專利名稱：大規(guī)模脫氧氟化酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大規(guī)模生產(chǎn)具有偕氟原子(geminal fluorine atom)的化合物 的方法，更特別是涉及包括使用三氟化二乙氨基硫(DAST)及其類似物來進(jìn) 行酮的脫氧氟化(deoxoflurination)，以得到偕二氟化合物的方法，所述方法 在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)偕二氟化合物的反應(yīng)系統(tǒng)，并且涉及 所述反應(yīng)系統(tǒng)用于利用三氟化二垸基氨基硫(dialkylaminosumir trifluoride) 對酮進(jìn)行脫氧氟化的用途。
背景技術(shù)：
氟化是常見的反應(yīng)步驟，其中使用試劑將一個或多個氟原子或氟化基 團(tuán)加成到化合物上，所述試劑用作所述氟原子或氟化基團(tuán)的供體。
本領(lǐng)域已知多種液體或氣體形式的氟化試劑，例如，以其元素形式存 在的氟、氫氟酸、SF4、三氟化二烷基氨基硫及其類似物。最常見的反應(yīng)是 單氟化，不太常見的是偕二氟化(geminaldifluorination)，更不常見的是三氟 化。
偕二氟基團(tuán)可以為所需產(chǎn)品提供比單氟化分子通常提供的性質(zhì)更特殊 的性質(zhì)。例如，偕二氟基團(tuán)可以有利地用于進(jìn)一步的反應(yīng)，例如，用于在 得到最終產(chǎn)品過程的中間步驟的脫氟化氫。
通常通過脫氧氟化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)偕二氟化，當(dāng)脫氧氟化發(fā)生在醛基上時， 得到端二氟基團(tuán)；當(dāng)以酮為反應(yīng)原料時，可以得到二氟基團(tuán)。
常用于進(jìn)行脫氧氟化反應(yīng)的一類試劑是三氟化二烷基氨基硫中的一 種。這類試劑中最常用的試劑是三氟化二乙氨基硫(Et-DAST或僅簡寫為 DAST)。
已經(jīng)證實(shí)DAST和DAST類似物是可以引起脫氧氟化的試劑；在大多 數(shù)應(yīng)用中，DAST和DAST類似物是液體，它們可以在大氣壓力下于接近環(huán)境溫度至相對較低的溫度(室溫或者更低)下使用。
通常在室溫或較高的溫度下進(jìn)行采用DAST和DAST類似物的偕二氟 化。已經(jīng)成功地用DAST將許多結(jié)構(gòu)各不相同的醛和酮氟化。這包括無環(huán) 化合物、環(huán)狀化合物和芳香族化合物。當(dāng)將醛和酮進(jìn)行氟化時，確實(shí)在一 定程度上發(fā)生消除反應(yīng)，在這些情況下，還可以觀察到烯烴副產(chǎn)物。
然而，與DAST和DAST類似物的應(yīng)用相關(guān)的一些公知的限制限制了 它們在脫氧氟化反應(yīng)中的通用性，特別是限制了它們在酮的脫氧氟化中的 通用性，酮的脫氧氟化通常要求劇烈條件，包括高溫、過量的氟化劑和較 長的反應(yīng)時間。
由于DAST化合物會劇烈分解，考慮到安全原因，本領(lǐng)域中已知它們 不適用于大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。
Messina, RA.等人在"AminosulfUr trifluorides: relative thermal stability", J Fluor Chem. 1989, vol.42， p.137-143中報道了 DAST和DAST類似物的不 穩(wěn)定性。所述分解反應(yīng)分兩步進(jìn)行。第一步為非能(non-energetic)步驟，形 成不穩(wěn)定的二氟化物衍生物，在第二步中，所述二氟化物發(fā)生劇烈的放熱 分解(爆轟)。
在我們實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的試驗(yàn)中，研究了甲苯中的雌酮乙酸酯(estrone acetate)和DAST混合物的溫度和壓力圖，獲得了類似的結(jié)果(圖1)。結(jié)果表 明，DAST分解的熱勢極高，有可能發(fā)生反應(yīng)的致命的"失控"，表明只可以 實(shí)驗(yàn)室規(guī)模應(yīng)用DAST。
US 4212815公開了在極性溶劑的存在下，優(yōu)選同時也在極性催化劑的 存在下，酮如何與N，N-二取代-三氟化氨基硫發(fā)生反應(yīng)，生成1，2-二氟乙烯。
