專利名稱：(4r)-4-甲基-15-烯基6-十六酮衍生物、合成方法及其在合成麝香酮中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物，它們可以方便地以甾體皂甙元降解得到的小片段內(nèi)酯為原料進行制備，這類化合物可以用來合成名貴香料和中藥有效成分麝香酮((R)-Muscone)。本發(fā)明提供的合成麝香酮的方法既提高了甾體皂甙元的利用率，也減少了降解廢棄物對環(huán)境的污染。

背景技術：
我國的麝類動物有林麝、馬麝、原麝、黑麝和喜馬拉雅麝等5種，麝香是麝的雄獸腹部下方生長的香腺和香囊中分泌和貯存的一種外激素或信息化合物。麝香作為一種名貴的中藥材和高級香料，在我國已經(jīng)有2000多年的歷史。漢朝的《神農(nóng)本草經(jīng)》，明朝的《本草綱目》等諸多本草藥典均將麝香列為諸香之冠、藥材中的珍品，認為它能通諸竅、開經(jīng)絡、透肌骨，主治風痰、傷寒、瘟疫、暑濕、燥火、氣滯、瘡傷、眼疾等多種疾病，很多著名的中成藥，如安宮牛黃丸、大活絡丹、六神丸、蘇合香丸、云南白藥等都含有麝香的成分?，F(xiàn)代臨床藥理研究也證明麝香具有興奮中樞神經(jīng)、刺激心血管、促進雄性激素分泌和抗炎癥等作用。麝香在香料工業(yè)和醫(yī)藥工業(yè)中有著傳統(tǒng)的不可替代的價值，是四大動物香料(麝香、靈貓香、河貍香、龍涎香)之首，香味濃厚，濃郁芳馥，經(jīng)久不散。我國生產(chǎn)的麝香不僅質(zhì)量居世界之首，產(chǎn)量也占世界的70％以上。由于各種麝類動物已經(jīng)成為瀕危物種，我國將它們均列為國家II級保護動物?，F(xiàn)在我國對麝類的生存和發(fā)展，已經(jīng)采取了很多有效的措施。與此同時，我國科研部門還開展了人工合成麝香的研究，以及利用生物工程的最新手段，培養(yǎng)麝香腺細胞，為早日解決商品麝香的供求矛盾打下基礎。
麝香酮1是從麝鹿中提取的天然麝香有效成分，從七十年代到現(xiàn)在，已有大量的文獻對該化合物的全合成進行了報道。由于麝香酮1是一個含手性甲基的十五元環(huán)羰基化合物，故手性甲基的產(chǎn)生以及十五元環(huán)的構(gòu)建是該分子合成的重點。1977年，F(xiàn)ischli小組和Choi小組利用假單胞菌來制備手性甲基片斷，從環(huán)十二酮出發(fā)，分別通過分子內(nèi)的擴環(huán)反應和分子內(nèi)的自由基關環(huán)反應構(gòu)建了15元環(huán)，得到了(R)-Muscone(Helev.Chim.Acta.1977，60，925；Tetrahedron.1992，48，4773-4792)。1986年，Mash小組報道了以環(huán)十五元酮為原料，再以天然的(L)-酒石酸衍生物為羰基保護基，利用三元環(huán)開環(huán)反應構(gòu)建手性甲基，完成了(R)-Muscone的合成(J.Org.Chem.1986，51，2721-2724)。1994年，Tanaka小組報道的利用手性甲基銅鋰試劑，通過Michael addition反應來產(chǎn)生手性甲基，以99％的ee值合成了(R)-Muscone(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1.1993，153-157；Synlett.1994，351-352)。1997年，蘭州化物所的Xie小組報道了以商品化的環(huán)十二酮為原料，通過擴環(huán)反應構(gòu)建十五元環(huán)，再以天然的(L)-酒石酸二乙酯為羰基保護基，利用(S)-BINAP為催化劑通過不對稱氫化來構(gòu)建手性甲基完成了(R)-Muscone的合成(Chin.Chem.Lett.1997，8，477-478)。
近年來，烯烴復分解反應被廣泛應用于小分子的合成中，2000年，日本新滹大學的Hagiwara小組報道了以香茅醛為手性甲基源，利用RCM反應構(gòu)建十五員環(huán)完成了(R)-Muscone的合成(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1.1998，2253-2254；Tetrahedron.2000，56，4397-4403)。與香茅醛比較，用本發(fā)明人從甾體皂甙元氧化降解廢棄物中獲得帶手性甲基側(cè)鏈的雙官能團手性試劑合成麝香酮具有更大優(yōu)勢。如此，不僅為麝香酮提供了價廉物美的原料和高效的合成方法，也有助于甾體皂甙元資源高效利用和其氧化降解過程廢棄物的減少。



