專(zhuān)利名稱(chēng)：由r或s-1-取代基-3-氨基吡咯烷制備其外消旋體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)活性胺的外消旋方法，特別是涉及具有光學(xué)活性的1-取代 基-3-氨基吡咯烷制備其外消旋體的方法。
背景技術(shù)：
具有光學(xué)活性的R或S-l-取代基-3-氨基吡咯烷是合成大量手性藥物如喹諾 酮類(lèi)抗菌藥、碳青霉烯類(lèi)抗生素、趨化因子調(diào)節(jié)劑等的關(guān)鍵中間體，但是通常 僅需要其中的一種光學(xué)對(duì)映體，另一種光學(xué)對(duì)映體是副產(chǎn)物，將不需要的副產(chǎn) 物不加利用將造成極大的浪費(fèi)。外消旋化不需要的光學(xué)對(duì)映體，再?gòu)耐庀w 制備所需要的對(duì)映體是使合成藥物更加經(jīng)濟(jì)的有效途徑之一。
公開(kāi)號(hào)為CN1330618和CN1352629的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)報(bào)道了手性胺的外 消旋方法，采用金屬催化劑制備催化劑固定床，在150 270'C, 0.1 10MPa的 條件下反應(yīng)制得。該方法前期設(shè)備投資比較大，而且對(duì)熱不穩(wěn)定的化合物不適 用，因此，該方法的應(yīng)用具有一定的局限性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯烷 制備其外消旋體的方法，該方法在較低溫度下進(jìn)行，工藝簡(jiǎn)便、成本低。 為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案
一種由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯垸制備其外消旋體的方法，所述的取 代基為H,烷基，環(huán)垸基，芳烷基，芳基，垸氧羰基，芳垸氧羰基或芳氧羰基， 該方法包括如下步驟
(1) 、 R或S-l-取代基-3-氨基吡咯烷經(jīng)催化氧化得到l-取代基-3-酮肟吡
咯垸；
(2) 、所述的l-取代基-3-酮肟吡咯烷經(jīng)催化氫化還原制得外消旋1-取代
基-3-氨基吡咯垸，
上述步驟用化學(xué)反應(yīng)方程式表示如下
NH2 >IH2 NKOH NH2其中，X代表所述的取代基。
步驟(1)中，催化氧化反應(yīng)采用過(guò)氧化氫為氧化劑，在溫度為-10 100lC
下進(jìn)行。
作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案步驟(1)中，催化氧化反應(yīng)中R或S-l-取 代基-3-氨基吡咯烷、催化劑、過(guò)氧化氫的摩爾比優(yōu)選為1:0.1 1.0:1.0 20， 最優(yōu)選l:0.6 0.8:9 11。催化氧化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為C1 C4的低級(jí)醇與水 的混和物，混合物中醇的質(zhì)量百分比含量為10%~90%,最優(yōu)選醇含量為40 %~60%的醇水混合物。催化氧化反應(yīng)優(yōu)選在溫度40 50"C下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí) 間為24 30小時(shí)。
催化氧化反應(yīng)以鎢酸鈉為催化劑。
步驟(2)的具體過(guò)程是將l-取代基-3-酮肟吡咯烷溶于低級(jí)醇，加入雷尼
鎳，通氫氣，攪拌反應(yīng)1 50小時(shí)制得所述的外消旋體。其中，氫氣通入的壓
力在1 100atm之間，最好是在常壓下進(jìn)行。
由于以上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn) 本發(fā)明可在較低溫度下進(jìn)行，原料易得、工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，安全性
較好，用于工業(yè)化大生產(chǎn)具有收率髙(總收率大于82%)和成本低的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施例方式
以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述，但本 發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1
由S-(-)-3-氨基吡咯烷制備(i) -3-氨基吡咯烷的方法包括如下步驟
(1) 、 S-(-)-3-氨基吡咯烷發(fā)生氧化反應(yīng)生成3-酮肟吡咯烷