Edsall AB， Cushman M.等,"Effects of altering the electronics of 2-methoxyestradiol on cell proliferation, on cytotoxicity in human cancer cell cultures, and on tubulin polymerization.", J Med Chem. 2004; 47(21): 5126-39， 公開了一系列2-甲氧基雌二醇的新型類似物，從而進(jìn)一步說明了結(jié)構(gòu)和活 性之間的關(guān)系。這些化合物也是通過酮的脫氧氟化合成的。
EP 1172369 A進(jìn)一步公開了對呋喃糖的C2-羥基進(jìn)行脫氧氟化的方法， 其包括(a)在溶劑中混合呋喃糖和脫氧氟化劑，從而形成反應(yīng)混合物，并 (b)將所述反應(yīng)混合物加熱至超過約5(TC，特別是在卯'C下加熱2小時。
6然而，EP 1172369 A公開了僅對羥基進(jìn)行脫氧氟化需要非常有限量的 DAST。相反，酮的脫氧氟化所需的DAST的摩爾量往往超過酮的摩爾量的 2倍。
EP 1028801 A公幵了氟化反應(yīng)的方法。所述方法包括通過為至少兩 種流體分別提供流徑來在所述至少兩種流體之間進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，在所述至 少兩種流體可能彼此接觸的區(qū)域所述流徑彼此連通，并且使所述至少兩種 流體沿著所述流徑流動，從而在所述區(qū)域中所述至少兩種流體彼此接觸， 并且它們之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所述區(qū)域與流動方向相垂直的寬度為 10-10,000微米。根據(jù)EP 1028801 A，通過使用所謂"微型反應(yīng)器"(所述微型 反應(yīng)器的與流動方向相垂直的尺寸小于IO，OOO微米)，流體化學(xué)反應(yīng)的控制 可以得到改善，并且可以獲得更好的產(chǎn)品收率和/或純度。
前面引用的文獻(xiàn)都沒有公開用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)偕二氟化合物的對酮進(jìn) 行脫氧氟化的有效和安全的方法，并且在化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域確實(shí)需要這種方法。
用于工業(yè)規(guī)?；虼笠?guī)模的方法或反應(yīng)系統(tǒng)是適合批量生產(chǎn)活性化合物 的方法或反應(yīng)系統(tǒng)，所述活性化合物用于生產(chǎn)最終藥物產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求1，本發(fā)明的目的是提供對酮進(jìn)行脫氧氟化的方法， 該方法用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)偕二氟化合物。
權(quán)利要求2 - 12涉及本發(fā)明方法的實(shí)施方案的特別優(yōu)選的方式。
根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求13，本發(fā)明的另一個目的是提供工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)偕二 氟化合物的反應(yīng)系統(tǒng)。
權(quán)利要求13 - 19涉及權(quán)利要求13的反應(yīng)系統(tǒng)的實(shí)施方案的有利形式。
根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求20，本發(fā)明的第三個目的是權(quán)利要求13-19所述的 反應(yīng)系統(tǒng)用于酮的脫氧氟化的用途，所述酮的脫氧氟化用于利用三氟化二 烷基氨基硫來在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)偕二氟產(chǎn)品。
釆用本發(fā)明的方法和反應(yīng)系統(tǒng)可以在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行脫氧氟化反應(yīng)， 而通常的方法和己知的反應(yīng)設(shè)備由于安全原因不可能實(shí)現(xiàn)上述目的。
而且，本發(fā)明的方法和反應(yīng)系統(tǒng)可用于采用DAST或DAST-類似物的 所有氟化反應(yīng)，而所述反應(yīng)必須在高于DAST或DAST-類似物的使用溫度的溫度下進(jìn)行。
所述使用溫度理解為可以使用試劑而不發(fā)生分解和質(zhì)量變化的溫度，
通常認(rèn)為所述使用溫度為比所述試劑的分解溫度低約80°C 。
