專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法，屬于化學(xué)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：隨著氟化學(xué)的發(fā)展，氟化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域的應(yīng)用日益增多，尤其是治療癌癥的5-氟尿嘧啶衍生物及合成抗菌藥氟喹諾酮羧酸衍生物等含氟生理活性物質(zhì)的開(kāi)發(fā)速度十分驚人，在生理活性物質(zhì)中，只需向某一關(guān)鍵部位導(dǎo)入一個(gè)氟原子，其活性就有可能發(fā)生驚異的變化。5-氟嘧啶衍生物是臨床上的一種抗瘤廣譜、效率較高的抗代謝藥物，它對(duì)多種腫瘤有抑制作用。但其缺陷是服藥有效劑量與中毒量相近，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞的損傷也較嚴(yán)重。因此，提高5-FU的選擇性、最大限度地避免藥物的副作用具有較好的現(xiàn)實(shí)意義。目前，2-羥基-5-氟嘧啶的市場(chǎng)需求量日益增大。2-羥基-5-氟嘧啶一般通過(guò)如Acta.Chem.Scand.,1985，39:691-696"SomeDerivativesof5-Fluoropyrimidine"公開(kāi)的傳統(tǒng)路線制備。該路線的主要步驟包括首先采用2，4-二氯-5-氟嘧啶為原料，先用甲醇鈉處理，甲氧基化得到2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶；第二步用氫氧化鉀水溶液處理20小時(shí)，制得5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-酮；第三步與五硫化二磷在吡咬溶液中反應(yīng)，得到的中間產(chǎn)物5-氟嘧啶-2-酮-4-硫酮；第四步用硝酸或鹽酸處理得目標(biāo)化合物。該技術(shù)路線如附圖1所示。這種工藝的主要缺陷是(1)路線長(zhǎng)先后歷經(jīng)四步反應(yīng)，制得產(chǎn)品；(2)成本高總收率(以2，4-二氯-5-氟嘧啶為基準(zhǔn))為17%左右，生產(chǎn)成本居高不下；(3)污染重，環(huán)保壓力大第三步采用五硫化二磷在吡啶中硫化，車(chē)間操作環(huán)境惡劣；第四步用硝酸或鹽酸處理，污水量大。上述原因嚴(yán)重限制了這種工藝路線的工業(yè)化應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，提供一種2-羥基-5-氟啼^￡的制備方法。該方法通過(guò)兩步反應(yīng)制備2-羥基-5-氟嘧啶，所用原料便宜易得，工藝條件簡(jiǎn)單溫和，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為了達(dá)到上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法，其特征在于，包括下列步驟a)在反應(yīng)溫度下選擇性還原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-氯-5-氟嘧啶；b)在反應(yīng)溫度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-羥基-5-氟噴啶；其合成路線如附圖2所示。其中，步驟a)所述反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)過(guò)濾或分相，繼之以直接蒸出溶劑或減壓蒸餾去除溶劑的方法獲得蒸余物從而獲得所述2-氯-5-氟嘧啶；步驟b)所述反應(yīng)結(jié)束后，可選擇性地在溶液中加入活性炭進(jìn)行脫色處理，過(guò)濾后，調(diào)節(jié)pH至弱堿性(優(yōu)選為？11=7-8)以使2-羥基-5-氟嘧啶脫離溶劑，比如在0'C-25'C的溫度范圍內(nèi)使溶液靜置結(jié)晶，過(guò)濾，獲得濾出物從而獲得所述2-羥基-5-氟嘧啶。進(jìn)一步，步驟a)所述選擇性還原可通過(guò)金屬還原脫氯，或通過(guò)氫解還原脫氯。若采用金屬還原脫氯，則可使2,4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中，和還原性金屬在酸催化劑的作用下進(jìn)行。