專利名稱：抗菌喹啉衍生物的制作方法
專利說明抗菌喹啉衍生物 本發(fā)明涉及用于治療細菌性疾病的新的取代的喹啉衍生物，所述細菌性疾病包括但不限于由以下細菌引起的疾病病原性分枝桿菌(mycobacteria)例如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、麻風分枝桿菌(M.leprae)、鳥分枝桿菌(M.avium)和海分枝桿菌(M.marinum)，或病原性葡萄球菌(Staphylococci)或鏈球菌(Streptococci)。

背景技術：
結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)是肺結(jié)核(TB)病原體，肺結(jié)核是全世界范圍分布的嚴重且可能致命的感染。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，每年有超過八百萬人感染TB，且每年有兩百萬人死于肺結(jié)核。在最近十年中，TB病例在全球范圍內(nèi)增加了20％，給大多數(shù)貧窮國家?guī)砹藰O大的負擔。如果這些趨勢繼續(xù)下去，在接下去的20年，TB發(fā)病率將增加41％。自引入有效化療的50年以來，TB仍然是位于AIDS之后的世界上成人死亡的主要感染原因。使TB傳染復雜化的原因是多重耐藥性菌株增多趨勢，以及致死性的與HIV的共生。HIV陽性并感染TB的人群發(fā)展成活性TB的可能性是HIV陰性人群的30倍，在世界范圍內(nèi)，TB是每三名HIV/AIDS患者就有一名死亡的原因。
現(xiàn)有治療肺結(jié)核的方法均涉及多種藥物的聯(lián)合。例如，由U.S.Public Health Service推薦的給藥方案是異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯(lián)用2個月，然后再僅用異煙肼和利福平治療4個月。感染HIV的患者需再繼續(xù)用這些藥物治療7個月。對于感染結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)多重耐藥性菌株的患者，將例如乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星和氧氟沙星的藥物加入聯(lián)合療法。臨床上尚無有效治療肺結(jié)核的單一藥物，也無任何藥物組合可以提供持續(xù)時間小于6個月的治療可能性。
醫(yī)療上迫切需要通過確保便利患者和提供依從性的給藥方案來改善目前治療的新藥。療程較短的方案和需要較少監(jiān)督的那些方案是實現(xiàn)該目標的最佳途徑。在一起給予4種藥物時，大多數(shù)治療益處在最初2個月出現(xiàn)，這是增強或殺菌期；細菌負擔大大減輕，患者變得不再有傳染性。需要4至6個月的連續(xù)或滅菌期來消除頑固桿菌和使復發(fā)的危險減至最小。使治療縮短至2個月或更短時間的高效滅菌藥將極其有利。也需要通過要求較少密切監(jiān)督而提高依從性的藥物。顯然，既縮短總治療時間又降低給藥頻率的化合物將提供最大益處。
使TB流行復雜化的是出現(xiàn)越來越多的多重抗藥菌株或MDR-TB。全球所有病例中多達4％被認為是MDR-TB——其對標準四藥中最有效的藥物異煙肼和利福平具有耐藥性。MDR-TB不加治療時會致命，而通過標準療法也不能得以充分治療，因此其治療需要“二線”藥物最長達2年。這些藥物通常有毒、昂貴和效力較低。在缺乏有效療法的情況下，傳染性MDR-TB患者持續(xù)傳播疾病，通過MDR-TB菌株產(chǎn)生新的感染。醫(yī)療上迫切需要具有新的作用機理的新藥物，這種藥物很可能顯示對耐藥性、特別是MDR菌株的活性。
上下文中使用的術語“耐藥性”是微生物學技術人員所熟知的術語。耐藥性分枝桿菌屬(Mycobacterium)是對至少一種先前有效藥物不再敏感的分枝桿菌屬；其產(chǎn)生耐受至少一種先前有效藥物的抗菌攻擊的能力。耐藥性菌株可將這種能力傳至其后代。所述耐藥性可能由于細菌細胞中的隨機性基因突變所致，該突變改變其對單一藥物或不同藥物的敏感性。
由于細菌至少對目前最有效的兩種抗TB藥物異煙肼和利福平耐藥(對其他藥物耐藥或不耐藥)，所以MDR肺結(jié)核是特殊形式的耐藥性肺結(jié)核。因此，每當在上下文使用時，“耐藥性”包括多重耐藥性。
另一種控制TB流行的因素是潛伏TB的問題。雖然進行了數(shù)十年的結(jié)核病(TB)控制項目，但是，盡管無癥狀仍約20億人感染了結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)。這些個體中約10％在其壽命期間有發(fā)展為活性TB的風險。全球TB流行是因HIV病人被TB感染而引發(fā)以及多重耐藥性TB菌株(MDR-TB)的增加。潛伏TB的再活化是疾病發(fā)展的高危險因素，并造成32％的HIV感染個人死亡。為控制TB的流行，需要發(fā)現(xiàn)能殺死潛在或潛伏細菌的新藥物。潛在TB可被再活化，通過幾種因素引起疾病，例如用諸如抗腫瘤壞死因子-α或干擾素-γ的抗體等免疫抑制劑來抑制宿主免疫性。在HIV陽性患者的情況下，對潛在TB有用的唯一預防性治療是2-3個月的利福平、吡嗪酰胺治療方案。該治療方案的功效尚不明確，此外，在財力有限條件下治療的時間長度是重要限制。因此，強烈需要發(fā)現(xiàn)新藥物，其對潛伏有TB菌的個體可作為化學預防劑發(fā)揮作用。
結(jié)核分枝桿菌通過吸入進入健康個體；其被肺泡巨噬細胞吞噬。這導致有效的免疫反應和肉芽腫的形成，肉芽腫由被T細胞環(huán)繞的結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)感染的巨噬細胞組成。在6-8周，然后宿主免疫反應通過被巨噬細胞環(huán)繞的某些細胞外菌體、上皮細胞和周圍淋巴組織層的壞疽和干酪樣物質(zhì)的累積導致被感染細胞死亡。在健康個體情況下，大部分分枝桿菌在這些環(huán)境中被殺死，但小部分桿菌仍存活，認為其以非復制、低代謝(hypometabolic)狀態(tài)存在，并對抗TB藥物如異煙肼有耐藥力。這些細菌可在改變了的生理環(huán)境下維持甚至到一個人的終生，而不顯示疾病的任何臨床癥狀。然而，在10％的這種情況中，這些潛伏的細菌可再活化而導致疾病。這些頑固細菌生長的條件之一是人類受損的病理生理環(huán)境，也就是降低氧張力(oxygentension)、營養(yǎng)受限和酸性pH。假定這些因素使得這些細菌表現(xiàn)出對主要的抗分枝桿菌藥物有耐藥性。
除了控制TB流行之外，還存在對一線抗菌藥物耐藥性的急迫問題。某些重要實例包括抗青霉素的肺炎雙球菌(Streptococcuspneumoniae)、耐萬古霉素的腸球菌(enterococci)、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗藥的沙門氏菌(salmonellae)。
抗菌藥物的耐藥性后果很嚴重。由耐藥性微生物引起的感染對治療失去反應，造成疾病的延長和更大的死亡危險。治療失敗也導致更長期的傳染性，其增加生活在社區(qū)中的感染人數(shù)，因此使一般人群暴露于接觸耐藥性菌株感染的危險中。醫(yī)院是全球抗菌藥物耐藥性問題的關鍵因素。高度易感染的患者、廣泛以及長時間使用抗菌藥物和交互感染組合在一起，已造成高度抗藥的細菌病原體感染。
用抗菌藥物自行治療是另一種引起耐藥性的主要因素。自行治療的抗菌藥物可能是不必要的，通常是不適當?shù)亟o藥，或不包含適當量的活性藥物。
患者對被推薦的治療的依從性是另一主要問題。患者忘記吃藥，當其開始感覺變好時中斷其治療，或不能負擔整個療程，由此創(chuàng)造了微生物適應而不是被殺滅的理想環(huán)境。
因為對多種抗生素出現(xiàn)耐藥性，醫(yī)師遭遇無法有效治療的感染。這類感染的發(fā)病率、死亡率和財務成本增加了全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)的負擔。
因此，非常需要治療細菌感染的新化合物，尤其是治療分枝桿菌感染，包括耐藥性和潛伏的分枝桿菌感染，還有其他細菌感染，尤其是由耐藥性細菌菌株所引起的感染。
WO 2004/011436、WO 2005/070924、WO 2005/070430和WO2005/075428公開了某些具有抗分枝桿菌(Mycobacteria)，尤其是抗結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)活性的取代的喹啉衍生物。WO2005/117875描述了具有抗耐藥性分枝桿菌菌株的活性的取代的喹啉衍生物。WO2006/067048描述了具有抗?jié)摲谓Y(jié)核的活性的取代的喹啉衍生物。這些取代的喹啉衍生物中的一種具體化合物描述于Science(2005)，307，223-227中，并且其作用模式描述于WO2006/035051中。
其他取代的喹啉類化合物公開于US 5,965,572(美國)中，其用于治療耐抗生素感染，并公開于WO 00/34265中，其抑制細菌性微生物的生長。
本發(fā)明的目的是提供新化合物，特別是取代的喹啉衍生物，其具有抑制細菌生長，特別是分枝桿菌，以及其他細菌例如葡萄球菌(Staphylococci)和鏈球菌(Streptococci)生長的特性，因此所述化合物可用于治療細菌疾病，特別是由病原性細菌引起的疾病，所述病原性細菌是例如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)(包括潛伏疾病并包括耐藥性結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)菌株)、牛分枝桿菌(M.bovis)、麻風分枝桿菌(M.leprae)、鳥分枝桿菌(M.avium)和海分枝桿菌(M.mariusm)。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)的新的取代的喹啉衍生物
包括其任何立體化學異構(gòu)體形式，其中 p是等于1、2、3或4的整數(shù)； q是等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R1為氫、氰基、甲?；?、羧基、鹵素、烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；R2為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基團
其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基； R3為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或

苯基； R4為氫或烷基； R5為-C(＝NH)-NH2；芳基烷基；Het-烷基；單-或二烷基氨基烷基；二環(huán)[2.2.1]庚基；Het；或芳基；或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜革基；六氫-1H-1，4-二氮雜革基；六氫-1，4-氧氮雜革基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、單-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、任選被烷基取代的哌啶基、任選被芳基烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、烷基羰基、哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基； R4a和R5a與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、4-硫代嗎啉代、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜革基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基與三嗪基，每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； R6為aryl1或Het； R7為氫、鹵素、烷基、芳基或Het； R8為氫或烷基； R9為氧代基；或者 R8與R9一起形成基團-CH＝CH-N＝； R11為氫或烷基； 芳基為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、任選被苯基取代的C2-6鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二烷基氨基羰基； aryl1為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二烷基氨基羰基； Het為選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)雜環(huán)和二環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基； 條件是R5不是芐基； 其N-氧化物、其可藥用鹽或其溶劑化物。
在使用時，術語“式(Ia)或式(Ib)化合物”或“本發(fā)明化合物”是指還包括其可藥用鹽或其N-氧化物形式或其溶劑化物。
式(Ia)和(Ib)化合物互相有關聯(lián)，例如，R9等于氧代基，并且R8等于氫的式(Ib)化合物是R2等于羥基的式(Ia)化合物的互變異構(gòu)體等同物(酮-烯醇互變異構(gòu)體)。
在Het的定義中，其旨在包括所述雜環(huán)所有可能的異構(gòu)形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
除非另外指出，否則上文或下文所述式(Ia)或(Ib)化合物的取代基的定義中所列的芳基、aryl1或Het(參見例如R3或R6)，如合適可通過任何環(huán)碳或雜原子連接于式(Ia)或(Ib)分子的其余部分。因此，例如當Het為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等等。
從取代基畫向環(huán)系的線表示該鍵可連接任一適合的環(huán)原子。
上下文中提及的可藥用鹽是指包括式(Ia)或式(Ib)化合物能夠形成的治療活性無毒酸加成鹽形式?？赏ㄟ^用合適的酸處理式(Ia)或式(Ib)化合物的堿形式得到所述酸加成鹽，所述酸例如為無機酸如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸，硫酸、硝酸和磷酸；有機酸如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和雙羥萘酸。
通過用合適的有機和無機堿處理，也可將含酸性質(zhì)子的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成它們的治療活性無毒金屬或胺加成鹽形式。上下文中提及的可藥用鹽是指還包括式(Ia)或式(Ib)化合物能夠形成的治療活性無毒金屬或胺加成鹽形式(堿加成鹽形式)。合適的堿加成鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與有機堿形成的鹽，例如伯、仲和叔脂族與芳族胺，例如甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、四種丁基胺異構(gòu)體、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉與異喹啉、芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇、哈胺(hybramine)鹽、以及與氨基酸例如精胺酸、賴氨酸等形成的鹽。
反過來，可通過用適當?shù)膲A或酸處理，將所述酸或堿加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離形式。
術語可藥用鹽還包括式(Ia)或式(Ib)化合物能形成的季銨鹽(季胺)，其通過式(Ia)或式(Ib)化合物的堿性氮與適當?shù)募句@化試劑之間的反應來形成，所述季銨化試劑是例如任選被取代的C1-6烷基鹵、芳基C1-6烷基鹵、C1-6烷基羰基鹵、芳基羰基鹵、HetC1-6烷基鹵或Het羰基鹵，例如甲基碘或芐基碘。優(yōu)選Het代表選自呋喃基或噻吩基的單環(huán)雜環(huán)；或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、烷基和芳基。優(yōu)選地，季銨化試劑為C1-6烷基鹵。也可使用具良好離去基團的其他反應物，例如三氟甲磺酸C1-6烷基酯、甲磺酸C1-6烷基酯和對甲苯磺酸C1-6烷基酯。季胺具有帶正電荷的氮?？伤幱每购怆x子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根?？购怆x子優(yōu)選為碘離子?？墒褂秒x子交換樹脂引入所選抗衡離子。
術語溶劑化物包括式(Ia)或式(Ib)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。溶劑化物形式的實例為例如水合物、醇合物等。
在本申請的框架中，本發(fā)明化合物固有地包括其所有立體化學異構(gòu)體形式。如上下文所使用的術語“立體化學異構(gòu)體形式”定義為式(Ia)與(Ib)化合物及其N-氧化物、可藥用鹽、溶劑化物或生理功能衍生物可能具有的所有可能立體異構(gòu)體形式。除非本文中另有說明或指示，否則化合物的化學式是指所有可能立體化學異構(gòu)體形式的混合物。
具體而言，立構(gòu)中心可具有R-或S-構(gòu)型；在二價環(huán)狀(部份)飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物可在所述雙鍵上具有E(entgegen)或Z(zusammen)立體化學。術語順式、反式、R、S、E和Z是本領域技術人員眾所周知的。
式(Ia)和(Ib)化合物的立體化學異構(gòu)形式顯然意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
值得特別關注的是立體化學純的式(Ia)或式(Ib)化合物。
采用CAS命名慣例，當分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的立構(gòu)中心時，指定編號最小的手性中心(參比中心)為R或S標示符號(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)。使用相對標示符號[R*，R*]或[R*，S*]表示第二立構(gòu)中心的構(gòu)型，其中R*總是指定參比中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如如果分子中編號最小的手性中心具有S構(gòu)型，并且第二中心是R，則立體標示符號指定為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，則在具有最少環(huán)數(shù)的環(huán)系中的不對稱碳原子上最優(yōu)先取代基的位置總是在由環(huán)系決定的中間平面(mean plane)的“α”位。在環(huán)系中的其他不對稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置相對參比原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，如果在由環(huán)系決定的中間平面的同側(cè)，則命名為“α”，或者如果在由環(huán)系決定的中間平面的另一側(cè)，則命名為“β”。
當指明特定的立體異構(gòu)體形式時，此意為所述形式是基本上無其他異構(gòu)體，即包含低于50％，優(yōu)選低于20％，更優(yōu)選低于10％，甚至更優(yōu)選低于5％，再優(yōu)選低于2％，最優(yōu)選低于1％的其他異構(gòu)體。因此，例如當式(I)化合物例如指定為(R，S)時，此意為該化合物基本上無(S，R)異構(gòu)體。
式(Ia)和(Ib)化合物以及某些中間體化合物在其結(jié)構(gòu)中總是具有至少兩個立構(gòu)中心，這可導致至少4種立體化學不同的結(jié)構(gòu)。
式(Ia)或(Ib)化合物可以對映體的混合物，特別是外消旋混合物形式合成，所述對映體可按本領域公知的拆分方法相互分離。式(Ia)或(Ib)的外消旋化合物可通過與合適的手性酸反應轉(zhuǎn)化成相應的非對映異構(gòu)鹽形式。所述非對映異構(gòu)鹽形式隨后例如通過選擇性結(jié)晶或分級結(jié)晶分離，然后用堿從中釋放出對映體。分離式(Ia)或(Ib)化合物的對映體形式的另一種方式涉及使用手性固定相的液相色譜法。假如反應立體特異性地發(fā)生，則所述純立體化學異構(gòu)體形式也可從適當原料的相應純立體化學異構(gòu)體形式衍生。優(yōu)選地，如果希望得到特定的立體異構(gòu)體，則所述化合物將通過立體特異性制備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構(gòu)純原料。
式(Ia)或(Ib)化合物的互變異構(gòu)形式意欲包括其中例如烯醇基被轉(zhuǎn)化為酮基(酮-烯醇互變異構(gòu)現(xiàn)象)的式(Ia)或(Ib)化合物。本發(fā)明式(Ia)和(Ib)化合物和中間體的互變異構(gòu)形式意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一個或幾個叔氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(Ia)或(Ib)化合物。
可按照本領域已知的用于將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，將式(Ia)和(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通?？赏ㄟ^使式(Ia)或(Ib)原料與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物反應來進行。適當?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬過氧化物或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸例如過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸，過氧鏈烷酸例如過氧乙酸，烷基氫過氧化物例如叔丁基過氧化氫。適當溶劑為例如水，低級醇例如乙醇等，烴例如甲苯，酮例如2-丁酮，鹵代烴例如二氯甲烷，和這類溶劑的混合物。
在本申請框架中，本發(fā)明化合物固有地意欲包括其化學元素的所有同位素組合。在本申請框架中，特別當提及式(Ia)或(Ib)化合物時，化學元素包括該元素的所有同位素與同位素混合物，包括自然發(fā)生或合成產(chǎn)生、天然豐富或富含同位素型。特別是，當提及氫時，應當理解是指1H、2H、3H及其混合物；當提及碳時，應當理解是指11C、12C、13C、14C及其混合物；當提及氮時，應當理解是指13N、14N、15N及其混合物；當提及氧時，應當理解是指14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；及當提及氟時，應當理解是指18F、19F及其混合物。
因此，本發(fā)明化合物固有包括具有一種或多種元素的一個或多個同位素及其混合物的化合物，包括放射活性化合物，也稱為放射性標記化合物，其中一個或多個非放射性原子已被一個其放射性同位素置換。術語“放射性標記化合物”是指包含至少一個放射活性原子的任何式(Ia)或(Ib)化合物、其可藥用鹽或其N-氧化物形式或溶劑化物。例如，化合物可用正電子或發(fā)射迦瑪射線的放射性同位素標記。對于放射性配體結(jié)合技術(膜受體分析)，可選用3H-原子或125I-原子作為置換原子。用于造影時，最常用的正電子發(fā)射(PET)放射性同位素為11C、18F、15O和13N，其均可由加速器產(chǎn)生且半衰期分別為20、100、2與10分鐘。由于這些放射性同位素的半衰期很短，因此僅適用于在定點設有加速器以供產(chǎn)生這些同位素的機構(gòu)，因而限制其用途。其最常用的是18F、99mTc、201Tl和123I。這些放射性同位素的操作、其產(chǎn)生、分離及引進分子中的方法均是本領域技術人員已知的。
特別是，放射性原子選自氫、碳、氮、硫、氧與鹵素。優(yōu)選地，放射性原子選自氫、碳與鹵素。
特別是，該放射性同位素選自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br與82Br。優(yōu)選地，放射性同位素選自3H、11C與18F。
在本申請框架中，烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或為連接在具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子任選被下列基團取代氰基、羥基、C1-6烷氧基或氧代基。優(yōu)選地，烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子任選被羥基或C1-6烷氧基取代。
優(yōu)選地，烷基為甲基、乙基或環(huán)己基甲基，更優(yōu)選為甲基或乙基。上文或下文所采用所有定義中烷基的值得關注的具體實施方案為C1-6烷基，其代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基等。C1-6烷基的優(yōu)選亞組為C1-4烷基，其代表具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
在本申請框架中，C2-6鏈烯基為具有2至6個碳原子，且包含雙鍵的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基為具有2至6個碳原子，且包含三鍵的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C3-6環(huán)烷基為具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，且通常是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
在本申請框架中，鹵素為選自下列的取代基氟、氯、溴與碘，鹵代烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基或連接在具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。優(yōu)選地，鹵素為溴、氟或氯；特別是氯或溴。優(yōu)選地，鹵代烷基為多鹵代C1-6烷基，其定義為單或多鹵代取代的C1-6烷基，例如被一個或多個氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。在鹵代烷基或多鹵代C1-6烷基的定義中，如果有超過一個鹵素原子連接在烷基或C1-6烷基上時，其可相同或不同。
第一個值得關注的實施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中 p為等于1、2、3或4的整數(shù)； q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R1為氫、氰基、甲?；?、羧基、鹵素、烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；R2為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基團
，其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基； R3為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或