發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物。
本發(fā)明的另一目的是提供合成上述化合物方法。
本發(fā)明的目的還提供一種上述化合物的用途，用于合成光學純麝香酮((R)-Muscone)。
本發(fā)明所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物的結(jié)構(gòu)如下
R1為H或者R1與R2成羰基；R2為OH，OMOM，OTMS，OTBS，OTHP或者R2與R1成羰基；其中，MOM是甲氧亞甲基，TMS是三甲基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，THP是四氫吡喃基。
本發(fā)明所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物通過步驟1)、步驟1)～2)、步驟1)～3)、步驟1)～4)或步驟1)～5)合成； 本發(fā)明所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物通過步驟6)～8)可以合成(R)-Muscone，路線如下圖所示
其中R2為OMOM，OTMS，OTBS，OTHP。
具體操作步驟如下 1)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物2與鋰鋁氫(LAH)在-78～50℃反應1～15小時，得到化合物3；化合物2與LAH的摩爾比是1∶0.5～15； 2)在非質(zhì)子性溶劑中和催化劑催化下，化合物3與羥基保護試劑在-78℃至回流溫度下反應0.5～50小時，得到羥基被保護的化合物4；化合物3與羥基保護試劑和輔助試劑的摩爾比為1∶1～10∶0.01～100；所述的羥基保護試劑是甲氧亞甲基鹵(MOMX)、二氫吡喃(DHP)、三甲基硅基鹵(TMSX)、叔丁基二甲基硅基鹵(TBSX)；所述的催化劑是有機堿、對甲基苯磺酸(TsOH)；所述的鹵素X為Cl，Br或I；推薦反應溫度為-10℃至室溫； 3)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物4與鋰試劑在-78～0℃反應0.5～5小時，然后滴加溶于非質(zhì)子性溶劑中的十一烯碳酸的Weinreb酰胺10，在-78～50℃反應0.5～5小時，得到化合物5；化合物4、鋰試劑和Weinreb酰胺10的摩爾比是1∶1～10∶0.5～5；所述的鋰試劑是甲基鋰(MeLi)、正丁基鋰(n-BuLi)、仲丁基鋰(s-BuLi)、叔丁基鋰(t-BuLi)或金屬鋰； 4)在溶劑中，化合物5與保護基脫除試劑在-10℃～回流溫度下反應0.1～48小時，得到化合物6；化合物5與保護基脫除試劑的摩爾比是1∶0.05～15；所述的溶劑是H2O、乙酸、醇類溶劑、非質(zhì)子性溶劑或者它們的混合物；所述的保護基脫除試劑是樟腦磺酸(CSA)、對甲苯磺酸(TsOH)、四丁基氟化胺(TBAF)、HCl、H2SO4； 5)化合物6溶解在H2O、乙酸、非質(zhì)子性溶劑或者它們的混合物中，加入氧化劑和輔劑，在-78～60℃反應0.1～24小時，得到化合物7，化合物6與氧化劑及輔劑的摩爾比是1∶1～10∶0～15；所述的氧化劑是Na2Cr2O7、CrO3、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、MnO2、KMnO4、二甲基亞砜(DMSO)或戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化劑；所述的輔劑是NaOAc、KOAc、H2SO4、乙酸、草酰氯、三乙胺、吡啶三氧化硫(SO3·Py)、吡啶(Py)或它們的混合物； 6)在非質(zhì)子性溶劑中，Ph3P+MeI-與鋰試劑在-78～50℃反應0.5～5小時，然后向其中滴加溶于非質(zhì)子性溶劑中的化合物7，在-78～50℃反應0.5～5小時，得到化合物8；化合物7與Ph3P+MeI-的摩爾比是1∶1～10；所述的鋰試劑是甲基鋰(MeLi)、正丁基鋰(n-BuLi)、仲丁基鋰(s-BuLi)、叔丁基鋰(t-BuLi)； 7)化合物8溶解在非質(zhì)子性溶解中，滴加入溶解于非質(zhì)子性溶劑中的催化劑，在0℃到回流溫度反應1～48小時，得到化合物9；化合物8與催化劑的摩爾比是1∶0.05～0.5；所述的催化劑是Grubbs(I)或者Grubbs(II)； 8)在醇類溶劑中，化合物9與氫化催化劑在0～50℃，1.01×105～3.03×105Pa氫化反應0.5～10小時，得到化合物10；化合物9與催化劑的質(zhì)量比是1∶0.05～0.5；所述的氫化催化劑是5％Pd-C、10％Pd-C、10％Pd(OH)2-C、20％Pd(OH)2-C； 