新的喹啉、四氫喹唑啉和嘧啶衍生物以及與其應(yīng)用有關(guān)的治療方法

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專(zhuān)利>有機(jī)化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專(zhuān)利名稱(chēng)：新的喹啉、四氫喹唑啉和嘧啶衍生物以及與其應(yīng)用有關(guān)的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作MCH受體拮抗劑的化合物，并且涉及這些化合物在藥用組合物中的用途。

背景技術(shù)：
黑色素濃集激素(Melanin Concentrating Hormone)(MCH)，一種環(huán)狀肽，已經(jīng)被鑒定為孤兒G-蛋白偶聯(lián)受體SLC-1的內(nèi)源性配體。參見(jiàn)，例如，Shimomura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。研究表明，MCH用作神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，以改變?cè)S多行為應(yīng)答，例如飲食習(xí)慣。例如，已報(bào)道給大鼠注射MCH可增加它們對(duì)食物的消耗。報(bào)道指出，缺乏MCH的基因工程小鼠表現(xiàn)為體重增加和代謝增加。見(jiàn)Saito等，TEM，vol.11，299(2000)。同樣，該文獻(xiàn)提出，與SCL-1表達(dá)的細(xì)胞相互作用的MCH拮抗劑的發(fā)現(xiàn)在開(kāi)發(fā)肥胖癥治療劑中將是有用途的。見(jiàn)Shimomura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。
G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)共有共同的結(jié)構(gòu)的基序。所有這些受體具有22-24個(gè)疏水性氨基酸之間的7個(gè)序列，這些氨基酸形成7個(gè)α螺旋體，其中每一個(gè)都跨膜。第四個(gè)和第五個(gè)跨膜螺旋體通過(guò)形成較大的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的一股氨基酸連接在膜的細(xì)胞外側(cè)上。另一個(gè)較大的環(huán)狀結(jié)構(gòu)(主要由親水性氨基酸構(gòu)成)連接膜的細(xì)胞內(nèi)側(cè)上的跨膜螺旋體5和6。受體羧基末端位于細(xì)胞內(nèi)，而氨基末端位于細(xì)胞外空間?，F(xiàn)認(rèn)為所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)連接螺旋體5和6，以及羧基末端，與G蛋白相互作用。目前，Gq、Gs、Gi和Go為已經(jīng)被鑒定為與受體互相作用的合理蛋白的G蛋白。
在生理學(xué)條件下，GPCRs以2種不同的狀態(tài)或構(gòu)象之間的平衡的狀態(tài)存在于細(xì)胞膜中即“非活化的”狀態(tài)和“活化的”狀態(tài)。非活化狀態(tài)的受體不能連接于產(chǎn)生生物學(xué)應(yīng)答的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。將受體構(gòu)象改變?yōu)榛罨癄顟B(tài)可連接轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并產(chǎn)生生物學(xué)應(yīng)答。
通過(guò)內(nèi)源性配體或外源性激動(dòng)劑配體，可以穩(wěn)定活化狀態(tài)的受體。最近的發(fā)現(xiàn)，包括(但不僅僅限于)對(duì)所述受體氨基酸序列的修飾，提供了不同于配體穩(wěn)定活化狀態(tài)構(gòu)象的另一種機(jī)理。這些途徑通過(guò)模擬結(jié)合于受體的配體的作用，有效地穩(wěn)定活化狀態(tài)的受體。通過(guò)這樣的配體-獨(dú)立性途徑的穩(wěn)定化被稱(chēng)為”組成性受體活化作用”。相反地，拮抗劑可如同激動(dòng)劑一樣在相同的位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于所述受體，但不激活由受體的活化形式啟動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答，因而抑制因激動(dòng)劑所致的細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答。
已報(bào)道某些2-氨基喹唑啉衍生物為NPY拮抗劑，據(jù)認(rèn)為這些拮抗劑可有效治療與NPY受體亞型Y5有關(guān)的病癥和疾病。見(jiàn)PCT專(zhuān)利申請(qǐng)97/20823。也已發(fā)現(xiàn)喹唑啉衍生物可用于增強(qiáng)抗腫瘤活性。見(jiàn)PCT專(zhuān)利申請(qǐng)92/07844。對(duì)MCH受體具有拮抗活性的喹啉衍生物也發(fā)現(xiàn)于以下專(zhuān)利中WO03/070244、WO03/105850、WO03/45313、WO03/045920和WO04/04726。
最近，有關(guān)人肥胖癥的當(dāng)前認(rèn)識(shí)有了引人注目的進(jìn)展。以前，肥胖癥被認(rèn)為是在誘人的食物的環(huán)境下不適當(dāng)?shù)倪M(jìn)食的一種成癮行為。肥胖癥動(dòng)物模型的研究、人和動(dòng)物的生物化學(xué)變化，以及使人易患肥胖癥的精神社會(huì)和文化因素的復(fù)雜的相互作用表明，人類(lèi)的這種疾病是多層面的(multifaceted)問(wèn)題并且深深地扎根于生物系統(tǒng)中。因此，幾乎可以肯定肥胖癥具有多種病因，因而存在不同類(lèi)型的肥胖癥。不僅MCHR1拮抗劑在嚙齒動(dòng)物中具有有效且持久的抗-肥胖癥作用，它還具有驚人的抗抑郁和抗焦慮特性(Borowsky等，Nature Medicine，8，825-830，2002)。已報(bào)道MCHR1拮抗劑在嚙齒動(dòng)物模型中顯示出抗抑郁和抗焦慮活性，例如社交、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和超聲發(fā)音模型中。這些結(jié)果表明MCHR1拮抗劑可用于治療由多種病因引起的肥胖癥患者。此外，MCHR1拮抗劑不僅可用于治療患有肥胖癥的患者，而且可用于治療患有抑郁癥和焦慮癥的那些患者。這些優(yōu)點(diǎn)使得它不同于NPY受體拮抗劑，由此可預(yù)測(cè)與NPY本身具有抗焦慮-樣作用一樣，它具有抗焦慮-樣活性。
肥胖癥也被認(rèn)為是一種慢性疾病，并且該長(zhǎng)期治療的可能性是一種受到更多關(guān)注的概念。在本文中，值得注意的是，MCH的耗盡導(dǎo)致hypophagia及瘦弱(Shimada等，Nature，396，670-674，1998)。作為對(duì)比，NPY(Erickson等，Nature，381，415-418，1996)、以及Y1(Pedrazzini等，Nature Medicine，4，722-726，1998)和Y5受體(Marsh等，NatureMedicine，4，718-721，1998)剔除的小鼠維持穩(wěn)定的體重或者稍微變得肥胖?？紤]到以上的報(bào)道，在肥胖癥患者的長(zhǎng)期治療方面，MCHR1拮抗劑可能比Y1或Y5受體拮抗劑更吸引人。
肥胖癥(其為熱量攝取和能量消耗之間不平衡的結(jié)果)與試驗(yàn)動(dòng)物和人中的胰島素抗性和糖尿病高度相關(guān)。然而，涉及肥胖癥-糖尿病綜合征的分子機(jī)理尚不清楚。在肥胖癥的早期發(fā)展中，增加胰島素分泌可抵消胰島素抵抗作用并保護(hù)患者避免高血糖(Le Stunff，等糖尿病43，696-702(1989))。然而，幾十年后，β細(xì)胞功能退化而約20％的肥胖人群發(fā)展為非-胰島素依賴(lài)性糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509(1989))和(Brancati，F(xiàn).L.，等，Arch.Intern.Med.159，957-963(1999))。由于肥胖癥在現(xiàn)代社會(huì)中的高流行率，因而它已經(jīng)成為NIDDM的首要危險(xiǎn)因素(Hill，J.O.，等，Science280，1371-1374(1998))。然而，預(yù)先對(duì)部分患者進(jìn)行處理來(lái)改變胰島素分泌以影響脂肪積聚的因素仍不知曉。
是否將某人分類(lèi)為體重過(guò)重或肥胖通常取決于其體重指數(shù)(BMI)，該指數(shù)通過(guò)將體重(kg)除以高度的平方(m2)來(lái)計(jì)算。因此，BMI的單位為kg/m2，計(jì)算與生命的每個(gè)十年的最低死亡率相關(guān)的BMI范圍是可能的。體重過(guò)重被定義為BMI在25-30kg/m2范圍內(nèi)，而肥胖癥被定義為BMI大于30kg/m2(見(jiàn)下表)。這種定義存在的問(wèn)題在于，它沒(méi)有考慮體重中肌肉相對(duì)于脂肪(脂肪組織)的比例。為了考慮這一點(diǎn)，肥胖癥也可以根據(jù)身體脂肪的含量來(lái)定義男性和女性應(yīng)分別大于25％和30％。
用體重指數(shù)(BMI)對(duì)體重分類(lèi) 隨著B(niǎo)MI的增加，因各種獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因素的原因而死亡的危險(xiǎn)增加。伴有肥胖癥的最常見(jiàn)的疾病為心血管疾病(特別是高血壓)、糖尿病(肥胖癥加重糖尿病的發(fā)展)、膽囊疾病(特別是膽囊癌)和生殖道疾病。研究表明，即使是體重的適當(dāng)減輕也能相應(yīng)地使冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)顯著減少。
作為抗-肥胖癥藥物上市的化合物包括奧利司他(XENICALTM)和西布曲明。奧利司他(一種脂肪酶抑制劑)直接抑制脂肪吸收，但卻易于產(chǎn)生高發(fā)生率的使人不愉快(雖然相對(duì)無(wú)害)的副作用，例如腹瀉。西布曲明(一種混合的5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑)會(huì)增加某些患者的血壓并使心律加快。已報(bào)道5-羥色胺釋放劑/再攝取抑制劑芬氟拉明(PondiminTM)和右芬氟拉明(ReduxTM)減少食物攝取量并且在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)(大于6個(gè)月)減輕體重。然而，這兩種藥物停用后，有報(bào)道認(rèn)為，初步跡象表明心瓣膜異常與它們的使用有關(guān)。因此，存在著開(kāi)發(fā)更安全的抗-肥胖癥藥物的需求。
肥胖癥也顯著地增加發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)。冠狀動(dòng)脈供血不足、動(dòng)脈粥樣化疾病和心臟供血不足是由肥胖癥引起的心血管并發(fā)癥最早的疾病?？梢酝茰y(cè)，如果全部人群具有理想的體重，冠狀動(dòng)脈供血不足的危險(xiǎn)將減少25％，而心臟供血不足和腦血管意外的危險(xiǎn)將減少35％。體重超過(guò)30％的50歲以下的患者中，冠狀疾病的發(fā)生率增加1倍。糖尿病患者面臨壽命(lifespan)減少30％的危險(xiǎn)。45歲以后，患有糖尿病的人群罹患嚴(yán)重的心臟病比未患糖尿病的人群可能多3倍，而罹患中風(fēng)的患者則可能高達(dá)5倍以上。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)，在NIDDM和冠心病的危險(xiǎn)因素和基于預(yù)防肥胖癥來(lái)預(yù)防這些疾病綜合的途徑的潛在價(jià)值之間存在相互關(guān)聯(lián)(Perry，I.J.，等，BMJ 310，560-564(1995))。
兒童和青少年的體重過(guò)重的人數(shù)不斷增加。雖然并非所有的體重過(guò)重的兒童必然成長(zhǎng)為體重過(guò)重的成人，但在兒童期的肥胖癥發(fā)生的增長(zhǎng)很可能反映了成年時(shí)肥胖癥的增加。在成年人群中的肥胖癥的高流行率以及未來(lái)國(guó)民將變得更加肥胖的可能性需要對(duì)這種疾病對(duì)健康的影響進(jìn)行復(fù)查(re-examination)。參見(jiàn)，Health Implications ofObesity(肥胖癥的健康含義)。NIH Consens.Statement Online 1985 Feb11-13；5(9)1-7。
“臨床肥胖癥”為一種過(guò)量的身體脂肪相對(duì)于瘦肉體重的量度，且被定義為體重超過(guò)理想體重的20％以上。最近的評(píng)估提示，在美國(guó)每2個(gè)成人中有1人被臨床診斷為肥胖，較過(guò)去幾十年增加25％以上。Flegal M.D等，22 Int.J.Obes.Relat.Metab.Disor.39(1998)。體重過(guò)重狀況和臨床肥胖癥均為世界范圍內(nèi)的主要健康問(wèn)題，特別是因?yàn)榕R床肥胖癥往往伴有很多的并發(fā)癥，如高血壓和II型糖尿病，這些疾病又可引起冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)、糖尿病的晚期并發(fā)癥和新生兒死亡。(見(jiàn)，例如，Nishina P.M等，43 Metab.554(1994))。
雖然肥胖癥的基本病因?qū)W機(jī)理還需要進(jìn)一步弄清，但此種機(jī)理的單獨(dú)作用導(dǎo)致了能量攝取和消耗之間的不平衡。遺傳和環(huán)境因素都可能與肥胖癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。這些包括過(guò)量的熱量攝取、體育活動(dòng)減少以及新陳代謝和內(nèi)分泌異常。
通過(guò)藥物治療體重過(guò)重狀況和臨床肥胖癥不僅對(duì)病癥本身具有重要意義，而且也對(duì)預(yù)防其它與(例如，臨床肥胖癥)有關(guān)的疾病的可能性，以及對(duì)體重過(guò)重或臨床肥胖癥和經(jīng)歷體重明顯減輕的患者往往伴有的”自我”感覺(jué)增強(qiáng)其正向感覺(jué)有重要意義。根據(jù)上文的討論，顯而易見(jiàn)，有助于治療此類(lèi)疾病的化合物將是有用的并將提供研究和臨床藥物兩方面的進(jìn)展。本發(fā)明涉及這些以及其它的重要目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了結(jié)合于GPCR并調(diào)節(jié)GPCR(此處稱(chēng)為MCH)活性的化合物，以及其用途。本文所用的術(shù)語(yǔ)MCH包括在GeneBank(基因庫(kù))發(fā)現(xiàn)的人序列(登記號(hào)NM005297)、天然存在的等位基因變異、哺乳動(dòng)物定向同源基因(orthologs)、生物學(xué)活性片段及其重組突變體。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及某些由式(I)表示的取代的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中Q為
R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●鹵素， ●羥基， ●氧代， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●碳環(huán)芳基，●●雜環(huán)基，和●●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基， ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲酰基，●●硝基，●●氰基，●●氨基，●●碳環(huán)芳基，●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●C1-5烷基，和 ●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●●鹵素，●●●羥基，●●●羧基，●●●氧代，●●●一-C1-5烷基氨基，●●●二-C1-5烷基氨基，●●●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基，●●●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基，●●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基，●●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基，●●●碳環(huán)芳基羰基氨基，和●●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基羰基氨基， ●雜環(huán)基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基氧基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；?，●●硝基，●●氰基，●●氨基，●●碳環(huán)芳基，●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基，●●C1-5烷氧基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基 ●●●鹵素， ●●●羥基，和 ●●●羧基， ●●C1-5烷基，和 ●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●●鹵素，●●●羥基，和●●●羧基， ●取代的雜環(huán)基-亞乙基氨基氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-C1-5烷基氨基●●氰基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的二-C1-5烷基氨基●●氰基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-碳環(huán)芳基氨基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；瘛裣趸瘛袂杌?，●●氨基，●●碳環(huán)芳基，●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基，●●C1-5烷氧基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基 ●●●鹵素， ●●●羥基，和 ●●●羧基， ●●C1-5烷基，和 ●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●●鹵素，●●●羥基，和●●●羧基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的二-碳環(huán)芳基氨基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；瘛裣趸?，●●氰基，●●氨基，●●碳環(huán)芳基，●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基，●●C1-5烷氧基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基 ●●●鹵素， ●●●羥基，和 ●●●羧基， ●●C1-5烷基，和 ●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●●鹵素，●●●羥基，和●●●羧基， ●一-雜環(huán)基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-雜環(huán)基氨基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；?，●●硝基，●●氰基，●●氨基，●●碳環(huán)芳基，●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基，●●C1-5烷氧基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基 ●●●鹵素， ●●●羥基，和 ●●●羧基， ●●C1-5烷基，和 ●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●●鹵素，●●●羥基，和●●●羧基， ●二-雜環(huán)基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的二-雜環(huán)基氨基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲酰基，●●硝基，●●氰基，●●氨基，●●碳環(huán)芳基，●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基，●●C1-5烷氧基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基 ●●●鹵素， ●●●羥基，和 ●●●羧基， ●●C1-5烷基，和 ●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●●鹵素，●●●羥基，和●●●羧基， ●C1-5烷基羰基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基羰基氨基●●C1-5烷基羰基氨基，●●碳環(huán)芳基羰基氨基，和●●雜環(huán)基， ●C1-5烷氧基羰基氨基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基， ●雜環(huán)基羰基氨基， ●碳環(huán)芳基磺?；被?， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基磺酰基氨基●●硝基，●●C1-5烷基，●●一-C1-5烷基氨基，和●●二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基●●一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●一-碳環(huán)芳基氨基，●●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基，●●二-碳環(huán)芳基氨基，●●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基，●●碳環(huán)芳基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●●鹵素，和 ●●●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳硫基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5基， ●碳環(huán)芳基亞磺?；?， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基亞磺酰基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基磺酰基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基磺?；瘛覃u素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●雜環(huán)硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)硫基●●硝基，和●●C1-5烷基， ●C3-6環(huán)烷基， ●由C1-5烷基取代的C3-6環(huán)烷基， ●由碳環(huán)芳基取代的C3-6環(huán)烷基， ●C3-6環(huán)烯基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基 ●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺酰基取代的碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；?，●●氰基，●●硝基，●●氨基，●●C1-5烷基羰基氨基，●●C3-6環(huán)烷基羰基氨基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●鹵素， ●●●羥基， ●●●羧基， ●●●氨基甲?；?●●氧代， ●●●碳環(huán)芳基， ●●●雜環(huán)基， ●●●一-碳環(huán)芳基氨基， ●●●二-碳環(huán)芳基氨基， ●●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-碳環(huán)芳基氨基 ●●●●鹵素， ●●●●硝基， ●●●●C1-5烷基， ●●●●C1-5烷氧基，和 ●●●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的二-碳環(huán)芳基氨基 ●●●●鹵素 ●●●●硝基， ●●●●C1-5烷基， ●●●●C1-5烷氧基，和 ●●●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●●C2-5鏈烯基， ●●C1-5烷氧基， ●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●●鹵素，和●●●碳環(huán)芳基， ●●碳環(huán)芳基氧基， ●●C1-5烷氧基羰基， ●●C1-5烷基羰基氧基， ●●一-C1-5烷基氨基， ●●二-C1-5烷基氨基， ●●一-碳環(huán)芳基氨基， ●●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●●二-碳環(huán)芳基氨基， ●●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●●一-碳環(huán)芳基氨基羰基， ●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-碳環(huán)芳基氨基羰基●●●鹵素，●●●硝基，●●●C1-5烷基，●●●C1-5烷氧基，和●●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●●二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的二-碳環(huán)芳基氨基羰基 ●●●鹵素， ●●●硝基， ●●●C1-5烷基， ●●●C1-5烷氧基，和 ●●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●巰基，●●C1-5烷硫基，●●由鹵素取代的C1-5烷硫基，●●C1-5烷基磺?；瘛馛3-6環(huán)烷基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲酰基，●●氰基，●●硝基，●●氨基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●鹵素， ●●●羥基， ●●●羧基，和 ●●●氨基甲?；?，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-8鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-8鏈烯基 ●鹵素， ●氧代， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， (iii)C2-5炔基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基， (iv)C3-12環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-12環(huán)烷基 ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●羥基，●●氧代，和●●碳環(huán)芳基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基， ●碳環(huán)芳基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷氧基，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， (v)C3-6環(huán)烯基，和由C1-5烷基取代的C3-6環(huán)烯基， (vi)碳環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基 ●羥基，和 ●硝基， (vii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●C1-10烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-10烷基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；瘛裱醮?，●●C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基氧基，●●一-C1-5烷基氨基-N-氧基，●●二-C1-5烷基氨基-N-氧基，●●一-C1-5烷基氨基，●●二-C1-5烷基氨基，●●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基，●●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基，●●一-碳環(huán)芳基氨基，●●二-碳環(huán)芳基氨基，●●碳環(huán)基亞氨基，●●由碳環(huán)芳基取代的碳環(huán)基亞氨基，●●一-碳環(huán)芳基氨基，●●二-碳環(huán)芳基氨基，●●由C1-5烷氧基取代的一-碳環(huán)芳基氨基，●●由C1-5烷氧基取代的二-碳環(huán)芳基氨基，●●一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由C1-5烷氧基取代的一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由C1-5烷氧基取代的二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●碳環(huán)芳基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●●鹵素， ●●●C1-5烷基，和 ●●●由鹵素取代的C1-5烷基，●●雜環(huán)基，和●●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基， ●C2-5鏈烯基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5鏈烯基， ●C1-9烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-9烷氧基●●羥基，●●鹵素，●●羧基，●●一-C1-5烷基氨基，●●二-C1-5烷基氨基，●●碳環(huán)芳基，●●鹵代的碳環(huán)芳基，●●雜環(huán)基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●●●鹵素， ●●●雜環(huán)基，和 ●●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●●●●鹵素， ●●●●C1-5烷基，和 ●●●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C2-5鏈烯基氧基， ●C3-6環(huán)烷氧基， ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；瘛袂杌?，●●硝基，●●氨基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●鹵素， ●●●羥基， ●●●羧基，和 ●●●氨基甲?；瘛馛1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基氧基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲酰基，●●氰基，●●硝基，●●氨基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●鹵素， ●●●羥基， ●●●羧基，和 ●●●氨基甲?；瘛馛1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●(碳環(huán)芳基)S(O)2O， ●羧基， ●氨基甲?；?， ●C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-碳環(huán)芳基氨基羰基， ●二-碳環(huán)芳基氨基羰基， ●由C1-5烷基取代的一-碳環(huán)芳基氨基羰基， ●由C1-5烷基取代的二-碳環(huán)芳基氨基羰基， ●氨基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●C1-5烷基羰基氨基， ●C3-6環(huán)烷基羰基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●C1-5烷氧基羰基氨基， ●碳環(huán)芳基磺?；被? ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；被?， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●碳環(huán)芳基偶氮基， ●由一-C1-5烷基氨基取代的碳環(huán)芳基偶氮基， ●由二-C1-5烷基氨基取代的碳環(huán)芳基偶氮基， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳硫基●●鹵素，●●硝基，●●氰基，和●●C1-5烷基， ●氨基磺?；?， ●雜環(huán)硫基， ●C1-5烷基磺?；?， ●一-C1-5烷基氨基磺?；?， ●二-C1-5烷基氨基磺酰基， ●雜環(huán)基磺?；?， ●C3-6環(huán)烷基， ●由C1-5烷基取代的C3-6環(huán)烷基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●C1-7烷基，和●●由鹵素取代的C1-7烷基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基羰基，和 (viii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●羥基， ●羧基， ●氨基甲?；? ●氰基， ●硝基， ●氨基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；?，●●氧代，●●C1-5烷基羰基氧基，●●碳環(huán)芳基羰基氨基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基羰基氨基，●●C1-5烷氧基羰基，●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●●鹵素，和 ●●●硝基，●●雜環(huán)基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●●●鹵素， ●●●C1-5烷基，和 ●●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●硝基，●●氰基，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；瘛癜被?，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●鹵素， ●●●羥基， ●●●羧基，和 ●●●氨基甲?；?，●●一-C1-5烷基氨基，●●二-C1-5烷基氨基，●●C1-5烷基羰基氨基，●●C3-6環(huán)烷基羰基氨基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●C3-6環(huán)烷基，●●C2-5鏈烯基，●●C2-5炔基，●●羧基，●●C1-5烷氧基羰基，●●一-C1-5烷基氨基羰基，●●二-C1-5烷基氨基羰基，●●一-C3-6環(huán)烷基氨基羰基，●●二-C3-6環(huán)烷基氨基羰基，●●一-C1-5烷基氨基羰基氨基，●●二-C1-5烷基氨基羰基氨基，●●一-C3-6環(huán)烷基氨基羰基氨基，●●二-C3-6環(huán)烷基氨基羰基氨基，●●C1-5烷硫基，●●由鹵素取代的C1-5烷硫基，●●C1-5烷基亞磺?；?，●●由鹵素取代的C1-5烷基亞磺?；?，●●C1-5烷基磺酰基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基磺酰基， ●雜環(huán)基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基氧基●●鹵素，●●硝基，●●羥基，●●羧基，●●氨基甲?；?，●●氰基，●●氨基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●鹵素， ●●●羥基， ●●●羧基，和 ●●●氨基甲?；?，●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●C1-5烷基羰基氨基， ●C1-5烷硫基， ●C2-5鏈烯基硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳硫基， ●由C1-5烷氧基羰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●雜環(huán)硫基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基， ●C1-5烷基亞磺酰基， ●C1-5烷基磺?；?， ●碳環(huán)芳基亞磺?；? ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基亞磺?；? ●碳環(huán)芳基磺?；? ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基磺?；瘛覃u素，●●C1-5烷氧基，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●C1-5烷氧基羰基； R2選自氫、鹵素、羥基、羧基、氨基甲酰基、氨基、C1-5烷基、由鹵素取代的C1-5烷基、由羥基取代的C1-5烷基、由羧基取代的C1-5烷基、由氨基甲酰基取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、由鹵素取代的C1-5烷氧基、-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、嗎啉代、4-乙?；?哌嗪基或4-苯基-哌嗪基，其中R2a為氫或C1-5烷基而R2b為C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基或由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●鹵素，●羥基，●羧基，●氨基甲?；馛1-5烷氧基，●氨基，●-NHBoc，●C3-6環(huán)烷基，●碳環(huán)芳基，●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●鹵素， ●●C1-5烷基， ●●C1-5烷氧基，和 ●●-SO2NH2， ●雜環(huán)基，和 C3-6環(huán)烷基、碳環(huán)芳基、由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●鹵素，●C1-5烷基， ●C1-5烷氧基，和 ●式(V)的基團(tuán)
其中Boc為氨基甲酸叔丁基酯而G為C1-5烷基或由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●碳環(huán)芳基，●鹵代的碳環(huán)芳基，和●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基；或當(dāng)Q為式(II)和Y為單鍵或-CH2-時(shí)，R2為甲基氨基或二甲基氨基；每個(gè)T獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基、氰基、硝基、C1-5烷基、由鹵素取代的C1-5烷基、由羥基取代的C1-5烷基、由羧基取代的C1-5烷基、由氨基甲?；〈腃1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷氧基、由鹵素取代的C1-5烷氧基，碳環(huán)芳基，雜環(huán)基和-N(R2a)(R2b)； p為0、1、2、3、4或5； L選自式(VI)至(XXI)
其中R3和R4獨(dú)立為氫或C1-5烷基；以及A和B獨(dú)立為單鍵、-CH2-或-(CH2)2-；和 Y表示 (i)-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-C(O)O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、單鍵或-CH2(當(dāng)L選自式(VI)至(XIII)時(shí))；或 (ii)-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-C(O)O-或-OC(O)-(當(dāng)L選自式(XIV)至(XXI)時(shí))；其中R5為氫或C1-5烷基，或者當(dāng)Y為-C(O)NR5-時(shí)，則R5和R1與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基、萘基、蒽基(anthranyl)、菲基或聯(lián)苯基；碳環(huán)基為10，11-二氫-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚基、1-氧代-茚滿基、7，7-二甲基-2-氧代-二環(huán)[2.2.1]庚基、9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基(acenaphthyl)、蒽醌基、C-芴-9-亞基、茚滿基、茚基、1，2，3，4-四氫-萘基或二環(huán)[2.2.1]庚烯基；雜環(huán)基為1，2，3，4-四氫-異喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2-二氫-3-氧代-吡唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3-二氧代-異吲哚基、1，3-二氧戊環(huán)基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯基、1-氧代-3H-異苯并呋喃基、2，2’，5’，2”-三聯(lián)噻吩基(terthiophenyl)、2，2’-聯(lián)噻吩基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、2，3-二氫-苯并呋喃基、2，4-二氫-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜庚英基(dioxepinyl)、4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯基、4H-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氫-吲哚基、4-氧代-3，4-二氫-二氮雜萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻噸基、9H-咔唑基、9H-呫噸基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、肉啉基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉代、嗎啉基、噁唑基、氧雜戊環(huán)基(oxolanyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫雜戊環(huán)基(thiolanyl)、2，3-二氫-苯并呋喃基、四氫-噻吩基或苯并呋喃基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥用組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的載體混合的至少一種如在本文中所述的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及預(yù)防或治療以下疾病的方法改善記憶功能、睡眠和興奮、焦慮癥、抑郁癥、情緒障礙、癲癇發(fā)作、肥胖癥、糖尿病、食欲和飲食障礙、心血管疾病、高血壓、血脂異常、心肌梗塞、狂食癥(包括食欲過(guò)盛)、食欲缺乏、包括躁狂性抑郁癥、精神分裂癥、精神錯(cuò)亂、癡呆、精神緊張、認(rèn)知障礙、注意力缺乏癥、物質(zhì)濫用失控癥和運(yùn)動(dòng)障礙(包括帕金森氏病)的心理障礙、癲癇癥和成癮癥，該方法包括給予患有所述病癥的個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及預(yù)防或治療以下疾病的方法飲食障礙、肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的疾病，該方法包括給予患有所述病癥的個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及預(yù)防或治療以下疾病的方法焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥，該方法包括給予患有所述病癥的個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的化合物或其藥用組合物，其通過(guò)治療用于人體或動(dòng)物體的治療方法中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的化合物或其藥用組合物，其通過(guò)治療用于人體或動(dòng)物體的飲食障礙、肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療方法中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的化合物或其藥用組合物，其通過(guò)治療用于人體或動(dòng)物體的焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥的預(yù)防或治療方法中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防或治療飲食障礙、肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防或治療焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及降低個(gè)體食物攝取量的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及誘導(dǎo)個(gè)體的飽食感(satiety)的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及控制或減少個(gè)體體重增加的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中調(diào)節(jié)MCH受體的方法，該方法包括使所述受體與如在本文中所述的化合物接觸。在一些實(shí)施方案中，所述化合物為拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用用于預(yù)防或治療飲食障礙、肥胖癥與肥胖癥相關(guān)的疾病。在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用減少個(gè)體的食物攝取量。在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用誘導(dǎo)個(gè)體的飽食感。在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用控制或減少個(gè)體體重增加。在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用用于預(yù)防或治療焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥。
在一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
在一些實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物為人。
在一些實(shí)施方案中，所述人的體重指數(shù)為約18.5-約45。在一些實(shí)施方案中，所述人的體重指數(shù)為約25-約45。在一些實(shí)施方案中，所述人的體重指數(shù)為約30-約45。在一些實(shí)施方案中，所述人的體重指數(shù)為約35-約45。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備藥用組合物的方法，該方法包括將如在本文中所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
本申請(qǐng)要求US臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)60/458,530(2003年3月31日提交)；系列號(hào)60/495,911(2003年8月19日提交)；系列號(hào)60/510,186(2003年10月9日提交)；和系列號(hào)60/530,360(2003年12月16日提交)的優(yōu)先權(quán)；所有這些專(zhuān)利文獻(xiàn)通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及某些由式(I)表示的取代的雜環(huán)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中Q、L、Y和R1如在本文中所定義。
應(yīng)該理解，在各實(shí)施方案的內(nèi)容中已有清楚描述的本發(fā)明的某些特征也可在個(gè)別的實(shí)施方案中以組合形式被提供。相反，在個(gè)別的實(shí)施方案的內(nèi)容中簡(jiǎn)短描述的本發(fā)明的各種特征也可以分開(kāi)提供或者以任何合適的亞組合形式(subcombination)提供。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2選自氫、鹵素、羥基、羧基、氨基甲?；?、氨基、由羥基取代的C1-5烷基、由羧基取代的C1-5烷基、由氨基甲酰基取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基、由鹵素取代的C1-5烷氧基、-NHNH2、-NHNHBoc、-N(R2a)(R2b)、嗎啉代、4-乙?；?哌嗪基或4-苯基-哌嗪基，其中R2a為氫或C1-5烷基，而R2b為C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基或由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●鹵素，●羥基，●羧基，●氨基甲?；?，●C1-5烷氧基，●氨基，●-NHBoc，●C3-6環(huán)烷基，●碳環(huán)芳基，●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●鹵素， ●●C1-5烷基， ●●C1-5烷氧基，和 ●●-SO2NH2，●雜環(huán)基，和 C3-6環(huán)烷基，碳環(huán)芳基、由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●鹵素，●C1-5烷基，●C1-5烷氧基，和●式(V)的基團(tuán)
其中Boc為氨基甲酸叔丁基酯而G為C1-5烷基或由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●碳環(huán)芳基，●鹵代的碳環(huán)芳基，和●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為-N(R2a)(R2b)，其中R2a為氫或C1-5烷基而R2b為C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基或由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●鹵素，●羥基，●羧基，●氨基甲酰基，●C1-5烷氧基，●氨基，●-NHBoc，●C3-6環(huán)烷基，●碳環(huán)芳基，●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●鹵素， ●●C1-5烷基， ●●C1-5烷氧基，和 ●●-SO2NH2，●雜環(huán)基，和 C3-6環(huán)烷基，碳環(huán)芳基、由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●鹵素，●C1-5烷基，●C1-5烷氧基，和●式(V)的基團(tuán)
其中Boc為氨基甲酸叔丁基酯而G為C1-5烷基或由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●碳環(huán)芳基，●鹵代的碳環(huán)芳基，和●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為-N(R2a)(R2b)，其中R2a為氫或C1-5烷基和R2b為C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-8烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-8烷基●鹵素，●氧代，●C1-5烷氧基，●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●C1-5烷基羰基氧基，●碳環(huán)芳基氧基，●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基 ●●鹵素， ●●硝基， ●●C1-5烷基，和 ●●C1-5烷氧基，●雜環(huán)基氧基，●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基氧基，●C1-5烷氧基羰基，●一-C1-5烷基氨基羰基，●二-C1-5烷基氨基羰基，●一-C1-5烷基氨基，●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基，●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基，●二-C1-5烷基氨基，●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基，●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基，●一-碳環(huán)芳基氨基，●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基，●由C1-5烷基取代的一-碳環(huán)芳基氨基，●二-碳環(huán)芳基氨基，●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基，●由C1-5烷基取代的二-碳環(huán)芳基氨基，●C1-5烷氧基羰基氨基，●碳環(huán)芳基羰基氨基，●碳環(huán)芳基磺?；被?，●碳環(huán)芳基磺?；被〈腃1-5烷基，●C1-5烷硫基，●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基 ●●碳環(huán)芳基， ●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和 ●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基，●碳環(huán)芳硫基，●雜環(huán)硫基，●由硝基取代的雜環(huán)硫基，●由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基，●C3-6環(huán)烷基，●C3-6環(huán)烯基，●碳環(huán)基，●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基 ●●鹵素， ●●C1-5烷基， ●●C1-5烷氧基， ●●C2-5鏈烯基，和 ●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基，●碳環(huán)芳基，●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代， ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●雜環(huán)基，●●C2-5鏈烯基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基氧基，●●一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-7鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-7鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷氧基， (iii)C2-5炔基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基， (iv)C3-12環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-12環(huán)烷基 ●C1-5烷基， ●由氧代基取代的C1-5烷基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，和 ●碳環(huán)芳基， (v)碳環(huán)基， (vi)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●羧基， ●氨基甲酰基， ●C1-10烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-10烷基●●鹵素，●●羥基，●●氧代，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基， ●C1-7烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-7烷氧基●●鹵素，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， ●C2-5鏈烯基氧基， ●C3-6環(huán)烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●氨基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●C1-5烷氧基羰基氨基， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●碳環(huán)芳基偶氮基， ●由一-C1-5烷基氨基取代的碳環(huán)芳基偶氮基， ●由二-C1-5烷基氨基取代的碳環(huán)芳基偶氮基， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳硫基， ●由氰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●氨基磺酰基， ●一-C1-5烷基氨基磺酰基， ●二-C1-5烷基氨基磺?；? ●雜環(huán)基磺?；? ●C3-6環(huán)烷基， ●由C1-5烷基取代的C3-6環(huán)烷基， ●碳環(huán)芳基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， (vii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●氨基， ●羥基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●羥基，●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷硫基， ●C2-5鏈烯基硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由C1-5烷氧基羰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷基磺酰基， ●碳環(huán)芳基磺?；? ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；?， ●C1-5烷氧基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基、萘基或蒽基；碳環(huán)基為1，2，3，4-四氫萘基、1-氧代-茚滿基、9-芴基、9H-芴基、9-氧代-9H-芴基、金剛烷基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二環(huán)[2.2.1]庚基、茚滿基、茚基或