苯基； R4為氫或烷基； R5為-C(＝NH)-NH2；芳基烷基；Het-烷基；單-或二烷基氨基烷基；Het；或芳基；或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜

基；六氫-1H-1，4-二氮雜革基；六氫-1，4-氧氮雜革基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基或2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、烷基羰基、哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基； R4a和R5a與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、4-硫代嗎啉代、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜革基、六氫-1H-1，4-二氮雜革基、六氫-1，4-氧氮雜革基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基與三嗪基，每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； R6為aryl1或Het； R7為氫、鹵素、烷基、芳基或Het； R8為氫或烷基； R9為氧代基；或者 R8與R9一起形成基團-CH＝CH-N＝； R11為氫或烷基； 芳基為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二烷基氨基羰基； aryl1為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二烷基氨基羰基； Het為選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)與二環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基； 條件是R5不是芐基。
第二個值得關注的實施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中 p為等于1、2、3或4的整數(shù)； q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R1為氫、氰基、甲?；?、羧基、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基、單或二(C1-6烷基)氨基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R5aR4aNC1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、R5aR4aN-、5aR4aN-C(＝O)-或Het；R2為氫、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基團
，其中Y為CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基； R3為C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基-烷基-O-C1-6烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基、Het-C1-6烷基-O-C1-6烷基或
苯基； R4為氫或C1-6烷基； R5為-C(＝NH)-NH2；芳基C1-6烷基；Het-C1-6烷基；單-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基；二環(huán)[2.2.1]庚基；Het；或芳基；或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜

基；六氫-1H-1，4-二氮雜

基；六氫-1，4-氧氮雜革基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；或1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、單-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、任選被C1-6烷基取代的哌啶基、任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基； R4a和R5a與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、4-硫代嗎啉代、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜革基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜革基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基與三嗪基，每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； R6為aryl1或Het； R7為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基或Het； R8為氫或C1-6烷基； R9為氧代基；或者 R8與R9一起形成基團-CH＝CH-N＝； R11為氫或C1-6烷基； 芳基為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、任選被苯基取代的C2-6鏈烯基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二C1-6烷基氨基羰基；aryl1為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二C1-6烷基氨基羰基； Het為選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)與二環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基； 條件是R5不是芐基。
第三個值得關注的實施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中 p為等于1、2、3或4的整數(shù)； q為等于0、1、2、3或4的整數(shù)； R1為氫、氰基、甲?；?、羧基、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基、單或二(C1-6烷基)氨基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R5aR4aNC1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het； R2為氫、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、單或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基團
，其中Y為CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基； R3為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或HetC1-6烷基-O-C1-6烷基或

苯基； R3a為氫、氰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或HetC1-6烷基-O-C1-6烷基； R4為氫或C1-6烷基； R5為-C(＝NH)-NH2；芳基C1-6烷基；Het-C1-6烷基；單-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基；Het；或芳基；或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜

基；六氫-1H-1，4-二氮雜

基；六氫-1，4-氧氮雜

基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基或2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基； R4a和R5a與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、4-硫代嗎啉代、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜

基、六氫-1H-1，4-二氮雜革基、六氫-1，4-氧氮雜

基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基與三嗪基，每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； R6為aryl1或Het； R7為氫、鹵素、C1-6烷基、芳基或Het； R8為氫或C1-6烷基； R9為氧代基；或者 R8與R9一起形成基團-CH＝CH-N＝； R11為氫或C1-6烷基； 芳基為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二(C1-6烷基)氨基羰基； aryl1為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二(C1-6烷基)氨基羰基； Het為選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；各單環(huán)與二環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基； 條件是R5不是芐基。
第四個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R1為氫、氰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；特別是R1為氫、鹵素、芳基、Het、烷基或烷氧基；更特別是R1為氫或鹵素。最優(yōu)選地，R1為鹵素，特別是溴?；蛘逺1代表甲酰基、羧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-。
第五個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中p等于1。
第六個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R2為氫、烷氧基或烷硫基，特別是氫、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。更特別是，R2為C1-6烷氧基，優(yōu)選為甲氧基。
第七個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R3為烷基、芳基烷基、芳基或Het；特別是C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基或Het；更特別是C1-6烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的萘基、芳基C1-6烷基，其中芳基代表任選被取代的苯基或任選被取代的萘基，或Het；甚至更特別是苯基、萘基、芳基C1-6烷基，其中芳基代表苯基或萘基。
第八個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中q等于3。
第九個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R4為氫或烷基；特別是氫或C1-6烷基；更特別是氫或甲基；甚至更特別是甲基。
第十個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R5為-C(＝NH)-NH2；Het-烷基；單-或二烷基氨基烷基；Het；二環(huán)[2.2.1]庚基或芳基；特別是R5為-C(＝NH)-NH2；Het-烷基；Het；單-或二烷基氨基烷基；或二環(huán)[2.2.1]庚基；更特別是R5為-C(＝NH)-NH2；Het-烷基；Het；或二環(huán)[2.2.1]庚基。
第十一個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜

基；六氫-1H-1，4-二氮雜

基；六氫-1，4-氧氮雜

基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、單-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、任選被烷基取代的哌啶基、任選被芳基烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、烷基羰基、哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基；特別是R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基或六氫-1H-氮雜革基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基或芳基烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、烷基羰基、哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基；更特別是R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基或六氫-1H-氮雜革基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基或芳基C1-6烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基。
第十二個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜

基；六氫-1H-1，4-二氮雜

基；六氫-1，4-氧氮雜

基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、單-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、任選被烷基取代的哌啶基、任選被芳基烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；特別是R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜

基；六氫-1H-1，4-二氮雜

基；六氫-1，4-氧氮雜

基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、單-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、任選被C1-6烷基取代的哌啶基、任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；更特別是R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基或六氫-1H-氮雜

基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基或芳基烷基；甚至更特別是R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基、六氫-1H-1，4-二氮雜革基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基或六氫-1H-氮雜

基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基或芳基C1-6烷基。
第十三個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R6為aryl1；特別是苯基，其任選被鹵素、氰基或C1-6烷氧基取代；更特別是苯基，其任選被鹵素取代；甚至更特別是苯基。
第十四個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R7為氫。
第十五個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中所述化合物為式(Ib)化合物，其中R8為氫，并且R9為氧代基。
第十六個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中所述化合物為式(Ia)化合物。
第十七個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中所述化合物為式(Ib)化合物，特別是其中R8為烷基，更優(yōu)選為C1-6烷基，例如甲基。
第十八個值得關注的實施方案為上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中芳基為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基，其分別任選被1或2個選自下列的取代基取代鹵素、例如氯；氰基；烷基，例如甲基；或烷氧基、例如甲氧基。
第十九個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組，其中R1位于喹啉環(huán)的6-位。
在本申請框架中，式(Ia)或(Ib)化合物的喹啉環(huán)編號如下
第二十個值得關注的實施方案為在上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組在制備用于治療革蘭氏陽性與/或革蘭氏陰性細菌感染，優(yōu)選革蘭氏陽性細菌感染的藥物中的用途。
第二十一個值得關注的實施方案為在上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物對至少一種細菌，特別是革蘭氏陽性細菌的IC90<15μl/ml；優(yōu)選地，IC90<10μl/ml；更優(yōu)選地，IC90<5μl/ml；其中IC90值是如下文所述測定的。
第二十二個值得關注的實施方案涉及上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)化合物或其任何亞組，其中適用下列一個或多個，優(yōu)選所有下列定義 R1為氫或鹵素；特別是氫或溴； R2為烷氧基，特別是C1-6烷氧基；優(yōu)選為甲氧基； R3為芳基烷基或芳基；特別是芳基C1-6烷基或芳基；更特別是苯基、萘基或苯基C1-6烷基； R4為氫或烷基；特別是氫或C1-6烷基；更特別是氫或甲基； R5為-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；單-或二烷基氨基烷基；二環(huán)[2.2.1]庚基；或Het；特別是-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二環(huán)[2.2.1]庚基；或Het；或者 R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；六氫-1H-氮雜

基；六氫-1H-1，4-二氮雜

基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；或1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、芳基烷基、任選被烷基取代的哌啶基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、烷基羰基、哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基；特別是R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；六氫-1H-氮雜

基；六氫-1H-1，4-二氮雜

基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；或1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基、芳基C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的哌啶基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基； R6為苯基，其任選被鹵素例如氯取代； R7為氫； q為3或4； p為1。
優(yōu)選地，在上文作為值得關注的實施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中，術語“烷基”代表C1-6烷基，更優(yōu)選為C1-4烷基，并且術語鹵代烷基代表多鹵代C1-6烷基。
優(yōu)選地，式(Ia)或(Ib)化合物為對映體的特定混合物(下文中稱為特定A或B非對映異構(gòu)體)，因此基本上不含其它非對映異構(gòu)體。當式(Ia)或(Ib)化合物具有2個手性中心時，這表示該化合物為混合物，特別是(R，S)與(S，R)對映體或混合物的外消旋混合物，特別是(R，R)與(S，S)對映體的外消旋混合物。下文中，2種對映體的混合物，特別是外消旋混合物是以非對映異構(gòu)體A或B表示。外消旋混合物是以A還是B表示，取決于其在合成方案中是首先分離出來的(即A)還是其次分離出來的(即B)。更優(yōu)選地，式(Ia)或(Ib)化合物為特定的對映體(基本上不含其它對映體)。當式(Ia)或(Ib)化合物具有2個手性中心時，這表示該化合物為(R，S)、(S，R)、(R，R)或(S，S)對映體。在下文中，所述特定對映體是以A1、A2、B1或B2表示。所述對映體是以A1、A2、B1還是B2表示，取決于其在合成方案中是首先還是其次(1或2)分離出來的，以及是從A(A1，A2)還是從B(B1，B2)非對映異構(gòu)體分離出來的。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自

包括其任何立體化學異構(gòu)體形式； 其N-氧化物、其可藥用鹽或其溶劑化物。
特別是，優(yōu)選的本發(fā)明化合物為化合物53、40、47、2、33、18和34d(參見下文表)；其N-氧化物、其可藥用鹽或其溶劑化物。
藥理學 本發(fā)明化合物出乎意料地顯示適于治療細菌感染，特別包括分枝桿菌疾病，特別是由病原性分枝桿菌例如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)(包括潛伏的和其耐藥性形式)、牛分枝桿菌(M.bovis)、鳥分枝桿菌(M.avium)、麻風分枝桿菌(M.leprae)和海分枝桿菌(M.marinum)引起的疾病。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物，特別是用作用于治療包括分枝桿菌感染在內(nèi)的細菌感染的藥物的如上文所定義的式(Ia)或式(Ib)化合物、其可藥用鹽或其N-氧化物或其溶劑化物。
此外，本發(fā)明還涉及式(Ia)或式(Ib)化合物、其可藥用鹽或其N-氧化物或其溶劑化物以及下文描述的其任何藥物組合物在制備用于治療包括分枝桿菌感染在內(nèi)的細菌感染的藥物中的應用。
因此，本發(fā)明在另一個方面提供了治療患有包括分枝桿菌感染在內(nèi)的細菌感染或處于其危險中的患者的方法，所述方法包括給患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。
除了其抗分枝桿菌的活性之外，本發(fā)明化合物也具有抗其他細菌的活性。一般而言，細菌病原體可分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原菌體。具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性兩種病原體的抗生素化合物通常被認為具有廣譜活性。本發(fā)明化合物被認為對革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細菌病原體都有活性。具體而言，本發(fā)明化合物具有抗至少一種革蘭氏陽性細菌，優(yōu)選抗幾種革蘭氏陽性細菌，最優(yōu)選抗一種或多種革蘭氏陽性細菌和/或一種或多種革蘭氏陰性細菌的活性。
本發(fā)明化合物具有殺菌或抑菌活性。
革蘭氏陽性和革蘭氏陰性好氧和厭氧細菌的實例包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如金黃色葡萄球菌(S.aureus)；腸球菌(Enterococci)，例如糞腸球菌(E.faecalis)；鏈球菌(Streptococci)，例如肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、變形鏈球菌(S.mutans)、化膿性鏈球菌(S.pyogens)；桿菌(Bacilli)，例如枯草桿菌(Bacillus subtilis)；李斯特菌屬(Listeria)，例如單核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)；嗜血菌屬(Haemophilus)，例如流感嗜血菌(H.influenza)；莫拉氏菌屬(Moraxella)，例如卡他莫拉菌(M.catarrhalis)；假單胞菌屬(Pseudomonas)，例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；和埃希氏菌屬(Esherichia)，例如大腸桿菌(E.coli)。革蘭氏陽性病原例如葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌特別重要，因為其發(fā)展出耐藥性菌株，這些耐藥性菌株很難治療，并且一旦建立，就難以從例如醫(yī)院環(huán)境根除。這類菌株的實例是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶陰性的鏈球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(Streptococcus.pneumoniae)和多重耐藥性的屎腸球菌(Enterococcus faecium)。
本發(fā)明化合物也顯示抗耐藥性細菌菌株的活性。
本發(fā)明化合物特別具有抗肺炎葡萄球菌和金黃色葡萄球菌，包括耐藥性金黃色葡萄球菌，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的活性。
因此，本發(fā)明還涉及式(Ia)或式(Ib)化合物、其可藥用鹽或其N-氧化物或其溶劑化物以及下文描述的其任何藥物組合物在制備用于治療包括由葡萄球菌和/或鏈球菌引起的感染在內(nèi)的細菌感染的藥物中的應用。
因此，本發(fā)明在另一個方面提供了治療患有包括由葡萄球菌和/或鏈球菌引起的感染在內(nèi)的細菌感染或處于其危險中的患者的方法，所述方法包括給患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。
盡管不希望受任何理論的束縛，但是據(jù)教導本發(fā)明化合物的活性在于抑制F1F0 ATP合成酶，特別是抑制F1F0 ATP合成酶的F0復合物，更特別是抑制F1F0 ATP合成酶的F0復合物的亞基c，導致通過耗盡細菌細胞的ATP水平來殺死該細菌。因此，特別是，本發(fā)明化合物對依賴F1F0 ATP合成酶的適當功能而存活的細胞具有活性。
可通過本發(fā)明化合物治療的細菌感染包括例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，外耳感染，中耳感染例如急性耳炎，顱竇感染，眼睛感染，口腔感染例如牙齒、牙齦和粘膜感染，上呼吸道感染，下呼吸道感染，泌尿生殖器感染，腸胃感染，婦科感染，敗血癥，骨頭和關節(jié)感染，皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，細菌性心內(nèi)膜炎，燒傷，手術的抗菌預防和免疫抑制患者例如接受癌癥化療的患者或器官移植患者的抗菌預防。
當在上文或在下文中使用時，可治療細菌性感染的化合物意為該化合物可治療一種或多種細菌菌株的感染。
本發(fā)明還涉及組合物，所述組合物包含可藥用載體和作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可被配制成用于給藥目的的不同藥物形式。作為適當組合物，可提及的是全身給藥藥物通常所采用的所有組合物。為制備本發(fā)明藥物組合物，將有效量的特定化合物(任選以鹽形式)作為活性成分與可藥用載體充分組合，根據(jù)給藥所需的制劑形式，所述載體可呈多種形式。這些藥物組合物宜為特別是適合口服給藥或胃腸外注射的單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情況下，可以采用任何常用的藥物介質(zhì)，如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，采用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥方便，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然采用固體藥物載體。對于胃腸外用組合物，載體通常包括至少占大部分的無菌水，盡管可包括其他成分，例如以幫助溶解。例如可制備可注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可制備可注射懸浮液，在這種情況下可采用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。也包括設計成在使用之前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。
根據(jù)給藥方式，所述藥物組合物優(yōu)選包含0.05-99％重量，更優(yōu)選0.1-70％重量，甚至更優(yōu)選0.1-50％重量的活性成分，以及1-99.95％重量，更優(yōu)選30-99.9％重量，甚至更優(yōu)選50-99.9％重量的可藥用載體，所有百分比均基于組合物總重量計。
所述藥物組合物可另外包含各種本領域公知的其他組分，例如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
為了便于給藥和劑量的均勻性，特別優(yōu)選將上述藥物組合物配制為單位劑型。用于本文的單位劑型是指適合作為單一劑量的物理離散單位，各單位包含與所需藥用載體混合的經(jīng)計算可產(chǎn)生所需治療效應的預定量活性成分。這樣的單位劑型的實例是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、散劑包(powder packets)、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其分隔的多劑量形式(segregated multilples)。本發(fā)明化合物的日劑量當然隨所用的化合物、給藥方式、所需治療和所確證的分枝桿菌疾病而變化。不過一般來說，當以不超過1克的日劑量給予本發(fā)明化合物，例如在10-50mg/kg體重范圍內(nèi)時，會獲得滿意的結(jié)果。
因為式(Ia)或式(Ib)化合物是抗細菌感染的活性成分，所以本發(fā)明化合物可與其他抗菌劑組合，以有效對抗細菌感染。
因此，本發(fā)明還涉及(a)本發(fā)明化合物與(b)一種或多種其他抗菌劑的組合。
本發(fā)明也涉及用做藥物的(a)本發(fā)明化合物與(b)一種或多種其他抗菌劑的組合。
本發(fā)明還涉及如上面所定義的組合或藥物組合物在治療細菌感染中的用途。
本發(fā)明還包括包含可藥用載體和作為活性成分的治療有效量的(a)本發(fā)明化合物和(b)一種或多種其他抗菌劑的藥物組合物。
當聯(lián)合給予時，(a)本發(fā)明化合物與(b)其他抗菌劑的重量比可由本領域技術人員確定。所述比率和精確的給藥劑量以及給藥頻率取決于特定的本發(fā)明化合物和所用的其他抗菌劑、待治療的具體病癥、待治療病癥的嚴重性、特定患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般體格狀況、給藥方式以及個體可采用的其他治療，其為本領域技術人員所熟知。此外，顯然有效日劑量可視待治療個體的反應和/或視處分醫(yī)師對本發(fā)明化合物的評估來減少或增加。本發(fā)明式(Ia)或(Ib)化合物與另一種抗菌劑的特定重量比可在1/10至10/1，更特別是1/5至5/1，甚至更特別是1/3至3/1的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物和一種或多種其他抗菌劑可組合成單一制劑，或其可調(diào)配成分開的制劑，以便其可同時、分別或順序給藥。因此，本發(fā)明還涉及作為組合制劑用于同時、分別或順序用于治療細菌感染的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品含有(a)本發(fā)明化合物和(b)一種或多種其他抗菌劑。
可與式(Ia)或式(Ib)化合物聯(lián)合使用的其他抗菌劑為本領域已知的抗菌劑。其他抗菌劑包括β-內(nèi)酰氨類的抗生素，例如天然青霉素類、半合成青霉素類、天然頭孢菌素類、半合成頭孢菌素類、頭霉素類、1-氧雜頭孢烯類、克拉維酸類、青霉烯類、碳青霉烯類、諾卡殺菌素類、單菌霉素類；四環(huán)素類、脫水四環(huán)素類、蒽環(huán)霉素類；氨基葡糖苷類；核苷類，例如N-核苷類、C-核苷類、碳環(huán)核苷類、殺稻瘟菌素S；大環(huán)內(nèi)酯類，例如12元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類、14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類、16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類；安莎霉素類；肽類，例如博來霉素類、短桿菌肽類、多粘菌素類、桿菌肽類、含有內(nèi)酯鍵的大環(huán)肽抗生素、抗霉素類(antinomycins)、安福霉素、卷曲霉素、司他霉素、恩拉霉素類、米卡霉素、新制癌菌素、涂鏈霉素、紫霉素、維吉霉素；環(huán)己酰亞胺；環(huán)絲氨酸；變曲霉素；肉瘤霉素A；新生霉素；灰黃霉素；氯霉素；絲裂霉素類；夫馬潔林；莫能菌素類(monensins)；吡咯尼群；磷霉素；夫西地酸；D-(對羥基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔類。
可與本發(fā)明式(Ia)或式(Ib)化合物聯(lián)合使用的特定抗生素為例如芐基青霉素(鉀、普魯卡因、芐星)、苯氧基甲基青霉素(鉀)、苯乙基青霉素鉀、丙匹西林、羧芐青霉素(二鈉、苯基鈉、茚滿基鈉)、磺芐西林、替卡西林二鈉、甲氧西林鈉、苯唑西林鈉、鄰氯唑西林鈉、雙氯西林、氟氯西林、氨芐西林、美洛西林、哌拉西林鈉、阿莫西林、環(huán)己西林、海他西林(hectacillin)、舒巴坦鈉、鹽酸酞氨西林、鹽酸巴氨西林、匹美西林、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢來星、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢匹林鈉、頭孢噻吩鈉、頭孢乙腈(cephacetrile)鈉、頭孢磺啶鈉、頭孢噻啶、頭孢曲秦、頭孢哌酮鈉、頭孢孟多、鹽酸頭孢替安、頭孢唑啉鈉、頭孢唑肟鈉、頭孢噻肟鈉、鹽酸頭孢甲肟、頭孢呋辛、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦(cefatetan)、拉氧頭孢、克拉維酸、亞胺培南、氨曲南、四環(huán)素、鹽酸金霉素、地美環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、羅利環(huán)素、米諾環(huán)素、鹽酸柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、硫酸慶大霉素、地貝卡星、阿米卡星、小諾米星、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龍霉素、硫酸鏈霉素、二氫鏈霉素(dihydrostrepomycin)、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸奈替米星、鹽酸大觀霉素、硫酸阿司米星、有效霉素(validamycin)、春雷霉素、多氧菌素、保米霉素S、紅霉素、依托紅霉素、磷酸竹桃霉素、醋竹桃霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰洛星、伊維菌素、麥迪霉素、硫酸博來霉素、硫酸培洛霉素、短桿菌肽S、多粘菌素B、枯草菌素類、硫酸多粘菌素、粘桿菌素甲磺酸鈉、恩拉毒素、米卡霉素、維吉尼霉素、硫酸卷曲霉素、紫霉素、恩維霉素、萬古霉素、放線菌素D、新制癌菌素、倍司他汀、胃酶抑素、莫能霉素、拉沙洛西、沙利霉素、兩性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、普卡霉素、林可霉素、克林霉素、棕櫚酸鹽酸克林霉素、黃霉素(flavophospholipol)、環(huán)絲氨酸、培西洛星、灰黃霉素、氯霉素、棕櫚酸氯霉素、絲裂霉素類C、硝吡咯菌素、磷霉素、夫西地酸、二環(huán)霉素、硫姆林、西卡寧。
可與本發(fā)明式(Ia)或(Ib)化合物聯(lián)合使用的其他分枝桿菌藥物為例如利福平(＝利肺寧)；異煙肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫異煙胺；乙胺丁醇；鏈霉素；對氨基水楊酸；環(huán)絲氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；PA-824；喹啉類/氟喹啉類例如莫氟沙星(moxifloxacin)、格氟沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星；大環(huán)內(nèi)酯類例如克拉霉素、氯法齊明、阿莫西林與克拉維酸；利福霉素類；利福布汀、利福噴??；WO2004/011436中所公開的化合物。
一般方法 本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^連續(xù)步驟制備，每一所述步驟是本領域技術人員已知的。
其中R5代表-C(＝NH)-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物，所述化合物以式(Ia-1)或(Ib-1)代表，可通過下述方法制得將式(II-a)或(II-b)的中間體與1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺，在合適的堿例如N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，與合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反應。