上述反應中所述的有機堿為吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、聯(lián)二吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、咪唑、N-甲基咪唑或具有C1-8烴基的伯胺、仲胺或叔胺；所述的非質(zhì)子性溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氫呋喃(THF)、乙醚、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、石油醚(PE)、正己烷、苯、甲苯、二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者它們的混合物；所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇(tBuOH)。
上述反應中十一烯碳酸的Weinreb酰胺10參照文獻(T.L.，1986，27，30，3547-3550)的方法合成，其結(jié)構(gòu)為
上述反應中的Grubbs(I)和Grubbs(II)催化劑的結(jié)構(gòu)為
本發(fā)明的一類(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物，可以方便地以甾體皂甙元降解得到的小片段內(nèi)酯為原料進行制備，而且可以用于合成名貴香料和中藥有效成分麝香酮((R)-Muscone。本發(fā)明提供的合成麝香酮的方法既提高了甾體皂甙元的利用率，也減少了降解廢棄物對環(huán)境的污染。
具體實施方法 通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明的原料化合物2參照文獻的方法合成(CN 200710036879.5；有機化學，2007，27，428)。
實施例1(R)-5-溴-4-甲基戊酸甲酯(2)的合成
500mL三頸瓶中，以200mL無水甲醇溶解50克粗產(chǎn)品內(nèi)酯1。攪拌下通入干燥的HBr氣體，并保持瓶內(nèi)有白霧。室溫反應16小時后，TLC檢測，原料消失，停止通HBr氣體。將溶液減壓旋干，殘液加入乙醚萃取，有機相經(jīng)飽和NaHCO3溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干。減壓蒸餾，收集52℃-54℃/60Pa餾分28.54g化合物2，重量收率56％。[α]D25＝+2.16(c1.1，CH3Cl)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.68(s，3H)，3.36-3.39(m，2H)，2.35(t，2H，J＝7.5Hz)，1.75-1.90(m，2H)，1.52-1.65(m，1H)，1.04(d，3H，J＝6.6Hz).MS EI m/z(rel.int.)211(M++1，3.8)，210(M+，＜1)，209(M++1，4)，208(＜1)，179(8)，177(8)，151(2)，149(2)，129(28)，97(49)，87(100).IR(film)2956，2876，1739，1459，1437，1380，1329，1199，1176，991，895cm-1。
實施例2化合物3的合成
冰浴，氮氣保護下，將溴代甲酯2(209mg，1.0mmol)溶于無水乙醚中，緩慢滴加到LAH(57mg，1.5mmol)無水乙醚中，室溫反應3h，TLC顯示原料已反應完。反應液滴加到帶結(jié)晶水的Na2SO4乙醚中淬滅，硅藻土過濾，用乙醚洗滌，有機相用無水Na2SO4干燥。濃縮，柱層析得溴代醇3(180mg)，定量收率。[α]D25＝+4.1(c2.5，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.67(t，J＝6.3Hz，2H)，3.38(m，2H)，1.83(m，1H)，1.58(m，3H)，1.33(m，1H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(EI，m/z)181(M+)；IR(cm-1)3320，2956，1459，1380，1232；元素分析C6H13BrO(％)計算值C 39.80，H 7.24；實測值C 39.66，H 7.09。
實施例3化合物4a的合成