所述質(zhì)子性溶劑可以是四氫呋喃、甲醇、乙醇、或者在1體積的四氫呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯或乙酸乙酯中含有0(不含)到50體積的水的各種混合溶劑，以及上述各種溶劑的混合物，比如，甲醇和乙醇的混合物等；所述還原性金屬可以是鋅、鐵、鎂或鋁，或者它們的混合物，比如，鋅和鐵的混合物；這些還原性金屬最好為粉末狀或顆粒狀，以增大接觸面積；優(yōu)選地，還原性金屬的用量為反應(yīng)物2，4-二氯-5-氟嘧啶的1.0到10倍(按物質(zhì)的量計(jì)算)；所述酸催化劑可以是常見(jiàn)的無(wú)機(jī)酸比如鹽酸、硫酸或磷酸等，或者常見(jiàn)的有機(jī)酸比如甲酸、乙酸、丙酸，也可以是上述這些酸的混合物，比如，鹽酸和硫酸的混合物，甲酸和乙酸的混合物，或者鹽酸和甲酸的混合物等等；需要說(shuō)明的是，本發(fā)明所稱(chēng)的鹽酸指的是市售濃鹽酸(HC1的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為38。/。)和水的任意比混合物，或者說(shuō)以任意比稀釋市售濃鹽酸得到的鹽酸，所稱(chēng)的硫酸(對(duì)應(yīng)的濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.3%)或磷酸(對(duì)應(yīng)的濃磷酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%)同理；優(yōu)選地，酸催化劑的用量可以是反應(yīng)物2，4-二氯-5-氟嘧啶的0.5-10倍(按物質(zhì)的量計(jì)算)；步驟a)所述的反應(yīng)溫度在O'C到所述質(zhì)子性溶劑的沸點(diǎn)，也就是該反應(yīng)體系的回流溫度，的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，所述還原性金屬為粉末狀的鋅，所述酸為冰醋酸(物質(zhì)的量濃度為17mol/L)或濃鹽酸，所述質(zhì)子性溶劑為乙醇或乙醇的含量為95w丄Q/。的乙醇/水混合溶劑，所述反應(yīng)溫度在室溫到質(zhì)子性溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)。若采用氫解還原脫氯，則可通過(guò)使2，4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中和氫氣在催化劑的作用下發(fā)生加壓催化氫化反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。所述氫氣的表壓強(qiáng)優(yōu)選在大于0atm且小于等于6atm的范圍內(nèi)；所述催化劑可以是市售的含Pt5-10。/。(質(zhì)量分?jǐn)?shù))Pt/C催化劑或含Pd5-10。/。(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的Pd/C催化劑或鐳尼鎳催化劑；所述質(zhì)子性溶劑可以是甲醇或乙醇，或它們的混合物；所述加壓催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度在常溫到所述溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。更進(jìn)一步，步驟b)所述水解為酸性水解液中的酸性水解或堿性水解液中的堿性水解，優(yōu)選在25"C到95"C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；所述酸性水解液可以是常見(jiàn)的酸比如鹽酸、硫酸、磷酸、或氯化氫或三氧化硫氣體溶于甲醇或乙醇中形成的溶液，或上述水解液的混合物，比如，鹽酸和硫酸的混合物；其中優(yōu)選為酸乙醇或酸甲醇溶液，比如HC1在乙醇中形成的飽和溶液。所述堿性水解液可以是常見(jiàn)的堿比如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺或氨氣形成的水溶液，或者它們的混合物，比如氫氧化鈉的水溶液和氨水的混合物；其中氨水為優(yōu)選。和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于合成路線簡(jiǎn)單，原料易得，成本較低，工藝條件溫和，便于工業(yè)化生產(chǎn)。圖1顯示了2-羥基-5-氟嘧啶的傳統(tǒng)合成路線；圖2顯示了2-羥基-5-氟嘧啶的本發(fā)明合成路線；其中，I為2，4-二氯-5-氟嘧啶,n為2-氯-5-氟嘧啶，in為2-羥基-5-氟嘧啶。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。本實(shí)施例按照?qǐng)D2所示的合成路線制備目標(biāo)產(chǎn)物一2-羥基-5-氟嘧啶，采用江蘇南通豐利醫(yī)藥化工廠制造的2，4-二氯-5-氟嘧啶作為原料，下述其它試劑均為分析純。步驟一從2，4-二氯-5-氟嘧啶(I)選擇性還原制備2-氯-5-氟嘧啶(II)將I和還原性金屬粉末加入溶劑中，攪拌升溫至反應(yīng)溫度，緩慢滴加酸，滴畢，維持溫度反應(yīng)至反應(yīng)完成。過(guò)濾，分相或直接蒸溶劑，減壓蒸餾去除溶劑，得II。