r ，20
將50.0g S-(-)-3-氨基吡咯烷(L""=_198。)溶于1000ml 50%的乙醇水溶 液，加入96.0g鎢酸鈉，攪拌溶解，加熱至40 50C滴加300g 30%過(guò)氧化 氫溶液，滴加完畢，回流反應(yīng)20小時(shí)，冷卻至室溫，攪拌l小時(shí)，有固體析 出，過(guò)濾，用100ml水洗滌，70'C干燥8 10小時(shí)，得淡黃色固體3-酮肟吡 咯垸53.0g,收率91%。
(2) 、步驟(1)所得3-酮肟吡咯垸經(jīng)催化氫化還原生成(±) -3-氨基吡咯
烷將50.0g 3-酮肟吡咯垸溶于500ml乙醇，加入10.0g雷尼鎳，常溫、常壓 下通入氫氣，攪拌反應(yīng)30小時(shí)，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得油
狀物(士) -3-氨基吡咯烷40.9g，收率95%， [^力=0°。 實(shí)施例2
由R-(+)-3-氨基吡咯烷制備(i) -3-氨基吡咯烷的方法包括如下步驟
(1) 、 R-(+)-3-氨基吡咯烷發(fā)生氧化反應(yīng)生成3-酮肟吡咯烷
r l加
將50.0g R-(+)-3-氨基吡咯垸([?！?=+20°)溶于1000ml 50%的乙醇水溶 液，加入96.0g鎢酸鈉，攪拌溶解，加熱至40 50'C，滴加300g30n/。過(guò)氧化 氫溶液，滴加完畢，回流反應(yīng)20小時(shí)，冷卻至室溫，攪拌1小時(shí)，有固體析 出，過(guò)濾，用100ml水洗滌，70t:干燥8 10小時(shí)，得淡黃色固體3-酮肟吡 咯烷51.5g，收率88.5% 。
(2) 、步驟(1)所得3-酮肟吡咯垸經(jīng)催化氫化還原生成(±) -3-氨基吡咯
烷
50.0g 3-酮肟吡咯烷溶于500ml乙醇，加入10.0g雷尼鎳，常溫、常壓下 通入氫氣，攪拌反應(yīng)30小時(shí)，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得油狀
物(±) -3-氨基吡咯烷40.9g，收率95%， [a^=0°。 實(shí)施例3:
由S-(+)-l-苯甲基-3-氨基吡咯垸制備(士)-l-苯甲基-3-氨基吡咯垸的方法包 括如下步驟
(1) 、氧化S-(+)-l-苯甲基-3-氨基吡咯烷得到1-苯甲基-3-酮肟吡咯烷
r ，20
10.0g S-(+)-l-苯甲基-3-氨基吡咯烷([。]^=+2°)溶于500ml 50%的乙醇水 溶液，加入10.0g鎢酸鈉，攪拌溶解，加熱至40 50",滴加64g30。/。過(guò)氧化 氫溶液，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)，冷卻至室溫，攪拌l小時(shí)，有固體析 出，過(guò)濾，用20ml水洗滌，70C干燥8 10小時(shí)，得類(lèi)白色固體1-苯甲基-3-酮肟吡咯烷9.6g，收率89%。
(2) 、步驟(1)所得1-苯甲基-3-酮肟吡咯垸經(jīng)催化氫化還原生成(±)-1-苯甲基-3-氨基吡咯垸
將9.0g l-苯甲基-3-酮肟吡咯垸溶于200ml乙醇，加入3.0g雷尼鎳，常溫、 常壓下通入氫氣，攪拌反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得油狀物(±)-1-苯甲基-3-氨基吡咯垸7.8g，收率93.6%, [a^=0°。 實(shí)施例4
由R-(-)-l-苯甲基-3-氨基吡咯烷制備(i)-l-苯甲基-3-氨基吡咯烷的方法包 括如下步驟
(1) 、氧化R-(-)-l-苯甲基-3-氨基吡咯烷得到1-苯甲基-3-酮肟吡咯烷
r ，20
將10.0g R-(-)-l-苯甲基-3-氨基吡咯烷([fl]"=-1.9"溶于500ml 50%的乙 醇水溶液，加入10.0g鎢酸鈉，攪拌溶解，加熱至40 50"，滴加64g30。/。過(guò) 氧化氫溶液，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)，冷卻至室溫，攪拌l小時(shí)，有固 體析出，過(guò)濾，用20ml水洗滌，70'C干燥8 10小時(shí)，得類(lèi)白色固體l-苯甲 基-3-酮肟吡咯垸9.4g，收率87%。
(2) 、步驟(1)所得1-苯甲基-3-酮肟吡咯烷經(jīng)催化氫化還原生成(±)-1-苯甲基-3-氨基吡咯垸
9.0g l-苯甲基-3-酮肟吡咯垸溶于200ml乙醇，加入3.0g雷尼鎳，常溫、 常壓下通入氫氣，攪拌反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，
r ，20
得油狀物(±)-1-苯甲基-3-氨基吡咯烷8.0g，收率96%, [a]"=0°。
權(quán)利要求