室溫，氮氣保護下，將MOMCl(3.9mL，50mmol)滴加到溴代醇3(5.8g，32mmol)，iPr2EtN(8.0mL，48mmol)和CH2Cl2中。室溫反應5小時，CH2Cl2提取，合并有機相，飽和NaCl洗，無水Na2SO4干燥。濃縮，柱層析得4a(6.7g)，產(chǎn)率93％。[α]D25＝+1.9(c 1.7，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.61(s，2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，3.36(m，5H)，1.83(m，1H)，1.59(m，3H)，1.33(m，1H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(EI，m/z)224，226(M+)；IR(cm-1)2934，2883，1459，1380，1232，1112，1046，919；元素分析C8H17BrO2(％)計算值C 42.68，H 7.61，Br 35.49；實測值C 42.66，H 7.58，Br 35.31。
實施例4化合物4b的合成
室溫，氮氣保護下，將TBSCl(5.02g，33.3mmol)滴加到溴代醇3(5g，27.7mmol)，咪唑(2.45g，36.1mmol)和DMF中。室溫反應過夜，乙醚提取，合并有機相，飽和NaCl洗，無水Na2SO4干燥。濃縮，柱層析得4b(7.37g)，產(chǎn)率90％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.35(m，2H)，3.20(t，J＝6Hz，2H)，1.83(m，1H)，1.60(m，2H)，1.32(m，1H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89(s，12H)，0.21(s，6H)；MS(EI，m/z)295(M+)； 實施例5化合物5a的合成
冰鹽浴，氬氣保護下，將溴化物4a(1.0g，4.5mmol)溶于干燥的乙醚，緩慢滴加到裝有Li(含0.5％Na，94mg，13.4mmol)，催化量的1，2-二溴乙烷，干燥乙醚的三口瓶中。滴畢，低溫攪拌2h。-78℃，氬氣保護下，將上述新制備的鋰試劑滴加到十一烯酸的Weinreb酰胺(0.51g，2.2mmol)和干燥的乙醚中。滴畢，自然升至室溫。EtOAc萃取，有機相分別用水洗，飽和NH4Cl洗，飽和NaCl洗。無水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析得化合物5a(0.53g)，產(chǎn)率76％。[α]D25＝+2.9(c2.0，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.80(m，1H)，4.98(m，2H)，4.61(s，2H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.34(m，3H)，2.22(m，1H)，2.02(m，3H)，1.55(m，4H)，1.27-1.35(br，12H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(EI，m/z)281(M+-31)；IR(cm-1)2929，2856，1714，1112，1047；元素分析C19H36O3(％)計算值C 73.03，H 11.61；實測值C 73.04，H 11.23。
實施例6化合物5b的合成
冰鹽浴，氬氣保護下，將溴化物4b(2.0g，6.7mmol)溶于干燥的乙醚，緩慢滴加到裝有Li(含0.5％Na，142mg，20.1mmol)，催化量的1，2-二溴乙烷，干燥乙醚的三口瓶中。滴畢，低溫攪拌2h。-78℃，氬氣保護下，將上述新制備的鋰試劑滴加到十一烯酸的Weinreb酰胺(0.78g，3.4mmol)和干燥的乙醚中。滴畢，自然升至室溫。EtOAc萃取，有機相分別用水洗，飽和NH4Cl洗，飽和NaCl洗。無水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析得化合物5b(0.909g)，產(chǎn)率70％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.79(m，1H)，4.99(m，2H)，3.66(m，2H)，3.21(t，J＝6.1Hz，2H)，2.35(m，4H)，2.00(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(s，12H)，0.22(s，6H)；MS(EI，m/z)382(M+)； 實施例7化合物6的合成 (1)由化合物5a合成