表1顯示了多種反應(yīng)條件下的收率表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>a.此處的5表示5ml濃鹽酸；b.4atm壓強(qiáng)(表壓強(qiáng))；c.常壓由表l可以看出，采用鋅粉和濃鹽酸體系，在95w丄。/。的乙醇溶劑中還原效果較理想。值得說(shuō)明的是，當(dāng)使用氨水/甲苯溶劑體系時(shí)，由于兩相反應(yīng)，在后處理時(shí)鋅泥過(guò)濾很慢，反應(yīng)收率較低；另外催化氫化須加壓才能反應(yīng)，但4atm壓強(qiáng)(表壓強(qiáng))下反應(yīng)后，產(chǎn)生5-氟嘧啶雜質(zhì)，且收率較低。步驟二2-氯-5-氟嘧啶水解得到5-氟-2(lH)嘧啶酮(III)將步驟一得到的II和酸混合，攪拌升溫至75'C-95'C發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)完成后，可選擇性地在50-60'C的溫度下進(jìn)行減壓濃縮至近干，以除去其中的揮發(fā)性雜質(zhì)成分，之后加水溶解；然后加入適量的活性炭在6(TC脫色30分鐘后過(guò)濾，濾液用氨水調(diào)節(jié)pH至7到8，靜置結(jié)晶。表2顯示了多種反應(yīng)條件下的反應(yīng)結(jié)果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>a.HCl在乙醇中的飽和溶液(室溫下)；b.在2M的NaOH水溶液中加熱處理后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至7到8。步驟三產(chǎn)物表征將步驟二得到的產(chǎn)物III用乙酸乙酯重結(jié)晶，進(jìn)行如下表征使用RY-2型熔點(diǎn)儀測(cè)得其熔點(diǎn)為171.5°C(文獻(xiàn)值(KJELLUNDHEIM，MICHELGACEK.SomeDerivativesof5-Fluoropyrimidine〖J].Acta.Chem.Scand.,1969,21:294-299):171°C-172°C);使用Aglient1100液相色譜儀在下述條件測(cè)得III的保留時(shí)間為3.223分鐘流動(dòng)相10w.t。/o甲醇；色譜柱CI8;流速0.8ml/min;波長(zhǎng)215腿。使用HP6890-5973氣質(zhì)聯(lián)儀測(cè)得MS(m/e):M+l:115(分子量114.079);M+41:155。元素分析C42.28，H2.86，N24.56;C4H3FN20的計(jì)算值為C42.18，H2.65，N24.58。通過(guò)上述實(shí)施例，發(fā)明人得出如下結(jié)論步驟一中，鋅-酸體系的還原效果較好，而適當(dāng)升高反應(yīng)溫度有利于提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率；催化氫化還原必需加壓才能進(jìn)行反應(yīng)，且收率相對(duì)較低；步驟二中，以酸性水解為好，收率更高，且樣品質(zhì)量更好。權(quán)利要求1.一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法，其特征在于，包括下列步驟a)在反應(yīng)溫度下選擇性還原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-氯-5-氟嘧啶；b)在反應(yīng)溫度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-羥基-5-氟嘧啶。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟a)所述反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)過(guò)濾或分相，繼之以直接蒸出溶劑或減壓蒸餾去除溶劑，獲得蒸余物從而獲得所述2-氯-5-氟嘧啶；步驟b)所述反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)pH至弱堿性使2-羥基-5-氟嘧啶脫離溶劑，繼之以過(guò)濾，獲得濾出物從而獲得所述2-羥基-5-氟嘧啶。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟b)所述反應(yīng)結(jié)束后，在溶液中加入活性炭脫色后過(guò)濾，然后調(diào)節(jié)pH至7-8的范圍內(nèi)；所述使2-羥基-5-氟嘧啶脫離溶劑的方法是在0°C-25°C的溫度范圍內(nèi)使溶液靜置結(jié)晶。4.如權(quán)利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步驟a)所述選擇性還原通過(guò)使2,4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中，和還原性金屬在酸催化劑的作用下進(jìn)行。