專利名稱：：頭孢孟多酯鈉的分離純化方法及凍干粉針制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及頭孢孟多酯鈉的分離純化方法，以及頭孢孟多酯鈉凍干粉針制劑的制備方法。技術(shù)背景頭孢孟多酯鈉為第二代頭孢菌素類抗生素，頭孢孟多酯鈉進(jìn)入體內(nèi)迅速水解為頭孢孟多。適用于敏感細(xì)菌所致的肺部感染、尿路感染、膽道感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及敗血癥、腹腔感染等。注射用頭孢孟多酯鈉粉針劑已廣泛應(yīng)用于臨床，療效確切，市場前景好，其制劑都是由頭孢孟多酯鈉原料無菌分裝制得。大多數(shù)頭孢孟多酯鈉原料存在純度不高，溶解后澄明度差，水溶液中穩(wěn)定性差的問題，這也是所有頭孢菌素類抗生素藥物的共性問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就在于提供一種頭孢孟多酯鈉的分離純化方法，以進(jìn)一步純化頭孢孟多酯鈉，以便于提高由此制成的制劑的溶解性。本發(fā)明第二個目的還在于提供一種頭孢孟多酯鈉凍干粉針制劑的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的，采用如下技術(shù)方案一種頭孢孟多酯鈉的分離純化方法，用高速逆流色譜進(jìn)行三次分離純化，高速逆流色譜采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相。用高速逆流色譜分離純化后還可以用活性碳進(jìn)行脫色，再用微孔濾膜過濾除菌，可改善產(chǎn)品色澤和衛(wèi)生條件。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二個目的，技術(shù)方案為先將頭孢孟多酯鈉原料用高速逆流色譜進(jìn)行分離純化，高速逆流色譜采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相；在用高速逆流色譜分離純化后還用活性碳進(jìn)行脫色，再用微孔濾膜過濾除菌，然后冷凍干燥制成凍干粉針制劑。上述高速逆流色譜分離純化頭孢孟多酯過程中，比較優(yōu)選的是，第一次分離純化時(shí)溶劑體系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按體積比1.02.5:0.5~3.2:0.82.2:1纟且成。比較優(yōu)選的是第二次分離純化高速逆流色譜所用溶劑體系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按體積比0.82.4:(X51.6:1.02.0:1組成。比較優(yōu)選的是第三次分離純化高速逆流色譜所用溶劑體系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按體積比0.61.8:0.5~2.0:0.81.5:1組成。本發(fā)明具有如下有益效果1、采用高速逆流色譜純化方法，以三氯甲垸、乙酸乙酯、甲醇和水構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，使原料的純度得到很大的提高，達(dá)到9弧以上，而且純化過程無污染，便于工業(yè)連續(xù)化生產(chǎn)。2、除去了很多水不溶性雜質(zhì)，提高了在水中的溶解性，制在的凍干粉針制劑復(fù)水溶解快且穩(wěn)定性好。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。下面的實(shí)施例中所用的頭孢孟多酯鈉原料是由海南靈康制藥有限公司提供，純度為95.8%。實(shí)施例l(1)頭孢孟多酯鈉原料上樣量200mg，純度95.8%。溶劑體系三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水體積比2:2.5:1.8:1(體積比)，柱體積200ml，轉(zhuǎn)速800rpm，上相為固定相，下相為流動相，流速2ml/min，固定相保留值52%。按三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水體積比2:2.5:1.8:1配制溶劑體系，靜置分層，分出上、下相，取上相為固定相，下相為流動相。使高速逆流色譜儀柱子中充滿固定相，然后使其主機(jī)順時(shí)針轉(zhuǎn)動，再將流動相泵入住內(nèi)，將頭孢孟多酯鈉原料用下相溶劑溶解后由進(jìn)樣閥進(jìn)樣，據(jù)檢測器譜圖接收目標(biāo)成分。(2)將由(1)得到的分離物以高速逆流色譜儀做第二次分離純化，保留時(shí)間范圍為2.5~3.3小時(shí)，色譜條件柱體積200ml，轉(zhuǎn)速800rpm，溶劑體系三氯甲烷乙酸乙酯甲醇水=2:1.3:1.6:1(體積比)，上樣量100mg，上相為固定相，下相為流動相，流速2ml/min，操作步驟同(1)，固定相保留值58%。(3)由(2)中得到的分離物再以高速逆流色譜儀做第三次分離純化，保留時(shí)間為5.36.5小時(shí)，色譜條件柱體積200ml，轉(zhuǎn)速800rpm，溶劑體系三氯甲烷乙酸乙酯甲醇水=1.5:h1.2:1(體積比)，上樣量80mg，上相為固定相，下相為流動相，流速2ml/min，操作步驟同(1)，固定相保留值58%。(4)將(3)中所得的分離物活性炭脫色，0.22pim微孔濾膜過濾除菌后，冷凍干燥，得純化原料粉。(5)用高效液相色譜儀檢測純度為99.4%。(6)將冷凍干燥后頭孢孟多酯鈉純品過80~100目篩粉碎，在無菌室內(nèi)100級條件下分裝，得注射用頭孢孟多酯鈉凍干粉針無菌制劑。實(shí)施例2取頭孢孟多酯鈉原料，操作步驟按實(shí)施例l，不同之處在于步驟(1)中溶劑體系三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水的體積比為1.5:1.8:1:1，步驟(2)中溶劑體系三氯甲烷乙酸乙酯甲醇水的體積比為1.0:0.8:1.3:1，步驟(3)中溶劑體系三氯甲垸乙酸乙酯甲醇水的體積比為0.8:0.5:1.0:1。純化后用高效液相色譜儀檢測純度為99.3%。無菌分裝，得注射用頭孢孟多酯鈉凍干粉針無菌制劑。