基乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸(4) 的3水合物結(jié)晶(美羅培南)
冰浴下，將實(shí)施例2所得化合物(4)的水溶液用10。/。磷酸水溶液調(diào)至pH 為5.5后，減壓下濃縮至75g。添加活性炭0.5g，冰浴下攪拌30分后，過濾。 在冰浴下，邊攪拌所得水溶液邊添加晶種，然后用2.5小時添加丙酮317ml。 再攪拌l小時后，過濾析出的結(jié)晶，用55ml丙酮洗滌。將所得結(jié)晶于室溫 下減壓干燥，得到2.4g化合物(4)的3水合物結(jié)晶。
'H畫畫R(D20):51.22(d,3H,J=7. lHz), 1.30(d,3H，J=6.3Hz)， 1.92-1.99(m, 1H),3.03-3.11(m,lH),3.00(s,3H),3.07(s,3H)，3.34-3.48(m,3H),3.80(dd,lH，J=6.3Hz,12.2Hz) ,4.01 -4.08(m, lH),4.23-4.28(m,2H) 水分(KF(卡爾 費(fèi)歇爾法(Karl Fischer)): 12.3% HPLC面積百分比:99.2%
實(shí)施例5(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(對硝基芐氧基羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡 咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥基乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯 -2-甲酸對硝基節(jié)酯(3)的制備。<formula>formula see original document page 19</formula>
將(4R,5R,6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸對硝基千酯10.0g與(2S,4S)-2-二曱基氨基羰基 一4-巰基-l-(對硝基千氧基羰基)-吡咯烷6.2g加入到40ml 二曱基乙酰胺中，邊 攪拌邊冷卻至-l(TC。用15分鐘添加N，N-二異丙基乙基胺6.9g，同溫度攪拌 l小時。在-10 -5。C,向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯120ml、水85ml，攪拌10分 鐘。分離水層，在0 1(TC,將所得有機(jī)層用5。/。食鹽水36ml與2當(dāng)量鹽酸 水溶液9ml的混合水溶液洗滌2次，用水45ml洗滌1次，得到化合物(3)的 水飽和乙酸乙酯溶液?；衔?3)的濃度為12wt%。
實(shí)施例6
(4R，5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(對硝基卡氧基羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡 咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-
曱酸對硝基千酯(3)的制備[化14]
將(4尺,511，68)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(110-1-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸對硝基千酯24.8g和(2S,4S)-2-二甲基氨基羰基 _4-巰基-1-(對硝基千氧基羰基)-吡咯烷15.5g加入到二曱基曱酰胺75ml中， 邊攪拌邊冷卻至-l(TC。用10分鐘添加N,N-二異丙基乙基胺6.5g，同溫度下 攪拌3小時。在-10 -5。C,向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯175ml、水125ml,撹 拌10分鐘。分離水層，在0 1(TC，將所得有機(jī)層用5。/。食鹽水125ml洗滌2 次，用水U5ml洗滌1次，得到化合物(3)的水飽和乙酸乙酯溶液?；衔?3) 的濃度為18wt%。
實(shí)施例7
(4R,5S，6S)-3-[[(3S,5S)-l-(對硝基芐氧基羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡 咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-
曱酸對硝基千酯(3)的制備
20[化15]
<formula>formula see original document page 21</formula>
將(4民5!1，68)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸對硝基千酉旨10.0g與(2S，4S)-2-二曱基氨基羰基 -4-巰基-l-(對硝基千氧基羰基)-吡咯烷6.2g加入到乙腈20ml與乙酸乙酯 10ml的混合溶劑中，邊攪拌邊冷卻至-10。C。用10分鐘添加N,N-二異丙基 乙基胺2.6g,同溫度下攪拌5小時。在0 7。C,向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯50ml、 水50ml，攪拌10分鐘。分離水層，在0 1(TC,將所得有機(jī)層用5%食鹽水 50ml洗滌2次，用水50ml洗滌1次，得到化合物(3)的水飽和乙酸乙酯溶液。 化合物(3)的濃度為17wt%。
工業(yè)適用性
通過本發(fā)明的方法，可以不分離■精制反應(yīng)中間產(chǎn)物化合物(3)而得到化 合物(4)。因此，對于大量制備化合物(4)的工業(yè)規(guī)模制備特別有利。此外， 所得化合物作為抗菌藥等特別有用。
權(quán)利要求
1.一種式(4)所示碳青霉素烯化合物的制備方法，其包括步驟(A)和步驟(B)，步驟(A)將式(1)所示化合物與式(2)所示化合物在有機(jī)溶劑中并在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(3)所示化合物的步驟，式(1)中R1表示?；?，步驟(B)通過將前述式(3)所示化合物脫保護(hù)得到式(4)所示化合物的步驟，該方法在不分離前述式(3)所示化合物的情況下，進(jìn)行步驟(A)及步驟(B)。
2. 權(quán)利要求1記載的制備方法，其中步驟(A)中所述有機(jī)溶劑為選自醇 類、醚類、酯類、面代烴類、芳香烴類、酮類、腈類、以及酰胺類中的至少 1種溶劑。
3. 權(quán)利要求1或2記載的制備方法，其中步驟(A)中所述有機(jī)溶劑為選 自乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、以及 N-乙基吡咯烷酮中的至少1種溶劑。
4. 權(quán)利要求1~3中任一項記載的制備方法，其中步驟(B)在溶劑中進(jìn)行， 所述溶劑含有選自醇類、醚類、酯類、鹵代烴類、芳香烴類、酮類、腈類、 以及酰胺類中的1種或2種以上有機(jī)溶劑。
5. 權(quán)利要求1~4中任一項記載的制備方法，其中步驟(B)中的脫保護(hù)反 應(yīng)為釔催化劑存在下的加氫反應(yīng)。
6. 權(quán)利要求5記載的制備方法，其中所述脫保護(hù)反應(yīng)在水相的pH為4~7的條件下進(jìn)行。
7. —種下述式(5)所示化合物的制備方法<formula>formula see original document page 3</formula>所述式(5)所示化合物為(4民55,68)-3-[[(38,58)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯 -2-曱酸.3水合物，該方法包括將含有由權(quán)利要求1~6中任一項記載的方法所制得的以式 (4)所示的化合物的水溶液進(jìn)行晶析的步驟。
8. 權(quán)利要求7記載的制備方法，其中將選自乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二p惡烷、以及乙腈中的至少1種有機(jī)溶劑添加到水溶液中，進(jìn)行晶析。
9. 權(quán)利要求8記載的制備方法，其中所述有機(jī)溶劑為丙酮。
10. 權(quán)利要求1~9中任一項記載的制備方法，其中R1為二芳氧基磷?；?或二烷氧基磷?；?。
11. 權(quán)利要求IO記載的制備方法，其中W為二苯氧基磷?；?br> 全文摘要
本發(fā)明提供(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的簡便制備方法，該化合物具有良好的抗菌活性。本發(fā)明涉及一種連續(xù)進(jìn)行制備(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的方法，其不分離·精制中間產(chǎn)物。
文檔編號C07D487/04GK101410398SQ20078001111
公開日2009年4月15日 申請日期2007年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日
發(fā)明者古賀照義, 西野敬太 申請人:株式會社鐘化