5.如權(quán)力要求4所述的方法，其特征在于，所述質(zhì)子性溶劑選自由四氫呋喃、甲醇、乙醇、和分別在按體積計(jì)1份的四氫呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯或乙酸乙酯中含有大于0份，小于等于50份的水形成的各種混合溶劑所組成的集合；所述還原性金屬選自由鋅、鐵、鎂和鋁所組成的集合，且所述還原性金屬為粉末狀或顆粒狀，所述還原性金屬的用量按物質(zhì)的量計(jì)是2，4-二氯-5-氟嘧啶的1.0~10倍；所述酸催化劑選自由鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸所組成的集合，所述酸催化劑的用量按物質(zhì)的量計(jì)是2，4-二氯-5-氟嘧啶的0.5-10倍；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度在O'C到所述質(zhì)子性溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述還原性金屬為粉末狀的鋅，所述酸為冰醋酸或濃鹽酸，所述質(zhì)子性溶劑為乙醇或乙醇的含量為95w丄。/。的乙醇/水混合溶劑，所述反應(yīng)溫度在室溫到質(zhì)子性溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)。7.如權(quán)利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步驟a)所述選擇性還原通過(guò)使2,4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中和氫氣在催化劑的作用下發(fā)生加壓催化氫化反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述氫氣的表壓強(qiáng)在大于0atm且小于等于6atm的范圍內(nèi)，所述催化劑選自由市售Ptw丄。/。在5%到10%的范圍內(nèi)的Pt/C催化劑、Pdw.t,。/。在5%到10%的范圍內(nèi)的Pd/C催化劑和鐳尼鎳催化劑組成的集合，所述質(zhì)子性溶劑選自由甲醇和乙醇組成的集合，所述加壓催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度在常溫到所述質(zhì)子性溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。9.如權(quán)利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步驟b)所述水解為酸性水解液中的酸性水解或堿性水解液中的堿性水解。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述水解在25'C到95'C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；所述酸性水解液選自由鹽酸、硫酸、磷酸、和氯化氫或三氧化硫氣體溶于甲醇或乙醇中形成的溶液所組成的集合；所述堿性水解液是選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺和氨氣組成的集合的堿形成的水溶液。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法，屬于化學(xué)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明制備流程包括下列步驟在反應(yīng)溫度下選擇性還原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-氯-5-氟嘧啶；在反應(yīng)溫度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-羥基-5-氟嘧啶。其中，所述的選擇性還原可通過(guò)金屬還原脫氯，或通過(guò)氫解還原脫氯的方法；所述的水解可以是酸性水解液中的酸性水解或堿性水解液中的堿性水解。和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于合成路線簡(jiǎn)單，原料易得，成本較低，工藝條件溫和，便于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)C07D239/34GK101314594SQ20081011658公開(kāi)日2008年12月3日申請(qǐng)日期2008年7月11日優(yōu)先權(quán)日2008年7月11日發(fā)明者王相承,繆曉靜,董中朝申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍防化指揮工程學(xué)院