基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、2，3-二氫-苯并呋喃基、2，4-二氫-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜庚英基、4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基、4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯基、4-氧代-1，5，6，7-四氫-吲哚基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫噸基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉代、嗎啉基、噁唑基、菲并[9，10-d]噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，Q為式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物； R1選自 (i)C1-8烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-8烷基 ●鹵素， ●氧代， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●C1-5烷氧基羰基氨基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基， ●碳環(huán)芳基磺?；被?， ●碳環(huán)芳基磺?；被〈腃1-5烷基， ●C1-5烷硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳硫基， ●雜環(huán)硫基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基， ●C3-6環(huán)烷基， ●C3-6環(huán)烯基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代， ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●雜環(huán)基，●●C2-5鏈烯基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基氧基，●●一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基●●C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-7鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-7鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷氧基， (iii)C2-5炔基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基， (iv)C3-6環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-6環(huán)烷基 ●C1-5烷基， ●由氧代基取代的C1-5烷基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，和 ●碳環(huán)芳基， (v)碳環(huán)基， (vi)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●氧代，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， ●C2-5鏈烯基氧基， ●C3-6環(huán)烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●氨基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由氰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●一-C1-5烷基氨基磺酰基， ●二-C1-5烷基氨基磺酰基，和 ●碳環(huán)芳基， (vii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●羥基，●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基， ●C2-5鏈烯基硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由C1-5烷氧基羰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷基磺酰基， ●碳環(huán)芳基磺酰基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；?， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●雜環(huán)基；當(dāng)Y為單鍵或-CH2-時(shí)，R2為甲基氨基或二甲基氨基；其中碳環(huán)芳基為苯基、萘基或蒽基；碳環(huán)基為1，2，3，4-四氫萘基、1-氧代-茚滿基、9-芴基、9-氧代-9H-芴基、二環(huán)[2.2.1]庚基、茚基或