式(I-a)或(Ib)化合物還可以通過將式(III-a)或(III-b)的中間體與式(IV)的中間體依據(jù)下列反應方案反應而制得
所述反應在合適的堿例如二異丙基胺與合適的溶劑例如四氫呋喃的混合物中使用nBuLi來進行，其中所有變量均如式(Ia)或(Ib)中所定義?？梢詳嚢枰蕴岣叻磻俾?。該反應在-20至-70℃的溫度范圍內(nèi)適宜地進行。
其中q等于2、3或4的式(Ia)或(b)化合物，所述化合物以式(Ia-2)或(Ib-2)代表，也可以通過下述方法制得將其中q’為0、1或2的式(V-a)或(V-b)中間體與伯或仲胺HNR4R5在合適催化劑例如Rh(cod)2BF4存在下，任選在第二催化劑(用于還原)例如Ir(cod)2BF4存在下，于合適配體例如Xantphos存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃和醇例如甲醇中，于CO與H2(加壓下)存在下，在高溫下反應。該反應優(yōu)選用于其中q’為1的式(V)中間體。

式(Ia)或(Ib)化合物也可以通過下述方法制得將式(VI-a)或(VI-b)的中間體，其中W2代表合適離去基團例如鹵素如氯或溴，與合適的伯或仲胺HNR4R5，任選于合適溶劑例如乙腈存在下反應。

本領域技術人員已知可嘗試使用適當溫度、稀釋以及反應時間，以最優(yōu)化上述反應，得到所需化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物還可以通過依據(jù)本領域已知的基團轉(zhuǎn)化反應將式(Ia)或(Ib)化合物彼此轉(zhuǎn)化來制得。
可通過本領域已知用于將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的方法，將式(Ia)與(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通常是通過將式(Ia)或(Ib)原料與適當有機或無機過氧化物反應來進行。適當?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸類，例如過氧苯甲酸或被鹵素取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸，過氧鏈烷酸例如過氧乙酸，烷基氫過氧化物例如叔丁基過氧化氫。合適溶劑為例如水，低級醇例如乙醇等，烴例如甲苯，酮例如2-丁酮，鹵代烴例如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
可通過以下方法將其中R1代表鹵素例如溴的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成其中R1代表Het的式(Ia)或(Ib)化合物在合適的催化劑例如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4存在下，于合適堿例如K3PO4或Na2CO3以及合適溶劑例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)存在下，與Het-B(OH)2反應。類似地，可通過以下方法將其中R1是鹵素例如溴的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成其中R1為烷基例如甲基的式(Ia)或(Ib)化合物在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4存在下，在合適的溶劑例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)中，與適當烷化劑例如CH3B(OH)2或(CH3)4Sn反應。
可通過以下方法將其中R1為鹵素，特別是溴，或芳基烷基的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成其中R1為氫的式(Ia)或(Ib)化合物與HCOONH4在合適的催化劑例如披鈀碳存在下以及在合適的溶劑例如醇如甲醇存在下反應。
也可通過以下方法將其中R1為鹵素，特別是溴的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成其中R1為甲酰基的化合物與N，N-二甲基甲酰胺在nBuLi與合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應。之后可通過與合適的還原劑例如NaBH4在合適溶劑例如醇如甲醇和四氫呋喃存在下反應來將這些化合物進一步轉(zhuǎn)化成其中R1為-CH2-OH的式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1代表C2-6鏈烯基的式(Ia)或(Ib)化合物制法可通過以下方法制得將其中R1為鹵素例如溴等的式(Ia)或(Ib)化合物與三丁基(C2-6鏈烯基)錫例如三丁基(乙烯基)錫，在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4存在下，于合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反應。該反應優(yōu)選在高溫下進行。
其中R1代表R5aR4aN-的式(Ia)或(Ib)化合物制法可這樣制得將其中R1為鹵素例如溴等的式(Ia)或(Ib)化合物與R5aR4aNH，在合適的催化劑例如三(二亞芐基丙酮)鈀，合適配體例如2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯，合適堿例如叔丁醇鈉，以及合適溶劑例如甲苯存在下反應。
其中R1代表-C＝N-OR11的式(Ia)或(Ib)化合物可由其中R1為甲?；氖?Ia)或(Ib)化合物，通過與羥基胺鹽酸鹽或C1-6烷氧基胺鹽酸鹽在合適溶劑例如吡啶存在下反應而制得。
其中R1代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物可由其中R1為甲?；氖?Ia)或(Ib)化合物，通過在H2，合適的催化劑例如披鈀碳以及合適溶劑例如NH3/醇如NH3/甲醇存在下還原而制得?？赏ㄟ^以下方法將其中R1代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成其中R1代表-CH2-N(C1-6烷基)2的式(Ia)或(Ib)化合物與合適醛或酮試劑例如多聚甲醛或甲醛，在氰基硼氫化鈉、乙酸與合適溶劑例如乙腈存在下反應。
其中R1代表R5aR4aN-CH2-的式(Ia)或(Ib)化合物可通過以下方法制得將其中R1為甲?；氖?Ia)或(Ib)化合物與式R5aR4aN-H的合適試劑，在合適還原劑例如BH3CN，合適溶劑例如乙腈和四氫呋喃、以及合適酸例如乙酸存在下反應。
其中R1代表氨基的式(Ia)或(Ib)化合物可通過以下方法制得將其中R1為羧基的式(Ia)或(Ib)化合物與合適疊氮化物例如二苯基磷酰疊氮(DPPA)以及合適堿例如三乙基胺，在合適溶劑例如甲苯中反應。所得產(chǎn)物經(jīng)歷庫迪斯反應(Curtius reaction)，并且通過加入三甲基甲硅烷基乙醇，形成氨基甲酸酯中間體。在下一個步驟中，將該中間體與四丁基溴化銨(TBAB)在合適溶劑例如四氫呋喃中反應，得到氨基衍生物。
其中R1代表氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基或R5aR4aN-C(＝O)-的式(Ia)或(Ib)化合物可通過以下方法制得將其中R1為羧基的式(Ia)或(Ib)化合物與合適胺，合適偶聯(lián)試劑例如羥基苯并三唑，合適活化劑例如1，1’-羰基二咪唑或N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，合適堿例如三乙基胺，以及合適溶劑例如四氫呋喃和二氯甲烷反應。
其中R1代表芳基羰基的式(Ia)或(Ib)化合物可通過以下方法制得在第一個步驟(a)中，將其中R1為鹵素例如溴等的式(Ia)或(Ib)化合物與合適的芳基醛，在nBuLi與合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應。該反應優(yōu)選在低溫下例如-70℃進行。下一個步驟(b)中，將在步驟(a)中獲得的產(chǎn)物用合適的氧化劑例如氧化錳在合適溶劑例如二氯甲烷存在下氧化。
其中R4和R5代表被烷基羰基取代的環(huán)部分的式(Ia)或(Ib)化合物可由其中該環(huán)部分是未取代的相應化合物，通過與適當?；壤缫阴Ｂ?，在合適堿例如三乙基胺以及合適溶劑例如二氯甲烷存在下反應而制得。
其中R4和R5代表未取代的環(huán)部分的式(Ia)或(Ib)化合物可由其中該環(huán)部分是被芳基烷基取代的相應化合物，通過與甲酸銨在合適的催化劑例如披鈀碳以及合適溶劑例如醇如甲醇存在下反應而制得。
可通過以下方法將其中R6代表被鹵素取代的苯基的式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成其中R6代表被Het取代的苯基的式(Ia)或(Ib)化合物在合適的催化劑例如Pd(PPh3)4存在下，于合適的堿例如Na2CO3以及合適溶劑例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)和醇例如甲醇存在下，與Het-B(OH)2反應。
通過在合適的酸例如鹽酸與合適的溶劑例如二氧雜環(huán)己烷存在下水解，可將其中R2代表甲氧基的式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成其中R8為氫，并且R9為氧代基的相應式(Ib)化合物。
其中R4和R5與其所連接的氮一起形成1，1-二氧化-硫代嗎啉基的式(Ia)或(Ib)化合物可由相應的硫代嗎啉衍生物通過與適當有機或無機過氧化物反應而制得。適當?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬過氧化物或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸例如過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸，過氧鏈烷酸例如過氧乙酸，烷基氫過氧化物例如叔丁基過氧化氫。適當溶劑為例如水，低級醇例如乙醇等，烴例如甲苯，酮例如2-丁酮，鹵代烴例如二氯甲烷，和這些溶劑的混合物。
可通過以下方法將式(Ia)或(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成季胺與合適的季銨化劑在合適的溶劑例如丙酮存在下反應，所述季銨化劑是例如任選被取代的C1-6烷基鹵化物、芳基C1-6烷基鹵化物、C1-6烷基羰基鹵化物、芳基羰基鹵化物、Het1C1-6烷基鹵化物或Het1羰基鹵化物，例如甲基碘或芐基碘，其中Het1代表呋喃基或噻吩基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)苯并呋喃基或苯并噻吩基；各單環(huán)與二環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、C1-6烷基和芳基。所述季胺由下式代表，其中R10代表C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、Het1C1-6烷基或Het1羰基，并且其中A-代表可藥用抗衡離子，例如碘離子。