將原料5a(3.2g，10.2mmol)溶于甲醇中，加入濃鹽酸(0.5mL)，油浴加熱，回流反應6h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，EtOAc萃取，有機相分別用水洗，飽和NaHCO3洗，飽和NaCl洗。無水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析得為無色液體6(2.7g)，產(chǎn)率98％。[α]D25＝+3.8(c1.0，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.82(m，1H)，4.95(m，2H)，3.64(br，2H)，2.34(m，3H)，2.22(m，1H)，2.02(m，3H)，1.50-1.58(m，4H)，1.23-1.38(br，12H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(EI，m/z)269(M++1)；IR(cm-1)3407，2929，2856，1712；元素分析C17H32O2(％)計算值C 75.54，H 11.89；實測值C 75.55，H 12.06。
(2)由化合物5b合成
將原料5b(2g，5.2mmol)溶于THF中，加入TBAF(3.2g，15.7mmol)室溫攪拌過夜，EtOAc萃取，有機相分別用水洗，飽和NaCl洗。無水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析得為無色液體6(1.3g)，產(chǎn)率95％。
實施例8化合物7的合成
氮氣保護下，將草酰氯(0.24mL，2.7mmol)溶于CH2Cl2中，冷至-78℃慢慢加入DMSO(0.4mL，5.6mmol)于CH2Cl2的溶液。-78℃下攪拌1小時，加入醇化合物3.10(0.5g，1.9mmol)于CH2Cl2的溶液，-78℃下攪拌1小時。低溫下加入三乙胺(2mL)淬滅反應，繼續(xù)攪拌15分鐘后升至室溫，加入水。分出有機相，水相CH2Cl2提取，合并有機相，飽和NaCl洗，無水Na2SO4干燥。濃縮，柱層析得化合物7(0.46g)，產(chǎn)率92％。[α]D25＝+4.6(c0.87，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，5.85(m，1H)，5.01(m，2H)，2.22-2.50(m，6H)，2.02(m，3H)，1.27-1.57(br，14H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(EI，m/z)267(M++1)；IR(cm-1)2929，2856，1713，1460，1412；元素分析C17H30O2(％)計算值C 76.64，H 11.35；實測值C 76.20，H 11.12。
實施例9化合物8的合成
室溫，氮氣保護下，將正丁基鋰2.4mL(4.8mmol)滴加到Ph3P+MeI-(2.0g，5.0mmol)和無水THF中，室溫反應一小時。-78℃，氮氣保護下，將醛7(1.2g，4.5mmol)溶于無水THF中，緩慢滴加到上面的反應液中，滴畢，自然升溫到室溫，室溫反應24小時，用飽和NH4Cl溶液淬滅反應，EtOAc萃取，有機相分別用水洗，飽和NaHCO3洗，飽和NaCl洗。無水Na2SO4干燥。濃縮，柱層析得化合物8(880mg)產(chǎn)率為73％。[α]D25＝+3.19(c 0.94，CH3OH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.80(m，2H)，4.98(m，4H)，2.34(m，3H)，2.22(m，1H)，2.02(m，4H)，1.59(m，3H)，1.24-1.37(br，12H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(EI，m/z)264(M+)；IR(cm-1)3076，2926，2854，1713，909。
實施例10化合物9的合成
冰浴，氮氣保護下，將Grubbs(I)催化劑(19mg，0.02mmol)和干苯(10mL)滴加到裝有雙烯原料8(60mg，0.23mmol)和干苯的反應瓶中，滴畢，把反應瓶中的空氣抽去換成氮氣。油浴加熱至95-100℃，反應36小時。TLC顯示原料已消失。濃縮，柱層析得分子內(nèi)關環(huán)產(chǎn)物9(40mg)，產(chǎn)率74％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.34(br，2H)，2.36(m，3H)，2.02-2.20(m，6H)，1.56(m，1H)，1.25-1.38(br，13H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI，m/z)237(M++10)；IR(cm-1)2928，2855，1710，1459，971。