基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、2，3-二氫-苯并呋喃基、2，4-二氫-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜庚英基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫噸基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉代、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-7烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-7烷基 ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-C1-5烷基氨基●●氰基，和●●碳環(huán)芳基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的二-C1-5烷基氨基●●氰基，和●●碳環(huán)芳基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基磺?；被?， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺酰基氨基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代，和 ●●●碳環(huán)芳基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●雜環(huán)基， ●由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基，和 ●由鹵素取代的雜環(huán)基， (ii)C2-7鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-7鏈烯基 ●碳環(huán)芳基，和 ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基， (iii)C2-5炔基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基， (iv)C3-6環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-6環(huán)烷基 ●C1-5烷基，和由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基， (v)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， ●C2-5鏈烯基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷硫基，和 ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， (vi)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●羥基，和●●碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由C1-5烷氧基羰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， L為式(VII)； Y為單鍵或-CH2-； R2為甲基氨基或二甲基氨基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，p為0；R3和R4為氫；A為單鍵或-CH2-；和B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基，和 ●由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基， (ii)C2-5鏈烯基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5鏈烯基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●C1-5烷氧基， ●由鹵素取代的C1-5烷氧基，和 ●C2-5鏈烯基氧基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基，和 ●C1-5烷氧基羰基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、氮雜環(huán)丁烷基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)4，6-二氯-3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯； 2)3-[{2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]乙基}(苯基)-氨基]丙腈； 3)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-環(huán)己基)喹啉-2，4-二胺； 4)N2-[順式-4-({[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 5)N2-(順式-4-{[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 6)N2-(順式-4-{[(2-乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 7)N2-[順式-4-({[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 8)4-溴-2-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}-甲基)-6-甲氧基苯酚； 9)N2-[順式-4-({[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 10)N2-(順式-4-{[(5-溴-2，4-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 11)N2-(順式-4-{[(3，3-二苯基丙-2-烯-1-基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 12)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，6-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)喹啉-2，4-二胺； 13)N2-(順式-4-{[(2，5-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 14)N2-(順式-4-{[(2，4-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 15)N2-(順式-4-{[(3，5-二溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 16)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三乙氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)喹啉-2，4-二胺； 17)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)喹啉-2，4-二胺； 18)N2-[順式-4-({[2-(烯丙氧基)芐基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 19)N2-[順式-4-({[(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺； 20)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺； 21)N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺； 22)N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-環(huán)己基]-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺； 23)N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺； 24)N4-甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-喹啉-2，4-二胺； 25)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺； 26)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺； 27)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-喹啉-2，4-二胺； 28)順式-N-(3，5-二甲氧基芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺；和 29)順式-N-(3，5-二氯芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●羥基， ●氧代， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基， ●C1-5烷氧基羰基氨基， ●C1-5烷硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基●●碳環(huán)芳基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●●鹵素，和 ●●●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳硫基， ●雜環(huán)硫基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基， ●C3-6環(huán)烷基， ●C3-6環(huán)烯基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基， ●●●氧代， ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●雜環(huán)基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基氧基，●●一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-5鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基，●●鹵素，和●●硝基， (iii)C3-6環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-6環(huán)烷基 ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●氧代，和●●碳環(huán)芳基，和 ●碳環(huán)芳基， (iv)碳環(huán)基， (v)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●羧基， ●氨基甲?；?， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基，●●鹵素，●●羥基，●●氧代，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●氨基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由氰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●一-C1-5烷基氨基磺?；?， ●二-C1-5烷基氨基磺?；?，和 ●碳環(huán)芳基， (vi)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●羥基， ●氨基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基，●●鹵素，●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷硫基， ●C2-5鏈烯基硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷基磺?；?， ●碳環(huán)芳基磺?；?， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；?， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷基， ●雜環(huán)基； L為式(VII)； Y為-C(O)-；其中碳環(huán)芳基為苯基、萘基或蒽基；碳環(huán)基為1，2，3，4-四氫萘基、1-氧代-茚滿基、9-氧代-9H-芴基或茚基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2，3-二氫-苯并呋喃基、2，4-二氫-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、9H-呫噸基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉代、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為氫、鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、氨基甲酰基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●氧代， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●C3-6環(huán)烷基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●碳環(huán)芳基， (ii)C2-5鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，和●●硝基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●氨基甲?；?， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●由羥基取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基 ●●鹵素，和 ●●碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基氧基，和 ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●氨基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●碳環(huán)芳基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基，和 ●雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、9H-呫噸基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基，和 ●雜環(huán)基， (ii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●硝基， ●羥基， ●氰基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-5烷氧基， ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基，和 ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， (iii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●碳環(huán)芳基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基，和 ●雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、1H-吡咯基、9H-呫噸基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 2)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 3)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 4)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺； 5)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 6)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 7)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 8)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 9)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 10)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，2-二苯基乙酰胺； 12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 13)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二氟苯甲酰胺； 14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺； 17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基丁酰胺； 19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基丙酰胺； 20)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺； 22)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-碘代苯甲酰胺； 24)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，4-二氟苯甲酰胺； 25)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，5-二甲基-3-糠酰胺； 26)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 28)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 29)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺； 30)(2E)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(4-硝基苯基)-丙烯酰胺； 31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 32)2，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺； 33)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-乙酰胺； 34)3-(2-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 35)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-環(huán)戊烷甲酰胺； 36)3-(2-氯-6-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟代苯甲酰胺； 38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 39)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； 40)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺； 41)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基-2-糠酰胺； 42)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基乙酰胺； 43)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)喹喔啉-2-甲酰胺； 44)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-乙酰胺； 45)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 46)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基煙酰胺； 47)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)-煙酰胺； 48)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺； 49)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-噻吩-2-甲酰胺； 50)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2，3，6-三氯苯基)-乙酰胺； 51)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 52)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-噻吩-2-甲酰胺； 53)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-碘代-2-糠酰胺； 54)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-碘代苯基)乙酰胺； 55)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 56)(2E)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(3-硝基苯基)-丙烯酰胺； 57)2，2-雙(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-乙酰胺； 58)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺； 59)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺； 60)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 61)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 62)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺； 63)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 64)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 65)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-4-苯基丁酰胺； 66)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 67)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2，4，6-三氯苯氧基)-乙酰胺； 68)3-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲氧基苯甲酰胺； 69)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基苯甲酰胺； 70)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺； 71)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-(3-硝基苯基)-2-糠酰胺； 72)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺； 73)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 74)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-硝基苯甲酰胺； 75)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 76)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 77)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲基-4-硝基苯甲酰胺； 78)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-基

-2-氧代乙酰胺； 79)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基苯甲酰胺； 80)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺； 81)3-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-苯甲酰胺； 82)4-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-苯甲酰胺； 83)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺； 84)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-苯甲酰胺； 85)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-苯甲酰胺； 86)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-硝基苯甲酰胺； 87)3-氰基-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺； 88)3，5-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺； 89)3，4-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺； 90)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，2-二苯基乙酰胺； 91)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，4-二氟苯甲酰胺； 92)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二氟苯甲酰胺； 93)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-氟代苯甲酰胺； 94)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 95)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺； 96)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺； 97)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯氧基丁酰胺； 98)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯氧基丙酰胺； 99)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基苯甲酰胺； 100)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 101)4-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-甲基苯甲酰胺； 102)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-碘代苯甲酰胺； 103)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-2，4-二氟苯甲酰胺； 104)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，5-二甲基-3-糠酰胺； 105)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-4-氟代苯甲酰胺； 106)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 107)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 108)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 109)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺； 110)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 111)2，5-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-噻吩-3-甲酰胺； 112)2，6-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺； 113)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，4，6-三甲基苯甲酰胺； 114)2，4，6-三氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺； 115)(2E)-3-(2-氯代苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]丙烯酰胺； 116)5-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]噻吩-2-甲酰胺； 117)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺； 118)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-2-糠酰胺； 119)5-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]噻吩-2-甲酰胺； 120)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-5-碘代-2-糠酰胺； 121)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(2-碘代苯基)-乙酰胺； 122)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(3-硝基苯基)丙烯酰胺； 123)2，2-二(4-氯代苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]乙酰胺； 124)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-5-硝基噻吩-2-甲酰胺； 125)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺； 126)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 127)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺； 128)3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 129)3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 130)2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 131)3-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 132)N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺； 133)3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 134)3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 135)3-氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 136)5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 137)5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 138)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 139)3，5-二甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 140)3，4-二氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 141)苯并[2，3，1]噁二唑-5-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 142)3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 143)3-甲氧基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 144)4-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 145)1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 146)9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 147)5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 148)3-硝基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 149)4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 150)3-溴-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 151)2-(2-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 152)3-氰基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 153)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-三氟甲基-苯甲酰胺； 154)N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺； 155)3，4-二氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 156)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 157)4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 158)1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 159)9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 160)5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 161)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺； 162)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺； 163)2，2-二苯基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 164)5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 165)苯并[2，3，1]噁二唑-5-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 166)3-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 167)3-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 168)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 169)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2，2-二苯基-乙酰胺； 170)2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 171)2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 172)2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 173)2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 174)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺； 175)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺； 176)2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 177)2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 178)2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 179)2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 180)2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 181)2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 182)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 183)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 184)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺； 185)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺； 186)2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 187)2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 188)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 189)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 190)C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 191)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 192)2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 193)2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 194)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 195)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 196)C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 197)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 198)3-羥基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 199)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯； 200)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺； 201)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-二-三氟甲基-苯甲酰胺； 202)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺； 203)N-[順式-4-(4-氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺； 204)C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 205)C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 206)3-羥基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 207)2-氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 208)2，3-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 209)2，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 210)2，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 211)2，6-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 212)3，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 213)C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 214)4-氯-3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 215)4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 216)3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 217)2-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 218)4-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 219)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯； 220)3，5-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 221)4-氯-3-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 222)C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 223)6-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 224)6-二甲基氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 225)3-羥基甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 226)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異苯二酰胺(isophthalamide)； 227)3-氯-5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 228)3，4，5-三氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 229)吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 230)4-氯-吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 231)5-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 232)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-6-三氟甲基-煙酰胺； 233)3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺； 234)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺； 235)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺； 236)3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺； 237)2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-煙酰胺； 238)4-甲基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺； 239)2-(4-氯代苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺； 240)3，4，5-三甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺； 241)2-(3，4-二氟苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺； 242)2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-乙酰胺； 243)2，6-二甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺； 244)N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 245)5-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；和 246)5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自； 1)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺； 3)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 4)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 5)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 6)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 7)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 8)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 10)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基丁酰胺； 11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基丙酰胺； 12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 13)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，5-二甲基-3-糠酰胺； 15)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 18)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-乙酰胺； 19)3-(2-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 20)3-(2-氯-6-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 22)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺； 23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基-2-糠酰胺； 24)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基乙酰胺； 25)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-乙酰胺； 26)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基煙酰胺； 28)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)-煙酰胺； 29)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺； 30)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2，3，6-三氯苯基)-乙酰胺； 31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-碘代-2-糠酰胺； 32)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺； 33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺； 34)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 35)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 36)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-(3-硝基苯基)-2-糠酰胺； 39)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺； 40)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 41)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-硝基苯甲酰胺； 42)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 43)3-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-苯甲酰胺； 44)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺； 45)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-苯甲酰胺； 46)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-苯甲酰胺； 47)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-硝基苯甲酰胺； 48)3，4-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺； 49)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，4-二氟苯甲酰胺； 50)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-氟代苯甲酰胺； 51)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺； 52)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯氧基丁酰胺； 53)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯氧基丙酰胺； 54)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基苯甲酰胺； 55)4-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-甲基苯甲酰胺； 56)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，5-二甲基-3-糠酰胺； 57)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-4-氟代苯甲酰胺； 58)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 59)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 60)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，4，6-三甲基苯甲酰胺； 61)2，4，6-三氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺； 62)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺； 63)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-5-碘代-2-糠酰胺； 64)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-5-硝基噻吩-2-甲酰胺； 65)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺； 66)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 67)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺； 68)3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 69)3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 70)2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 71)3-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 72)3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 73)3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 74)3-氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 75)5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 76)5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 77)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 78)3，5-二甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 79)3，4-二氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 80)苯并[2，3，1]噁二唑-5-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 81)3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 82)3-甲氧基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 83)4-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 84)1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 85)9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 86)3-硝基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 87)4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 88)3-溴-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 89)2-(2-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 90)3-氰基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 91)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-三氟甲基-苯甲酰胺； 92)N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺； 93)3，4-二氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 94)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 95)4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 96)1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 97)9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 98)5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 99)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺； 100)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺； 101)2，2-二苯基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 102)5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 103)苯并[2，3，1]噁二唑-5-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺； 104)3-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 105)3-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 106)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 107)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2，2-二苯基-乙酰胺； 108)2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 109)2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 110)2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 111)2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 112)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺； 113)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺； 114)2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 115)2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 116)2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 117)2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 118)2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 119)2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 120)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 121)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺； 122)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺； 123)2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 124)2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 125)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 126)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 127)C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 128)2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 129)2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 130)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 131)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 132)C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 133)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺； 134)N-[順式-4-(4-氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺； 135)C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 136)C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 137)3-羥基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 138)2，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 139)3，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 140)C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 141)4-氯-3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 142)4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 143)3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 144)4-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 145)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯； 146)3，5-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 147)4-氯-3-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 148)C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 149)6-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 150)3-氯-5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 151)3，4，5-三氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 152)5-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 153)4-甲基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺； 154)2-(4-氯代苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-乙酰胺； 155)3，4，5-三甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺； 156)2-(3，4-二氟苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-乙酰胺； 157)2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己基}-乙酰胺； 158)2，6-二甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺； 159)N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺； 160)5-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；和 161)5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， L為式(XV)； Y為-C(O)NR5-；其中碳環(huán)芳基為苯基；和鹵素為氟代基、氯代基或溴代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基，其中碳環(huán)芳基為苯基；和鹵素為氟代基、氯代基或溴代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基；p為0；R3和R4均為氫；A和B均為單鍵；和R5為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自順式-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；順式-N-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；順式-N-[(1R)-1-(2-氟代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；順式-N-[(1S)-1-(2-氟代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-環(huán)己烷甲酰胺；順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-N-{(1S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-環(huán)己烷甲酰胺；順式-N-[(1R)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；和順式-N-[(1S)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自順式-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；順式-N-[(1S)-1-(2-氟代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-環(huán)己烷甲酰胺；和順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-N-{(1S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-環(huán)己烷甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●C2-5鏈烯基， (ii)C3-6環(huán)烷基，和由碳環(huán)芳基取代的C3-6環(huán)烷基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●C3-6環(huán)烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基，和 ●碳環(huán)芳基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基，和 ●碳環(huán)芳基； L為式(VII)； Y為-C(O)NR5-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、3，4-二氫-2H-苯并 [b][1，4]-二氧雜庚英基(dioxepinyl)、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基或異噁唑基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為氫、甲基、甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基，和 ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基，和 ●C1-5烷氧基， (iii)雜環(huán)基，由C1-5烷基取代的雜環(huán)基，和由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為異噁唑基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-(2-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲； 3)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-萊基脲； 4)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)-脲； 5)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)-脲； 6)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 7)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 8)N-(2-氯芐基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2-乙基-6-異丙基苯基)脲； 10)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲； 11)N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(二苯基甲基)脲； 13)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基)脲； 15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-1-萘基脲； 16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-[1-(1-萘基)乙基]-脲； 17)N-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]羰基}-苯丙氨酸(phenylalaninate)甲酯； 18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲； 19)N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 20)N-(4-溴-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 21)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲； 22)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-

基脲； 23)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲； 24)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2，4，6-三溴苯基)脲； 25)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 26)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]脲； 27)N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 28)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-乙基-6-異丙基苯基)脲； 29)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲； 30)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-甲基-3-硝基苯基)脲； 31)N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 32)N-(2-叔丁基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲； 33)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(二苯基甲基)脲； 34)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 35)N-(2，3-二氯苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲； 36)N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 37)1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-脲；和 38)1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，和●●C1-5烷氧基， (ii)碳環(huán)基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-5烷氧基， ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基，和 ●碳環(huán)芳基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基，和 ●碳環(huán)芳基； L為式(VII)； Y為-C(S)NR5-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；碳環(huán)基為二環(huán)[2.2.1]庚基；雜環(huán)基為2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、異噁唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基 ●C1-5烷氧基， ●一-C1-5烷基氨基，和 ●二-C1-5烷基氨基， (ii)雜環(huán)基，和由C1-5烷基取代的雜環(huán)基，和由C1-5烷氧基羰基取代的雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 N-(2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-硫脲； N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲； N-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)-硫脲； N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)-硫脲； N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-

基硫脲；N-(2，6-二乙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-硫脲； N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-(4-溴-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲；和 3-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]-硫代甲?；?carbonothioyl)}氨基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲基酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-8烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-8烷基 ●鹵素， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷氧基， (ii)C2-5鏈烯基， (iii)碳環(huán)基， (iv)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基，和 ●C1-5烷氧基； L為式(VII)； Y為-C(O)O-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；碳環(huán)基為9H-芴基或

基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，Q為式(III)； (i)C1-8烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-8烷基 ●鹵素， ●氧代， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基 ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基磺?；被?， ●碳環(huán)芳基磺?；被〈腃1-5烷基， ●C1-5烷硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳硫基， ●雜環(huán)硫基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基， ●C3-6環(huán)烷基， ●C3-6環(huán)烯基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺酰基取代的碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代， ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●雜環(huán)基，●●C2-5鏈烯基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基氧基，●●一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-7鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-7鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷氧基， (iii)C2-5炔基， (iv)C3-12環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-12環(huán)烷基 ●C1-5烷基， ●由氧代基取代的C1-5烷基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，和 ●碳環(huán)芳基， (v)碳環(huán)基， (vi)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●C1-10烷基 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-10烷基●●鹵素，●●氧代，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基， ●C1-7烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-7烷氧基●●鹵素，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， ●C2-5鏈烯基氧基， ●C3-6環(huán)烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●羧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●氨基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●C1-5烷氧基羰基氨基， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●碳環(huán)芳基偶氮基， ●由一-C1-5烷基氨基取代的碳環(huán)芳基偶氮基， ●由二-C1-5烷基氨基取代的碳環(huán)芳基偶氮基， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳硫基， ●由氰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●氨基磺?；?， ●一-C1-5烷基氨基磺?；?， ●二-C1-5烷基氨基磺?；? ●雜環(huán)基磺?；?， ●C3-6環(huán)烷基， ●由C1-5烷基取代的C3-6環(huán)烷基， ●碳環(huán)芳基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， (vii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●羥基，●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基， ●C2-5鏈烯基硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由C1-5烷氧基羰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷基磺酰基 ●碳環(huán)芳基磺?；?， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；? ●C1-5烷氧基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基、萘基或蒽基；碳環(huán)基為1，2，3，4-四氫萘基、1-氧代-茚滿基、9-芴基、9H-芴基、9-氧代-9H-芴基、金剛烷基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二環(huán)[2.2.1]庚基、茚滿基、茚基或