顯然，在前述和下述反應中，可將反應產(chǎn)物從反應介質(zhì)中分離出來，并且如果必要的話，進一步依據(jù)本領域一般已知方法例如萃取、結(jié)晶和色譜法進行純化。也顯然，出現(xiàn)一種以上對映體形式的反應產(chǎn)物可通過已知技術，特別是制備色譜法，例如制備HPLC、手性色譜法從其混合物中分離出來。個別的非對映異構(gòu)體或個別的對映體也可利用超臨界流體色譜法(SCF)獲得。
原料與中間體是可商購獲得或者可根據(jù)本領域通常已知的常規(guī)反應方法制備的化合物。例如，式(II-a)或(II b)或(III-a)或(III-b)的中間體可通過WO 2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430或WO2005/075428中描述的方法制備，其公開內(nèi)容已以引用方式并入本文中以供參考。
特別是，式(II-a)和(II-b)中間體可通過將式(III-a)或(III-b)的中間體與式(VIII)的中間體依據(jù)下列反應方案(1)反應而制得 反應方案1
所述反應在二異丙基胺與四氫呋喃的混合物中使用nBuLi來進行，其中所有變量均如式(Ia)或(Ib)中所定義。可以攪拌以提高反應速率。該反應在-20至-70℃的溫度范圍內(nèi)適宜地進行。
式(II-a)或(II-b)中間體也可由其中R5為芐基的相應中間體，通過與氯甲酸1-氯乙酯在合適的溶劑例如二氯乙烷存在下反應而制得。
式(III-a)中間體可根據(jù)下列反應方案(2)制備 反應方案2
其中所有變量都如式(Ia)中所定義。反應方案(2)包括步驟(a)，其中將適當取代的苯胺與適當?；壤?-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或?qū)β缺奖Ｂ?，在合適堿例如三乙基胺與合適反應惰性溶劑例如二氯甲烷或二氯化乙烯存在下反應。該反應可在室溫至回流溫度下適宜地進行。在下一個步驟(b)中，將在步驟(a)中獲得的加合物與磷酰氯(POCl3)，在N，N-二甲基甲酰胺存在下反應(威斯邁-哈克(Vilsmeier-Haack)甲酰化，之后環(huán)合)。該反應可在室溫至回流溫度下適宜地進行。在下一個步驟(c-1)中，通過將在步驟(b)中獲得的中間化合物與-O-C1-6烷基在合適溶劑例如HO-C1-6烷基存在下反應，來引入特定的R2-基團，其中R2是例如C1-6烷氧基。還可以通過以下方法將在步驟(b)中獲得的中間體轉(zhuǎn)化成其中R2為例如C1-6烷硫基的中間體在合適的溶劑例如醇如乙醇或醇/水混合物存在下，任選在合適堿例如KOH存在下與S＝C(NH2)2反應(參見步驟(c-2))，然后與C1-6烷基-I，在合適堿例如K2CO3與合適溶劑例如2-丙酮存在下反應(參見步驟(d))。還可以通過以下方法將在步驟(b)中獲得的中間體轉(zhuǎn)化成其中R2為-N(R2a)(烷基)，其中R2a為氫或烷基的中間體在合適堿例如碳酸鉀與合適溶劑例如乙腈存在下與NH(R2a)(烷基)的合適鹽反應(步驟(c-3))。還可以通過以下方法將在步驟(b)中獲得的中間體轉(zhuǎn)化成其中R2為任選被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基的中間體，所述R2由R2b代表與任選被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基OH，在NaH與合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應(步驟(c-4))。
其中R2與R7代表氫的式(III-a)中間體，所述中間體以式(III-a-5)代表，可依據(jù)下列反應方案(3)制備，其中在第一個步驟(a)中，將取代的吲哚-2，3-二酮與任選被取代的3-苯基丙醛，在合適堿例如氫氧化鈉存在下反應(菲金格反應(Pfitzinger reaction))，然后將該羧酸化合物在下一個步驟(b)中，于高溫下，在合適反應惰性溶劑例如二苯基醚存在下脫羧。
反應方案3
其中R6代表Het的式(III-a)中間體，所述中間體以式(III-a-6)代表，可依據(jù)下列反應方案3a制備。
反應方案3a
反應方案(3a)包括步驟(a)，其中將適當喹啉部分與Het-C(＝O)-H，使用nBuLi，在合適堿例如2，2，6，6-四甲基哌啶與合適溶劑例如四氫呋喃的混合物中反應?？蛇M行攪拌以提高反應速率。該反應可在-20至-70℃的溫度范圍內(nèi)適宜地進行。在下一個步驟(b)中，通過與合適酸例如三氟乙酸，和三異丙基甲硅烷，在合適溶劑例如二氯甲烷存在下反應，將在步驟(a)中獲得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式(III-a-6)中間體。
式(III-b)中間體，特別是式(III-b-1)或(III-b-2)中間體可根據(jù)下列反應方案(4)制備。
反應方案4
反應方案(4)包括步驟(a)，其中將喹啉部分通過與合適酸例如鹽酸反應，而轉(zhuǎn)化成喹啉酮部分。在下一個步驟(b)中，通過將在步驟(a)中獲得的中間體與合適的烷化劑例如烷基碘化物如甲基碘，在合適堿例如NaOH或氯化芐基三乙基銨，合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應，來引入代表烷基的R8a取代基。
其中R8與R9一起形成基團-CH＝CH-N＝的式(III-b)中間體，所述中間體以式(III-b-3)代表，可根據(jù)下列反應方案(5)制備。
反應方案5
反應方案(5)包括步驟(a)，其中將中間體與NH2-CH2-CH(OCH3)2反應。在下一個步驟(b)中，通過與乙酸在合適溶劑例如二甲苯存在下反應，來形成稠合的咪唑基部分。
式(IV)中間體是可商購獲得或者可根據(jù)本領域通常已知的常規(guī)反應方法制備的化合物。例如，式(IV)中間體可依據(jù)下列反應方案(6)制備 反應方案6
反應方案(6)包括步驟(a)，其中將R3，特別是適當取代的芳基，更特別是適當取代的苯基，與適當?；壤?-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯，在合適的路易斯酸例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2與合適反應惰性溶劑例如二氯甲烷或二氯化乙烯存在下進行弗立德-克拉弗特(Friedel-Craft)反應。該反應可在室溫至回流溫度的范圍內(nèi)適宜地進行。在下一個步驟(b)中，通過將在步驟(a)中獲得的中間體與伯或仲胺(HNR4R5)，在合適溶劑例如乙腈與合適堿例如K2CO3存在下反應，來引入氨基(-NR4R5)。根據(jù)在步驟(b)中使用的胺，可能宜首先將步驟(a)中獲得的中間體與胺的保護形式例如2，5-二氮雜二環(huán)[2.2，1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(1S，4S)反應，然后再將所得產(chǎn)物在合適酸例如三氟乙酸與合適溶劑例如CH2Cl2存在下脫保護。本領域技術人員應當理解何時需要保護胺，且應當知道最適合該特定胺的保護基。
式(IV)中間體也可依據(jù)下列反應方案(6a)制備 反應方案6a
反應方案(6a)包括步驟(a)，其中將R3-W4，其中W4代表合適離去基團例如鹵素如氯或溴，特別是適當取代的芳基，更特別是適當取代的萘基，例如2-溴-萘，與適當?；壤?-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯或5-溴-戊酰氯，在Mg、I2與合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應。該反應可在室溫至回流溫度的范圍內(nèi)適宜地進行。在下一個步驟(b)中，通過將在步驟(a)中獲得的中間體與伯或仲胺(HNR4R5)，在合適溶劑例如乙腈與合適堿例如K2CO3存在下反應，來引入氨基(-NR4R5)。根據(jù)在步驟(b)中使用的胺，可能宜首先將步驟(a)中獲得的中間體與胺的保護形式例如2，5-二氮雜二環(huán)[2.2，1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(1S，4S)反應，然后再將所得產(chǎn)物在合適酸例如三氟乙酸與合適溶劑例如CH2Cl2存在下脫保護。本領域技術人員應當理解何時需要保護胺，且應當知道最適合該特定胺的保護基。
式(IV)中間體也可依據(jù)下列反應方案(7)制備 反應方案7
反應方案(7)包括步驟(a)，其中將R3-C(＝O)-H，例如適當取代的芳基甲醛，更特別是適當取代的苯基或萘基甲醛，與適當中間化合物例如1-溴-4-氯丁烷，在格氏試劑與合適溶劑例如乙醚、四氫呋喃存在下反應。該反應可在低溫，例如5℃下適宜地進行。在下一個步驟(b)中，在瓊斯試劑(Jones’reagent)存在下，在合適溶劑例如丙酮中進行氧化反應。在下一個步驟(c)中，通過將在步驟(b)中獲得的中間化合物與伯或仲胺HNR4R5，在合適溶劑例如乙腈與合適堿例如K2CO3存在下反應，來引入氨基(-NR4R5)。
或者，式(IV)中間體可根據(jù)下列反應方案(8)制備 反應方案8
反應方案(8)包括步驟(a)，其中例如將合適的酸與NH(CH3)(OCH3)，在1，1’-羰基二咪唑與合適溶劑例如CH2Cl2存在下反應。在下一個步驟(b)中，將在步驟(a)中獲得的產(chǎn)物與合適的格氏試劑例如4-氯丁基溴化鎂，在合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應。在下一個步驟(c)，通過將在步驟(b)中獲得的中間體與伯或仲胺HNR4R5，在合適溶劑例如乙腈與合適堿例如K2CO3存在下反應，來引入氨基(-NR4R5)。
或者，其中q為1的式(IV)中間體，所述中間體以式(IV-a)代表，可依據(jù)下列反應方案(9)制備 反應方案9
反應方案(9)包括步驟，其中將R3的合適乙?；苌锢缫阴；h(huán)己烷與多聚甲醛和合適伯或仲胺HNR4R5，優(yōu)選為其鹽形式，在合適的酸例如鹽酸等，以及合適溶劑例如醇如乙醇存在下反應。
其中R3代表R3a’-CH2-CH2-的式(IV)中間體(其可為其中R3代表烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基，且R3a’與R3的定義相同，但與分子其余部分連接的烷基鏈中少兩個碳原子，且其中q代表1的式(VI)中間體，該中間體以式(IV-b)代表)，可根據(jù)下列反應方案(10)制備 反應方案10
反應方案(10)包括步驟(a)，其中將合適醛與丙酮，于合適堿例如氫氧化鈉存在下反應。在下一個步驟(b)中，將在步驟(a)中獲得的產(chǎn)物與伯或仲胺HNR4R5，在CH2(＝O)，合適酸例如鹽酸等，以及合適溶劑例如醇如乙醇存在下反應。在下一個步驟(c)中，將在步驟(b)中獲得的產(chǎn)物在合適催化劑例如披鈀碳，與合適溶劑例如水與醇如乙醇存在下進行氫化(H2)。
可通過以下方法將其中R3代表被鹵素取代的苯基的式(IV)中間體轉(zhuǎn)化成其中R3代表被芳基取代的苯基的式(IV)中間體在合適堿例如磷酸鉀，合適催化劑例如乙酸鈀與合適配體例如2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯存在下，在適當溶劑例如甲苯中與芳基硼酸反應。
還可以通過以下方法將其中R3代表被鹵素取代的苯基的式(IV)中間體轉(zhuǎn)化成其中R3代表被任選被苯基取代的C2-6鏈烯基取代的苯基的式(IV)中間體在合適堿如例如三乙基胺，合適催化劑例如乙酸鈀與合適配體例如三-鄰甲苯基膦存在下，在適當溶劑例如DMF中與適當C2-6烯烴例如苯乙烯反應。
在上述反應方案中，合適的胺HNR4R5代表取代的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基，所述胺可依據(jù)下列反應方案(11)制備 反應方案11
反應方案(11)包括步驟，其中將適當保護的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基，其中P代表例如叔丁氧基羰基，與式W-R’的適當試劑，其中W代表合適的離去基團，例如鹵素如溴等，且其中R’代表待引入的取代基，在合適堿例如K2CO3、NaHCO3或三乙基胺，合適相轉(zhuǎn)移試劑例如四-正丁基氯化銨，合適溶劑例如乙腈，與任選選用于提高反應速率的KI存在下反應。在下一個步驟(b)中，通過與合適酸例如三氟乙酸，在合適溶劑例如二氯甲烷中反應來除去保護基。
式(V-a)中間體可依據(jù)下列反應方案(12)制備 反應方案12
反應方案(12)包括步驟，其中將適當取代的喹啉，其中W3代表合適的離去基團例如鹵素如溴，與適當取代的脫氧苯偶姻，在合適催化劑例如二乙酸鈀，合適配體例如X-PHOS，合適堿例如碳酸銫，合適溶劑例如二甲苯存在下，于N2氣流下反應。在下一個步驟(b)中，將在步驟(a)中獲得的產(chǎn)物與合適的格氏試劑(例如CH2＝CH-(CH2)q-Mg-Br，例如烯丙基溴化鎂，在合適溶劑例如四氫呋喃中反應。
由此可制得式(V-b)中間體。
式(VI-a)中間體可依據(jù)下列反應方案(13)制備 反應方案13
在反應方案(13)中，將式(III-a)中間體與式(VII)中間體(其合成可參見反應方案6、7與8)，在n-BuLi存在下，在合適溶劑例如四氫呋喃，以及合適堿例如二異丙基胺中反應?？杉舆M行攪拌以提高反應速率。該反應可在-20至-70℃的溫度范圍內(nèi)適宜地進行。
由此可制得式(VI-b)中間體。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明范圍。
實驗部分 有些化合物或中間體的立構(gòu)碳原子的絕對立體化學構(gòu)型或雙鍵的構(gòu)型并未經(jīng)實驗確定。在那些情況下，首先分離出來的立體化學異構(gòu)體形式定為“A”，第二個則為“B”，并未參照真正的立體化學構(gòu)型。然而，所述“A”與“B”異構(gòu)形式可由本領域技術人員，通過本領域已知方法，例如NMR明確地確定。本領域技術人員應當理解最適合確定真正立體化學構(gòu)型的方法。
當“A”與“B”為立體異構(gòu)體混合物，特別是對映體的混合物時，其可進一步分離，由此將第一個分離出的級份分別稱為“A1”和“B1”，第二個分別稱為“A2”和“B2”，不參照其真正的立體化學構(gòu)型。然而，所述“A1”、“A2”和“B1”、“B2”異構(gòu)體形式，特別是“A1”、“A2”和“B1”、“B2”對映體形式也可由本領域技術人員，通過本領域已知方法，例如X-射線衍射明確地確定。如果直接將4種對映體的混合物分離成4種分開的對映體(沒有首先分離成兩種非對映異構(gòu)體的中間步驟)，首先得到的對映體稱為“A”，第二個對映體稱為“B”，第三個對映體稱為“C”，第四個對映體稱為“D”。
在某些情況下，當最終化合物或中間體以特定的非對映異構(gòu)體或?qū)τ丑w表示時，其可轉(zhuǎn)化成另一種最終化合物/中間體，后者可以繼承前者的非對映異構(gòu)體(A，B)或?qū)τ丑w(A1，A2，B1，B2)指定。
在下文中，“THF”是指四氫呋喃，“DCE”是指二氯乙烷，“DIPEA”是指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，“DIPE”是指二異丙基醚，“DCM”是指二氯甲烷，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，并且“SFC”是指超臨界流體色譜法。
A.中間化合物制備 實施例A1 a-1.中間體1的制備
將5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.50g，0.00762mol)、N-甲基苯甲胺(1.96mL，0.015mol；[103-67-3])與K2CO3(3.16g，0.023mol)在燒瓶中混合。加入CH3CN(22.86ml)，將反應混合物于80℃下加熱48小時。然后過濾以除去K2CO3。將將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(洗脫劑正己烷/EtOAc5/1)。收集產(chǎn)物級份，并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.79g中間體1(83％；黃色油狀物)。
a-2.中間體9的制備
將5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.02g，0.0052mol，[942-93-8])、1-甲基-4-(N-甲基氨基)哌啶(1.33g，0.01mol，[73579-08-5])與K2CO3(2.15g，0.015mol)在CH3CN(15ml)中混合，并在80℃加熱48小時。然后過濾以除去K2CO3，將粗將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH10:1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.48g中間體9(32％)。
a-3.中間體10的制備
將5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.5g，0.00762mol)、N-甲基-2-吡啶乙胺二鹽酸鹽(3.19g，0.015mol)與K2CO3(3.16g，0.023mol)在CH3CN(22.88ml)中混合，將反應混合物于80℃下回流一個周末。然后過濾以除去K2CO3，將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(洗脫劑正己烷/EtOAc；從5/1開始，在1/1時得到產(chǎn)物)。產(chǎn)量1.77g中間體10(78％)。
b.中間體2與3的制備
中間體2(非對映異構(gòu)體A) 中間體3(非對映異構(gòu)體B) 將二異丙基氨基鋰([4111-54-0])(3.81ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00763mol)溶于THF(25.44ml；無水)中，在-70℃的冰浴中冷卻。滴加6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(2.09g，0.00636mol)在THF(19.08ml；無水)中的溶液，于-70℃下攪拌混合物2小時。滴加中間體1(1.79g，0.00636mol)在THF(19.08ml；無水)中的溶液，于-70℃下攪拌反應混合物3小時。然后于-70℃下加入H2O(中止反應)，然后之后加入EtOAc。分離各層，將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，獲得黃色油狀物。將殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑正己烷/EtOAc)。收集所需級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.381g中間體2(非對映異構(gòu)體A)與0.166g中間體3(非對映異構(gòu)體B)。
c.中間體4的制備
中間體4(非對映異構(gòu)體A) 中間體5(非對映異構(gòu)體B) 將氯甲酸1-氯乙酯(0.001mol)加到中間體2(0.0009mol)在DCE(10ml)內(nèi)的溶液中。于80℃下攪拌混合物1小時，然后將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物溶于CH3OH(10ml)中。將混合物在80℃下攪拌1小時，然后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.7g)通過Kromasil柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5至85/15/1.5；5μm)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.21g中間體4(45％)(m.p.121℃)。
中間體5是根據(jù)與中間體4相同的方法，但是以中間體3為原料制備的。產(chǎn)量0.31g中間體5(52％)(m.p.203℃)。
實施例A2 a.中間體6的制備
將5-氯-1-苯基-1-戊酮(0.0102mol)、1-(苯基甲基)哌嗪(0.0122mol)與K2CO3(0.0122mol)在CH3CN(40ml)中的混合物于80℃下攪拌18小時。然后將混合物倒入H2O中，用HCl 1.5N萃取，在5℃用NaOH3N堿化，用乙醚萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量2.6g中間體6(78％)。
b.中間體7的制備
中間體7(非對映異構(gòu)體A) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(0.0036mol；2.3ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二異丙胺鹽酸鹽(0.0036mol；[819-79-4])在THF(8ml)內(nèi)的溶液中。將混合物在-20℃攪拌20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.003mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下攪拌混合物1小時。加入中間體6(0.003mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下攪拌混合物2小時。加入H2O，用EtOAc萃取混合物。將有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(5.5g)通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1，然后是環(huán)己烷/EtOAc/NH4OH 65/35/0.2；15-40μm)。收集四個級份。將所需產(chǎn)物級份的溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.18g中間體7(非對映異構(gòu)體A)。(也在該流程中分離出B型非對映異構(gòu)體，但未在上下文中進一步使用)。
c.中間體8的制備
中間體8(非對映異構(gòu)體A) 將氯甲酸1-氯乙酯(0.0004mol)滴加到中間體7(0.0004mol)在DCE(3ml)內(nèi)的溶液中。在80℃下攪拌混合物1小時，然后將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在CH3OH中。在50℃下攪拌混合物30分鐘。再將溶劑蒸發(fā)，將殘余物(0.29g)用Kromasil柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4至88/12/1.2；3.5μm)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.096g中間體8(36％；非對映異構(gòu)體A)。
實施例A3 a.中間體16的制備
在5℃將N，N′-羰基二咪唑(0.102mol)分批加到苯戊酸(0.068mol)在DCM(10ml)內(nèi)的溶液中。在5℃下攪拌混合物1小時。分批加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(0.102mol)。將混合物回升至室溫。攪拌一個周末，倒入1N HCl中，用CH2Cl2萃取。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2；15-40μm)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量9.66g中間體16(65％)。
b-1.中間體11的制備
在氮氣下，將幾滴1-溴-4-氯丁烷加到Mg(0.071mol)在乙醚(10ml)內(nèi)的溶液中。攪拌混合物并回流。滴加1-溴-4-氯丁烷(0.071mol)在乙醚(20ml)中的溶液。攪拌混合物15分鐘，然后冷卻至5℃。加入含N-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺(0.0595mol)的THF溶液(35ml)。在5℃下攪拌混合物2小時，然后在室溫下攪拌2小時?；旌衔锏谷隢H4Cl中，用EtOAc萃取產(chǎn)物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量13.2g中間體11。
b-2.中間體14的制備
在室溫下將幾滴1-溴-4-氯丁烷加到Mg(0.0697mol)在乙醚(12ml)內(nèi)的溶液中。攪拌混合物30分鐘。加入1-溴-4-氯丁烷(0.0697mol)在乙醚(35ml)中的溶液，攪拌混合物，回流30分鐘，然后冷卻至0℃。滴加N-甲氧基-N-甲基苯丁酰胺(0.0465mol；[177756-65-9])在THF(35ml)中的溶液。攪拌混合物15分鐘，然后在50℃下攪拌4小時，倒入NH4Cl和EtOAc中。將有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量11.2g中間體14(100％)。
b-3.中間體17的制備
在氮氣流下將幾滴1-溴-4-氯丁烷加到Mg(0.065mol)在THF(10ml)內(nèi)的溶液中。攪拌混合物并回流。加入1-溴-4-氯丁烷(0.065mol)在乙醚(15ml)與THF(15ml)中的溶液。攪拌混合物30分鐘，然后冷卻至5℃。加入中間體16(0.0437mol)在THF(30ml)中的溶液。攪拌混合物30分鐘，然后在55℃下攪拌3小時，回升至室溫，倒入NH4Cl中，用EtOAc萃取3次。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量11g中間體17(100％)。
c-1.中間體12的制備
將中間體11(0.082mol)、1，4′-聯(lián)哌啶(0.082mol)與K2CO3(0.09mol)在CH3CN(180ml)中的混合物在80℃下攪拌過夜。然后使混合物回升至室溫，倒入H2O中。加入乙醚。用1N HCl酸化混合物。水層用NaOH3N堿化，用乙醚萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量8g中間體12(28％)。
c-2.中間體13的制備
將中間體11(0.0089mol)、2-(苯基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2，1]庚烷二氫溴酸鹽(1S，4S)(0.0089mol)與K2CO3(0.0267mol)在CH3CN(23ml)中的混合物在80℃下攪拌48小時，然后回升至室溫，倒入H2O中。將有機層用1N HCl酸化。將水層用NaOH 3N堿化，用乙醚萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.23g中間體13。
c-3.中間體15的制備
中間體15是根據(jù)有關中間體13(A3.c-2)描述的方法，但是以中間體14為原料制備。產(chǎn)生中間體15。
c-4.中間體18的制備
將中間體17(0.0059mol)、2-(苯基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(1S，4S)(0.0059mol)與K2CO3(0.0179mol)在CH3CN(15ml)中的混合物在80℃下攪拌48小時，然后回升至室溫，倒入H2O中，用乙醚萃取，用3N HCl酸化。水層用濃NaOH堿化，用乙醚萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.967g中間體18(81％)。
實施例A4 a.中間體19的制備
將1-溴-4-氯丁烷(22.25mL，0.19mol)在乙醚(100ml)中的溶液(在氮氣下)滴加到活化Mg旋屑(4.67g，0.19mol)在乙醚(100ml)內(nèi)的懸浮液中。也加入幾滴碘晶體。提高燒瓶溫度，并由橙色轉(zhuǎn)呈白色。一旦1-溴-4-氯丁烷加入完畢時，即在冰浴中冷卻反應，滴加2-萘甲醛(20.00g，0.13mol)在THF(200mL，無水)中的溶液。在冰浴中攪拌反應混合物4小時。然后用1N NH4Cl中止混合物反應。分成兩相。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑正己烷/EtOAc 20:1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生中間體19。
b.中間體20的制備
將中間體19(9.97g，0.04mol)溶解在CH2Cl2(120ml)中，燒瓶在冰浴中冷卻。加入MnO2(34.85g，0.40mol)，在冰浴中攪拌反應混合物1小時，然后在室溫下過夜。次晨，再加入MnO2(10當量)，下午再加入一份MnO2(10當量)。在室溫下攪拌混合物過夜。然后經(jīng)由硅藻土過濾以除去MnO2。將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(洗脫劑正己烷/EtOAc 40:1)。產(chǎn)量6.91g中間體20(70％)。
c-1.中間體22的制備
將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2，1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(0.2g，0.001mol)、(2-溴乙基)苯(0.224g，0.0012mol)、K2CO3(0.279g，0.002mol)、KI(0.167g，0.001mol)與N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.02g)在CH3CN(5ml)中的混合物在80℃下加熱過夜。然后冷卻混合物至室溫，濾出沉淀，用EtOAc洗滌。有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，從50/1至40/1)。收集產(chǎn)物級份，并將溶劑蒸發(fā)。殘余物干燥(真空，室溫)。產(chǎn)量0.23g中間體22(淺黃色油狀物；74％)。
中間體55
按照類似于中間體22的制備，但是以1-溴-2-甲基丙烷替代(2-溴乙基)苯作為原料制備。產(chǎn)量65％(無色油狀物)。
c-2.中間體23的制備
將中間體22(1g，0.0033mol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，冷卻溶液至0℃。然后在0℃下滴加三氟乙酸(7.54g，0.0066mol)。加入完畢，然后使反應混合物高溫至室溫，攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)，干燥殘余物。得到無色油狀產(chǎn)物，未進一步純化即用在下一個步驟。產(chǎn)生中間體23。
中間體54
按照類似于中間體23的方法，但是以中間體55為原料制備。得到中間體54的褐色油狀物，即用在下一個反應步驟。
d-1.中間體21的制備
將中間體20(0.00571mol)、2-(苯基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(1S，4S)(0.00571mol)與K2CO3(0.0171mol)在CH3CN(150ml)中的混合物在回流下攪拌過夜。然后冷卻混合物至室溫，倒入水中，用乙醚萃取。有機層用1N HCl萃取。所得水層用3N NaOH堿化，用乙醚萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.7g中間體21(75％)。
d-2.中間體24的制備
將中間體23(0.669g，0.0033mol)溶解在CH3CN(10ml)中。向該溶液中加入中間體20(0.98g，0.004mol)、K2CO3(1.14g，0.0083mol)、KI(0.55g，0.0033mol)與N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.067g，10％w/w)，在80℃下攪拌混合物15小時。然后濾出K2CO3，用EtOAc洗滌。合并有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH；從50/1至40/1至30/1至20/1至10/1)。收集產(chǎn)物級份，將溶劑蒸發(fā)。殘余物干燥(真空，室溫)，產(chǎn)量0.8g中間體24(淺綠色；產(chǎn)量2個步驟59％)。
d-3.中間體25的制備
將中間體20(0.5g，0.00202mol)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(0.00405mol)與K2CO3(0.84g，0.00608mol)在CH3CN(6.06ml)中的混合物在80℃下回流2天。然后過濾以除去無機鹽，通過快速色譜法純化(洗脫劑正己烷/EtOAc；初始條件5/1，在1/1得到產(chǎn)物)。收集產(chǎn)物級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.5g中間體25(61％)。
d-4.中間體26的制備
中間體26是根據(jù)中間體21(A4.d-1)的方法，但是以1，4’-聯(lián)哌啶與中間體20為原料制備。產(chǎn)量0.92g中間體26(30％)。
d-5.中間體33的制備
將中間體20(5g，0.02mol)、高哌嗪(0.06mol)與K2CO3(0.06mol)在CH3CN(60ml)中的混合物在回流下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，倒入水中。用EtOAc萃取有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1，15-40μm，90g)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量2.3g中間體33(37％)。
中間體53
是根據(jù)中間體33的相同方法，但是以六氫-1H-氮雜