本發(fā)明的方法和反應(yīng)系統(tǒng)用于在化學(xué)和制藥工業(yè)中在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)
化合物或中間產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明，可在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行采用DAST或DAST-類似物的氟化
和脫氧氟化反應(yīng)，所述反應(yīng)必須在高于使用溫度的溫度下迸行。 本發(fā)明方法包括以下步驟
-制備包含酮和三氟化二烷基氨基硫的離析混合物，
-在至少75匸至120°C，優(yōu)選80-10(TC下使所述離析混合物流入具有
規(guī)定長度、規(guī)定直徑和規(guī)定體積的反應(yīng)室中，在與流動方向相垂直的方向
上的流徑寬度為1-10 mm，來進(jìn)行脫氧氟化反應(yīng)，將所述離析混合物連續(xù)
供給至所述反應(yīng)室，得到產(chǎn)品混合物，
-在冷卻的儲存容器中，用堿性水溶液(例如NaOH 20% w/w溶液)將所
述產(chǎn)品混合物淬火。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的特別優(yōu)選的方式，在進(jìn)入反應(yīng)室之前，將酮和 三氟化二烷基氨基硫連續(xù)直接混合，從而形成離析混合物。
在離析混合物中使用的三氟化二烷基氨基硫優(yōu)選是三氟化二乙氨基硫 或三氟化雙(2-甲氧基乙基)-氨基硫。
所述酮優(yōu)選是雌酮或其酯，特別是雌酮乙酸酯。
所述離析混合物還可以包含有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯。
在進(jìn)入反應(yīng)室之前，有利地將離析混合物過濾，這樣可以避免由于混 合物中的沉淀或雜質(zhì)而引起反應(yīng)系統(tǒng)堵塞。
而且，將所用的離析混合物和反應(yīng)系統(tǒng)保持在比環(huán)境壓力高0.05 - 10 巴的壓力下，優(yōu)選比環(huán)境壓力高O.l - 0.5巴的壓力下，以確保在系統(tǒng)中穩(wěn) 定流動，這可以通過例如在反應(yīng)室后面使用壓力閥，或者利用反應(yīng)室前面 放置的泵來實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，所述反應(yīng)室的長度為1 -30米，直徑為 l-10mm。有利地，反應(yīng)室的總體積為0.1 - IO升，優(yōu)選為0.2-2升。例如，反應(yīng)室是螺旋纏繞的不銹鋼管。
在本發(fā)明的反應(yīng)系統(tǒng)中，所述離析混合物在所述反應(yīng)室內(nèi)的流速為0.1
-10升/小時，優(yōu)選為0.2-l升/小時，而所述離析混合物在所述反應(yīng)室內(nèi)的 停留時間可以為0.1 - 10小時，優(yōu)選為0.5 - 2小時。
有利地利用惰性氣體(例如在氮?dú)猸h(huán)境中)，將所用的反應(yīng)系統(tǒng)保持在惰 性環(huán)境中。


借助所附的附圖，通過閱讀作為非限制性實(shí)施例給出的本發(fā)明的一個
具體實(shí)施方案，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)會更加明顯，其中
圖1顯示了研究甲苯中的雌酮乙酸酯和DAST的混合物的溫度和壓力
分布的試驗(yàn)的結(jié)果；
圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明平行設(shè)置的三個反應(yīng)系統(tǒng)的示意圖。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明，可以在圖2的系統(tǒng)中優(yōu)選進(jìn)行用于在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)偕 二氟化物的酮的脫氧氟化，圖2的系統(tǒng)中具有根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的具體 形式平行設(shè)置的三個反應(yīng)系統(tǒng)(a)、 (b)和(c)。
反應(yīng)系統(tǒng)(a)包含至少一個用來裝離析混合物的儲罐la，或者，根據(jù)實(shí) 施方案的其它形式，反應(yīng)系統(tǒng)(a)包含裝有酮的儲罐和裝有三氟化二乙氨基 硫本身或其在有機(jī)溶劑中的溶液的儲罐，將它們連續(xù)混合從而形成離析混 合物。