基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、2，4-二氫-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜庚英基、4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基、4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯基、4-氧代-1，5，6，7-四氫-吲哚基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫噸基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、異噁唑基、嗎啉代、嗎啉基、噁唑基、菲并[9，10-d]噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-7烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-7烷基 ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-C1-5烷基氨基●●氰基，和●●碳環(huán)芳基， ●二-C1-5烷基氨基 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的二-C1-5烷基氨基●●氰基，和●●碳環(huán)芳基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基磺?；被? ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；被? ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代，和 ●●●碳環(huán)芳基，●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基，和 ●由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基， (ii)C2-7鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-7鏈烯基 ●碳環(huán)芳基，和 ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基， (iii)C3-6環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-6環(huán)烷基 ●C1-5烷基，和 ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基， (iv)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， ●C2-5鏈烯基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷硫基，和 ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， (v)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●羥基，和●●碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由C1-5烷氧基羰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基； L為式(VII)； Y為單鍵或-CH2-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基磺?；被?， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺酰基氨基， ●碳環(huán)芳基，和 ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-5鏈烯基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5鏈烯基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●一-C1-5烷基氨基，和 ●二-C1-5烷基氨基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、4-氧代-苯并吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并 [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基或吡唑基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基磺?；被?， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；被?，和 ●碳環(huán)芳基， (ii)C2-5鏈烯基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5鏈烯基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素， ●羥基， ●C1-5烷氧基，和 ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基，和 ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基；其中碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、氮雜環(huán)丁烷基或吡唑基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N2-{順式-4-[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 2)N2-{順式-4-[(2-乙氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 3)N2-{順式-4-[(1H-吲哚-3-基甲基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 4)N2-{順式-4-[(2，5-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 5)N2-(順式-4-{[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 6)N2-(順式-4-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 7)4-溴-2-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]甲基}-6-甲氧基苯酚； 8)N2-(順式-4-{[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 9)4-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-氨基]甲基}-2，6-二甲氧基苯酚； 10)N2-{順式-4-[(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 11)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-氨基]環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 12)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(3，4，5-三甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 13)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(五甲基芐基)氨基]環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 14)N2-{順式-4-[(3，5-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 15)4-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-氨基]甲基}-2-碘代-6-甲氧基苯酚； 16)4-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-氨基]甲基}-2，6-二甲基苯酚； 17)3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-氨基]甲基}-6，8-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮； 18)4，6-二氯-3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯； 19)N2-[順式-4-({[3-(4-氟代苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 20)N4，N4-二甲基-N2-[4-(五甲基苯基甲基-氨基)-環(huán)己基]-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺； 21)3-[{2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]乙基}(3-甲基苯基)氨基]丙腈； 22)3-[{2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]乙基}(苯基)氨基]丙腈； 23)N-{(1S)-1-芐基-2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]乙基}-4-甲基苯磺酰胺； 24)N2-(順式-4-{[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 25)N2-[順式-4-({[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 26)N2-(順式-4-{[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 27)N2-(順式-4-{[(2-乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 28)N2-(順式-4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 29)N2-(順式-4-{[(2，5-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 30)N2-[順式-4-({[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 31)N2-[順式-4-({[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 32)4-溴-2-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-6-甲氧基苯酚； 33)N2-[順式-4-({[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 34)N2-(順式-4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 35)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-氨基]甲基}環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 36)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(3，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 37)N2-(順式-4-{[(3，5-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 38)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}甲基)-2-碘代-6-甲氧基苯酚； 39)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}甲基)-2，6-二甲基苯酚； 40)3-氯-4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)苯酚； 41)N2-[順式-4-({[4-(二乙基氨基)芐基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 42)N2-(順式-4-{[(3，3-二苯基丙-2-烯-1-基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 43)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}甲基)-2-乙氧基苯酚； 44)N2-{順式-4-[({[4-(二甲基氨基)-1-萘基]甲基}氨基)甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 45)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，6-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 46)2-溴-4-氯-6-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)苯酚； 47)N2-(順式-4-{[(2，5-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 48)N2-(順式-4-{[(2，4-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 49)N2-(順式-4-{[(3，5-二溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 50)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三乙氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 51)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 52)N2-[順式-4-({[(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-甲基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 53)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}甲基)-2-甲基苯酚； 54)N2-(順式-4-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 55)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}甲基)-2-氟-6-甲氧基苯酚； 56)N4，N4-二甲基-N2-[順式-4-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 57)N2-{順式-4-[({[1-(4-氯代苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基]甲基}-氨基)甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 58)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺； 59)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺； 60)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺； 61)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺； 62)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；和 63)N4-甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N2-(順式-4-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 2)4，6-二氯-3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯； 3)N2-[順式-4-({[3-(4-氟代苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 4)3-[{2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]乙基}(苯基)氨基]丙腈； 5)N-{(1S)-1-芐基-2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]乙基}-4-甲基苯磺酰胺； 6)N2-[順式-4-({[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 7)N2-(順式-4-{[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 8)N2-[順式-4-({[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 9)N2-[順式-4-({[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 10)N2-(順式-4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 11)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}甲基)-2-碘代-6-甲氧基苯酚； 12)N2-(順式-4-{[(3，3-二苯基丙-2-烯-1-基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 13)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，6-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 14)N2-(順式-4-{[(2，5-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 15)N2-(順式-4-{[(2，4-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 16)N2-(順式-4-{[(3，5-二溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 17)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三乙氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 18)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 19)N4，N4-二甲基-N2-[順式-4-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 20)N2-{順式-4-[({[1-(4-氯代苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基]甲基}-氨基)甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺； 21)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺； 22)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺； 23)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；和 24)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●氧代， ●C1-5烷氧基 ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基 ●C1-5烷硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基●●碳環(huán)芳基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●●鹵素，和 ●●●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳硫基， ●雜環(huán)硫基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基 ●C3-6環(huán)烷基 ●C3-6環(huán)烯基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代， ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●雜環(huán)基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基氧基，●●一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基羰基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-5鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，和●●硝基， (iii)C3-6環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-6環(huán)烷基 ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●氧代，和●●碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， (iv)碳環(huán)基， (v)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●氧代，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●氨基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由氰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●一-C1-5烷基氨基磺?；?， ●二-C1-5烷基氨基磺?；?， ●碳環(huán)芳基， ●雜環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， (vi)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基， ●C2-5鏈烯基硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷基磺?；?， ●碳環(huán)芳基磺?；?， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；?， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷基， ●雜環(huán)基； L為式(VII)； Y為-C(O)-；其中碳環(huán)芳基為苯基、萘基或蒽基；碳環(huán)基為1，2，3，4-四氫萘基、1-氧代-茚滿基、9-氧代-9H-芴基或茚基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2，4-二氫-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氫-吲哚基、9H-呫噸基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、異噁唑基、嗎啉代、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●氧代， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基 ●C1-5烷硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， ●雜環(huán)硫基 ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基， ●C3-6環(huán)烷基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代，和 ●●●雜環(huán)基●●C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●碳環(huán)芳基， (ii)C2-5鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●碳環(huán)芳基，和 ●由硝基取代的碳環(huán)芳基， (iii)C3-6環(huán)烷基，和由碳環(huán)芳基取代的C3-6環(huán)烷基， (iv)碳環(huán)基， (v)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●氧代，和●●碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH，和 ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， (vi)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷基， ●雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基；碳環(huán)基為1-氧代-茚滿基或茚基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2-氧代-苯并吡喃基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、呋喃基、異噁唑基、嗎啉代、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●氧代， ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺酰基取代的碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●碳環(huán)芳基， (ii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，和●●氧代， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH，和 ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， (iii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●由雜環(huán)基取代的C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和 ●由硝基取代的碳環(huán)芳基；其中碳環(huán)芳基為苯基；碳環(huán)基為茚基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、1H-吡咯基、2-氧代-苯并吡喃基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、呋喃基、異噁唑基、嗎啉代、吡啶基、喹喔啉基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 2)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 3)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 4)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺； 5)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 6)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 7)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 8)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基，)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 9)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 10)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 11)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，2-二苯基乙酰胺； 13)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二氟苯甲酰胺； 15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-己酰胺； 18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺； 19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 20)(2R)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； 21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基丁酰胺； 22)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基丙酰胺； 23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 24)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺； 25)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 26)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-碘代苯甲酰胺； 28)2-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 29)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺； 30)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺； 31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺； 32)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-糠酰胺； 33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，5-二甲基-3-糠酰胺； 34)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 35)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 36)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 39)2，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺； 40)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(丙硫基)煙酰胺； 41)1-芐基-3-叔丁基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺； 42)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 43)乙酸2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-氨基]-2-氧代-1-苯基乙基酯； 44)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺； 45)2-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 46)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 47)3-(2-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 48)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)戊烷甲酰胺； 49)3-(2-氯-6-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 50)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺； 51)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟代苯甲酰胺； 52)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 53)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； 54)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺； 55)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基-2-糠酰胺； 56)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基乙酰胺； 57)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-喹喔啉-2-甲酰胺； 58)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 59)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 60)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 61)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基煙酰胺； 62)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)煙酰胺； 63)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺； 64)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺； 65)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺； 66)2-(2-氯-4-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 67)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 68)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺； 69)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，3-二苯基丙酰胺； 70)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-(2-羥基苯基)丙酰胺； 71)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-碘代-2-糠酰胺； 72)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-碘代苯基)乙酰胺； 73)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 74)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氧代茚滿-1-甲酰胺； 75)2-芐基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 76)2，2-雙(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 77)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-糠酰胺； 78)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺； 79)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺； 80)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 81)3-乙?；?N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 82)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 83)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-[(4-甲基嘧啶-2-基)硫代]乙酰胺； 84)5-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 85)2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 86)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺； 87)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺； 88)N2，N6-二苯甲?；?N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)賴(lài)氨酰胺(lysinamide)； 89)3-(二甲基氨基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺； 90)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 91)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酰胺； 92)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-氟代聯(lián)苯-4-基)丙酰胺； 93)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-[4-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯基]丙酰胺； 94)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 95)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺； 96)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-4-苯基丁酰胺； 97)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二甲基-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-苯甲酰胺； 98)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-[(3-苯基丙-2-炔?；?prop-2-ynoyl))氨基]苯甲酰胺； 99)4-(4-叔丁基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代丁酰胺； 100)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺； 101)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 102)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-(4-硝基苯基)丁酰胺； 103)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(3-苯氧基苯基)乙酰胺； 104)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-苯氧基苯基)乙酰胺； 105)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 106)N2-苯甲?；?N5-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N1，N1-二丙基谷氨酰胺(glutamamide)； 107)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-苯氧基苯甲酰胺； 108)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(乙硫基)-2，2-二苯基乙酰胺； 109)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N，N-二[(1S)-1-苯基乙基]鄰苯二酰胺； 110)(2S)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-氟代聯(lián)苯-4-基)丙酰胺； 111)2-[(4-氯芐基)硫代]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺； 112)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-{(1E)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?亞芐基]-1H-茚-3-基}乙酰胺； 113)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-[4-(2-噻吩基羰基)苯基]丙酰胺； 114)3-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲氧基苯甲酰胺； 115)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 116)1-{2-[(2-氯-6-氟代芐基)硫代]乙基}-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 117)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基苯甲酰胺； 118)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺； 119)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-(3-硝基苯基)-2-糠酰胺； 120)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺； 121)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 122)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 123)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺； 124)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基苯甲酰胺； 125)3-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺； 126)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(乙硫基)煙酰胺； 127)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺； 128)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-糠酰胺； 129)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5.6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺； 130)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 131)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(丙硫基)煙酰胺； 132)2，6-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺； 133)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2，4，6-三甲基苯甲酰胺； 134)2-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-6-氟代苯甲酰胺； 135)2，4，6-三氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺； 136)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺； 137)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(3-硝基苯基)丙烯酰胺；和 138)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 78)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 79)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 80)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺； 81)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 82)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 83)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 84)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 85)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 86)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 87)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 88)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，2-二苯基乙酰胺； 89)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 90)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二氟苯甲酰胺； 91)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 92)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 93)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺； 94)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 95)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基丁酰胺； 96)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基丙酰胺； 97)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 98)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-碘代苯甲酰胺； 99)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺； 100)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，5-二甲基-3-糠酰胺； 101)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 102)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 103)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 104)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 105)2，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺； 106)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 107)乙酸2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-氨基]-2-氧代-1-苯基乙基酯； 108)3-(2-氯-6-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 109)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟代苯甲酰胺； 110)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 111)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺； 112)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基-2-糠酰胺； 113)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基乙酰胺； 114)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-喹喔啉-2-甲酰胺； 115)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 116)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 117)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 118)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)煙酰胺； 119)2-(2-氯-4-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 120)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 121)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺； 122)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-碘代-2-糠酰胺； 123)2，2-雙(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 124)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺； 125)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺； 126)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 127)3-乙?；?N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 128)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 129)5-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 130)2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 131)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺； 132)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 133)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 134)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺； 135)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二甲基-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-苯甲酰胺； 136)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-[(3-苯基丙-2-炔?；?氨基]苯甲酰胺； 137)4-(4-叔丁基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代丁酰胺； 138)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 139)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-(4-硝基苯基)丁酰胺； 140)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 141)N2-苯甲酰基-N5-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N1，N1-二丙基谷氨酰胺； 142)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-苯氧基苯甲酰胺； 143)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N，N-二[(1S)-1-苯基乙基]鄰苯二酰胺； 144)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-{(1E)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?亞芐基]-1H-茚-3-基}乙酰胺； 145)3-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲氧基苯甲酰胺； 146)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基苯甲酰胺； 147)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺； 148)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 149)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基苯甲酰胺； 150)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(乙硫基)煙酰胺； 151)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺； 152)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-糠酰胺； 153)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(丙硫基)煙酰胺；和 154)2，4，6-三氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●氧代， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C2-5鏈烯基，和●●C1-5烷氧基， ●C1-5烷硫基，和 ●雜環(huán)基， (ii)C3-6環(huán)烷基，和由碳環(huán)芳基取代的C3-6環(huán)烷基， (iii)碳環(huán)基， (iv)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●氧代，和●●碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-7烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-7烷氧基 ●●鹵素，和 ●C3-6環(huán)烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基，和 ●碳環(huán)芳基， (v)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基羰基，和 ●碳環(huán)芳基； L為式(VII)； Y為-C(O)NR5-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；碳環(huán)基為茚滿基、金剛烷基或9H-芴基；雜環(huán)基為2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜庚英基、4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、異噁唑基、哌啶基、吡啶基或噻吩基；鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基，和 ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基，和 ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， (iii)雜環(huán)基，和由C1-5烷基取代的雜環(huán)基，和由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為異噁唑基；鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲； 2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-氟代苯基)脲； 3)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-

基脲； 4)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲； 5)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)脲； 6)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 7)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 8)N-(2-氯芐基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙基-6-異丙基苯基)脲； 10)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙基苯基)脲； 11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲； 12)N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 13)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(二苯基甲基)脲； 14)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基)脲； 16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-1-萘基脲； 17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-[1-(1-萘基)乙基]脲； 18)N-(2，4-二溴苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 19)N-(2，4-二氯芐基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 20)N-(2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙氧基苯基)脲； 22)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-氟代芐基)脲； 23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲； 24)N-(3，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 25)N-(4-氯-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 26)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-氟代芐基)脲； 27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲； 28)N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 29)N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 30)N-(4-溴-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)脲； 32)N-(2，3-二氯苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-甲基苯基)脲； 34)N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 35)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，5-三氯苯基)脲； 36)N-(2，5-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 37)N-(4-溴-2-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲； 39)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2，6-二甲基苯基)脲； 40)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 41)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲； 42)N-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]氨基}羰基)亮氨酸乙基酯； 43)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(4-氟代苯基)脲； 44)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-

基脲； 45)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲； 46)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2，4，6-三溴苯基)脲； 47)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 48)N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 49)N-(2-氯-6-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 50)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2-乙基-6-異丙基苯基)脲； 51)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲； 52)N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 53)N-(2-叔丁基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 54)N-(3-氯-2-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 55)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 56)N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 57)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2，3-二甲基-6-硝基苯基)脲； 58)N-(2，6-二溴-4-氟代苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 59)N-(2，6-二氯苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；和 60)1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自。
(i)C1-8烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-8烷基 ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C3-6環(huán)烷基， ●C3-6環(huán)烯基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基， (ii)C2-5炔基， (iii)C2-5鏈烯基， (iv)C3-12環(huán)烷基， (v)碳環(huán)基， (vi)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-10烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-10烷基●●鹵素，和●●氧代， ●羧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷氧基羰基氨基， ●碳環(huán)芳基偶氮基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基偶氮基●●一-C1-5烷基氨基，和●●二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳硫基， ●氨基磺酰基， ●雜環(huán)基磺?；?， ●C3-6環(huán)烷基， ●由C1-5烷基取代的C3-6環(huán)烷基， ●碳環(huán)芳基，和 ●雜環(huán)基， (vii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●碳環(huán)芳基，和 ●雜環(huán)基； L為式(VII)； Y為-C(S)NR5-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；碳環(huán)基為茚滿基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基或金剛烷基；雜環(huán)基為2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[2，1，3]噻二唑基、呋喃基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、菲并[9，10-d]噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、四氫呋喃基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基， (ii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●一-C1-5烷基氨基，和 ●二-C1-5烷基氨基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-(2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲； 3)N-(3，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 4)N-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 5)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-甲氧基-5-甲基苯基)硫脲； 6)N-(4-溴-2-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 7)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-碘代苯基)硫脲； 8)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)硫脲； 9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)硫脲； 10)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-

基硫脲； 11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4-二甲基苯基)硫脲； 12)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 13)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 14)N-(4-溴-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 15)N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 16)N-(4-氯-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 17)N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-氟-2-甲基苯基)硫脲； 19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲； 20)N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 21)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 22)N-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙氧基苯基)硫脲； 24)N-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲； 25)N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；和 26)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，2-二苯基乙基)硫脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-8烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-8烷基 ●鹵素， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷氧基， (ii)C2-5鏈烯基， (iii)碳環(huán)基， (iv)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基，和 ●C1-5烷氧基； L為式(VII)； Y為-C(O)O-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；碳環(huán)基為9H-芴基或

基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，Q為式(IV)；p為0；R1選自 (i)C1-8烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-8烷基 ●鹵素， ●氧代， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●C1-5烷氧基羰基氨基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基， ●C1-5烷硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳硫基， ●雜環(huán)硫基， ●由硝基取代的雜環(huán)硫基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基， ●C3-6環(huán)烷基， ●C3-6環(huán)烯基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代， ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●雜環(huán)基，●●C2-5鏈烯基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-7鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-7鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷氧基， (iii)C2-5炔基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基， (iv)C3-6環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-6環(huán)烷基 ●C1-5烷基， ●由氧代基取代的C1-5烷基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，和 ●碳環(huán)芳基， (v)碳環(huán)基， (vi)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●氧代，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， ●C2-5鏈烯基氧基， ●C3-6環(huán)烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●氨基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由氰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●一-C1-5烷基氨基磺?；?， ●二-C1-5烷基氨基磺?；? ●碳環(huán)芳基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， (vii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●羥基，●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基， ●C2-5鏈烯基硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由C1-5烷氧基羰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷基磺酰基， ●碳環(huán)芳基磺?；?， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺酰基， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基、萘基或蒽基；碳環(huán)基為1，2，3，4-四氫萘基、1-氧代-茚滿基、9-芴基、9-氧代-9H-芴基、二環(huán)[2.2.1]庚基、茚基或