替代高哌嗪制備。粗產(chǎn)物化合物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.6)。產(chǎn)量81％。
d-6.中間體34的制備
將中間體20(1.00g，0.00405mol)、1-甲基高哌嗪(1.01mL，0.0081mol)與K2CO3(1.68g，0.0081mol)在CH3CN(12.16ml)中的混合物在80℃下攪拌一個周末。過濾以除去無機鹽，粗將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(洗脫劑正己烷/EtOAc)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.26g中間體34(20％)。
d-7.中間體44的制備
將中間體54((1S，4S)-2-(2-甲基丙基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷)(0.49g，0.0032mol)、中間體20(0.95g，0.0038mol)、K2CO3(1.1g，0.008mol)、KI(0.53g，0.0032mol)與N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.049g)在CH3CN(5ml)中的混合物在80℃下攪拌15小時。然后冷卻混合物至室溫，濾出沉淀，用EtOAc洗滌。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，從50/1至40/1至30/1至20/1至10/1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。殘余物干燥(真空，室溫)。產(chǎn)量1.04g中間體44(無色油狀物；87％)。
d-8.中間體45的制備
將2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(1S，4S)(1g，0.0050mol)、中間體20(1.49g，0.0060mol)、K2CO3(1.38g，0.01mol)、KI(0.83g，0.005mol)與N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.1g)在CH3CN(15ml)中的混合物在80℃下加熱15小時。然后冷卻混合物至室溫，濾出沉淀，用EtOAc洗滌。有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，從50/1至20/1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。殘余物干燥(真空，室溫)。產(chǎn)量1.62g中間體45(無色油狀物；79％)。
d-9.中間體49的制備
將中間體20(5g，20.26mmol)與硫代嗎啉(10.5g，101.2mmol)在100℃下攪拌2小時。以H2O稀釋混合物，以CH2Cl2萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化(15-40μm/90g/洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH，從97/3/0.1至95/5/0.5)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生6.1g殘余物，從DIPE中結(jié)晶。產(chǎn)量5.8g中間體49(91％；mp＝68℃)。
e.中間體46的制備
將中間體45(0.83g，0.002mol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，冷卻混合物至0℃。然后在0℃下滴加三氟乙酸(3.1ml；0.041mol)。加入完畢，然后使反應混合物回升至室溫，攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物在室溫下真空干燥。殘余物溶解在THF，加入K2CO3。在室溫下攪拌混合物20分鐘，然后濾出K2CO3，以THF洗滌。將溶劑蒸發(fā)，殘余物在室溫下真空干燥。產(chǎn)量0.627g中間體46(100％)。產(chǎn)物未進一步純化即用在下一個步驟。
f.中間體51與52的制備
中間體51(非對映異構(gòu)體A) 中間體52(非對映異構(gòu)體B) 在-20℃于氮氣流下。將nBuLi(6.9ml 1.6M在己烷中的溶液；0.011mol)加到二異丙基胺(1.5mL，0.011mol)在THF(10ml)內(nèi)的溶液中。在-20℃下攪拌混合物30分鐘。在-70℃下滴加6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](WO 2004/011436的中間化合物3)(1.5g，0.0044mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下攪拌混合物1小時。在-70℃下加入中間體49(1.8g，0.0054mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下攪拌混合物1小時，倒入H2O，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化2次(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc 90/10；400g，15-40μm)。收集兩種不同級份，將溶劑蒸發(fā)。將第一個級份的殘余物(0.8g)在DIPE/CH3CN中結(jié)晶，過濾并干燥，產(chǎn)生141mg中間體51(非對映異構(gòu)體A，m.p.164℃)。將第二個級份的殘余物(0.40g)從DIPE/CH3CN中結(jié)晶，過濾并干燥，產(chǎn)生141mg中間體52(非對映異構(gòu)體B，m.p.207℃)。
實施例A5 a.中間體27與28的制備
中間體27(在*上為R構(gòu)型) 中間體28(在*上為S構(gòu)型) 將1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(0.25mol)與1-(苯基甲基)-3-吡咯烷酮(0.25mol)在CH3OH(400ml)中的混合物在50℃下，使用Pd/C10％(5g)作為催化劑，在噻吩溶液(3ml)存在下氫化18小時。吸收H2(1當量)，然后濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物從己烷中結(jié)晶，濾出所得沉淀，及干燥。將此級份用對手性分離法(Chiralpak AD；洗脫劑CH3OH)分離其成對映體。收集兩種產(chǎn)物級份，將溶劑蒸發(fā)。級份1產(chǎn)量30g中間體27(R)。級份2產(chǎn)量26g中間體28(S)。
b.中間體29與30的制備
中間體29(在*上為R構(gòu)型) 中間體30(在*上為S構(gòu)型) 將中間體27(0.0868mol)、HCl/2-丙醇(85ml)與CH3OH(350ml)的混合物攪拌與回流1小時，然后反應混合物冷卻。濾出沉淀，溶解在H2O?；旌衔镉?0％NaOH溶液堿化，以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，濾出并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)生16.5g中間體29(78％，R)。
中間體30是根據(jù)中間體29(A5.b)的方法，但是以中間體28為原料制備。產(chǎn)生中間體30(78％，S)。
c.中間體31與32的制備
中間體31(在*上為R構(gòu)型) 中間體32(在*上為S構(gòu)型) 將中間體20(0.004mol)、中間體29(0.0044mol)與K2CO3(0.01mol)在CH3CN(20ml)中的混合物在80℃下攪拌18小時，然后冷卻至室溫，倒入H2O，用EtOAc萃取。有機層用1N HCl萃取，以3N NaOH，在0℃下堿化，用乙醚萃取。有機層用H2O洗滌，然后以飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.7g中間體31(38％；R)。
中間體32是根據(jù)中間體31(A5.c)的方法，但是以中間體30為原料制備。產(chǎn)量44％(S) 實施例A6 a.中間體35的制備
將(1S，4S)-2-(苯基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷氫溴酸鹽(1:2)(CAS[116258-17-4])(4.00g，0.011mol)與K2CO3(4.56g，0.033mol)在CH3CN(19ml)中混合，在室溫下攪拌混合物5分鐘。然后加入中間體20(1.56g，0.00634mol)，反應混合物在80℃回流48小時。然后過濾以除去K2CO3，將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH30/1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量2.17g中間體35(86％；S，S)。
實施例A7 a.中間體36的制備
將(1S，4S)-2-(苯基甲基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷氫溴酸鹽(1:2)(0.45g，0.00128mol)與K2CO3(0.266g，0.00193mol)在CH3CN(2.00ml)中混合，攪拌混合物5分鐘。加入5-氯-1-苯基-1-戊酮(0.14g，0.00071mol)，反應混合物在80℃下回流48小時。然后過濾以除去K2CO3，將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH，始從20/1，在10/1得到產(chǎn)物)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.24g中間體36(全產(chǎn)量)。
實施例A8 a.中間體37的制備
將2-溴-萘(4.141g；0.02mol)在THF(20ml)中的溶液慢慢加至用I2活化的Mg(0.583g；0.024mol)中，反應混合物回流2小時。在室溫下加入此溶液至含5-溴-戊酰氯(4.38g；0.022mol)的THF溶液(25ml)中。攪拌反應混合物2小時，然后倒入冰上，以Na2CO3中和。水層用CH2Cl2萃取2次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物在Et2O中結(jié)晶，濾出沉淀與干燥。產(chǎn)量3g中間體37(52％)。
b-1.中間體38的制備
中間體38(內(nèi)型) 將中間體37(1g；0.003mol)、2-降冰片胺鹽酸鹽(0.9g；0.006g)與碳酸鉀(1.24g；0.009mol)在乙腈(15ml)中的混合物回流2.5小時。反應混合物冷卻至室溫，濾出固相，以CH2Cl2洗滌。有機溶液蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化(洗脫劑己烷/Et2O/Et3N，從1.5/3.5/0至1/4/0.04)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.7g中間體38(72％；內(nèi)型)。(橋環(huán)系的內(nèi)型或外型是本領域技術人員應當理解的)。
b-2.中間體48的制備
中間體48(非對映異構(gòu)體混合物) 在-78℃與氬氣下，將二異丙基氨基鋰(0.5ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00103mol)慢慢加到6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.33g，0.00103mol)在THF(3ml；無水)內(nèi)的溶液中。在-78℃下攪拌混合物30分鐘。然后滴加中間體37(0.20g，0.00068mol)的THF溶液(3ml；無水)，在-70℃下攪拌反應混合物1小時。然后在-70℃加入H2O(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠快速色譜法純化(石油醚/Et3N 5:0.1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.2g中間體48(非對映異構(gòu)體混合物；47％)。
實施例A9 a.中間體39的制備
中間體48(非對映異構(gòu)體混合物) 在室溫將THF(2ml)與5-溴-1-苯基-1-戊酮(0.100g，0.00042mol)加到無水氯化鈰中。攪拌白色懸浮液至形成凝膠狀混合物為止。將6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.20g，0.00063mol)溶解在5ml THF，冷卻反應混合物至-78℃。隨后加入二異丙基氨基鋰(0.3ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00063mol)。在-78℃下攪拌半小時，然后慢慢加入第一份酮與氯化鈰的溶液，在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘。然后以水水解混合物，用硅藻土(Celite)過濾，以CH2Cl2萃取。有機層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)至干，產(chǎn)生中間粗產(chǎn)物39(非對映異構(gòu)體混合物)，直接用在下一個反應步驟。
實施例A10 a.中間體40的制備
在密封容器中，將5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.2g，0.006mol)、六氫-1，4-二氮雜

(2.4g，0.024mol)與碳酸鉀(4.1g)在CH3CN(15ml)中的混合物在90℃下攪拌過夜，然后倒入H2O中，以CH2Cl2萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生中間體40(71％)。
實施例A11 a.中間體41的制備
將4-氯苯丙酰氯(0.466mol)，在5℃下慢慢加到4-溴苯胺(0.388mol)在Et3N(70ml)與CH2Cl2(700ml)內(nèi)的溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。加入H2O。濾出沉淀，以H2O洗滌與干燥。殘余物從乙醚中再結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量110g中間體41(83％)(m.p.194℃)。
b.中間體42的制備
在5℃下將POCl3(192.6ml)緩慢地加到DMF(35.4ml)中。加入中間體41(依據(jù)A11.a制備)(0.296mol)。在80℃下攪拌混合物12小時，慢慢倒入冰上，以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)物未進一步純化即使用。產(chǎn)量150g中間體42。
c.中間體43的制備
將在CH3ONa的30％CH3OH溶液(300ml)中的中間體42(依據(jù)A11.b制備)(0.409mol)與CH3OH(300ml)的混合物攪拌與回流15小時。混合物倒入冰上，以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(150g)通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑環(huán)己烷/CH2Cl2 90/10；35-70μm)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。殘余物從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量27g中間體43(18％)(m.p.100℃)。
實施例A12 a.中間體47的制備
將含5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.12g，0.0057mol)、N1，N1，N2-三甲基-1，2-乙二胺(2.0g，0.011mol)與K2CO3(2.36g，0.017mol)的DMF(30ml)混合物在80℃下攪拌48小時。濾出K2CO3，并將溶劑蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH 30/1)。產(chǎn)量0.40g中間體47(27％)。
實施例A13 a.中間體50的制備
中間體50是根據(jù)中間體21(實施例A4.d-1)描述的方法，但是以6-氯-1-(2-萘基)-1-己酮(依據(jù)WO2007/000435的方法制備)替代中間體20為原料，及使用六氫-1甲基-1，4-二氮雜