根據(jù)圖2，反應(yīng)系統(tǒng)(a)還包括反應(yīng)室3a，將所述離析混合物連續(xù)供給 至反應(yīng)室3a中。
通過泵2a來調(diào)節(jié)流向反應(yīng)室3a的離析混合物流。
在進(jìn)入反應(yīng)室3a之前，有利地用過濾器5a(例如孔徑為5 -50 pm的燒 結(jié)不銹鋼過濾器)將離析混合物過濾。
反應(yīng)室3a-c有利地用由長度約18m并且體積約0.5升的不銹鋼管制成。
通過油浴7a將反應(yīng)室3a保持在約的溫度，其中通過溫度計4a來 監(jiān)控和調(diào)節(jié)溫度。用紅外探測器15來監(jiān)控反應(yīng)室3a出口的產(chǎn)品混合物，并且最終用儲 罐17中含有的堿性水溶液將產(chǎn)品混合物淬火，所述堿性水溶液例如是冷卻 的儲存容器12 a-b中的KHC03或NaOH溶液。
根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)系統(tǒng)還可以包含另外的甲苯儲罐13，并優(yōu)選保持在 比環(huán)境壓力高0.05-10巴，優(yōu)選高0.2巴的氮?dú)?6中。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的具體形式，可以在反應(yīng)系統(tǒng)中插入至少一個閥 18a來控制反應(yīng)系統(tǒng)中的流體和壓力。
以下是根據(jù)本發(fā)明的用于生產(chǎn)偕二氟化物的酮的脫氧氟化的實(shí)施例 在室溫下，將53.1 kg雌酮乙酸酯和85.5 kg三氟化二乙氨基硫(DAST， 3.1摩爾當(dāng)量)溶于60.1kg甲苯中，從而形成離析混合物。將裝有所述離析 混合物的儲罐與反應(yīng)系統(tǒng)連接。過濾所述離析混合物，然后，在9(TC的溫 度下，將其以0.9升/小時的流速供給至平行設(shè)置的三個反應(yīng)室(0.3升/小時 /室)中(圖2)。
每個反應(yīng)室的內(nèi)部容積為0.5升。
在比環(huán)境壓力高0.2巴的壓力和惰性條件下，使反應(yīng)系統(tǒng)保持運(yùn)轉(zhuǎn)。 最后，穩(wěn)定監(jiān)控從反應(yīng)室出來的產(chǎn)品混合物，并且在冷卻的容器中，
用NaOH 20% w/w的水溶液將其淬火。
根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法將得到的二氟化物產(chǎn)品純化。 由于可以進(jìn)行晝夜不停的操作和所列舉的反應(yīng)室，本發(fā)明的方法和反
應(yīng)系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)偕二氟化物衍生物的高生產(chǎn)能力。
上面結(jié)合優(yōu)選實(shí)施方案公開了本發(fā)明。然而，顯而易見的是，在技術(shù)
.上等效的范圍內(nèi)，本發(fā)明允許多種變化。
權(quán)利要求
1. 對酮進(jìn)行脫氧氟化的方法，該方法用于在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)偕二氟化合物，所述方法包括以下步驟-制備包含酮和三氟化二烷基氨基硫的離析混合物，-在至少75℃至120℃，優(yōu)選80-100℃下使所述離析混合物流入具有規(guī)定長度、規(guī)定直徑和規(guī)定體積的反應(yīng)室中，在與流動方向相垂直的方向上的流徑寬度為1-10mm，來進(jìn)行脫氧氟化反應(yīng)，將所述離析混合物連續(xù)供給至所述反應(yīng)室，得到產(chǎn)品混合物，-在冷卻的儲存容器中，用堿性水溶液將所述產(chǎn)品混合物淬火。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在進(jìn)入所述反應(yīng)室之前，將所 述離析混合物中的酮和三氟化二垸基氨基硫連續(xù)直接混合。
3. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述離析混合物還包含有 機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯。
4. 權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于在進(jìn)入所述反應(yīng)室之 前，將所述離析混合物過濾。
5. 權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其特征在于在比環(huán)境壓力高0.05 -10巴的壓力下處理所述離析混合物，優(yōu)選在比環(huán)境壓力高0.1-0.5巴的壓力下處理所述離析混合物。