基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、2，3-二氫-苯并呋喃基、2，4-二氫-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧庚烯基(dioxepinyl，)、4-氧代-1，5，6，7-四氫-吲哚基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、9H-呫噸基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉代、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-7烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-7烷基 ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-C1-5烷基氨基●●氰基，和●●碳環(huán)芳基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的二-C1-5烷基氨基●●氰基，和●●碳環(huán)芳基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●由C1-5烷基取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， (ii)C2-7鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-7鏈烯基 ●碳環(huán)芳基，和 ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基， (iii)C2-5炔基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基， (iv)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， ●C2-5鏈烯基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷硫基，和 ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， (v)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由羥基取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由C1-5烷氧基羰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基； L為式(VII)； Y為單鍵或-CH2-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[b]噻吩基，呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C2-5鏈烯基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5鏈烯基， (ii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， ●C2-5鏈烯基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基，和 ●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基， (iii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、9H-咔唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑基或吡啶基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C2-5鏈烯基，和由碳環(huán)芳基取代的C2-5鏈烯基， (ii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●C1-5烷基 ●C1-5烷氧基， ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●C2-5鏈烯基氧基， (iii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●碳環(huán)芳基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基，和 ●由鹵代的C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為1H-吲哚基、9H-咔唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基或吡唑基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(1)，其中所述化合物選自 1)N2-(順式-4-{[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 2)N2-[順式-4-({[5-(4-氟代苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 3)4，6-二氯-3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-氨基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯； 4)N2-(順式-4-{[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 5)N2-(順式-4-{[(2-乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 6)N2-[順式-4-({[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 7)N2-[順式-4-({[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 8)N2-[順式-4-({[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 9)4-溴-2-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-6-甲氧基苯酚； 10)N2-[順式-4-({[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 11)N2-(順式-4-{[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 12)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，3，4-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 13)N2-(順式-4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 14)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-氨基]甲基}環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 15)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(3，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 16)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}甲基)-2-碘代-6-甲氧基苯酚； 17)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2，6-二甲基苯酚； 18)N2-(順式-4-{[(5-溴-2，4-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 19)N2-(順式-4-{[(5-溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 20)N2-[順式-4-({[4-(二乙基氨基)芐基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 21)N2-[順式-4-({[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 22)N2-(順式-4-{[(4-異丙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 23)N2-(順式-4-{[(3，3-二苯基丙-2-烯-1-基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 24)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2-乙氧基苯酚； 25)N2-{順式-4-[({[4-(二甲基氨基)-1-萘基]甲基}氨基)甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 26)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，6-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 27)N2-(順式-4-{[(5-溴-2-乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 28)N2-(順式-4-{[(2，4-二甲氧基-3-甲基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 29)N2-(順式-4-{[(2，5-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 30)N2-(順式-4-{[(2，4-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 31)N2-(順式-4-{[(3，5-二溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 32)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三乙氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 33)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 34)N2-[順式-4-({[2-(烯丙氧基)芐基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 35)N4，N4-二甲基-N2-[順式-4-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}-甲基)環(huán)己基]-嘧啶-2，4-二胺； 36)N2-[順式-4-({[(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 37)N2-(順式-4-{[(3-溴-4，5-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 38)N2-(順式-4-{[(4-甲氧基-3-甲基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 39)N2-(順式-4-{[(2-溴-4，5-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 40)N2-(順式-4-{[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 41)N2-(順式-4-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 42)3-[[4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}-甲基)苯基](甲基)氨基]丙腈(propanenitrile)； 43)N2-{順式-4-[({4-[(4-溴芐基)氧基]芐基}氨基)甲基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 44)N2-(順式-4-{[(3，5-二溴-2-乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 45)N2-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺； 46)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺；和 47)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)4，6-二氯-3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-氨基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯； 2)N2-[順式-4-({[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 3)N2-[順式-4-({[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 4)4-溴-2-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-6-甲氧基苯酚； 5)N2-[順式-4-({[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 6)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，3，4-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 7)N2-(順式-4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 8)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-氨基]甲基}環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 9)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2-碘代-6-甲氧基苯酚； 10)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2，6-二甲基苯酚； 11)N2-(順式-4-{[(5-溴-2，4-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 12)N2-(順式-4-{[(5-溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 13)N2-[順式-4-({[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 14)N2-(順式-4-{[(3，3-二苯基丙-2-烯-1-基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 15)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，6-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 16)N2-(順式-4-{[(5-溴-2-乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 17)N2-(順式-4-{[(2，4-二甲氧基-3-甲基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 18)N2-(順式-4-{[(2，5-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 19)N2-(順式-4-{[(3，5-二溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 20)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三乙氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺； 21)N2-[順式-4-({[2-(烯丙氧基)芐基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 22)N2-[順式-4-({[(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 23)N2-(順式-4-{[(3-溴-4，5-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基嘧啶-2，4-二胺； 24)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺；和 25)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●氧代， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●C1-5烷基羰基氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基， ●C1-5烷氧基羰基氨基， ●C1-5烷硫基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基●●碳環(huán)芳基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●●●鹵素，和 ●●●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳硫基， ●雜環(huán)硫基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基， ●由硝基取代的雜環(huán)硫基， ●C3-6環(huán)烷基， ●C3-6環(huán)烯基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代， ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●雜環(huán)基，●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-5鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，和●●硝基， (iii)C3-6環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-6環(huán)烷基 ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●氧代，和●●碳環(huán)芳基，和 ●碳環(huán)芳基， (iv)碳環(huán)基， (v)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●氧代，●●碳環(huán)芳基氧基，●●碳環(huán)芳基，和●●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●氨基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH， ●C1-5烷硫基， ●由鹵素取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●由氰基取代的碳環(huán)芳硫基， ●一-C1-5烷基氨基磺酰基， ●二-C1-5烷基氨基磺?；? ●碳環(huán)芳基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●碳環(huán)芳基，和●●鹵代的碳環(huán)芳基， (vi)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基， ●C2-5鏈烯基硫基， ●碳環(huán)芳硫基， ●C1-5烷基磺酰基， ●碳環(huán)芳基磺酰基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；? ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷基， ●雜環(huán)基； L為式(VII)； Y為-C(O)-；其中碳環(huán)芳基為苯基、萘基或蒽基；碳環(huán)基為1，2，3，4-四氫萘基、1-氧代-茚滿基、9-氧代-9H-芴基或茚基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2，3-二氫-苯并呋喃基、2，4-二氫-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氫-吲哚基、9H-呫噸基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉代、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為氫、三氟甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、乙基甲基氨基或羥基乙基甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●氧代， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●碳環(huán)芳基羰基氨基， ●C1-5烷硫基， ●C3-6環(huán)烷基， ●碳環(huán)基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●C2-5鏈烯基，和●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●●●氧代， ●●●碳環(huán)芳基，和 ●●●雜環(huán)基●●C1-5烷氧基，●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-5鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，和●●硝基， (iii)碳環(huán)基， (iv)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●鹵素，●●氧代，和●●碳環(huán)芳基， ●C1-5烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C2-5炔基羰基氨基， ●由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基， ●一-C1-5烷基氨基磺?；? ●二-C1-5烷基氨基磺?；?， (v)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，●●碳環(huán)芳基，●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和●●雜環(huán)基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基， ●C1-5烷基磺?；?， ●碳環(huán)芳基磺?；? ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；? ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷基， ●雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；碳環(huán)基為1-氧代-茚滿基、9-氧代-9H-芴基或茚基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-苯并呋喃基、2H-苯并吡喃基、9H-呫噸基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、異噁唑基、嗎啉代、吡唑基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●氧代， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●二-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基， ●C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●羥基，●●C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基●●C1-5烷基，●●碳環(huán)芳基，和●●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (ii)C2-5鏈烯基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基 ●碳環(huán)芳基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基， (iii)碳環(huán)基， (iv)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●羥基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●一-C1-5烷基氨基羰基， ●二-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基， ●由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基， ●一-C1-5烷基氨基磺?；?，和 ●二-C1-5烷基氨基磺?；?， (v)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基●●C1-5烷硫基，●●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，和●●由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基， ●由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基， ●碳環(huán)芳基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， ●由硝基取代的碳環(huán)芳基，和 ●雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；碳環(huán)基為1-氧代-茚滿基；雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-苯并呋喃基、9H-呫噸基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 2)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 3)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺； 4)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 5)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 6)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 7)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 8)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，2-二苯基乙酰胺； 10)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二氟苯甲酰胺； 12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 13)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺； 14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基丁酰胺； 16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺； 18)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-碘代苯甲酰胺； 20)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，5-二甲基-3-糠酰胺； 21)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 22)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺； 24)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 25)2，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺； 26)1-芐基-3-叔丁基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺； 27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1-萘基)乙酰胺； 28)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-乙酰胺； 29)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-環(huán)戊烷甲酰胺； 30)3-(2-氯-6-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 32)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； 33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺； 34)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基乙酰胺； 35)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-喹喔啉-2-甲酰胺； 36)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺； 37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(五氟苯氧基)-乙酰胺； 38)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-乙酰胺； 39)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 40)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基煙酰胺； 41)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)-煙酰胺； 42)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-[(二丙基氨基)-磺?；鵠苯甲酰胺； 43)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺； 44)2-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺； 45)3-叔丁基-1-(2，4-二氯芐基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺； 46)6-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺； 47)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺； 48)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 49)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-碘代-2-糠酰胺； 50)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-糠酰胺； 51)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺； 52)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺； 53)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 54)1-芐基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1H-吲哚-3-甲酰胺； 55)3-乙?；?N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 56)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 57)5-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 58)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺； 59)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 60)N2，N6-二苯甲?；?N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-賴(lài)氨酰胺； 61)3-(二甲基氨基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺； 62)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 63)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺； 64)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺； 65)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-4-苯基丁酰胺； 66)4-(4-溴苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代丁酰胺； 67)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-[(3-苯基丙-2-炔?；?氨基]苯甲酰胺； 68)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺； 69)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 70)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(4-硝基苯基)-丁酰胺； 71)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 72)N2-苯甲?；?N5-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N1，N1-二丙基谷氨酰胺； 73)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-苯氧基苯甲酰胺； 74)3-苯甲?；?N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 75)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(乙硫基)-2，2-二苯基乙酰胺； 76)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]鄰苯二酰胺； 77)(2S)-2-(3-苯甲?；交?-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-丙酰胺； 78)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N，N-二[(1S)-1-苯基乙基]鄰苯二酰胺； 79)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{(1E)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?亞芐基]-1H-茚-3-基}乙酰胺； 80)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-[4-(2-噻吩基羰基)苯基]丙酰胺； 81)3-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲氧基苯甲酰胺； 82)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 83)1-{2-[(2-氯-6-氟代芐基)硫代]乙基}-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 84)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基苯甲酰胺； 85)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺； 86)2-[4-(4-氯代苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 87)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-[(4-甲基苯基)-磺?；鵠-1H-吡咯-3-甲酰胺； 88)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-(3-硝基苯基)-2-糠酰胺， 89)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(異丙基磺?；?-5-(甲硫基)噻吩-2-甲酰胺； 90)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-碘代-4-(異丙基磺?；?-5-(甲硫基)噻吩-2-甲酰胺； 91)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺； 92)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 93)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-硝基苯甲酰胺； 94)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲基-4-硝基苯甲酰胺； 95)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-萊基-2-氧代乙酰胺； 96)3，5-二-叔丁基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-羥基苯甲酰胺； 97)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-苯甲酰胺； 98)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-苯基丙烯酰胺； 99)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-硝基苯甲酰胺； 100)2-(4-氯代苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]乙酰胺； 101)3，5-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺； 102)3，4-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺； 103)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，2-二苯基乙酰胺； 104)2，4-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-5-氟代苯甲酰胺； 105)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯氧基丁酰胺； 106)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯基丁酰胺； 107)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺； 108)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺； 109)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 110)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺； 111)2-(2-溴苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]乙酰胺； 112)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(丙硫基)-煙酰胺； 113)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(1-萘基)-乙酰胺； 114)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-9-氧代-9H-芴-4-甲酰胺； 115)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，4，6-三甲基苯甲酰胺； 116)2，4，6-三氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺； 117)(2E)-3-(2-氯代苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]丙烯酰胺； 118)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺； 119)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，3-二苯基丙酰胺； 120)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-5-碘代-2-糠酰胺； 121)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(3-硝基苯基)丙烯酰胺； 122)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-氧代茚滿-1-甲酰胺； 123)2-芐基-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-苯甲酰胺； 124)2，2-雙(4-氯代苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]乙酰胺； 125)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺； 126)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 127)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺； 128)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-9H-呫噸-9-甲酰胺； 129)2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]乙酰胺； 130)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺； 131)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-C-(乙基-苯基-氨基)-乙酰胺； 132)C-[順式-(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 133)2-(3，4-二氟-苯基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 134)4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺； 135)5-溴-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺； 136)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 137)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺； 138)3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺； 139)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺； 140)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺； 141)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 142)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺；和 143)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-C-(乙基-苯基-氨基)-乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺； 3)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 4)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 5)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺， 6)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺； 7)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 8)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺； 10)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-碘代苯甲酰胺； 12)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 13)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺； 15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 16)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-乙酰胺； 17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； 19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺； 20)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-喹喔啉-2-甲酰胺； 21)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-乙酰胺； 22)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺； 23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)-煙酰胺； 24)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-[(二丙基氨基)-磺?；鵠苯甲酰胺； 25)2-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺； 26)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺； 27)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 28)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 29)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 30)5-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 31)2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 32)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺； 33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-4-苯基丁酰胺； 34)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺； 35)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺； 36)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(乙硫基)-2，2-二苯基乙酰胺； 37)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N，N-二[(1S)-1-苯基乙基]鄰苯二酰胺； 38)3-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲氧基苯甲酰胺； 39)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 40)1-{2-[(2-氯-6-氟代芐基)硫代]乙基}-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 41)2-[4-(4-氯代苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 42)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺； 43)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 44)3，5-二-叔丁基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-羥基苯甲酰胺； 45)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，2-二苯基乙酰胺； 46)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯基丁酰胺； 47)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺； 48)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(1-萘基)-乙酰胺； 49)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺； 50)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(3-硝基苯基)丙烯酰胺； 51)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-氧代茚滿-1-甲酰胺； 52)2，2-雙(4-氯代苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]乙酰胺； 53)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺； 54)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺； 55)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺； 56)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-9H-呫噸-9-甲酰胺； 57)2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]乙酰胺； 58)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺； 59)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-C-(乙基-苯基-氨基)-乙酰胺； 60)C-[順式-(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 61)4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺； 62)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺； 63)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺； 64)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺；和 65)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-C-(乙基-苯基-氨基)-乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●C2-5鏈烯基， (ii)C3-6環(huán)烷基，由碳環(huán)芳基取代的C3-6環(huán)烷基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-5烷氧基， ●C3-6環(huán)烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●C1-5烷硫基，和 ●碳環(huán)芳基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基，和 ●碳環(huán)芳基； L為式(VII)； Y為-C(O)NR5-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜庚英基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基或異噁唑基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基， (ii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基，和 ●C3-6環(huán)烷氧基， (iii)雜環(huán)基，和由C1-5烷基取代的雜環(huán)基，和由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為異噁唑基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-

基脲； 2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)-脲； 3)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)-脲； 4)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 5)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(二苯基甲基)脲； 6)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 7)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-[1-(1-萘基)乙基]-脲； 8)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲； 9)N-(4-氯-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 10)N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 11)N-(4-溴-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 12)N-(2，6-二溴-4-異丙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 13)N-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 14)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2，6-二甲基苯基)脲； 15)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲； 16)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲； 17)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(4-氟代苯基)脲； 18)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-萊基脲； 19)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲； 20)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2，4，6-三溴苯基)脲； 21)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 22)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲； 23)N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 24)N-(2-氯-6-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 25)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-乙基-6-異丙基苯基)脲； 26)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲； 27)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-甲基-3-硝基苯基)脲； 28)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-丙基苯基)脲； 29)N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 30)N-(2-叔丁基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲； 31)N-(3-氯-2-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 32)N-(4-溴-2，6-二氟苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 33)N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲； 34)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(二苯基甲基)脲； 35)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 36)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基)脲； 37)N-(3，5-二氯苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲； 38)N-(2，3-二氯苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲； 39)N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 40)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2，3-二甲基-6-硝基苯基)脲； 41)N-(2，6-二溴-4-氟代苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲； 42)N-(2，6-二氯苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲； 43)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-甲氧基-5-甲基苯基)脲； 44)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-甲基-6-硝基苯基)脲； 45)N-(3，4-二氟苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲； 46)N-(3，5-二氟苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]脲；和 7)N-(3-氯-4-氟代苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-5烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，和●●C1-5烷氧基， (ii)碳環(huán)基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基， ●C1-5烷氧基， ●由鹵素取代的C1-5烷氧基， ●一-C1-5烷基氨基， ●二-C1-5烷基氨基，和 ●碳環(huán)芳基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●C1-5烷基， ●C1-5烷氧基羰基，和 ●碳環(huán)芳基； L為式(VII)； Y為-C(S)NR5-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；碳環(huán)基為二環(huán)[2.2.1]庚基；雜環(huán)基為2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、異噁唑基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●一-C1-5烷基氨基，和 ●二-C1-5烷基氨基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 N-(4-氰基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-硫脲； N-(2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲； N-(3，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)-硫脲； N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-

基硫脲；N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲； N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲；和 N-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-8烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-8烷基 ●鹵素， ●C1-5烷氧基， ●由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基， ●碳環(huán)基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，和●●C1-5烷氧基， (ii)C2-5鏈烯基， (iii)碳環(huán)基， (iv)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基，和 ●C1-5烷氧基； L為式(VII)； Y為-C(O)O-；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；碳環(huán)基為9H-芴基或