制備。產(chǎn)量3.5g中間體50(55％)。
B.最終化合物制備 實施例B1 化合物1與2的制備
化合物1(非對映異構(gòu)體A) 化合物2(非對映異構(gòu)體B) 將1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺單鹽酸鹽(0.0005mol)(E+Z)加到中間體4(0.0002mol)與DIPEA(0.0005mol)的DMF(2ml)混合物中。在室溫下攪拌混合物24小時。加H2O，用EtOAc萃取混合物。有機層用H2O洗滌，然后以飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.019g化合物1(12％；非對映異構(gòu)體A)。
化合物2系依化合物1的相同方法，但是以中間體5為原料制備。殘余物從乙醚/DIPE中結(jié)晶。產(chǎn)量0.027g化合物2(17％；非對映異構(gòu)體B)。
實施例B2 化合物3的制備
化合物3(非對映異構(gòu)體A) 將中間體8(0.0001mol)、乙酰氯(0.0001mol)與Et3N(0.0001mol)在DCM(3ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。加入H2O。以CH2Cl2萃取混合物。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(0.08g)通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2至93/7/0.7；5μm)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.033g化合物3(41％；非對映異構(gòu)體A)。
實施例B3 a.化合物4與5的制備
化合物4(非對映異構(gòu)體A) 化合物5(非對映異構(gòu)體B) 將二異丙基氨基鋰([4111-54-0])(1.00ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.002mol)溶解在THF(6.65ml；無水)，在-70℃冰浴中冷卻。在-70℃滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.55g，0.00166mol；[654655-69-3])的THF溶液(5.00ml；無水)并攪拌混合物2小時。然后滴加中間體9(0.48g，0.00166mol)的THF溶液(5.00ml；無水)，在-70℃攪拌反應混合物3小時。然后在-70℃下加入H2O(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑DCM/CH3OH 50:1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。粗產(chǎn)物殘余物(非對映異構(gòu)體混合物)用柱色譜法(正相，Kromasil Si 10μm，洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5)分離成非對映異構(gòu)體。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.025g化合物4(非對映異構(gòu)體A，2.6％)與0.023g化合物5(非對映異構(gòu)體B，2.5％)。
b.化合物10與11的制備
化合物10(非對映異構(gòu)體A) 化合物11(非對映異構(gòu)體B) 在-20℃于氮氣流下，將nBu Li(0.007mol，4.4ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二異丙基胺(0.007mol)在THF(12ml)內(nèi)的溶液中。拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.0058mol)的THF溶液(20ml)。-70℃下攪拌混合物分鐘。加入中間體12(0.007mol)在THF(25ml)中的溶液。在-70℃下攪拌混合物3小時。在-30℃下加水。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(1.09g)通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)，然后用Kromasil純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3至88/12/1.2；5μm)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.42g級份1與0.23g級份2。將級份1從DIPE/乙醚中結(jié)晶。出沉淀，干燥。產(chǎn)量0.31g化合物10(8％；非對映異構(gòu)體A)。將級份2從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.195g化合物11(5％)(m.p.164℃；非對映異構(gòu)體B)。
c.化合物12與13的制備
化合物12(非對映異構(gòu)體A) 化合物13(非對映異構(gòu)體B) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(0.0033mol，2.1ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二異丙基胺(0.0033mol)在THF(5ml)內(nèi)的溶液中。攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.0027mol)的THF溶液(9ml)。在-70℃下攪拌混合物90分鐘。加入中間體13(0.0033mol)的THF溶液(12ml)。在-70℃下攪拌混合物90分鐘，然后倒入-30℃的冰上。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.16g級份1與0.1g級份2。將級份2用超臨界液相色譜法純化(洗脫劑CO2/CH3OH/異丙基胺88/12/0.5)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。殘余物從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.145g化合物12(7.6％；非對映異構(gòu)體A)與0.057g化合物13(3.1％；非對映異構(gòu)體B)。
d.化合物14與15的制備
化合物14(非對映異構(gòu)體A) 化合物15(非對映異構(gòu)體B) 化合物14與化合物15是根據(jù)化合物12與13(B3.c)的方法，但是以中間體15為原料制備。但其中改變操作過程，也即通過硅膠柱色譜法純化，僅得到1個級份，將此級份再用來從Waters公司的SunfireTMC18柱(5μm 19 x 150mm)，采用流速20ml/min的2種流動相純化(流動相A100％乙腈；流動相B100％63mM碳酸氫銨pH＝8(含在超純水中))，梯度條件為在14分鐘內(nèi)從90％A，10％B至100％A且在初始條件下再平衡6分鐘。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。兩種殘余物均從DIPE中結(jié)晶。濾出沉淀與干燥。產(chǎn)量0.139g化合物14(6.6％)。產(chǎn)量0.06g化合物15(2.9％)。
e.化合物16與17的制備
化合物16(非對映異構(gòu)體A) 化合物17(非對映異構(gòu)體B) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(0.0024mol，1.54ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二異丙基胺(0.0024mol)在THF(4.8ml)內(nèi)的溶液中。攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.002mol)的THF溶液(6.8ml)。在-70℃下攪拌混合物90分鐘。加入含中間體18(0.0024mol)在THF(10ml)中的溶液。攪拌混合物90分鐘，回升至-20℃，倒入H2O，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。殘余物(0.473g；非對映異構(gòu)體混合物)進一步在來從Waters公司的SunfireTMC18柱上進行逆相色譜法純化(5μm 19 x150mm)，流速20ml/min，采用2種流動相(流動相A100％甲醇；流動相B100％63mM碳酸氫銨pH＝8(含在超純水中))，梯度條件為14分鐘內(nèi)從90％A，10％B至100％A，并在初始條件下再平衡6分鐘。收集3個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.134g化合物16(8.9％；級份1；非對映異構(gòu)體A)與0.1g化合物17(6.6％；級份3；非對映異構(gòu)體B)。
實施例B4 化合物6、7、8與9的制備
化合物6(D) 化合物7(C) 化合物8(A) 化合物9(B) 將二異丙基氨基鋰([4111-54-0])(3.03ml2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00607mol)溶解在THF(20.24ml；無水)，冷卻至-70℃。滴加6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(1.66g，0.00506mol)的THF溶液(15.18ml；無水)，在-70℃下攪拌混合物2小時。然后滴加中間體10(1.50g，0.00506mol)的THF溶液(15.18ml；無水)，在-70℃下攪拌反應混合物3小時。然后在-70℃下加水(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生黃色油狀物。將殘余物通過快速色譜法純化。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.41g粗產(chǎn)物殘余物(非對映異構(gòu)體混合物)。將一部分此非對映異構(gòu)體混合物利用超臨界液相色譜法(SFC)，用Chiralpak AD-H柱(20 x 250mm)(洗脫劑梯度CO2/(含0.1％異丙基胺的2-丙醇)，18.75分鐘內(nèi)從90/10至60/40，保持60/404.5分鐘；流速50ml/min；柱加熱器設定在40℃；噴嘴壓力100巴)分離成其對映體。收集4份產(chǎn)物級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.053g化合物8(A；第1個級份)、0.051g化合物9(B，第2個級份)，0.077g化合物7(C，第3個級份)與0.082g化合物6(D，第4個級份)。
實施例B5 a.化合物20、21、22與23的制備
化合物20(非對映異構(gòu)體A) 化合物21(非對映異構(gòu)體B) 化合物22(B1) 化合物23(B2) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(0.00465mol，2.9ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二異丙基胺(0.00465mol)在THF(10ml)內(nèi)的溶液中。在-20℃下攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.00388mol)的THF溶液(13ml)?；旌衔镌?70℃下攪拌1小時。加入含中間體21(0.00427mol)的THF溶液(17ml)?；旌衔镌?70℃下攪拌2小時，然后加水。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(3.3g)通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1；15-40μm)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.45g化合物20(非對映異構(gòu)體A，16％，級份1)與0.7g化合物21(非對映異構(gòu)體B，25％，級份2)。為了得到相應對映體，由非對映異構(gòu)體B通過硅膠對手性色譜法純化(超臨界液相色譜法)(chiralpack AD-H，CO2/MeOH65/35)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。將級份1的殘余物從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.13g化合物22(5％，對映體B1，m.p.171℃)。將級份2的殘余物從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.08g化合物23(3％，對映體B2，m.p.156℃)。
b.化合物18與19的制備
化合物18(非對映異構(gòu)體A) 化合物19(非對映異構(gòu)體B) 將含化合物20(0.0006mol)、甲酸銨(0.0031mol)與Pd/C10％(0.45g)的CH3OH(10ml)混合物攪拌與回流2小時，然后冷卻至室溫，經(jīng)由硅藻土過濾。以CH2Cl2洗滌硅藻土，加水。有機層用H2O洗滌，以飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(0.16g)用Kromasil柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1至78/22/2.2；5μm)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.085g化合物18(25％，非對映異構(gòu)體A)。
化合物19是根據(jù)化合物18(B5.b)的方法，但是以中間體21為原料制備。產(chǎn)量53％(非對映異構(gòu)體B)。
c.化合物24與25的制備
化合物24(非對映異構(gòu)體A) 化合物25(非對映異構(gòu)體B) 將N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鋰鹽(1.26ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.0025mol)溶解在THF(8ml；無水)中，冷卻至-70℃。滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.636g，0.0019mol)的THF溶液(6ml；無水)，在-70℃下攪拌混合物2小時。然后滴加含中間體24(0.8g，0.0019mol)的THF溶液(6ml)，在-70℃下攪拌反應混合物3小時。然后在-70℃下加水(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水(2 x 10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，從50/1至40/1至30/1至20/1至10/1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。殘余物干燥(真空，室溫)。產(chǎn)量0.244g淺綠色產(chǎn)物(17％)。將產(chǎn)物從乙醚中結(jié)晶，干燥(真空，室溫)。產(chǎn)量0.142g非對映異構(gòu)體混合物(10％)。此產(chǎn)物用柱色譜法分離(正相，Kromasil Si10μm，洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5)。將級份從DIPE中結(jié)晶。產(chǎn)量0.030g化合物24(非對映異構(gòu)體A，泡沫狀物，2.1％)與0.055g化合物25(非對映異構(gòu)體B，m.p.＝137℃，3.9％)。
d.化合物26與27的制備
化合物26(非對映異構(gòu)體A) 化合物27(非對映異構(gòu)體B) 將二異丙基氨基鋰(0.74ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00149mol)溶解在THF(4.97ml；無水)，在-70℃冰浴中冷卻。滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.41g，0.00124mol)的THF溶液(3.72ml；無水)，在-70℃下攪拌混合物2小時。然后滴加含中間體25(0.50g，0.00124mol)的THF溶液(3.72ml；無水)，反應在-70℃下攪拌混合物3小時。然后在-70℃下加水(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生黃色油狀物。將殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑正己烷/EtOAc)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.081g化合物26(非對映異構(gòu)體A)與0.040g化合物27(非對映異構(gòu)體B)。
e.化合物28與29的制備
化合物28(非對映異構(gòu)體A) 化合物29(非對映異構(gòu)體B) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(0.0024mol，1.53ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二異丙基胺(0.0024mol)的THF(5ml)內(nèi)的溶液中。在-20℃下攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.002mol)的THF溶液(7ml)。在-70℃下攪拌混合物1小時。在-70℃下加入含中間體26(0.0022mol)的THF溶液(9ml)?；旌衔镌?70℃下攪拌1小時。加水。用EtOAc萃取混合物。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物用Kromasil柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；15-40μm)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.25g化合物28(17％；非對映異構(gòu)體A)與0.27g化合物29(19％；非對映異構(gòu)體B)(m.p.177℃)。
f.化合物52與53的制備
化合物52(50/50非對映異構(gòu)體A/B混合物) 化合物53(非對映異構(gòu)體B) 在-78℃與氬氣下，將二異丙基氨基鋰(1.9ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.0028mol)慢慢加到6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.94g，0.0028mol)在THF(8ml；無水)內(nèi)的溶液中。在-78℃下攪拌混合物2小時。然后滴加含中間體44(1.04g，0.0028mol)的THF溶液(8ml；無水)，在-70℃下攪拌反應混合物3小時。然后在-70℃下加水(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水洗滌，及干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠快速色譜法純化(CH2Cl2/MeOH，從50/1至10/1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)，從DIPE中結(jié)晶。產(chǎn)量0.24g非對映異構(gòu)體A與非對映異構(gòu)體B的混合物。將此混合物用Kromasil柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.4)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.076g化合物52(50/50非對映異構(gòu)體A/B混合物；3.8％)與0.0.023g化合物53(非對映異構(gòu)體B；1.2％)。
實施例B6 a.化合物30的制備
化合物30(非對映異構(gòu)體A) 化合物30b(非對映異構(gòu)體B) 在-20℃于氮氣流下，將nBu Li(0.0019mol，1.2ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二異丙基胺(0.0019mol)在THF(4ml)內(nèi)的溶液中。在-20℃下攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.0016mol)的THF溶液(5ml)。在-70℃下攪拌混合物1小時。加入含中間體32(0.0017mol)的THF溶液(8ml)?；旌衔镌?70℃下攪拌2小時。在-20℃下加水。用EtOAc萃取混合物。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.215-40μm)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)生級份1:0.14g化合物30(11％；非對映異構(gòu)體A)與0.2g化合物30b粗產(chǎn)物。此化合物30b粗產(chǎn)物從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.12g化合物30b(10％；m.p.150℃)。
b.化合物31與32的制備
化合物31(非對映異構(gòu)體A) 化合物32(非對映異構(gòu)體B) 化合物31與化合物32是根據(jù)化合物30(B6.a)的方法，但是以中間體31為原料制備。由操作過程產(chǎn)生級份1化合物31(12％)。將第二級份從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量化合物32(9％；非對映異構(gòu)體B；m.p.150℃)。
實施例B7 a.化合物33的制備
化合物33(非對映異構(gòu)體B) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(3.8mL，0.0061mol)滴加到二異丙基胺(0.86mL，0.0061mol)在THF(4ml)內(nèi)的溶液中。在-20℃下攪拌混合物20分鐘，然后冷卻至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(1g，0.00305mol)的THF溶液(5ml)?；旌衔镌?70℃下攪拌1小時，然后加入含中間體33(1.22g，0.00396mol)的THF溶液(5ml)?；旌衔镌?70℃下攪拌90分鐘。加水，用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(0.9g)通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.1；15-40μm，300g)。收集純級份，并且將溶劑蒸發(fā)。殘余物從DIPE中結(jié)晶。產(chǎn)量0.242g化合物33(非對映異構(gòu)體B，13％，m.p.＝119℃)。
b.化合物34與35的制備