6. 權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)室的長度為 1 -30米，直徑為1- 10mm。
7. 權(quán)利要求1-6任一項所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)室的總體積 為0.1-10升，優(yōu)選為0.2-2升。
8. 權(quán)利要求1-7任一項所述的方法，其特征在于所述離析混合物在所 述反應(yīng)室內(nèi)的流速為0.1 - 10升/小時，優(yōu)選為0.2-1升/小時。
9. 權(quán)利要求1-8任一項所述的方法，其特征在于所述離析混合物在所 述反應(yīng)室內(nèi)的停留時間為0.1 - 10小時，優(yōu)選為0.2 - 2小時。
10. 權(quán)利要求l-9任一項所述的方法，其特征在于所述三氟化二烷基氨 基硫是三氟化二乙氨基硫或三氟化雙(2-甲氧基乙基)-氨基硫。
11. 權(quán)利要求1-10任一項所述的方法，其特征在于所述酮是雌酮或其 酯，特別是雌酮乙酸酯。
12. 權(quán)利要求1-11任一項所述的方法，其特征在于用KHC03或NaOH 水溶液將所述產(chǎn)品混合物淬火。
13. 在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)偕二氟化合物的反應(yīng)系統(tǒng)，其包括 至少一個裝有酮或其溶液的儲罐和至少一個裝有三氟化二垸基氨基硫或其溶液的儲罐，或者至少一個用于裝填包含酮和三氟化二垸基氨基硫的 離析混合物的儲罐，一個或多個具有規(guī)定長度、規(guī)定直徑和規(guī)定體積的反應(yīng)室，在與流動 方向相垂直的方向上的流徑寬度為1-10 mm，用于所述反應(yīng)室的加熱系統(tǒng)，和至少一個位于反應(yīng)室出口的反應(yīng)混合 物收集容器。
14. 權(quán)利要求13所述的反應(yīng)系統(tǒng)，其特征在于所述反應(yīng)系統(tǒng)包括在所 述至少一個反應(yīng)室前面的過濾器。
15. 權(quán)利要求13或14所述的反應(yīng)系統(tǒng)，其特征在于所述反應(yīng)系統(tǒng)包括 在所述反應(yīng)室前面的泵。
16. 權(quán)利要求13-15任一項所述的反應(yīng)系統(tǒng)，其特征在于所述反應(yīng)室的 長度為1 - 30米，直徑為1 - 10 mm。
17. 權(quán)利要求13-16任一項所述的反應(yīng)系統(tǒng)，其特征在于所述反應(yīng)室的 總體積為0.1-10升，優(yōu)選為0.2-2升。
18. 權(quán)利要求12-17任一項所述的反應(yīng)系統(tǒng)，其特征在于所述三氟化二 烷基氨基硫是三氟化二乙氨基硫或三氟化雙(2-甲氧基乙基)-氨基硫。
19. 權(quán)利要求12-18任一項所述的反應(yīng)系統(tǒng)，其特征在于所述酮是雌酮 或其酯，特別是雌酮乙酸酯。
20. 權(quán)利要求13-19任一項所述的反應(yīng)系統(tǒng)用于酮的脫氧氟化的用途，所述酮的脫氧氟化用于利用三氟化二烷基氨基硫在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)偕二氟
全文摘要
本申請公開了對酮進(jìn)行脫氧氟化的方法，該方法用于在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)偕二氟化合物，所述方法包括以下步驟制備包含酮和三氟化二烷基氨基硫的離析混合物，在至少75℃至120℃，優(yōu)選80-100℃下使所述離析混合物流入具有規(guī)定長度、規(guī)定直徑和規(guī)定體積的反應(yīng)室中，在與流動方向相垂直的方向上的流徑寬度為1-10mm，來進(jìn)行脫氧氟化反應(yīng)，將所述離析混合物連續(xù)供給至所述反應(yīng)室，得到產(chǎn)品混合物，在冷卻的儲存容器中，用堿性水溶液將所述產(chǎn)品混合物淬火。
文檔編號C07C17/18GK101506131SQ200780030940
公開日2009年8月12日 申請日期2007年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月21日
發(fā)明者C·芬克, J·熱斯萊, K·格特弗里德, K·洛維斯, M·福莫勒, M·諾, R·森澤爾, U·布德, U·蒂爾 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司