1、一種由R或S-1-取代基-3-氨基吡咯烷制備其外消旋體的方法，所述的取代基為H，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，烷氧羰基，芳烷氧羰基或芳氧羰基，其特征在于該方法包括如下步驟(1)、R或S-1-取代基-3-氨基吡咯烷經(jīng)催化氧化得到1-取代基-3-酮肟吡咯烷；(2)、所述的1-取代基-3-酮肟吡咯烷經(jīng)催化氫化還原制得外消旋1-取代基-3-氨基吡咯烷，步驟(1)中，催化氧化反應(yīng)采用過(guò)氧化氫為氧化劑，在溫度為-10～100℃下進(jìn)行。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯垸制備其外消旋 體的方法，其特征在于步驟(1)中，催化氧化反應(yīng)中R或S-l-取代基-3-氨基吡咯垸、催化劑、過(guò)氧化氫的摩爾比為1:0.1 1.0:1.0 20。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯烷制備其外消旋 體的方法，其特征在于步驟(1)中，催化氧化反應(yīng)中R或S-l-取代基-3-氨基吡咯烷、催化劑、過(guò)氧化氫的摩爾比為l:0.6 0.8:9 11。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯烷制備其外消旋 體的方法，其特征在于步驟(1)中，催化氧化反應(yīng)的溶劑為C1 C4的低 級(jí)醇與水的混和物，混合物中醇的質(zhì)量百分比含量為10。％ 90%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯垸制備其外消旋 體的方法，其特征在于所述的混合物中醇的質(zhì)量百分比含量為40% 60%。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯烷制備其外消旋 體的方法，其特征在于步驟(1)中，催化氧化反應(yīng)在溫度40 50C下進(jìn)行， 反應(yīng)時(shí)間為24 30小時(shí)。
7、 根據(jù)上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯垸制 備其外消旋體的方法，其特征在于步驟(1)中，催化氧化反應(yīng)以鉤酸鈉為 催化劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1 6中任意一項(xiàng)所述的由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯 垸制備其外消旋體的方法，其特征在于步驟(2)的具體過(guò)程是將l-取代基 -3-酮肟吡咯垸溶于低級(jí)醇，加入雷尼鎳，通氫氣，攪拌反應(yīng)1 50小時(shí)制得 所述的外消旋體。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯垸制備其外消旋體的方法，其特征在于步驟(2)中，氫氣通入的壓力為1 100atm。
10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的由R或S-l-取代基-3-氨基吡咯垸制備其外消 旋體的方法，其特征在于所述的催化氫化反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由R或S-1-取代基-3-氨基吡咯烷制備其外消旋體的方法，所述的取代基為H，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，烷氧羰基，芳烷氧羰基或芳氧羰基，首先由R或S-1-取代基-3-氨基吡咯烷經(jīng)催化氧化得到1-取代基-3-酮肟吡咯烷；所得1-取代基-3-酮肟吡咯烷經(jīng)催化氫化還原制得外消旋1-取代基-3-氨基吡咯烷，其中催化氧化反應(yīng)采用過(guò)氧化氫為氧化劑，在溫度為-10～100℃下進(jìn)行。本發(fā)明可在較低溫度下進(jìn)行，原料易得、工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，安全性較好，用于工業(yè)化大生產(chǎn)具有收率高和成本低的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)C07D207/14GK101407487SQ20081013626
公開(kāi)日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2008年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日
發(fā)明者毛海峰, 彤 蔡, 闕利民 申請(qǐng)人:雅本化學(xué)(蘇州)有限公司