化合物34(非對映異構(gòu)體A) 化合物34a(A1；游離堿) 化合物34b(A1；(E)-2-丁烯二酸鹽) 化合物34c(A2；游離堿) 化合物34d(A2；(E)-2-丁烯二酸鹽) 化合物35(非對映異構(gòu)體B) 化合物35a(B1；游離堿) 化合物35b(B2；游離堿) 化合物35c(B2；(E)-2-丁烯二酸鹽) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(65.8ml 1.6M在己烷中的溶液，0.105mol)滴加到二異丙基胺(14.7mL，0.105mol)在THF(8ml)內(nèi)的溶液中。在-20℃下攪拌混合物30分鐘。在-70℃下滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](WO 2004/011436的中間化合物3)(14g，0.042mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下攪拌混合物1小時。在-70℃下加入含中間體34(17.9g，0.0553mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下攪拌混合物1小時，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(40g)通過硅膠柱色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/5/1；15-40μm)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量5g化合物34(非對映異構(gòu)體A；17％)，6.8g化合物35(非對映異構(gòu)體B；36％)?；衔?4用SFC純化(Chiralpak AD-HCO2/EtOH/異丙基胺，從70/30/0.3至50/50/0.3)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.45g化合物34a(級份1；游離堿；A1對映體)與1.5g化合物34c(級份2；游離堿；A2對映體)。將化合物34a用2-丙酮稀釋，加入1當量富馬酸，在EtOH/2-丙酮中轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.802g化合物34b(A1對映體的富馬酸鹽)。將化合物34c用2-丙酮稀釋，加入1當量富馬酸，在EtOH/2-丙酮中，轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.822g化合物34d(A2對映體的富馬酸鹽)。也將化合物35用SFC純化(Chiralpak AD-HCO2/CH3OH/2-丙醇/異丙基胺70/15/15/0.3)。收集兩個級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1g化合物35a(游離堿；B1對映體)與1.3g化合物35b(游離堿；B2對映體)。將化合物35b用2-丙酮/乙醇稀釋，加入1當量富馬酸，在EtOH中轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量化合物35c(B2對映體的富馬酸鹽)。
c.化合物45與50的制備
化合物50(非對映異構(gòu)體A) 化合物45(非對映異構(gòu)體B) 將化合物35與化合物34(0.375g；0.0005mol)在HCl(10ml；3N溶液)與二氧雜環(huán)己烷(10ml)中的混合物在60℃下攪拌2小時。然后以K2CO3(10％)堿化混合物，以CH2Cl2萃取。有機層用H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物用Kromasil柱色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1；10μm)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。將0.074g第一個級份的殘余物從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.043g化合物50(非對映異構(gòu)體A；m.p.210℃；收率20％)。收集非對映異構(gòu)體B的級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.035g化合物45(非對映異構(gòu)體B，10％)。
實施例B8 a.化合物36與37的制備
化合物36(非對映異構(gòu)體A) 化合物37(非對映異構(gòu)體B) 將二異丙基氨基鋰(2.0M在THF/庚烷中的溶液)(0.78mL，0.00156mol)溶解在THF(5.22ml；無水)，使溶液冷卻至-70℃。滴加含中間體43(6-溴-3-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲氧基喹啉)(0.47g，0.00130mol)的THF溶液(3.91ml；無水)，并在-70℃下攪拌混合物2小時。然后滴加含中間體35(0.52g，0.00130mol)的THF溶液(3.91ml；無水)，在-70℃下攪拌反應混合物3小時。然后加入水至-70℃的混合物中(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4，無水)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH 50/1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)生0.638g非對映異構(gòu)體A與非對映異構(gòu)體B的混合物。此殘余物再用超臨界液相色譜法(SFC)純化(二苯基varian；20 x 150mm)(洗脫劑梯度CO2/(含0.5％異丙基胺的甲醇)80/20)。最后得到0.097g化合物36(非對映異構(gòu)體A)與0.065g化合物37(非對映異構(gòu)體B)。
b.化合物48與49的制備
化合物48(非對映異構(gòu)體A) 化合物49(非對映異構(gòu)體B) 將二異丙基氨基鋰(2.0M在THF/庚烷中的溶液)(0.41mL，0.00082mol)溶解在THF(2.75ml；無水)，冷卻溶液至-70℃。然后滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](WO 2004/011436的中間化合物3)(0.22g，0.00069mol)的THF溶液(2.07ml；無水)，在-70℃下攪拌反應混合物2小時。滴加含中間體36(0.24g，0.00069mol)的THF溶液(2.07ml)，在-70℃下攪拌混合物3小時。然后加水至-70℃的混合物中(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4，無水)，過濾，將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生0.243g非對映異構(gòu)體A與非對映異構(gòu)體B的混合物。此殘余物再用Kromasil Si 10μm柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.042g化合物48(非對映異構(gòu)體A)與0.055g化合物49(非對映異構(gòu)體B)。
實施例B9 a.化合物38、39與40的制備
化合物38(非對映異構(gòu)體A；內(nèi)型) 化合物39(B1；內(nèi)型) 化合物40(B2；內(nèi)型) 將二異丙基氨基鋰(1.24ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00249mol)慢慢加至-78℃與氬氣下的含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.817g，0.00249mol)的THF溶液(13ml；無水)中。在-78℃下攪拌混合物0.5小時。然后滴加含中間體38(0.4g，0.00124mol)的THF溶液(5ml；無水)，在-70℃下攪拌反應混合物0.5小時。然后在-70℃下加水(中止反應)，然后加入CH2Cl2。分離各層，有機層干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠快速色譜法純化(從石油醚/己烷/EtOAc3.5/0.5/1至石油醚/己烷/EtOAc/Et3N 3.5/0.5/1/0.04)。收集不同產(chǎn)物級份，將溶劑蒸發(fā)。將第1個級份(0.056g)從石油醚中結(jié)晶，產(chǎn)生0.055g化合物38(非對映異構(gòu)體A，內(nèi)型；6.9％)。將第2個級份(0.080g)從Et2O中結(jié)晶，產(chǎn)生0.021g化合物39(B1，內(nèi)型，2.5％)。將第3個級份(0.120g)從Et2O中結(jié)晶，產(chǎn)生0.028g化合物40(B2，內(nèi)型，3.4％)。
實施例B10 a.化合物41與42的制備
化合物41(非對映異構(gòu)體B) 化合物42(非對映異構(gòu)體A) 將含中間體39(0.204g；0.00035mol)與氮雜環(huán)丁烷(0.12ml；0.0013mol)的混合物在50℃下加熱20分鐘。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(Et2O/石油醚/Et3N 4/2/0.1)，然后再用Kromasil柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量35mg化合物42(非對映異構(gòu)體A；18％)與25mg化合物41(非對映異構(gòu)體B；13％)。
b.化合物65與66的制備
化合物65(非對映異構(gòu)體A) 化合物66(非對映異構(gòu)體B) 將中間體39(0.092g，0.00016mol)與N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.3mL，0.00275mol)的混合物在65℃下加熱20分鐘。粗產(chǎn)物溶解在CH2Cl2，以H2O洗滌，然后通過硅膠柱色譜法純化(石油醚/EtOAc4.5/0.5)。隨后將產(chǎn)物用Kromasil柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量21mg化合物65(非對映異構(gòu)體A；22％)與20mg化合物66(非對映異構(gòu)體B；22％)。
c.化合物60的制備
化合物60(非對映異構(gòu)體混合物；內(nèi)型) 將含中間體39(0.15g，0.00026mol)、2-降冰片胺鹽酸鹽(0.083g，0.00053mol)與碳酸鉀(0.16g，0.00118mol)的CH3CN混合物回流4.5小時。反應混合物冷卻至室溫，濾出固相，以CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)有機溶液至干。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化(從石油醚/EtOAc 4.5/0.5至石油醚/EtOAc/Et3N 4.5/0.5/0.025)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量22mg化合物60(非對映異構(gòu)體混合物；內(nèi)型)。
實施例B11 a.化合物47的制備
化合物47(非對映異構(gòu)體B) 化合物47a(非對映異構(gòu)體A) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(4.2ml 1.6M在己烷中的溶液；0.0067mol)滴加到二異丙基胺(0.94mL，0.0067mol)在THF(6ml)內(nèi)的溶液中。在-20℃下攪拌混合物30分鐘。在-70℃下滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(1.1g，0.0033mol)的THF溶液(7ml)。在-70℃下攪拌混合物1小時。在-70℃下加入含中間體40(0.0043mol)的THF溶液(7ml)。在-70℃下攪拌混合物1小時，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物用Kromasil柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1至95/5/0.1；10μm)，然后用Sunfire C-18純化(5μm；19×150mm；流速20ml/min，2種流動相(流動相A100％甲醇；流動相B100％63mM碳酸氫銨pH＝8(含在超純水中))。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.022g化合物47a(級份1；非對映異構(gòu)體A)與0.18g化合物47(級份2；非對映異構(gòu)體B)。
實施例B12 a.化合物58的制備
化合物58(非對映異構(gòu)體混合物) 在-78℃與氬氣下，將二異丙基氨基鋰(1.3ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.0026mol)慢慢加到6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.67g，0.0020mol)的THF溶液(6ml；無水)中。在-78℃下攪拌混合物2小時。然后滴加中間體46(0.63g，0.0020mol)的THF溶液(6ml；無水)，在-70℃下攪拌反應混合物3小時。然后在-70℃下加水(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠快速色譜法純化(CH2Cl2/MeOH，從50/1至4/1)。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)，在DIPE中結(jié)晶。產(chǎn)量0.26g化合物58(非對映異構(gòu)體A與非對映異構(gòu)體B的混合物，淺黃色固體)。
b.化合物61與62的制備
化合物61(非對映異構(gòu)體A) 化合物62(非對映異構(gòu)體B) 將含化合物58(1.61g，0.0025mol)、2-氯-N，N-二甲基-乙胺鹽酸鹽(0.474g，0.0033mol)、Et3N(1.05mL，0.0076mol)，KI(0.42g，0.0025mol)與N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.161g)的CH3CN(10ml)的混合物在80℃下加熱20小時。然后冷卻混合物至室溫，將溶劑蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，從20/1至4/1)。產(chǎn)物再用Kromasil純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90/10/1)，收集2個級份，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量32mg化合物61(非對映異構(gòu)體A；1.8％)與33mg化合物62(非對映異構(gòu)體B；1.8％)。
c.化合物56與57的制備
化合物56(非對映異構(gòu)體A) 化合物57(非對映異構(gòu)體B) 將化合物58(0.6g，0.0009mol)與多聚甲醛(0.057g，0.0019mol)溶解在MeOH(10ml)。然慢慢分批加入NaBH3CN(0.09g，0.0014mol)。當加入完畢時，在室溫下攪拌反應48小時。將溶劑蒸發(fā)，將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH，從50/1至4/1)，然后用Kromasil純化(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90/10/1)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量60mg化合物56(非對映異構(gòu)體A，9.8％)與53mg化合物57(非對映異構(gòu)體B，8.6％)。
d.化合物63與64的制備
化合物63(非對映異構(gòu)體A) 化合物64(非對映異構(gòu)體B) 將化合物58(1.13g，0.0018mol)與1-甲基-4-哌啶酮(0.41mL，0.0035mol)溶解在MeOH(18ml)。然后慢慢分批加入NaBH3CN(0.17g，0.0027mol)。當加入完畢時，在室溫下攪拌反應過夜。將溶劑蒸發(fā)，將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH，從20/1至4/1)，然后用逆相純化(來從Waters公司的XbridgeTM C18柱(5μm；19 x 150mm)，流速20ml/min)。采用2種流動相(流動相A100％乙腈；流動相B100％63mM碳酸氫銨pH＝10.2(含在超純水中))進行操作，梯度條件為14分鐘內(nèi)從95％A，5％B至100％A，且在初使始條件下再平衡6分鐘。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量34mg化合物63(非對映異構(gòu)體A；2.6％)與97mg化合物64(非對映異構(gòu)體B；7.4％)。
實施例B13 a.化合物51的制備
化合物51(非對映異構(gòu)體B) 在-78℃與氬氣下，將二異丙基氨基鋰(0.91ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.0018mol)慢慢加到6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(0.5g，0.0015mol)的THF溶液(4.5ml；無水)中。在-78℃下攪拌混合物2小時。然后滴加含中間體47(0.40g，0.0015mol)的THF溶液(4.5ml；無水)，在-70℃下攪拌反應混合物3小時。然后在-70℃下加入H2O(中止反應)，然后加入EtOAc。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物先通過硅膠快速色譜法純化(CH2Cl2/MeOH50/1)，然后再用Kromasil(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1)純化。收集所需級份，將溶劑蒸發(fā)。所需級份的產(chǎn)量23mg化合物51(2.5％；非對映異構(gòu)體B)。
實施例B14 化合物54與55的制備
化合物54(非對映異構(gòu)體A) 化合物55(非對映異構(gòu)體B) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(6.4ml 1.6M在己烷中的溶液；0.01mol)滴加到二異丙基胺(1.4ml；0.01mol)在THF(10ml)內(nèi)的溶液中。在-20℃下攪拌混合物30分鐘。在-70℃下滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中間化合物3(實施例A3))(1.3g，0.0041mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下攪拌混合物1小時。在-70℃下加入含中間體50(1.8g，0.0054mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下攪拌混合物1小時，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH 94/6；15-40μm)。然后在來從Waters公司的SunfireTM C18柱(5μm 19 x 150mm)上純化，流速20ml/min。采用兩種流動相(流動相A100％乙腈；流動相B100％63mM碳酸氫銨pH＝8(含在超純水中))進行操作，梯度條件為在14分鐘內(nèi)從90％A，10％B至100％A，且在初始條件下再平衡6分鐘。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)至干。然后將0.47g來從級份1的殘余物從2-丙酮中結(jié)晶。濾出沉淀及干燥，產(chǎn)生0.34g化合物54(非對映異構(gòu)體A；13％)。也將來從級份2的殘余物(0.41g)從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.199g化合物55(非對映異構(gòu)體B；7％)。
實施例B15 化合物46與59的制備
化合物46(非對映異構(gòu)體B) 化合物59(非對映異構(gòu)體混合物) 在0℃下，加入3-氯-過氧苯甲酸(0.54g，3.11mmol)至含中間體52(0.5g，0.78mmol)的CH2Cl2(適量)中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下過夜。以H2O(適量)稀釋混合物。分離有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化(15-40μm，30g；洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH，從95/5/0.5至93/7/0.7至88/12/1)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量340mg第1個級份(m.p.170℃，非對映異構(gòu)體B；目標化合物的N-氧化物)與77mg第2級份，從Et2O中結(jié)晶，產(chǎn)生51mg化合物46(10％；m.p.172℃；非對映異構(gòu)體B)。
化合物59是根據(jù)下列方法制備 將含中間體48(2.1mmol)與硫代嗎啉-1，1-二氧化物(10.5mmol)的混合物在85℃-90℃下加熱1小時，然后進行操作。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法純化(15-40μm，石油醚/Et2O 4/1至石油醚/Et2O/Et3N1.3/3.7/0.05)。蒸發(fā)，然后得到化合物59。產(chǎn)量0.101g(77％)。
實施例B16 化合物43與44的制備
化合物44(非對映異構(gòu)體A；(E)-2-丁烯二酸鹽) 化合物43(非對映異構(gòu)體B) 在-20℃于氮氣流下，將nBuLi(0.0060mol；3.8ml 1.6M在己烷中的溶液)加到二異丙基胺(0.15mL，0.0060mol)的THF溶液(8ml；無水)中。在-20℃下攪拌混合物30分鐘。然后在-70℃下加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](WO 2004/011436的中間化合物3)(1g，0.0030mol)的THF溶液(10mL，無水)。在-70℃下攪拌混合物1小時。然后在-70℃下加入含中間體53(1.21g，0.0040mol)的THF溶液(12mL，無水)。在-70℃下攪拌混合物1小時，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物用Kromasil柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，從98/2/0.1至95/5/0.1；10μm)。先從柱中溶離出粗產(chǎn)物化合物44(0.088g)，其次從柱中溶離出粗產(chǎn)物化合物43(0.177g)。將粗產(chǎn)物化合物43從DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀，并且干燥。產(chǎn)量0.107g化合物43(m.p.167℃，非對映異構(gòu)體B)。將粗產(chǎn)物化合物44溶解在2-丙酮，轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽(在EtOH/2-丙酮中，加入富馬酸)。過濾出沉淀，并且干燥。此級份用2-丙酮洗滌。蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量0.036g化合物44(m.p.155℃，非對映異構(gòu)體A；(E)-2-丁烯二酸鹽)。
表1a、1b、1c與1d列出依據(jù)上述實施例編號(Ex.No.)制備的根據(jù)本發(fā)明式(Ia)化合物。
許多化合物的熔點是采用Kofler加熱板測得，其包括一具有線性溫梯度的加熱盤、滑動式指標及以攝氏表示的溫度計。
表1a