基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R2為甲基氨基或二甲基氨基；p為0；R3和R4為氫；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，Q為式(IV)；p為1或2； R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●羥基， ●氧代， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-碳環(huán)芳基氨基●●鹵素，●●C1-5烷氧基，和●●C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基亞磺?；? ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基亞磺?；瘛覃u素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基磺?；? ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基磺?；瘛覃u素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基羰基氨基，●●C3-6環(huán)烷基羰基氨基，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基，和 ●雜環(huán)基， (ii)C3-12環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-12環(huán)烷基 ●碳環(huán)芳基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●C1-5烷氧基，●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-10烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-10烷基●●鹵素，和●●羥基， ●C1-9烷氧基，由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-9烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基， ●羧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷基羰基氨基， ●C3-6環(huán)烷基羰基氨基， ●C1-5烷硫基， ●C1-5烷基亞磺酰基， ●C1-5烷基磺?；?， ●碳環(huán)芳基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●羥基， ●氨基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由鹵素取代的雜環(huán)基氧基， ●雜環(huán)基磺?；?， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基磺酰基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●C1-5烷硫基， ●C1-5烷基亞磺酰基， ●碳環(huán)芳基亞磺酰基， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基亞磺?；? ●碳環(huán)芳基磺?；?， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基磺酰基●●鹵素，●●C1-5烷氧基，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， R2選自氨基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-N(R2a)(R2b)，其中R2a為氫或C1-5烷基和R2b為C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為3，4-二氫-1H-異喹啉基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●氧代， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， (ii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●碳環(huán)芳基亞磺?；? ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基亞磺?；? L為式(VII)； Y為單鍵或-CH2-； R2為-N(R2a)(R2b)，其中R2a為C1-5烷基和R2b為C1-5烷基；碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為吡嗪基；和鹵素為氟代基、氯代基或溴代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，和●●C1-5烷氧基， (ii)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●碳環(huán)芳基亞磺?；?，和 ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基亞磺?；?， R2為-N(R2a)(R2b)，其中R2a為C1-5烷基和R2b為C1-5烷基；碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為吡嗪基；和鹵素為氟代基或溴代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●碳環(huán)芳基亞磺?；?，和 ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基亞磺酰基， R2為-N(R2a)(R2b)，其中R2a為C1-5烷基和R2b為C1-5烷基；碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為吡嗪基；和鹵素為氟代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，p為1和T為C1-5烷基；R3和R4均為氫；A和B均為單鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 N2-{順式-4-[(3，5-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺； N2-{順式-4-[(3-溴芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5，6-四甲基嘧啶-2，4-二胺； N2-{順式-4-[(3，4-二氟芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5，6-四甲基嘧啶-2，4-二胺；和 N2-[順式-4-({6-[(3，4-二氟苯基)亞磺?；鵠吡嗪-2-基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物為 N2-[順式-4-({6-[(3，4-二氟苯基)亞磺?；鵠吡嗪-2-基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●羥基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-碳環(huán)芳基氨基●●鹵素，●●C1-5烷氧基，和●●C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基亞磺?；? ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基亞磺?；瘛覃u素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基磺?；? ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基磺?；瘛覃u素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， (ii)C3-12環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-12環(huán)烷基 ●碳環(huán)芳基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●C1-5烷氧基，●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-10烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-10烷基●●鹵素，和●●羥基， ●C1-9烷氧基， ●由鹵素取代的C1-9烷氧基， ●羧基， ●C1-5烷氧基羰基， ●二-C1-5烷基氨基， ●C1-5烷基羰基氨基， ●C3-6環(huán)烷基羰基氨基， ●C1-5烷基磺?；? ●碳環(huán)芳基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●羥基， ●氨基， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由鹵素取代的雜環(huán)基氧基， ●雜環(huán)基磺酰基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基磺酰基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●C1-5烷硫基， ●C1-5烷基亞磺?；?， ●碳環(huán)芳基磺酰基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基磺酰基●●鹵素，●●C1-5烷氧基，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， L為式(VII)； Y為-C(O)-； R2選自氨基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-N(R2a)(R2b)，其中R2a為氫或C1-5烷基和R2b為C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●羥基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由鹵素取代的雜環(huán)基氧基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-碳環(huán)芳基氨基●●鹵素，●●C1-5烷氧基，和●●C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基亞磺?；? ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基亞磺?；瘛覃u素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基磺?；? ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基磺?；瘛馛1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， (ii)C3-12環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-12環(huán)烷基 ●碳環(huán)芳基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●C1-5烷氧基，●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-10烷基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-10烷基●●鹵素，和●●羥基， ●C1-9烷氧基， ●由鹵素取代的C1-9烷氧基， ●羧基， ●C1-5烷氧基羰基，和 ●C1-5烷基磺?；? (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由鹵素取代的雜環(huán)基氧基， ●雜環(huán)基磺酰基， ●由C1-5烷基取代的雜環(huán)基磺酰基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基， ●C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳基磺?；?， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基磺酰基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， R2選自 C1-5烷氧基、-N(R2a)(R2b)，其中R2a為氫或C1-5烷基和R2b為C1-5 烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●羥基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●雜環(huán)基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●一-碳環(huán)芳基氨基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-碳環(huán)芳基氨基●●鹵素，●●C1-5烷氧基，和●●C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基亞磺?；? ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基亞磺?；瘛覃u素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， (ii)C3-12環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-12環(huán)烷基 ●碳環(huán)芳基，和 ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●C1-5烷氧基，●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●氰基， ●硝基， ●C1-10烷基， ●由鹵素取代的C1-10烷基， ●C1-9烷氧基，和 ●由鹵素取代的C1-9烷氧基， (iv)雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●鹵素， ●C1-5烷基， ●由鹵素取代的C1-5烷基， ●C1-5烷氧基， ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，和●●C1-5烷氧基， ●C1-5烷硫基， ●碳環(huán)芳基磺?；?， ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基磺酰基， R2選自 -N(R2a)(R2b)，其中R2a為氫或C1-5烷基和R2b為C1-5烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或噻吩基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，p為1和T為C1-5烷基；R3和R4均為氫；A為單鍵和B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 2)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 3)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，4-二氟苯甲酰胺； 4)3，5-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺； 5)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，4-二氟苯甲酰胺； 6)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 7)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 8)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 9)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 10)4-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-甲基苯甲酰胺； 11)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 12)3，5-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺； 13)3，4-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺； 14)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺； 15)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺； 16)N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)環(huán)己基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 17)4-溴-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)-環(huán)己基]苯甲酰胺； 18)4-溴-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-3-甲基苯甲酰胺； 19)3，5-二氯-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)-環(huán)己基]苯甲酰胺； 20)3，4-二氯-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)-環(huán)己基]苯甲酰胺； 21)N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)環(huán)己基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 22)N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)環(huán)己基]-3，4-二氟苯甲酰胺； 23)4-溴-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)-環(huán)己基]苯甲酰胺； 24)4-溴-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-3-甲基苯甲酰胺； 25)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-氟代苯氧基)煙酰胺； 26)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺； 27)N-(4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 28)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，2-二苯基乙酰胺； 29)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺； 30)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 31)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 32)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 34)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 35)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 36)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺； 39)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 40)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 41)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-甲基苯氧基)煙酰胺； 42)2-(4-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 43)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 44)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-氟代苯氧基)煙酰胺； 45)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-氟代苯氧基)煙酰胺； 46)2-(2-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 47)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-甲氧基苯氧基)煙酰胺； 48)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)煙酰胺； 49)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-碘代苯氧基)煙酰胺； 50)2-(3，4-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 51)2-(2，3-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[5-(甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 52)2-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺； 53)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-乙基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 54)N-[順式-4-({4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基嘧啶-2-基}氨基)環(huán)己基]-3，4-二氟苯甲酰胺； 55)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 56)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-甲氧基苯氧基)煙酰胺； 57)2-(2-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 58)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 59)2-(3-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 60)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]煙酰胺； 61)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-氟代苯氧基)乙酰胺； 62)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰胺； 63)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰胺； 64)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 65)2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 66)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 67)2-(3，4-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺； 68)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺； 69)2-(2，3-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺； 70)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺； 71)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[2-(三氟甲基)苯基]亞磺酰基}乙酰胺； 72)2-[(2-氯代苯基)亞磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 73)2-[(3-溴苯基)亞磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 74)2-[(3，4-二氟苯基)亞磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 75)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 76)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟代苯甲酰胺； 77)1-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺； 78)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 79)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 80)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 81)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 82)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 83)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，4-二氟苯甲酰胺； 84)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，5-二氟苯甲酰胺； 85)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，3，4-三氟苯甲酰胺； 86)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 87)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 88)4-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 89)2-[(3，4-二氯苯基)亞磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 90)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亞磺酰基}乙酰胺； 91)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀乙酰胺； 92)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(異丙硫基)煙酰胺； 93)2-(叔丁硫基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 94)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(丙硫基)-煙酰胺； 95)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(甲基磺?；?苯甲酰胺； 96)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟代苯甲酰胺； 97)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 98)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 99)4-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 100)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺； 101)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 102)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 103)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 104)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 105)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 106)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 107)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 108)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 109)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 110)4-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 111)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺； 112)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 113)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 114)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲氧基苯甲酰胺； 115)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 116)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 117)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 118)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 119)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-3-甲酰胺； 120)2-(3，5-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺； 121)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺； 122)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，6-二甲氧基煙酰胺； 123)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 124)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 125)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 126)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 127)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 128)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙基苯甲酰胺； 129)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 130)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-煙酰胺； 131)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺； 132)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-6-(三氟甲基)煙酰胺； 133)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二乙氧基苯甲酰胺； 134)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙氧基苯甲酰胺； 135)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-異丙氧基苯甲酰胺； 136)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 137)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 138)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-乙氧基苯甲酰胺； 139)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 140)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 141)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙基苯甲酰胺； 142)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 143)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 144)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 145)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 146)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 147)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 148)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 149)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 150)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二氟苯甲酰胺； 151)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 152)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙基苯甲酰胺； 153)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 154)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 155)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-乙基苯甲酰胺； 156)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二乙氧基苯甲酰胺； 157)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙氧基苯甲酰胺； 158)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-異丙氧基苯甲酰胺； 159)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-煙酰胺； 160)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 161)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 162)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 163)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺； 164)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙氧基苯甲酰胺； 165)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-異丙氧基苯甲酰胺； 166)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 167)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二乙氧基苯甲酰胺； 168)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 169)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-煙酰胺； 170)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 171)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 172)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 173)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 174)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺； 175)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 176)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺； 177)1-(2，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 178)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺； 179)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 180)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺； 181)1-(2，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 182)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 183)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺； 184)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 185)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-(4-甲基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； 186)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)丙酰胺； 187)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺； 188)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； 189)N2-(3-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺； 190)N2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺； 191)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-甲基-N2-(3-甲基苯基)甘氨酰胺； 192)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-(3-氟代苯基)-N2-甲基甘氨酰胺； 193)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-(4-氟代苯基)-N2-甲基甘氨酰胺； 194)N2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺； 195)N2-(3，4-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺； 196)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N2-甲基甘氨酰胺； 197)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-(4-甲氧基苯基)-N2-甲基甘氨酰胺； 198)2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺； 199)2-(3，4-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 200)反式-2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 201)反式-2-(3-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 202)反式-2-(3，4-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 203)反式-2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 204)反式-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 205)2-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺； 206)2-[(3-氯代苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺； 207)2-[(4-溴苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺； 208)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀煙酰胺； 209)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}乙酰胺； 210)2-[(2-氯代苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺； 211)2-[(3-氯代苯基)磺酰基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺； 212)3，4-二氯-N-{順式-4-[(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}-苯甲酰胺； 213)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺； 214)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺； 215)3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺； 216)4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺； 217)3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺； 218)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺； 219)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(5-甲基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 220)4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺； 221)3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺； 222)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺； 223)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二氟-苯甲酰胺；和 224)2-(3，4-二氟-苯基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 2)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 3)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 4)4-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-甲基苯甲酰胺； 5)3，5-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺； 6)3，4-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺； 7)3，5-二氯-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)-環(huán)己基]苯甲酰胺； 8)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-氟代苯氧基)煙酰胺； 9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺； 10)N-(4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺； 11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，2-二苯基乙酰胺； 12)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 13)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 20)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺； 21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 22)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-甲基苯氧基)煙酰胺； 24)2-(4-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 25)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 26)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-氟代苯氧基)煙酰胺； 27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-氟代苯氧基)煙酰胺； 28)2-(2-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 29)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-甲氧基苯氧基)煙酰胺； 30)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)煙酰胺； 31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-碘代苯氧基)煙酰胺； 32)2-(3，4-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 33)2-(2，3-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 34)2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺； 35)N-[順式-4-({4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基嘧啶-2-基}氨基)環(huán)己基]-3，4-二氟苯甲酰胺； 36)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-甲氧基苯氧基)煙酰胺； 38)2-(2-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 39)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 40)2-(3-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺； 41)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]煙酰胺； 42)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-氟代苯氧基)乙酰胺； 43)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰胺； 44)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酰胺； 45)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 46)2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺； 47)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺； 48)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺； 49)2-(2，3-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺； 50)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺； 51)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[2-(三氟甲基)苯基]亞磺?