實(shí)施例3取頭孢孟多酯鈉原料，操作步驟按實(shí)施例l，不同之處在于步驟(1)中溶劑體系三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水的體積比為3.0:3.5:2.5:1，步驟(2)中溶劑體系三氯甲烷乙酸乙酯甲醇水的體積比為2.5:2.0:1.5:1，步驟(3)中溶劑體系三氯甲烷乙酸乙酯甲醇水的體積比為0.5:1.0:0.7:1。純化后用高效液相色譜儀檢測純度為97.2%。無菌分裝，得注射用頭孢孟多酯鈉凍干粉針無菌制劑。實(shí)驗(yàn)例質(zhì)量研究對以上三個實(shí)施例中制得的樣品進(jìn)行質(zhì)量檢測，并同時(shí)進(jìn)行高溫40°C、相對濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個月和溫度25匸、相對濕度60%±10%條件下長期試驗(yàn)18個月試驗(yàn)考察，得到數(shù)據(jù)結(jié)果如表1—表3:表l0天質(zhì)量檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3長期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由以上表1—表3的數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，本發(fā)明實(shí)施例l、實(shí)施例2制得的樣品純度很好，而且加速6月和長期18月后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)無明顯變化，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；實(shí)施例3制備的樣品純度較差，而且加速6月和長期18月后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)變化較大，超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。充分說明了在本發(fā)明技術(shù)范圍內(nèi)可以很好的純化頭孢孟多酯鈉原料，制備質(zhì)量合格的注射用頭孢孟多酯鈉制劑。權(quán)利要求1.一種頭孢孟多酯鈉的分離純化方法，其特征在于是用高速逆流色譜進(jìn)行三次分離純化，高速逆流色譜采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相。2、如權(quán)利要求1所述頭孢孟多酯鈉的分離純化方法，其特征在于在用高速逆流色譜分離純化后還用活性碳進(jìn)行脫色，再用微孔濾膜過濾除菌。3、如權(quán)利要求1或2所述的頭孢孟多酯鈉的分離純化方法，其特征在于第一次分離純化高速逆流色譜所用溶劑體系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按體積比1.02.5:0.5~3.2:0.82.2:1組成。4、如權(quán)利要求1或2所述的頭孢孟多酯鈉的分離純化方法，其特征在于第二次分離純化高速逆流色譜所用溶劑體系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按體積比0.82.4:0.5~1.6:l-02.0:l組成。5、如權(quán)利要求1或2所述的頭孢孟多酯鈉的分離純化方法，其特征在于第三次分離純化高速逆流色譜所用溶劑體系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按體積比0.61.8:0.5~2.0:0.81.5:l組成。6、一種頭孢孟多酯鈉凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于先將頭孢孟多酯鈉原料用高速逆流色譜進(jìn)行分離純化，高速逆流色譜是以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相；在用高速逆流色譜分離純化后還用活性碳進(jìn)行脫色，再用微孔濾膜過濾除菌，然后冷凍干燥制成凍干粉針制劑。7、如權(quán)利要求6所述的頭孢孟多酯鈉凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于第一次分離純化高速逆流色譜所用溶劑體系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按體積比L02.5:0.5~3.2:0.8~2.2:1組成。8、如權(quán)利要求7所述的頭孢孟多酯鈉凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于第二次分離純化高速逆流色譜所用溶劑體系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按體積比0.82,4:0.5~1.6:1.0~2.0:1組成。9、如權(quán)利要求7所述的頭孢孟多酯鈉凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于第三次分離純化高速逆流色譜所用溶劑體系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按體積比0.6~1.8:0.52.0:(X81.5:1組成。10、如權(quán)利要求7至9中之一所述的頭孢孟多酯鈉凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于在粉碎千燥后還將頭孢孟多酯鈉純品過80100目篩粉碎后，在無菌室內(nèi)IOO級條件下分裝。全文摘要一種頭孢孟多酯鈉的分離純化方法，其特征在于是用高速逆流色譜進(jìn)行三次分離純化，高速逆流色譜采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相。還可以進(jìn)一步經(jīng)冷凍干燥制成凍干粉針制劑。這種分離方法使原料的純度得到很大的提高，達(dá)到99％以上，而且純化過程無污染，便于工業(yè)連續(xù)化生產(chǎn)。文檔編號C07D501/36GK101279979SQ20081011045公開日2008年10月8日申請日期2008年6月3日優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日發(fā)明者明王申請人:海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司