實施例11化合物(R)-Muscone的合成
將原料9(30mg，0.13mmol)，Pd-C(10％，5mg)和MeOH加入到25mL的蛋形瓶中，40℃下，常壓氫化5小時。過濾除去Pd-C，濃縮，柱層析得到目標化合物(R)-Muscone(28mg)，產(chǎn)率93％。[α]D25＝-12.4(c 0.92，CH3OH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.38-2.46(m，3H)，2.15-2.21(dd，J＝5.1，15.0Hz 1H)，2.06(m，1H)，1.57-1.68(m，2H)，1.15-1.40(br，20H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3).δ21.0，23.0，25.0，26.1，26.2，26.52，26.57，26.6，26.7，27.1，27.5，29.0，35.5，42.0，50.4，212.0；MS(EI，m/z)238(M+)；HRMS(EI)計算值C16H30O(M+)238.2297，實測值238.2308；IR(cm-1)2962，2929，2858，1714，1461，1261，1093，1021。
權(quán)利要求
1、一類(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)
R1為H；R2為OH、OMOM、OTMS、OTBS或OTHP；或者上述的R1與R2成羰基；其中，MOM是甲氧亞甲基，TMS是三甲基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，THP是四氫吡喃基。
2、一種如權(quán)利要求1所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物的合成方法，其特征是通過步驟1)、步驟1)～2)、步驟1)～3)、步驟1)～4)、步驟1)～5)合成
1)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物2與鋰鋁氫(LAH)在-78～50℃反應1～15小時，得到化合物3；化合物2與LAH的摩爾比是1∶0.5～15；
2)在非質(zhì)子性溶劑中和催化劑催化下，化合物3與羥基保護試劑在-78℃至回流溫度下反應0.5～50小時，得到羥基被保護的化合物4；化合物3與羥基保護試劑和輔助試劑的摩爾比為1∶1～10∶0.01～100；所述的羥基保護試劑是甲氧亞甲基鹵、二氫吡喃、三甲基硅基鹵、叔丁基二甲基硅基鹵；所述的催化劑是有機堿、對甲基苯磺酸；所述的鹵素X為Cl，Br或I；推薦反應溫度為-10℃至室溫；
3)在非質(zhì)子性溶劑中，化合物4與鋰試劑在-78～0℃反應0.5～5小時，然后滴加溶于非質(zhì)子性溶劑中的十一烯碳酸的Weinreb酰胺10，在-78～50℃反應0.5～5小時，得到化合物5；化合物4、鋰試劑和Weinreb酰胺10的摩爾比是1∶1～10∶0.5～5；所述的鋰試劑是甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或金屬鋰；
4)在溶劑中，化合物5與保護基脫除試劑在-10℃～回流溫度下反應0.1～48小時，得到化合物6；化合物5與保護基脫除試劑的摩爾比是1∶0.05～15；所述的溶劑是H2O、乙酸、醇類溶劑、非質(zhì)子性溶劑或者它們的混合物；所述的保護基脫除試劑是樟腦磺酸、對甲苯磺酸、四丁基氟化胺、HCl或H2SO4；
5)化合物6溶解在H2O、乙酸、非質(zhì)子性溶劑或者它們的混合物中，加入氧化劑和輔劑，在-78～60℃反應0.1～24小時，得到化合物7，化合物6與氧化劑及輔劑的摩爾比是1∶1～10∶0～15；所述的氧化劑是Na2Cr2O7、CrO3、氯鉻酸吡啶鹽、重鉻酸吡啶鹽、MnO2、KMnO4、二甲基亞砜或戴斯-馬丁氧化劑；所述的輔劑是NaOAc、KOAc、H2SO4、乙酸、草酰氯、三乙胺、吡啶三氧化硫、吡啶或它們的混合物；
上述反應中，化合物2～7，10的結(jié)構(gòu)為
其中，R2為OMOM，OTMS，OTBS，OTHP；MOM，TMS，TBS，THP的定義如權(quán)利要求1所述。