；鶀乙酰胺； 52)2-[(2-氯代苯基)亞磺酰基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 53)2-[(3-溴苯基)亞磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 54)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 55)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟代苯甲酰胺； 56)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 57)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 58)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 59)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 60)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 61)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 62)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，4-二氟苯甲酰胺； 63)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，5-二氟苯甲酰胺； 64)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，3，4-三氟苯甲酰胺； 65)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 66)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 67)4-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 68)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(異丙硫基)煙酰胺； 69)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(丙硫基)煙酰胺； 70)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 71)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 72)4-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 73)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 74)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 75)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 76)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 77)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 78)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺； 79)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 80)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 81)4-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 82)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺； 83)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 84)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 85)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 86)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 87)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 88)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 89)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，6-二甲氧基煙酰胺； 90)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 91)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 92)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 93)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 94)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 95)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 96)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-煙酰胺； 97)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺； 98)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二乙氧基苯甲酰胺； 99)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙氧基苯甲酰胺； 100)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-異丙氧基苯甲酰胺； 101)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 102)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 103)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 104)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 105)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙基苯甲酰胺； 106)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺； 107)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 108)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 109)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺； 110)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺； 111)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺； 112)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 113)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 114)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二氟苯甲酰胺； 115)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺； 116)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙基苯甲酰胺； 117)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 118)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-乙基苯甲酰胺； 119)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二乙氧基苯甲酰胺； 120)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙氧基苯甲酰胺； 121)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-異丙氧基苯甲酰胺； 122)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-煙酰胺； 123)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 124)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 125)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 126)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺； 127)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-乙氧基苯甲酰胺； 128)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺； 129)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二乙氧基苯甲酰胺； 130)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 131)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-煙酰胺； 132)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺； 133)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 134)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 135)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 136)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺 137)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 138)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺； 139)1-(2，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 140)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺； 141)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 142)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺； 143)1-(2，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 144)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 145)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-(4-甲基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； 146)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)丙酰胺； 147)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺； 148)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； 149)N2-(3-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺； 150)N2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺； 151)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-甲基-N2-(3-甲基苯基)甘氨酰胺； 152)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-(3-氟代苯基)-N2-甲基甘氨酰胺； 153)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-(4-氟代苯基)-N2-甲基甘氨酰胺； 154)N2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺； 155)N2-(3，4-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺； 156)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N2-甲基甘氨酰胺； 157)2-(3，4-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺； 158)反式-2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 159)反式-2-(3-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 160)反式-2-(3，4-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 161)反式-2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 162)反式-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺； 163)2-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺； 164)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}乙酰胺； 165)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺； 166)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺； 167)3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺； 168)4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺； 169)3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺； 170)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺； 171)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(5-甲基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺； 172)4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺； 173)3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺； 174)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺； 175)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二氟-苯甲酰胺；和 176)2-(3，4-二氟-苯基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基羰基氨基，●●C3-6環(huán)烷基羰基氨基，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， (ii)C3-12環(huán)烷基，和由碳環(huán)芳基取代的C3-12環(huán)烷基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●C1-10烷基， ●由鹵素取代的C1-10烷基， ●C1-9烷氧基，和 ●C1-5烷硫基， (iv)雜環(huán)基， L為式(XV)； Y為-C(O)NR5-； R2選自 -N(R2a)(R2b)，其中R2a為氫或C1-5烷基和R2b為C1-5烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為3，4-二氫-1H-異喹啉基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●硝基，●●C1-5烷基，●●由鹵素取代的C1-5烷基，●●C1-5烷氧基，和●●由鹵素取代的C1-5烷氧基， (ii)C3-12環(huán)烷基，和由碳環(huán)芳基取代的C3-12環(huán)烷基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●C1-10烷基， ●由鹵素取代的C1-10烷基，和 ●C1-9烷氧基， R2選自 -N(R2a)(R2b)，其中R2a為氫或C1-5烷基和R2b為C1-5烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為3，4-二氫-1H-異喹啉基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，p為1和T為C1-5烷基；R3和R4均為氫；以及A和B均為單鍵；R5為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-碘代芐基)-環(huán)己烷甲酰胺； 2)順式-N-(2，4-二氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 3)順式-N-(2，5-二氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 4)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(4-甲基芐基)-環(huán)己烷甲酰胺； 5)順式-N-(3，5-二氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 6)順式-N-(3，5-二甲氧基芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 7)順式-N-(3-氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 8)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[3-(三氟甲基)芐基]-環(huán)己烷甲酰胺； 9)順式-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 10)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-甲氧基芐基)-環(huán)己烷甲酰胺； 11)順式-N-(4-氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 12)順式-N-(3，4-二氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 13)順式-N-(2，5-二氟芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 14)順式-N-(2，3-二氟芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 15)順式-N-(4-溴-2-氟代芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 16)順式-N-(2，4-二氟芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 17)順式-4-{(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-甲基芐基)-環(huán)己烷甲酰胺； 18)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[2-(三氟甲氧基)芐基]-環(huán)己烷甲酰胺； 19)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]-環(huán)己烷甲酰胺； 20)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 21)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-氟代苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 22)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-氟代苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 23)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 24)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 25)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 26)順式-N-[(R)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 27)順式-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 28)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 29)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-環(huán)己烷甲酰胺； 30)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-氟代苯基)-環(huán)己烷甲酰胺； 31)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己烷甲酰胺； 32)順式-N-(3-氯代苯基)-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 33)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S，2R)-2-苯基環(huán)丙基]環(huán)己烷甲酰胺； 34)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)苯基]-環(huán)己烷甲酰胺； 35)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 36)順式-N-[(1S)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 37)順式-N-芐基-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 38)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(4-氟代芐基)-環(huán)己烷甲酰胺； 39)順式-N-(3，4-二氟芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 40)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 41)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 42)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-氟代苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 43)順式-N-[(1R)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 44)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-環(huán)己烷甲酰胺； 45)順式-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 46)順式-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 47)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{(1S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己烷甲酰胺； 48)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(2-氟代苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 49)順式-N-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 50)4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{(1S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}環(huán)己烷甲酰胺； 51)4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}環(huán)己烷甲酰胺； 52)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{(1R)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己烷甲酰胺； 53)順式-N-[(1S)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 54)順式-N-[(1R)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 55)順式-N-[1-(4-氯代苯基)-1-甲基乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；和 56)順式-N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-碘代芐基)-環(huán)己烷甲酰胺； 2)順式-N-(2，4-二氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 3)順式-N-(2，5-二氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 4)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(4-甲基芐基)-環(huán)己烷甲酰胺； 5)順式-N-(3，5-二氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 6)順式-N-(3，5-二甲氧基芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 7)順式-N-(3-氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 8)順式-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 9)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-甲氧基芐基)-環(huán)己烷甲酰胺； 10)順式-N-(4-氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 11)順式-N-(3，4-二氯芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 12)順式-N-(2，5-二氟芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 13)順式-N-(2，3-二氟芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 14)順式-N-(4-溴-2-氟代芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 15)順式-N-(2，4-二氟芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 16)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-甲基芐基)-環(huán)己烷甲酰胺； 17)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[2-(三氟甲氧基)芐基]-環(huán)己烷甲酰胺； 18)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 19)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-氟代苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 20)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 21)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 22)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 23)順式-N-[(1R)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 24)順式-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 25)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 26)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己烷甲酰胺； 27)順式-N-(3-氯代苯基)-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 28)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S，2R)-2-苯基環(huán)丙基]環(huán)己烷甲酰胺； 29)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)苯基]-環(huán)己烷甲酰胺； 30)順式-N-[(1S)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 31)順式-N-(3，4-二氟芐基)-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己烷甲酰胺； 32)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 33)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 34)順式-N-[(1R)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 35)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-環(huán)己烷甲酰胺； 36)順式-N-[(S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 37)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{(1S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己烷甲酰胺； 38)順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(2-氟代苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺； 39)順式-N-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺； 40)4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{(1S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}環(huán)己烷甲酰胺； 41)4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}環(huán)己烷甲酰胺；和 42)順式-N-[(R)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)C1-16烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基 ●碳環(huán)芳基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基●●鹵素，●●C1-5烷基，和●●由鹵素取代的C1-5烷基， (ii)C3-12環(huán)烷基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-12環(huán)烷基 ●碳環(huán)芳基，和 ●由鹵素取代的碳環(huán)芳基， (iii)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●C1-10烷基， ●由鹵素取代的C1-10烷基， ●C1-9烷氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-9烷氧基●●鹵素，和●●碳環(huán)芳基， L為式(VII)； Y為-C(O)NR5-； R2為-N(R2a)(R2b)，其中R2a為氫或C1-5烷基和R2b為C1-5烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，p為1或2且每個(gè)T獨(dú)立為C1-5烷基；R3為氫；R4為氫或C1-5烷基；A和B均為單鍵；R5為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(I)，其中所述化合物選自 1)N-(3，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 2)N-(3-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 3)N-(3，4-二氯苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 4)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基-N-(3-甲基苯基)脲； 5)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基-N-(4-甲基苯基)脲； 6)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-(3-氟代苯基)-N-甲基脲； 7)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-(4-氟代苯基)-N-甲基脲； 8)N-(4-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 9)N-(3，4-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 10)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基脲； 11)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基脲； 12)N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 13)N-[1-(4-氯代苯基)-1-甲基乙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 14)N-[1-(4-氯代苯基)-1-甲基乙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 15)N-[1-(4-氯代苯基)-1-甲基乙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲； 16)N-[1-(4-氯代苯基)-1-甲基乙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲； 17)N-[1-(4-氯代苯基)環(huán)丙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲； 18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基]-N’-(2-甲氧基苯基)脲； 19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲； 20)N-(3，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(4-氟代苯基)脲； 22)N-(3，4-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基]-N’-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲； 24)N-(4-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 25)N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 26)N-(4-溴苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2-甲基苯基)脲； 28)N-芐基-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 29)N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 30)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲； 31)N-(2，4-二氯苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 32)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲； 33)N-(4-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-乙基脲； 34)N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基脲； 35)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-(2-氟代苯基)-N-甲基脲； 36)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲； 37)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基-N-苯基脲； 38)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基-N-(3-甲基苯基)脲；和 39)1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(1)其中所述化合物選自 1)N-(3，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 2)N-(3-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 3)N-(3，4-二氯苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 4)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基-N-(3-甲基苯基)脲； 5)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基-N-(4-甲基苯基)脲； 6)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-(3-氟代苯基)-N-甲基脲； 7)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-(4-氟代苯基)-N-甲基脲； 8)N-(4-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 9)N-(3，4-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 10)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基脲； 11)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基脲； 12)N-[1-(4-氯代苯基)-1-甲基乙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 13)N-[1-(4-氯代苯基)-1-甲基乙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲； 14)N-[1-(4-氯代苯基)-1-甲基乙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲； 15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(4-氟代苯基)脲； 16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲； 17)N-(4-溴苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲； 18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2-甲基苯基)脲； 19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲； 20)N-(2，4-二氯苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-甲基脲； 21)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲； 22)N-(4-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N-乙基脲； 23)N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基脲； 24)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基-N-苯基脲； 25)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基-N-(3-甲基苯基)脲；和 26)1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自雜環(huán)基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基 ●碳環(huán)芳基氧基， ●由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基氧基●●鹵素，和●●C1-5烷氧基， L為式(X)或(XI)； Y為-C(O)-； R2為-N(R2a)(R2b)其中R2a為C1-5烷基和R2b為C1-5烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基；雜環(huán)基為吡啶基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，p為1且T為C1-5烷基；R3和R4均為氫；A為單鍵和B為-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R1選自 (i)碳環(huán)芳基，和由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基 ●鹵素， ●C1-10烷基，和 ●由鹵素取代的C1-10烷基， (ii)雜環(huán)基， L為式(VII)；和 Y為-S(O)2-； R2為-N(R2a)(R2b)，其中R2a為C1-5烷基和R2b為C1-5烷基；其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為呋喃基；和鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，p為1和T為C1-5烷基；R3和R4均為氫、以及A和B均為單鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為 4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯磺酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，其中R1選自氫、-CO2tBu或-CO2Bn(Bn為芐基)； R2選自氫、鹵素、羥基、羧基、氨基甲酰基、氨基、C1-5烷基、由鹵素取代的C1-5烷基、由羥基取代的C1-5烷基、由羧基取代的C1-5烷基、由氨基甲?；〈腃1-5烷基、C1-5烷氧基、由鹵素取代的C1-5烷氧基、-N(R2a)(R2b)；其中R2a為氫或C1-5烷基和R2b為C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基或由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基 ●鹵素， ●羥基， ●羧基， ●氨基甲酰基， ●C1-5烷氧基， ●氨基， ●C3-6環(huán)烷基或者當(dāng)Q為式(II)時(shí)，R2為甲基氨基或二甲基氨基；每個(gè)T獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、氨基甲酰基、氨基、氰基，硝基、C1-5烷基、由鹵素取代的C1-5烷基、由羥基取代的C1-5烷基、由羧基取代的C1-5烷基、由氨基甲?；〈腃1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷氧基、由鹵素取代的C1-5烷氧基，碳環(huán)芳基，雜環(huán)基和-N(R2a)(R2b)； p為0、1、2、3、4或5； L選自式(VII)、(X)、(XI)、(XV)、(XVIII)或(XIX)其中R3和R4獨(dú)立為氫或C1-5烷基；以及A和B獨(dú)立為單鍵或-CH2-；和Y為單鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥用組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的載體混合的至少一種如在本文中所述的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及預(yù)防或治療以下疾病的方法改善記憶功能、睡眠和興奮、焦慮癥、抑郁癥、情緒障礙、癲癇發(fā)作、肥胖癥、糖尿病、食欲和飲食障礙、心血管疾病、高血壓、血脂異常、心肌梗塞、狂食癥(包括食欲過(guò)盛)、食欲缺乏、心理障礙包括躁狂性抑郁癥、精神分裂癥、精神錯(cuò)亂、癡呆、精神緊張、認(rèn)知障礙、注意力缺乏癥、物質(zhì)濫用失控癥和運(yùn)動(dòng)障礙(包括帕金森氏病)、癲癇癥和成癮癥，該方法包括給予患有所述病癥的個(gè)體治療有效量的如本文所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及預(yù)防或治療以下疾病的方法飲食障礙、肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的疾病，該方法包括給予患有所述病癥的個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及預(yù)防或治療以下疾病的方法焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥，該方法包括給予患有所述病癥的個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的化合物或其藥用組合物，其通過(guò)治療用于人體或動(dòng)物體的治療方法中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的化合物或其藥用組合物其通過(guò)治療用于人體或動(dòng)物體的飲食障礙、肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療方法中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的化合物或其藥用組合物，其通過(guò)治療用于人體或動(dòng)物體的焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥的預(yù)防或治療方法中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防或治療飲食障礙、肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如在本文中所述的本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防或治療焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及降低個(gè)體食物攝取量的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及誘導(dǎo)個(gè)體的飽食感的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及控制或減少個(gè)體體重增加的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的如在本文中所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在個(gè)體中調(diào)節(jié)MCH受體的方法，該方法包括使所述受體與如在本文中所述的化合物接觸。在一些實(shí)施方案中，所述化合物為拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用用于預(yù)防或治療飲食障礙、肥胖癥與肥胖癥相關(guān)的疾病。在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用減少個(gè)體的食物攝取量。在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用誘導(dǎo)個(gè)體的飽食感。在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用控制或減少個(gè)體體重增加。