表1b

表1c

表1d

C.分析法 LCMS 有些化合物的質(zhì)量是以LCMS(液相色譜法質(zhì)譜儀)記錄。所采用方法如下。
一般方法A HPLC測定法是采用Alliance HT 2795(Waters)系統(tǒng)進行，其包括附脫氣裝置的四元泵、自動取樣器、二極排列檢測器(DAD)與下列各方法所指定的柱。該柱保持在30℃的溫度下。流出柱的流體則分流至MS分光光度計。MS檢測器附有電噴霧離子化源。毛細針頭電壓3kV，源頭溫度保持在LCT(方法1、3與8采用Waters公司的Time of FlightZsprayTM質(zhì)譜儀)的100℃，與ZQTM(方法2、4與5采用Waters公司的單純四極ZsprayTM質(zhì)譜儀)的3.15kV與110°。采用氮氣作為噴霧氣體。以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲取數(shù)據(jù)。
一般方法B HPLC測定法是采用Agilent 1100系列的液相色譜系統(tǒng)，其包括一附脫氣裝置的二元泵、自動取樣器、柱加熱箱、UV檢測器與下列各方法指定的柱。流出柱的流體則分流至MS分光光度計。MS檢測器附有電噴霧離子化源。毛細針頭電壓3kV，四極溫度保持在100℃，脫溶劑化溫度為300℃。采用氮氣作為噴霧氣體。以Agilent Chemstation數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲取數(shù)據(jù)。
一般方法C LC測定法是采用UPLC(超級液相色譜法(Ultra Performance LiquidChromatography)Acquity(Waters)系統(tǒng)進行，其包括一附脫氣裝置的二元泵、自動取樣器、二極排列檢測器(DAD)與下列各方法指定的柱。柱保持在40℃的溫度。流出柱的流體則分流至MS檢測器。MS檢測器附有電噴霧離子化源。毛細針頭電壓3kV，源頭溫度保持在Quattro(Waters公司的三重四極質(zhì)譜儀)的130℃。采用氮氣作為噴霧氣體。以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲取數(shù)據(jù)。
方法1 除了一般方法A外于Kromasil C18柱(5μm，4.6×150mm)上進行逆相HPLC，流速1.0ml/min。3種流動相(流動相A100％7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈；流動相C0.2％甲酸+99.8％超純水)進行操作，梯度條件為于4分鐘內(nèi)從30％A、40％B與30％C(保持1分鐘)至100％B，100％B下5分鐘，且于初始條件下再平衡3分鐘。注射體積為5μl。陽離子化模式的錐電壓為20V。于0.8秒內(nèi)，從100掃瞄至900，掃瞄之間停留0.08秒，取得質(zhì)譜。
方法2 除了一般方法A外于Sunfire C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上進行逆相HPLC，初流速為0.8ml/min。采用兩種流動相(流動相A25％7mM乙酸銨+50％乙腈+25％甲酸(2ml/l)；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于4分鐘內(nèi)從100％A(保持1分鐘)至100％B，在流速1.2ml/min下保持100％B下4分鐘，且于初始條件下再平衡3分鐘)。注射體積為10μl。陽離子與陰離子化模式的錐電壓為20V。于0.4秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.3秒，取得質(zhì)譜。
方法3 除了一般方法A外于Xterra-MS C18柱(5μm，4.6 x 150mm)上進行逆相HPLC，流速1.0ml/min。采用兩種流動相(流動相A100％7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈；進行操作，梯度條件為于5分鐘內(nèi)從85％A與15％B(保持3分鐘)至20％A與80％B，保持20％A與80％B6分鐘，且于初始條件下再平衡3分鐘。注射體積為20μl。陽離子化模式的錐電壓為20V且陰離子化模式的錐電壓為與20V。于0.8秒內(nèi)，從100掃瞄至900，掃瞄之間停留0.08秒，取得質(zhì)譜。
方法4 除了一般方法A外于Sunfire C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上進行逆相HPLC，初流速為0.8ml/min。采用兩種流動相(流動相A35％6.5mM乙酸銨+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為在4分鐘內(nèi)從100％A(保持1分鐘)至100％B，在流速1.2ml/min下保持100％B 4分鐘，且于初始條件下再平衡3分鐘。注射體積為10μl。陽離子與陰離子化模式的錐電壓為20V。于0.4秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.3秒，取得質(zhì)譜。
方法5 除了一般方法A外于Sunfire C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上進行逆相HPLC，初流速為0.8ml/min。采用兩種流動相(流動相A35％6.5mM乙酸銨+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于4分鐘內(nèi)從100％A(保持1分鐘)至100％B，在流速1.2ml/min下保持100％B4分鐘，且于初始條件下再平衡3分鐘。注射體積為10μl。陽離子化模式采用四種不同錐電壓(20、40、50、55V)。于0.4秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.1秒，取得質(zhì)譜。
方法6 除了一般方法A外于Kromasil C18柱(5μm，4.6 x 150mm)上進行逆相HPLC，流速1.0ml/min。3種流動相(流動相A100％7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈；流動相C0.2％甲酸+99.8％超純水)進行操作，梯度條件為從30％A、40％B與30％C(保持1分鐘)，于4分鐘內(nèi)至100％B，100％B5分鐘，且于初始條件下再平衡3分鐘。注射體積為5μl。陽離子化模式的錐電壓為20、40、50、55V。于0.3秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.05秒，取得質(zhì)譜。
方法7 除了一般方法B外于YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6 x 50mm)上進行逆相HPLC，流速2.6ml/min。所采用的梯度為于7.30分鐘內(nèi)，從95％水與5％乙腈至95％乙腈，保持1.20分鐘。從100掃瞄至1000，取得質(zhì)譜。注射體積為10μl。柱溫度為35℃。
方法8 化合物(6)、(7)、(8)與(9)僅記錄質(zhì)譜(沒有R(t))。MS檢測器附有電噴霧離子化源。于1秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄保留時間0.1秒，取得質(zhì)譜。毛細針頭電壓3kV，源頭溫度保持140℃。采用氮氣作為噴霧氣體。以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲取數(shù)據(jù)。陽離子化模式的錐電壓為10V。
方法9 除了一般方法C外于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1x100mm)上進行逆相UPLC，流速0.40ml/min。采用兩種流動相(流動相A95％7mM乙酸銨/5％乙腈；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于3.5分鐘內(nèi)從72％A與28％B(保持0.5分鐘)至8％A與92％B，保持2分鐘，再于0.5分鐘內(nèi)回到初始條件，保持1.5分鐘。注射體積為2μl。陽離子化模式的錐電壓為20、30、45、60V。于0.2秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.1秒，取得質(zhì)譜。
方法10 除了一般方法C外于Waters Acquity BEH(橋聯(lián)乙基硅氧烷/硅石雜合體)C18柱(1.7μm，2.1 x 100mm)上進行逆相UPLC，流速0.35ml/min。采用兩種流動相(流動相A100％7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于3.5分鐘內(nèi)從75％A與25％B(保持0.5分鐘)至8％A與92％B，保持2分鐘，且于初始條件下再平衡2分鐘。注射體積為2μl。陽離子化模式的錐電壓為20、30、45、60V。于0.2秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.1秒，取得質(zhì)譜。
方法11 除了一般方法C外于Waters Acquity橋聯(lián)乙基硅氧烷/硅石雜合體(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x 100mm)上進行逆相UPLC，流速0.33ml/min。采用兩種流動相(流動相A100％7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于2.75分鐘內(nèi)從80％A與20％B(保持0.75分鐘)至10％A與90％B，保持3分鐘，且于初始條件下再平衡2分鐘。注射體積為2μl。陽離子與陰離子化模式的錐電壓為20V。于0.2秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.1秒，取得質(zhì)譜。
方法12 除了一般方法C外于Waters Acquity橋聯(lián)乙基硅氧烷/硅石雜合體(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x 100mm)上進行逆相UPLC，流速0.4ml/min。采用兩種流動相(流動相A100％7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于3.5分鐘內(nèi)從80％A與20％B(保持0.5分鐘)至10％A與90％B，保持2分鐘，且于初始條件下再平衡2分鐘。注射體積為2μl。陽離子化模式的錐電壓為20、30、45、60V。于0.2秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.1秒，取得質(zhì)譜。
方法13 除了一般方法C外于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1 x100mm)上進行逆相UPLC，流速0.50ml/min。采用兩種流動相(流動相A95％7mM乙酸銨/5％乙腈；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于3.5分鐘內(nèi)從40％A與60％B(保持0.5分鐘)至5％A與95％B，保持2分鐘，再于0.5分鐘內(nèi)回到初始條件，保持1.5分鐘。注射體積為2μl。陽離子與陰離子化模式的錐電壓為20V。于0.2秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.1秒，取得質(zhì)譜。
方法14 除了一般方法C外于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1 x100mm)上進行逆相UPLC，流速0.50ml/min。采用兩種流動相(流動相A95％7mM乙酸銨/5％乙腈；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于3.5分鐘內(nèi)從40％A與60％B(保持0.5分鐘)至5％A與95％B，保持2分鐘，再于0.5分鐘內(nèi)回到初始條件，保持1.5分鐘。注射體積為2μl。陽離子化模式的錐電壓為20、30、45、60V。于0.2秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.1秒，取得質(zhì)譜。
方法15 除了一般方法A外于Xterra-MS C18柱(5μm，4.6 x 150mm)上進行逆相HPLC，流速1.0ml/min。采用兩種流動相(流動相A100％7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈；進行操作，梯度條件為于5分鐘內(nèi)從85％A與15％B(保持3分鐘)至20％A與80％B，保持20％A與80％B6分鐘，且于初始條件下再平衡3分鐘。注射體積為20μl。陽離子化模式的錐電壓為20、40、50、55V。于0.3秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.05秒，取得質(zhì)譜。
方法16 除了一般方法C外于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1 x100mm)上進行逆相UPLC，流速0.35ml/min。采用兩種流動相(流動相A95％7mM乙酸銨/5％乙腈；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于3.5分鐘內(nèi)從90％A與10％B(保持0.5分鐘)至8％A與92％B，保持2分鐘，再于0.5分鐘內(nèi)回到初始條件，保持1.5分鐘。注射體積為2μl。陽離子化模式的錐電壓為20、30、45、60V。于0.2秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.1秒，取得質(zhì)譜。
方法17 除了一般方法C外于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1 x100mm)上進行逆相UPLC，流速0.40ml/min。采用兩種流動相(流動相A95％7mM乙酸銨/5％乙腈；流動相B100％乙腈)進行操作，梯度條件為于3.5分鐘內(nèi)從72％A與28％B(保持0.5分鐘)至8％A與92％B，保持2分鐘。再于0.5分鐘內(nèi)回到初始條件，保持1.5分鐘。注射體積為2μl。陽離子與陰離子化模式的錐電壓為20V。于0.2秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.1秒，取得質(zhì)譜。
方法18 除了一般方法A外于Kromasil C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上進行逆相HPLC，流速0.85ml/min。采用3種流動相(流動相A100％7mM乙酸銨；流動相B100％乙腈；流動相C0.2％甲酸+99.8％超純水)進行操作，梯度條件為于3分鐘內(nèi)從35％A、30％B與35％C(保持1分鐘)至100％B。100％B 4.5分鐘，且于初始條件下再平衡3分鐘。注射體積為5μl。陽離子與陰離子化模式的錐電壓為20V。于0.4秒內(nèi)，從100掃瞄至1000，掃瞄之間停留0.3秒，取得質(zhì)譜。
當化合物為異構(gòu)體混合物時，會于LCMS方法中出現(xiàn)不同波峰，因此LCMS表中僅出示主成份的保留時間。
表2LCMS數(shù)據(jù)(MH+)，質(zhì)子化分子態(tài)離子(游離堿)，保留時間(Rt，分鐘) 旋光度 旋光度是采用旋光計測定。[α]D20是指在鈉的D-光波長(589nm)與20℃溫度下測定的旋光度。測光管寬度為1dm。在確實數(shù)據(jù)之后則提及用于測定旋光度的溶液濃度與溶劑。
表3旋光度數(shù)據(jù) D.藥理實施例 D.1.測試化合物抗結(jié)核分枝桿菌的活體外方法 在無菌的塑料平底96孔微量滴定板中添加100μl Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基。隨后，將化合物貯液(10×試驗終濃度)以25μl的體積加入到微量滴定板第2列的一系列重復試驗孔中，以便評估化合物對細菌生長的作用。用定做的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.Hopkinton，美國麻薩諸塞州)直接在微量滴定板的第2列至第11列進行連續(xù)五倍稀釋。每進行3次稀釋后更換移液管頭，以使對高疏水性化合物的移液誤差減至最低。每塊微量滴定板中包括含接種物(第1列)和不含接種物(第12列)的未處理對照樣品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的結(jié)核分枝桿菌(H37RV株)(在Middlebrook(1x)肉湯培養(yǎng)基中)，每孔約5000CFU。將相同體積的不加接種物的肉湯培養(yǎng)基加入到第12列的A排至H排。在加濕氣氛中(培養(yǎng)箱空氣閥打開，連續(xù)通風)37℃下將培養(yǎng)物培養(yǎng)7天。培養(yǎng)結(jié)束前一天即接種后第6天，將刃天青(1:5)以20μl的體積加入到所有各孔中，在37℃下再溫育微量滴定板24小時。第7天，用熒光測定法對細菌生長進行定量。
于計算機控制的熒光計上(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)，在激發(fā)波長530nm與發(fā)散波長590nm下讀取熒光。依據(jù)標準方法計算化合物抑制生長的百分比，并以IC90(μg/ml)表示，其定義為抑制90％細菌生長的濃度。其結(jié)果示于表4。
D.2.測試化合物抗恥垢分枝桿菌(M.Smegmatis)ATCC607菌株的抗細菌活性的活體外方法 在無菌的塑料平底96孔微量滴定板中添加180μl補充有0.25％BSA的無菌去離子水。隨后，將化合物貯液(7.8×試驗終濃度)以45μl的體積加入到微量滴定板第2列的一系列重復試驗孔中，以便評估化合物對細菌生長的作用。用定做的機器人系統(tǒng)(Zymark Corp.Hopkinton，美國麻薩諸塞州)直接在微量滴定板的第2列至第11列進行連續(xù)五倍稀釋(45μl于180μl中)。每進行3次稀釋后更換移液管頭，以使對高疏水性化合物的移液誤差減至最低。每塊微量滴定板中包括含接種物(第1列)和不含接種物(第12列)的未處理對照樣品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的細菌接種物(在2.8×Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中)，每孔約250CFU。將相同體積的不加接種物的肉湯培養(yǎng)基加入到第12列的A排至H排。在加濕的5％CO2氣氛中(培養(yǎng)箱空氣閥打開，連續(xù)通風)37℃下溫育培養(yǎng)物48小時。溫育結(jié)束時即接種后兩天，用熒光測定法對細菌生長進行定量。因此將Alamar Blue(10×)以20μl的體積加入到所有各孔中，在50℃下再溫育微量滴定板2小時。
于計算機控制的熒光計上(Cytofluor Biosearch)，在激發(fā)波長530nm與發(fā)散波長590nm(放大(gain)30)下讀取熒光。依據(jù)標準方法計算化合物抑制生長的百分比，并以IC90(μg/ml)表示，其定義為抑制90％細菌生長的濃度。其結(jié)果示于表4。
D.3.測試化合物抗非分枝桿菌菌株的抗細菌活性的活體外方法 用于測試敏感性試驗的細菌懸浮液制備 取本試驗所采用的細菌于含100毫升Mueller-Hinton營養(yǎng)液(Becton Dickinson-目錄編號275730)的無菌去離子水的燒瓶中，于37℃下振蕩培養(yǎng)過夜。母液(0.5毫升/支試管)保存在-70℃下直到使用為止。細菌效價系于微滴定板中進行，以檢測TCID50，其中TCID50代表使細菌生長達到接種培養(yǎng)物的50％時的稀釋度。
通常，采用約100 TCID50的接種菌進行敏感性試驗。
抗細菌敏感性試驗IC90測定法 微滴定板分析法 在平底的無菌96孔塑料微滴定板中填充180微升補充0.25％BSA的無菌去離子水。隨后加入45微升化合物母液(7.8x最終試驗濃度)至第2行的孔中。直接在微滴定板上，從第2行至第11行進行一系列5倍稀釋(45微升加至180微升)。各微滴定板均包括含(第1行)與不含(第12行)接種菌的無處理的對照組樣本。依據(jù)細菌種類而定，每孔加入100微升含于2.8xMueller-Hinton營養(yǎng)液培養(yǎng)基中約10至60CFU細菌菌種(100TCID50)至A至H列孔中，但第12行除外。在A至H列第12行孔中加入同體積的無菌種營養(yǎng)液培養(yǎng)基。于37℃與常壓下培養(yǎng)24小時(培養(yǎng)箱附有通氣口且持續(xù)通氣)。培養(yǎng)結(jié)束時，接種后一天，以熒光定量細菌生長。因此，在接種后3小時，于所有孔中加入20微升刃天青(resazurin)(0.6毫克/毫升)，分析板再培養(yǎng)過夜。當顏色由藍轉(zhuǎn)粉紅色時，表示有細菌生長。于計算機控制的熒光計上(Cytofluor Biosearch)，在激發(fā)波長530nm與發(fā)散波長590nm下讀取熒光。依據(jù)標準方法計算化合物抑制生長的％。IC90(以μg/ml表示)的定義為抑制90％細菌生長的濃度。其結(jié)果示于表3。
瓊脂稀釋法 MIC99值(抑制99％細菌生長時的最低濃度)可依NCCLS標準法*進行標準的瓊脂稀釋法測定，其中所采用的培養(yǎng)基包括Mueller-Hinton瓊脂。
*臨床實驗標準研究所(Clinicallaboratory standard institute)，2005，好氧性生長細菌的抗微生物敏感性試驗稀釋法核定標準法(Methodsfor dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that growsAerobicallyapproved standard)-第6版 消滅時間分析法 化合物的殺細菌或制細菌活性可依消滅時間分析法(time killassay)，采用營養(yǎng)液微稀釋法測定*。以金黃色葡萄球菌與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)進行的消滅時間分析法中，金黃色葡萄球菌與MRSA的起始菌種為106CFU/毫升Muller Hinton營養(yǎng)液。抗細菌化合物的使用濃度為MIC(也即微滴定板分析法所測得的IC90)的0.1至10倍。不加入抗細菌劑的孔即為培養(yǎng)物生長對照組。取包含微生物與試驗化合物的分析板于37℃下培養(yǎng)。培養(yǎng)0、4、24與48小時，然后取樣于無菌PBS中進行一系列稀釋(10-1至10-6)并涂覆(200微升)至Mueller Hinton瓊脂上，測定活菌數(shù)。分析板于37℃下培養(yǎng)24小時，測定菌落數(shù)。由每毫升log10CFU對時間作圖，制作消滅曲線。殺細菌效應的一般定義為3-log10每毫升CFU下降數(shù)(相較于未處理的接種菌組)。藥物的滯留效應將因一系列稀釋而排除，在涂覆時所采用最高稀釋度下計算菌落數(shù)。
*Zurenko，G.E.等人的新穎的噁唑烷酮抗細菌劑U-100592與U-100766的活體外活性(In vitro activities of U-100592 and U-100766，novel oxazolidinone antibacterial agents)Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996)。
細胞ATP含量測定法 為了分析細胞ATP總濃度變化(采用ATP生物性發(fā)光套組，Roche藥廠)，以金黃色葡萄球菌(ATCC29213)母液于100毫升Mueller Hinton燒瓶中，于振蕩器-培養(yǎng)器上，于37℃下培養(yǎng)24小時(300rpm)，分析培養(yǎng)物的生長。測定OD405nm，計算CFU/毫升。稀釋至1 x 106CFU/毫升(ATP測定法的終濃度每孔1×105CFU/100微升)，加入試驗化合物，濃度為MIC(也即微滴定板分析所測定的IC90)的0.1至10倍。這些試管于300rpm與37℃下培養(yǎng)0、30與60分鐘。從附彈開蓋的試管中取出0.6毫升細菌懸浮液，加至新的2毫升離心試管中。加入0.6毫升溶胞試劑(Roche藥廠套組)，于最高速下渦轉(zhuǎn)，于室溫下培養(yǎng)5分鐘。于冰上冷卻。使光度計熱機至30℃(附注射器的Luminoskan AscentLabsystems)。在一行(＝6個孔)中填充100微升相同樣本。采用注射器系統(tǒng)加入100微升蟲熒光素酶試劑至各孔中。測定發(fā)光度1秒鐘。
表4IC90值(μg/ml)


STA B29213是指金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC29213)；SPN 6305是指肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)(ATCC6305)；MSM 607是指恥垢分枝桿菌(M.Smegmatis)(ATCC607)；MTB H37RV是指肺結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)(菌株H37RV)；ATCC指美國典型培養(yǎng)物中心(American type tissue culture)。
權利要求
1.式(Ia)或(Ib)化合物
包括其任何立體化學異構(gòu)體形式，其中
p是等于1、2、3或4的整數(shù)；
q是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；
R1為氫、氰基、甲?；?、羧基、鹵素、烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、單或二(烷基)氨基、氨基烷基、單或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、單或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；
R2為氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基團
其中Y為CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
苯基；
R4為氫或烷基；
R5為-C(＝NH)-NH2；芳基烷基；Het-烷基；單-或二烷基氨基烷基；二環(huán)[2.2.1]庚基；Het；或芳基；或者
R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜
基；六氫-1H-1，4-二氮雜革基；六氫-1，4-氧氮雜
基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、單-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、任選被烷基取代的哌啶基、任選被芳基烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；或者
R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、烷基羰基、哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、4-硫代嗎啉代、2，3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氫吡啶基、六氫-1H-氮雜革基、六氫-1H-1，4-二氮雜革基、六氫-1，4-氧氮雜
基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基與三嗪基，每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R6為aryl1或Het；
R7為氫、鹵素、烷基、芳基或Het；
R8為氫或烷基；
R9為氧代基；或者
R8與R9一起形成基團-CH＝CH-N＝；
R11為氫或烷基；
芳基為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、任選被苯基取代的C2-6鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二烷基氨基羰基；
aryl1為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基、Het或單-或二烷基氨基羰基；
Het為選自下列的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；每一所述單環(huán)雜環(huán)和二環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基；
條件是R5不是芐基；
其N-氧化物、其可藥用鹽或其溶劑化物。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中
R3為烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
苯基；
R4為氫或烷基；
R5為-C(＝NH)-NH2；芳基烷基；Het-烷基；單-或二烷基氨基烷基；Het；或芳基；或者
R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜革基；六氫-1H-1，4-二氮雜革基；六氫-1，4-氧氮雜革基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基或2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷基羰基、鹵素、芳基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；或者
R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、烷基羰基、哌啶基或任選被芳基烷基取代的吡咯烷基；
芳基為選自下列的碳環(huán)苯基、萘基、苊基或四氫萘基，其分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基或單-或二烷基氨基羰基。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中烷基代表C1-6烷基。
4.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中R1為氫或鹵素。
5.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中p等于1。
6.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中R2為C1-6烷氧基。
7.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R2為甲氧基。
8.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中R3為芳基C1-6烷基或芳基。
9.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中q等于3或4。
10.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中R4為氫或C1-6烷基。
11.根據(jù)權利要求10的化合物，其中R4為C1-6烷基。
12.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中R5為-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二環(huán)[2.2.1]庚基；或Het。
13.根據(jù)權利要求12的化合物，其中R5為-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；二環(huán)[2.2.1]庚基；或Het。
14.根據(jù)權利要求1至9中任一項的化合物，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；2，3-二氫異吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氫吡啶基；六氫-1H-氮雜
基；六氫-1H-1，4-二氮雜
基；六氫-1，4-氧氮雜
基；1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵素、芳基C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、單-或二C1-6烷基氨基、單-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、任選被C1-6烷基取代的哌啶基、任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基。
15.根據(jù)權利要求1至9中任一項的化合物，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基、六氫-1H-1，4-二氮雜
基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基或六氫-1H-氮雜
基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基或芳基C1-6烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基。
16.根據(jù)權利要求15的化合物，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基、六氫-1H-1，4-二氮雜
基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基或六氫-1H-氮雜
基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基或芳基C1-6烷基。
17.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中R6為任選被鹵素取代的苯基。
18.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中R7為氫。
19.根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中所述化合物為式(Ia)化合物。
20.根據(jù)權利要求1至18中任一項的化合物，其中所述化合物為式(Ib)化合物，并且其中R8為氫，且R9為氧代基。
21.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物為式(Ia)化合物，并且其中R1為氫或鹵素；R2為C1-6烷氧基；R3為芳基C1-6烷基或芳基；R4為氫或C1-6烷基；R5為-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二環(huán)[2.2.1]庚基；或Het；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團氮雜環(huán)丁烷基；六氫-1H-氮雜
基；六氫-1H-1，4-二氮雜
基；2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基；或1，1-二氧化-硫代嗎啉基；每一所述基團任選被1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自C1-6烷基、芳基C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的哌啶基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶基或哌嗪基，其分別被下列基團取代芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任選被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基；R6為任選被鹵素取代的苯基；R7為氫；q為3或4；p為1。
22.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物選自
包括其任何立體化學異構(gòu)體形式；
其N-氧化物、其可藥用鹽或其溶劑化物。
23.用作藥物的根據(jù)前述權利要求任一項的化合物。
24.用作用于治療細菌感染的藥物的根據(jù)權利要求1至22中任一項的化合物。
25.藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體以及作為活性組分的治療有效量的根據(jù)權利要求1至22中任一項的化合物。
26.根據(jù)權利要求1至22中任一項的化合物在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途。
27.根據(jù)權利要求26的用途，其中所述細菌感染為革蘭氏陽性細菌感染。
28.根據(jù)權利要求27的用途，其中所述革蘭氏陽性細菌為肺炎鏈球菌。
29.根據(jù)權利要求第27的用途，其中所述革蘭氏陽性細菌為金黃色葡萄球菌。
30.制備根據(jù)權利要求1的化合物的方法，其特征在于
a)將式(II-a)或(II-b)中間體與1H-吡唑-1-甲亞胺酰胺，在合適的堿與合適的溶劑存在下反應
其中所有變量均如權利要求1中所定義；
b)將式(III-a)或(III-b)中間體與式(IV)中間體根據(jù)以下反應方案反應
所述反應使用hBuLi，在合適的堿與合適的溶劑的混合物中進行，其中所有變量均如權利要求1中所定義；
c)將其中q’為0、1或2的式(V-a)或(V-b)中間體與伯或仲胺HNR4R5，在合適催化劑存在下，任選在第二催化劑(用于還原)存在下，于合適配體存在下，在合適溶劑中，于CO和H2(加壓下)存在下反應，
其中所有變量均如權利要求1中所定義；
d)將其中W2代表合適離去基團的式(VI-a)或(VI-b)中間體與合適的伯或仲胺HNR4R5，任選在合適溶劑存在下反應
其中所有變量均如權利要求1中所定義；
或者，如果需要的話，根據(jù)本領域已知的轉(zhuǎn)化將式(Ia)或(Ib)化合物彼此轉(zhuǎn)化，以及如果需要的話，通過用酸處理將式(Ia)或(Ib)化合物進一步轉(zhuǎn)化成治療活性的無毒酸加成鹽，或者通過用堿處理將式(Ia)或(Ib)化合物進一步轉(zhuǎn)化成治療活性的無毒堿加成鹽，或者相反地，通過用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿，或者通過用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸；以及如果需要的話，制備其立體化學異構(gòu)體形式、季胺或N-氧化物形式。
31.(a)根據(jù)權利要求1至22中任一項的化合物與(b)一種或多種其他抗菌劑的組合。
32.一種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含(a)根據(jù)權利要求1至22中任一項的化合物，與(b)一種或多種其他抗菌劑，所述產(chǎn)品作為組合制劑供同時、分開或順序用于治療細菌感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ia)或式(Ib)的新的取代的喹啉衍生物，包括其任何立體化學異構(gòu)體形式；其可藥用鹽、N-氧化物或溶劑化物。本發(fā)明化合物可用于治療細菌感染。本發(fā)明還涉及包含可藥用載體以及作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物的組合物，以及本發(fā)明化合物或組合物在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途，和制備本發(fā)明化合物的方法。
文檔編號C07D215/22GK101547906SQ200780045128
公開日2009年9月30日 申請日期2007年12月4日 優(yōu)先權日2006年12月6日
發(fā)明者J·E·G·吉爾蒙特, I·多蘭奇, D·F·A·蘭科伊斯, J·M·維拉爾戈多-索托, Y·R·F·西蒙內(nèi)特, M·M·S·莫特, K·J·L·M·安德烈斯, A·考爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司