3、一種如權(quán)利要求2所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物的合成方法，其特征是所述的非質(zhì)子性溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氫呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或者它們的混合物。
4、一種如權(quán)利要求2所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物的合成方法，其特征是步驟2)中所述的所述的的有機堿為吡啶、4-二甲氨基吡啶、聯(lián)二吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯、咪唑、N-甲基咪唑或具有C1-8烴基的伯胺、仲胺或叔胺。
5、一種如權(quán)利要求2所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物的合成方法，其特征是步驟4)中所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
6、一種如權(quán)利要求1所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物的用途，其特征是用于合成光學純的(R)-麝香酮。
7、如權(quán)利要求6所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物的用途，其特征是通過步驟1)、步驟1)～2)、步驟1)～3)合成光學純的(R)-麝香酮
1)在非質(zhì)子性溶劑中，Ph3P+MeI-與鋰試劑在-78～50℃反應0.5～5小時，然后向其中滴加溶于非質(zhì)子性溶劑中的化合物7，在-78～50℃反應0.5～5小時，得到化合物8；化合物7與Ph3P+MeI-的摩爾比是1∶1～10；所述的鋰試劑是甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰；
2)化合物8溶解在非質(zhì)子性溶解中，滴加入溶解于非質(zhì)子性溶劑中的催化劑，在0℃到回流溫度反應1～48小時，得到化合物9；化合物8與催化劑的摩爾比是1∶0.05～0.5；所述的催化劑是Grubbs(I)或者Grubbs(II)；
3)在醇類溶劑中，化合物9與氫化催化劑在0～50℃，1.01×105～3.03×105Pa氫化反應0.5～10小時，得到化合物10；化合物9與催化劑的質(zhì)量比是1∶0.05～0.5；所述的氫化催化劑是5％Pd-C、10％Pd-C、10％Pd(OH)2-C、20％Pd(OH)2-C。
上述反應中，化合物7的結(jié)構(gòu)如權(quán)利要求2所示，化合物8、9及(R)-Muscone的結(jié)構(gòu)為
上述反應中，催化劑Grubbs(I)和Grubbs(II)的結(jié)構(gòu)為
8、如權(quán)利要求7所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物的用途，其特征是所述的非質(zhì)子性溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氫呋喃(THF)、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺或者它們的混合物。
9、如權(quán)利要求7所述的(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物的用途，其特征是步驟3)中所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類(4R)-4-甲基-15-烯基-6-十六酮衍生物，它們可以方便地以甾體皂甙元降解得到的小片段內(nèi)酯為原料進行制備，這類化合物可以用來合成光學純的麝香酮(R)-Muscone。本發(fā)明提供的合成麝香酮的方法既提高了甾體皂甙元的利用率，也減少了降解廢棄物對環(huán)境的污染。該類化合物的結(jié)構(gòu)式如上。
文檔編號C07C49/258GK101239895SQ20081003371
公開日2008年8月13日 申請日期2008年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月20日
發(fā)明者田偉生, 沈軍偉, 昀 汪 申請人:中國科學院上海有機化學研究所