在一些實(shí)施方案中，MCH受體的調(diào)節(jié)作用用于預(yù)防或治療焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥。
在一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
在一些實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物為人。
在一些實(shí)施方案中，所述人的體重指數(shù)為約18.5-約45。在一些實(shí)施方案中，所述人的體重指數(shù)為約25-約45。在一些實(shí)施方案中，所述人的體重指數(shù)為約30-約45。在一些實(shí)施方案中，所述人的體重指數(shù)為約35-約45。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備藥用組合物的方法，該方法包括將如在本文中所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療以下疾病的方法改善記憶功能、睡眠和興奮、焦慮癥、抑郁癥、情緒障礙、癲癇發(fā)作、肥胖癥、糖尿病、食欲和飲食障礙、心血管疾病、高血壓、血脂異常、心肌梗塞、狂食癥(包括食欲過(guò)盛)、食欲缺乏、心理障礙，包括躁狂性抑郁癥、精神分裂癥、精神錯(cuò)亂、癡呆、精神緊張、認(rèn)知障礙、注意力缺乏癥、物質(zhì)濫用失控癥和運(yùn)動(dòng)障礙(包括帕金森氏病)、癲癇癥和成癮癥，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如本文所述的化合物或其藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括選擇性地結(jié)合MCH受體的任何本發(fā)明化合物，這樣的選擇性結(jié)合優(yōu)選顯示對(duì)一個(gè)或多個(gè)其它GPCR(s)(優(yōu)選NPY)的Ki比對(duì)任何個(gè)別的MCH受體(優(yōu)選MCHR1)的Ki至少大10倍。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”意指包括直鏈或支鏈的烴化合物，其包括例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基等。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指式-O-烷基的取代基。
在本申請(qǐng)的全文中，本發(fā)明化合物的取代基作為基團(tuán)公開(kāi)。本發(fā)明尤其打算包括此類(lèi)基團(tuán)成員的每一種及所有的獨(dú)立的亞組合(subcombination)。
G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)代表一大類(lèi)細(xì)胞表面受體，許多神經(jīng)遞質(zhì)與這些受體相互作用，以調(diào)節(jié)它們的作用?，F(xiàn)推測(cè)GPCRs具有7種跨膜結(jié)構(gòu)域并通過(guò)具有細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)結(jié)果(例如激活腺苷酰環(huán)化酶刺激)的G-蛋白連接受體激活作用被偶合到它們的效應(yīng)器(effectors)上。黑色素濃集激素(MCH)，一種環(huán)狀肽，已被鑒定為孤兒G-蛋白偶聯(lián)受體SLC-1的內(nèi)源性配體。參見(jiàn)，例如，Shimomura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。研究表明，MCH用作神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)制劑/調(diào)節(jié)劑，以改變?cè)S多行為反應(yīng)。
在大鼠、小鼠和人之間，哺乳動(dòng)物MCH(19氨基酸)是高度保守的，顯示出100％氨基酸同源性，但是它的生理學(xué)作用卻不甚清楚。已報(bào)告MCH參與各種過(guò)程，包括攝取食物、水的平衡、能量代謝、全身興奮/注意力狀態(tài)、記憶和認(rèn)知功能，以及精神病學(xué)疾病。有關(guān)綜述，見(jiàn)1.Baker，Int.Rev.Cytol.1261-47(1991)；2.Baker，TEM5120-126(1994)；3.Nahon，Critical Rev.in Neurobiol 221221-262，(1994)；4.Knigge等，Peptides18(7)1095-1097，(1996)。MCH在進(jìn)食或體重調(diào)節(jié)中的作用得到Qu等，Nature 380243-247，(1996)的支持，表明MCH在ob/ob小鼠的丘腦下部過(guò)度表達(dá)(與ob/+小鼠比較)，并且表明在禁食期間，禁食進(jìn)一步增加肥胖和正常小鼠的MCH mRNA。如Rossi等在Endocrinology 138351-355，(1997)中所報(bào)道的，當(dāng)將MCH注射進(jìn)外側(cè)腦室時(shí)，MCH也刺激正常大鼠的進(jìn)食。還有報(bào)道MCH在功能上拮抗α-MSH的行為作用；見(jiàn)Miller等，Peptides 141-10，(1993)；Gonzalez et al，Peptides 17171-177，(1996)；和Sanchez等，Peptides 183933-396，(1997)。此外，已表明緊張狀態(tài)也增加POMCmRNA水平，同時(shí)降低MCH前體preproMCH(ppMCH)mRNA水平；Presse等，Endocrinology 1311241-1250，(1992)。因此，MCH可用作與緊張狀態(tài)反應(yīng)及在進(jìn)食和性活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)的綜合的神經(jīng)肽；Baker，Int.Rev.Cytol.1261-47，(1991)；Knigge等，Peptides 171063-1073，(1996)。
MCH肽的定位和生物學(xué)活性提示，MCH受體活性的調(diào)節(jié)可用于許多治療學(xué)的應(yīng)用上。MCH在外側(cè)丘腦下部表達(dá)，丘腦下部是與渴感和饑餓的調(diào)節(jié)有關(guān)的大腦區(qū)域Grillon等，Neuropeptides 31131-136，(1997)；最近已表明苯基二氫喹唑啉(orexins)A和B(它們是有效的開(kāi)胃劑)在外側(cè)丘腦下部具有與MCH極其類(lèi)似的定位作用；Sakurai等，Cell 92573-585(1998)。在大鼠被剝奪食物24小時(shí)后，在大腦區(qū)域內(nèi)的MCH mRNA水平增加；Herve和Fellmann，Neurpeptides 31237-242(1997)；注射胰島素后，觀察到MCH免疫反應(yīng)性perikarya和纖維的富集和染色強(qiáng)度明顯增加，相應(yīng)地MCHmRNA的水平明顯增加；Bahjaoui-Bouhaddi等，Neuropeptides 24251-258，(1994)。與MCH刺激大鼠進(jìn)食的能力一致；Rossi等，Endocrinology 138351-355，(1997)；觀察到肥胖ob/ob小鼠的下丘腦中MCH mRNA水平上調(diào)；Qu等，Nature 380243-247，(1996)；并且用leptin處理的大鼠的下丘腦中的MCH mRNA水平降低，大鼠的食物攝取量和體重也降低；Sahu，Endocrinology 139795-798，(1998)。在HPA(下丘腦垂體/腎上腺軸)內(nèi)，MCH似乎用作在對(duì)食物攝取量和對(duì)激素分泌發(fā)揮作用的黑皮質(zhì)激素系統(tǒng)的功能性拮抗劑；Ludwig等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.274E627-E633，(1998)。這些資料共同提示內(nèi)源性MCH在調(diào)節(jié)能量平衡和對(duì)緊張狀態(tài)的反應(yīng)中的作用，并提供開(kāi)發(fā)作用于MCH受體以用于治療肥胖癥和緊張狀態(tài)-有關(guān)的疾病的特殊化合物的基本原理。
因此，MCH受體拮抗劑對(duì)于預(yù)防或治療肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的疾病是迫切需要的。與肥胖癥相關(guān)的疾病是一種與肥胖癥直接或間接有關(guān)的疾病，如，II型糖尿病、X綜合征、葡萄糖耐受性受損、異常脂血癥、高血壓、冠心病和其它心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化)、與肥胖癥有關(guān)的胰島素抵抗和牛皮癬，用于治療糖尿病并發(fā)癥和其它疾病例如多囊性卵巢綜合征(PCOS)、某些腎臟疾病包括糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、血管小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓腎硬化、晚期腎臟疾病和微管蛋白尿(microalbuminuria)以及某些進(jìn)食障礙。
在迄今為止的各種研究中，MCH細(xì)胞群的神經(jīng)元的大部分在外側(cè)丘腦下部和丘腦底部那些區(qū)域中占據(jù)相當(dāng)恒定的位點(diǎn)，它們位于這些位點(diǎn)上并可作為某些所謂的”錐體束外的”傳動(dòng)電路的一部分。這些包括相當(dāng)?shù)募y狀體-和離蒼白球的路徑，這些途徑涉及丘腦和大腦皮層、下丘腦區(qū)，及與丘腦下核、黑質(zhì)和中-腦中樞的交互聯(lián)系點(diǎn)；Bittencourt等，J.Comp.Neurol.319218-245，(1992)。在它們的定位中，MCH細(xì)胞群可以提供表達(dá)丘腦下部?jī)?nèi)臟活動(dòng)與適宜和協(xié)調(diào)的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的橋連或機(jī)理。臨床上考慮到MCH系統(tǒng)涉及運(yùn)動(dòng)障礙，例如帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病(其中已知錐體束外回路與之有關(guān))，它可具有某些價(jià)值。
人遺傳結(jié)合研究已經(jīng)在染色體12(12q23-24)上找出可靠的hMCH部位和在染色體5(5q12-13)上找出變異的hMCH部位(Pedeutour等，1994)?，F(xiàn)已給出與正染色體顯性的II型小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA2)的部位一致的12q23-24部位；Auburger等，Cytogenet.Cell.Genet.61252-256，(1992)；Twells等，Cytogenet.Cell.Genet.61262-265，(1992)。這種疾病包括神經(jīng)變性性疾病，包括橄欖體腦橋小腦萎縮。此外，達(dá)里埃氏病的基因圖為部位12q23-24；Craddock等，Hum.Mol.Genet.21941-1943，(1993)。達(dá)里埃氏病的特征在于某些家族中的異常角質(zhì)細(xì)胞I粘附和精神病。從大鼠和人腦MCH神經(jīng)系統(tǒng)的功能和神經(jīng)解剖學(xué)模型來(lái)看，MCH基因可代表SCA2或各種疾病.的優(yōu)良的候選藥物。有趣的是，已經(jīng)對(duì)伴有高社會(huì)性影響的疾病的這種部位作圖。的確，使用遺傳結(jié)合分析，已認(rèn)定引起脊柱肌肉萎縮的慢性或急性形式的基因?yàn)槿旧w5q12-13；Melki等，Nature(London)344767-768，(1990)；Westbrook等，Cytogenet.Cell.Genet.61225-231，(1992)。此外，各種獨(dú)立的證據(jù)支持嚴(yán)重的精神分裂癥的部位為染色體5q11.2-13.3；Sherrington等，Nature(London)336164-167，(1988)；Bassett等，Lancet1799-801，(1988)；Gilliam等，Genomics 5940-944，(1989)。以上研究提示，MCH可在神經(jīng)變性性疾病和情感障礙中起作用。
在其它生物學(xué)系統(tǒng)中，通過(guò)觀察到的MCH的作用提出了MCH-相關(guān)化合物的另外的治療應(yīng)用。例如，MCH可以調(diào)節(jié)雄性和雌性大鼠的生殖功能。在成年大鼠睪丸的生殖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)MCH轉(zhuǎn)錄物和MCH肽，這提示MCH可參與干細(xì)胞更新和/或早期精母細(xì)胞的分化；Hervieu等，Biology of Reduction 541161-1172，(1996)。直接注射進(jìn)入雌性的大鼠內(nèi)側(cè)視葉前區(qū)(MPOA)或腹內(nèi)側(cè)核(VMN)的MCH刺激性活動(dòng)；Gonzalez等，Peptides 17171-177，(1996)。在已接觸過(guò)雌二醇的切除卵巢的大鼠中，MCH刺激黃體化激素(LH)釋放，同時(shí)抗-MCH抗血清抑制LH釋放；Gonzalez等，Neuroendocrinology 66254-262，(1997)。含有大量MCH細(xì)胞體的未定區(qū)，先前已被鑒定為前-排卵的LH釋放峰的調(diào)節(jié)位點(diǎn)；MacKenzie等，Neuroendocrinology 39289-295，(1984)。已報(bào)道MCH影響腦垂體激素(包括ACTH和催產(chǎn)素)的釋放。MCH類(lèi)似物也可用于治療癲癇癥。在PTZ癲癇模型中，在有癲癇發(fā)作的跡象前注射MCH可防止大鼠和豚鼠中的癲癇發(fā)作活動(dòng)，這提示含MCH的神經(jīng)元可參與基于PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的神經(jīng)電路；Knigge和Wagner，Peptides 181095-1097，(1997)。也已觀察到MCH影響行為認(rèn)知功能的行為相關(guān)性。MCH治療加快大鼠的被動(dòng)回避反應(yīng)的消失；McBride等，Peptides 15757-759，(1994)；這一點(diǎn)增加了MCH受體拮抗劑可有益于記憶存儲(chǔ)和/或保持的可能性。通過(guò)MCH-正性纖維，MCH在疼痛的調(diào)節(jié)或知覺(jué)中的可能的作用得到管周灰質(zhì)(periaqueductal grey)(PAG)中密集神經(jīng)分布的支持。最后，MCH可參與液體攝取的調(diào)節(jié)。在清醒羊中經(jīng)ICV輸注MCH產(chǎn)生因血漿量增加而引起的的利尿、尿鈉和尿鉀變化；Parkes，J.Neuroendocrinol.857-63，(1996)。與在腦的流體調(diào)節(jié)區(qū)域中的MCH存在下的解剖學(xué)數(shù)據(jù)一起，這些結(jié)果表明MCH可能是參與哺乳動(dòng)物中液體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的中樞控制的一種重要的肽。
在一項(xiàng)最近的引證中，MCHR1拮抗劑出人意外地顯示其作為抗-抑郁藥和/或抗-焦慮藥的作用。已報(bào)道MCHR1拮抗劑在嚙齒動(dòng)物模型，如社交、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和超聲發(fā)音試驗(yàn)中顯示出抗抑郁和抗焦慮活性。因此，MCHR1拮抗劑可以獨(dú)立地用于治療患有抑郁癥和/或焦慮癥的患者。并且MCHR1拮抗劑可用于治療患有抑郁癥和/或焦慮癥和肥胖癥的患者。
本發(fā)明提供一種在患者中治療異常癥的方法，其中所述異常癥可通過(guò)降低哺乳動(dòng)物MCH1受體的活性而改善，該方法包括給予所述患者有效治療異常癥的量的作為哺乳動(dòng)物MCH1受體拮抗劑的化合物。在另一些實(shí)施方案中，所述異常癥是對(duì)以下疾病的一種調(diào)節(jié)類(lèi)固醇或垂體激素紊亂、腎上腺素釋放紊亂、焦慮癥、genta胃腸紊亂、心血管疾病、電解質(zhì)平衡紊亂、高血壓，糖尿病，呼吸道疾病、哮喘、生殖功能障礙、免疫疾病、內(nèi)分泌紊亂、肌與骨骼的疾病、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、認(rèn)知障礙、記憶障礙、知覺(jué)調(diào)節(jié)和傳導(dǎo)障礙、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙、感覺(jué)協(xié)調(diào)障礙、運(yùn)動(dòng)與環(huán)境協(xié)調(diào)的行為障礙、多巴胺能功能障礙、感覺(jué)的傳導(dǎo)障礙、嗅覺(jué)障礙、交感神經(jīng)運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙、情感障礙、與緊張狀態(tài)-有關(guān)的疾病、液體-平衡障礙、癲癇發(fā)作疾病、疼痛、精神病行為、嗎啡耐受性、阿片成癮或偏頭痛。
本發(fā)明的組合物可以方便地以單位劑型給予，并可通過(guò)制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)描述的方法中所述的方法。
本發(fā)明的化合物可以在藥品中用作單獨(dú)的活性劑或可與其它活性成分聯(lián)合使用，這些其它活性成分可促進(jìn)所述化合物的治療作用。
本發(fā)明的化合物或其溶劑合物或其生理學(xué)上的功能衍生物可以用作藥用組合物中的活性成分，特別是作為MCH受體拮抗劑。與一般認(rèn)為不提供藥用效益的”非活性成分”相反，術(shù)語(yǔ)“活性成分”在本文中被限定在”藥用組合物”中，并指能提供主要的藥用效益的藥用組合物的成分。術(shù)語(yǔ)“藥用組合物”應(yīng)指包含至少一種活性成分和至少一種非活性成分(例如但不限于，填充劑、染料或用于緩慢釋放的物質(zhì))的組合物，因此所述組合物用于在哺乳動(dòng)物(例如，但不限于人)中產(chǎn)生特殊、有效的治療效果。
藥用組合物，包括(但不限于)包含作為活性成分的至少一種本發(fā)明化合物和/或其可接受的鹽或溶劑合物(例如，藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物)及與之混合的至少一種載體或賦形劑(例如，藥用載體或賦形劑)的藥用組合物，可用于治療為MCH受體拮抗劑的適應(yīng)癥的臨床疾病?？蓪⒅辽僖环N本發(fā)明化合物與固體或液體形式的載體在單位劑量制劑中混合。所述藥用載體必須能與組合物中的其它成分相適配，且必須被個(gè)體接受者耐受。如果需要，并且如果這樣的成分與所述組合物中的其它成分相適配的話，可將其它生理學(xué)活性成分加入到本發(fā)明的藥用組合物中。所述制劑可通過(guò)任何合適的方法，通常為將活性化合物與液體或細(xì)分散的固體載體(或兩者)以所需的比例均勻地混合，然后，如果需要，將得到的混合物制成所需的形狀來(lái)制備。常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、填充劑、可接受的濕潤(rùn)劑、壓片潤(rùn)滑劑和崩解劑，可以用于口服給予的片劑和膠囊中。用于口服給予的液體制劑可以為溶液、乳液、水性或油性懸浮液和糖漿劑的形式?；蛘?，口服制劑可以為干燥粉末的形式，該粉末可以在使用前與水或另一種合適的液體介質(zhì)重新配制。另外的添加劑，例如懸浮劑或乳化劑、非-水性介質(zhì)(包括食用油)、防腐劑以及增香劑和著色劑也可加入到液體制劑中。腸胃外劑型可通過(guò)將所述本發(fā)明化合物溶于合適的液體介質(zhì)中，并經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾該溶液，然后填充到合適的小瓶或安瓿中并密封來(lái)制備。這些僅僅是本領(lǐng)域熟知的用于制備劑型的許多合適的方法中的幾個(gè)實(shí)例。
應(yīng)該注意到，當(dāng)使用MCH受體拮抗劑作為藥用組合物中的活性成分時(shí)，這些拮抗劑不應(yīng)僅僅用于人，也用于其它非-人哺乳動(dòng)物中。的確，動(dòng)物健康-護(hù)理領(lǐng)域的最新進(jìn)展要求考慮使用MCH受體拮抗劑治療家畜(例如，貓和狗)的肥胖癥，和將MCH受體拮抗劑用于所述疾病或病癥并不明顯的其它家畜(例如，喂食動(dòng)物(food-orientedanimals)，例如牛、雞、魚(yú)等)。很容易相信本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能理解在這樣的設(shè)計(jì)中化合物的用途。
本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)使這些化合物的游離酸和堿形式與合適的堿或酸在水中、在有機(jī)溶劑或在這兩者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備；一般來(lái)說(shuō)，優(yōu)選非水性介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)或乙腈。例如，當(dāng)所述化合物(I)具有酸性官能團(tuán)時(shí)，它可形成無(wú)機(jī)鹽，例如堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)和銨鹽。當(dāng)所述化合物(I)具有堿性官能團(tuán)時(shí)，它可形成無(wú)機(jī)鹽(例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等)或有機(jī)鹽(例如，乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等)。
其它用途本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及放射性標(biāo)記的式(la)化合物，它不僅用于放射-成像，而且也用于試驗(yàn)(體外和體內(nèi))中，以用于組織樣品(包括人)中的MCH的定位和定量，和通過(guò)抑制放射性標(biāo)記的化合物的結(jié)合以鑒定MCH配體。本發(fā)明的又一個(gè)目的是開(kāi)發(fā)包含這種放射性標(biāo)記的化合物的新的MCH試驗(yàn)。
可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合的合適的放射性核素包括但不限于3H(也寫(xiě)作T)、11C、14C、18F、125I、82Br、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、15O、13N、35S和77Br?？梢耘c本發(fā)明的放射性標(biāo)記的化合物結(jié)合的放射性核素將取決于放射性標(biāo)記的化合物的特定應(yīng)用。因此，對(duì)于體外MCH標(biāo)記和競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)，可與3H、14C、125I、131I、35S和82Br結(jié)合的化合物通常是最有用的。對(duì)于放射-成像應(yīng)用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br和77Br通常是最有用的。
應(yīng)該理解”放射-標(biāo)記的”和”標(biāo)記的化合物”為結(jié)合至少一種放射性核素的式(Ia)化合物；在一些實(shí)施方案中，所述放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br；在一些實(shí)施方案中，所述放射性核素選自3H和14C。此外，應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物中表示的所有原子可以是此類(lèi)原子的最常出現(xiàn)的同位素或更多罕有的放射-同位素或非放射-活性同位素。
將放射-同位素結(jié)合到有機(jī)化合物的合成方法，包括應(yīng)用于本發(fā)明的那些化合物的那些合成方法，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，其包括將活性水平的氚結(jié)合到靶分子中A.氚氣催化還原-該方法通常得到高特異性活性的產(chǎn)物，且需要鹵代的或不飽和的前體。B.用硼氫化鈉[3H]還原-該方法是相當(dāng)便宜的，但需要含有可還原性的官能團(tuán)(例如醛、酮、內(nèi)酯、酯等)的前體。C.氫化鋁鋰[3H]還原-該方法提供幾乎理論上的特異性活性的產(chǎn)物。該方法也需要含有可還原性的官能團(tuán)(例如醛、酮、內(nèi)酯、酯等)的前體。D.氚氣接觸標(biāo)記法-該方法包括在合適的催化劑存在下，使含有可交換質(zhì)子的前體與氚氣接觸。E.用甲基碘[3H]進(jìn)行N-甲基化-該方法通常用來(lái)通過(guò)用高特異性活性甲基碘(3H)處理合適的前體來(lái)制備O-甲基或N-甲基(3H)產(chǎn)物。該方法通常具有高特異性活性，例如約80-87Ci/mmol。
將活性水平125I結(jié)合到靶分子的合成方法包括A.山德酶耶等反應(yīng)-該方法將芳基或雜芳基胺轉(zhuǎn)化為重氮鹽，例如四氟硼酸鹽，隨后用Na125I轉(zhuǎn)化為125I標(biāo)記的化合物。一種代表性的方法由Zhu，D.-G及其同事在J.Org.Chem.2002，67，943-948中報(bào)道。B.苯酚的鄰位125碘化作用-該方法使125I結(jié)合到苯酚的鄰位，如同Collier，T.L及其同事在J.Labelled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中所報(bào)道。C.芳基和雜芳基溴與125I交換-該方法通常為兩步法。第一步是在三-烷基鹵化錫或六烷基二錫[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，用例如，Pd催化反應(yīng)[即Pd(Ph3P)4]或通過(guò)芳基或雜芳基鋰，將芳基或雜芳基溴轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三-烷基錫中間體。一種代表性的方法由Bas，M.-D及其同事在J.Labelled Compd Radiopharm.2001，44，S280-S282中報(bào)導(dǎo)。
式(I)的放射標(biāo)記的MCH化合物可以用于篩選試驗(yàn)，以鑒定/評(píng)價(jià)化合物。一般來(lái)說(shuō)可以評(píng)價(jià)新合成的或鑒定的化合物(即，試驗(yàn)化合物)降低“放射性標(biāo)記的式(Ia)化合物”結(jié)合于MCH受體的能力。因此，試驗(yàn)化合物與“放射性標(biāo)記的式(Ia)化合物”競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于MCH受體的能力與其結(jié)合親合力直接相關(guān)。
本發(fā)明的標(biāo)記化合物結(jié)合于MCH受體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述標(biāo)記的化合物具有低于約500μM的IC50，在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述標(biāo)記的化合物具有低于約100μM的IC50，在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述標(biāo)記的化合物具有低于約10μM的IC50，在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述標(biāo)記的化合物具有低于約1μM的IC50，以及在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述標(biāo)記的化合物具有低于約0.1μM的IC50。
式(I)化合物的制備-通用合成方法本發(fā)明新的取代的喹啉、四氫喹唑啉和嘧啶可根據(jù)各種合成方法容易地制備，所有這些方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。用于制備本發(fā)明的化合物優(yōu)選的方法包括，但不限于在流程1-24中描述的那些。
所述新的取代的喹啉的常用的中間體(F)可如流程1中所示制備。在有或無(wú)堿下，通過(guò)鹵化劑，可將市售獲得的2，4-二羥基喹啉(A)，其中T和p如上所定義，轉(zhuǎn)化為2，4-二鹵代-喹啉(B)(其中X為鹵素，例如氯代基、溴代基或碘代基)。所述鹵化劑包括磷酰氯(POCl3)、磷酰溴(POBr3)或五氯化磷(PCl5)。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺等)或芳香胺(優(yōu)選N，N-二甲基苯胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約100℃-200℃，優(yōu)選約140℃-180℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿下，2，4-二鹵代-喹啉(B)的4位上的鹵素可被伯胺或仲胺(HNR2aR2b，其中R2a和R2b如上所定義)選擇性地取代，以得到相應(yīng)的4-取代的氨基加合物(C)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉等)或叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán)等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反應(yīng)溫度范圍在約0℃-200℃，優(yōu)選約10℃-150℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿下，所述氨基加合物依次又可被一-保護(hù)的二胺(D)(其中R3、R4、A和B如上所定義且P為保護(hù)基團(tuán))所取代，以提供2，4-二取代的氨基喹啉(E)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉等)或叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反應(yīng)溫度范圍在約50℃-200℃，優(yōu)選約80℃-150℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
適合于各種合成轉(zhuǎn)化的代表性的保護(hù)基團(tuán)公開(kāi)于Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中。保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)得到新的取代的喹啉的普通中間體(F)。
流程1
普通中間體(F)向本發(fā)明的新的取代的喹啉(G-K)的轉(zhuǎn)化概述于流程2中。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿下，使所述胺(F)與羧酸(R1CO2H)和脫水縮合劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的酰胺(G)。
所述脫水縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、溴-三-吡咯烷基(pyrrolidino)-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBroP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或1-環(huán)己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亞胺。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺或三乙胺等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、腈溶劑(優(yōu)選乙腈等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。在需要的情況下，1-羥基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基(carboxaamido)甲基聚苯乙烯或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)可被用作反應(yīng)劑。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
或者，本發(fā)明的新的酰胺(G)可通過(guò)使用酰氯(R1COCl)和堿在惰性溶劑中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)來(lái)獲得。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))，酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯或吡啶等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
在惰性溶劑中，使本發(fā)明的新的酰胺(G)與還原劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的胺(H)。所述還原劑包括堿金屬氫化鋁(優(yōu)選氫化鋁鋰)、堿金屬硼氫化物(優(yōu)選硼氫化鋰)、堿金屬三烷氧基氫化鋁(優(yōu)選氫化三叔丁氧基鋁鋰)、二烷基鋁氫化物(優(yōu)選二-氫化異丁基鋁)、硼烷、二烷基硼烷(優(yōu)選二-異戊基硼烷)、堿金屬三烷基硼氫化物(優(yōu)選三乙基硼氫化鋰)。所述惰性溶劑包括醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。反應(yīng)溫度范圍在約-78℃至200℃，優(yōu)選約50℃-120℃。
或者，在惰性溶劑中，在有酸或無(wú)酸下，本發(fā)明的新的胺(H)可通過(guò)用醛(R1CHO)和還原劑進(jìn)行還原胺化反應(yīng)而獲得。所述還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉或硼烷-吡啶復(fù)合物，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇或乙醇等)、低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。所述酸包括無(wú)機(jī)酸(優(yōu)選鹽酸或硫酸)或有機(jī)酸(優(yōu)選乙酸)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的新的脲(1)可通過(guò)在惰性溶劑中，在有堿或無(wú)堿下，使用異氰酸酯(R1NCO)進(jìn)行脲反應(yīng)而獲得。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿下，使所述胺(F)與異硫氰酸酯(R1NCS)反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的硫脲(J)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有堿或無(wú)堿下，本發(fā)明的新的尿烷(K)可通過(guò)使用R1OCOX(其中X為鹵素例如氯代基、溴代基或碘代基)進(jìn)行尿烷反應(yīng)而獲得。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑或聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
流程2
式(N)化合物可以如在流程3中所示制備。[4-(芐氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(L)通過(guò)在WO 01/72710中所述方法合成。Boc-基團(tuán)的去保護(hù)通過(guò)酸實(shí)現(xiàn)，以得到胺(M)。所述胺與喹啉核(C)(如在流程1中所述合成)的偶合得到2，4-二取代的氨基喹啉。Z-基團(tuán)的去保護(hù)通過(guò)氫還原實(shí)現(xiàn)，以得到式(N)化合物。
流程3
式(P)化合物可以如在流程4中所示制備。通過(guò)庫(kù)爾修斯重排，可將市售獲得的順式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸的二羧酸轉(zhuǎn)化為氨基甲酸二芐基酯。Z-基團(tuán)的去保護(hù)通過(guò)氫還原實(shí)現(xiàn)，以得到二胺。所述二胺的一-保護(hù)可通過(guò)在Synthetic communic ations，20，2559-2564(1990)中所述方法實(shí)現(xiàn)，得到所述化合物(O)。所述胺與喹啉核(C)(如流程1所示合成)的偶合得到2，4-二取代的氨基喹啉。Boc-基團(tuán)的去保護(hù)通過(guò)酸實(shí)現(xiàn)，得到胺(P)。
流程4
新的取代的四氫喹唑啉的常用中間體(V)可以如在流程5中所示制備。根據(jù)EP 0604920中描述的方法，可將市售獲得的2-環(huán)己酮羧酸乙基酯(Q)，其中T和p如上所定義，轉(zhuǎn)化為2，4-二羥基四氫喹唑啉(R)。通過(guò)在有或無(wú)堿下用鹵化劑，將2，4-二羥基四氫喹唑啉(R)轉(zhuǎn)化為2，4-二鹵代-四氫喹唑啉(S)(其中X為鹵素，例如氯代基、溴代基或碘代基)。所述鹵化劑包括磷酰氯(POCl3)、磷酰溴(POBr3)或五氯化磷(PCl5)。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺等)或芳香胺(優(yōu)選N，N-二甲基苯胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約100℃-200℃，優(yōu)選約140℃-180℃。
在惰性溶劑中，有或無(wú)堿存在下，2，4-二鹵代-四氫喹唑啉(S)的4-位上的鹵素被伯胺或仲胺(HNR2aR2b，其中R2a和R2b如上所定義)選擇性地取代，以得到相應(yīng)的4-取代的氨基加合物(T)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉等)或叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán)等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反應(yīng)溫度范圍在約0℃-200℃，優(yōu)選約10℃-150℃。
依次，在惰性溶劑中，有或無(wú)堿存在下，這可被一-保護(hù)的二胺(D)(其中R3、R4、A和B如上所定義且P為保護(hù)基團(tuán))取代，以提供2，4-二取代的氨基四氫喹唑啉(U)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉等)或叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反應(yīng)溫度范圍在約50℃-200℃，優(yōu)選約80℃-150℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)得到新的取代的四氫喹唑啉的常用中間體(V)。
流程5
常用中間體(V)向本發(fā)明的新的取代的四氫喹唑啉(W-A’)的轉(zhuǎn)化概述于流程6中。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，使所述胺(V)與羧酸(R1CO2H)和脫水縮合劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的酰胺(W)。所述脫水縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBroP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或1-環(huán)己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亞胺。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺或三乙胺等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、腈溶劑(優(yōu)選乙腈等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。在需要的情況下，1-羥基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)可被用作反應(yīng)劑。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
或者，在惰性溶劑中，通過(guò)酰胺化反應(yīng)，使用酰氯(R1COCl)和堿，可以獲得本發(fā)明新的酰胺(W)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯或吡啶等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
在惰性溶劑中，使本發(fā)明的新的酰胺(W)與還原劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的胺(X)。所述還原劑包括堿金屬氫化鋁(優(yōu)選氫化鋁鋰)、堿金屬硼氫化物(優(yōu)選硼氫化鋰)、堿金屬三烷氧基氫化鋁(優(yōu)選三叔丁氧基氫化鋁鋰)、二烷基氫化鋁(優(yōu)選二-氫化異丁基鋁)、硼烷、二烷基硼烷(優(yōu)選二-異戊基硼烷)、堿金屬三烷基硼氫化物(優(yōu)選三乙基硼氫化鋰)。所述惰性溶劑包括醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。反應(yīng)溫度范圍在約-78℃至200℃，優(yōu)選約50℃-120℃。
或者，在惰性溶劑中，在有酸或無(wú)酸存在下，通過(guò)還原性胺化反應(yīng)，使用醛(R1CHO)和還原劑，可以獲得本發(fā)明的新的胺(X)。所述還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉或硼烷-吡啶復(fù)合物，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇或乙醇等)、低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。所述酸包括無(wú)機(jī)酸(優(yōu)選鹽酸或硫酸)或有機(jī)酸(優(yōu)選乙酸)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)脲反應(yīng)，使用異氰酸酯(R1NCO)，可以獲得本發(fā)明的新的脲(Y)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)，叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，使所述胺(V)與異硫氰酸酯(R1NCS)反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的硫脲(Z)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選NN-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)使用R1OCOX(其中X為鹵素，例如氯代基、溴代基或碘代基)進(jìn)行尿烷反應(yīng)，可以獲得本發(fā)明的新的尿烷(A’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑或聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
流程6
式(B’)化合物可如在流程7中所示制備。使胺(M)(其可如在流程3中所示合成)與四氫喹唑啉核(T)(其可如在流程5中所示合成)偶合，得到2，4-二取代的氨基四氫喹唑啉。Z-基團(tuán)的去保護(hù)可通過(guò)氫還原實(shí)現(xiàn)，得到式(B’)化合物。
流程7
式(C’)化合物可如在流程8中所示制備。使胺(O)(其可如在流程4中所示合成)與四氫喹唑啉核(T)(其可如在流程5中所示合成)偶合，得到2，4-二取代的氨基四氫喹唑啉。Boc-基團(tuán)的去保護(hù)可通過(guò)酸實(shí)現(xiàn)，得到胺(C’)。
流程8
新的取代的嘧啶的常用中間體(H’)可如在流程9中所示制備。在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)鹵化劑，可將市售獲得的取代的尿嘧啶(D’)，其中T和p如上所定義，轉(zhuǎn)化為取代的2，4-二鹵代-嘧啶(E’)，其中X為鹵素，例如氯代基、溴代基或碘代基)。所述鹵化劑包括磷酰氯(POCl3)、磷酰溴(POBr3)或五氯化磷(PCl5)。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺等)或芳香胺(優(yōu)選N，N-二甲基苯胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約100℃-200℃，優(yōu)選約140℃-180℃。
在惰性溶劑中，有或無(wú)堿存在下，可將取代的2，4-二鹵代-嘧啶(E’)的4-位上的鹵素用伯胺或仲胺(HNR2aR2b，其中R2a和R2b如上所定義)選擇性地取代，以得到相應(yīng)的4-取代的氨基加合物(F’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉等)，或叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán)等)，或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反應(yīng)溫度范圍在約0℃-200℃，優(yōu)選約10℃-150℃。
依次，在惰性溶劑中，有或無(wú)堿存在下，其可被一-保護(hù)的二胺(D)(其中R3、R4、A和B如上所定義且P為保護(hù)基團(tuán))取代，以得到2，4-二取代的氨基嘧啶(G’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉等)，或叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反應(yīng)溫度范圍在約50℃-200℃，優(yōu)選約80℃-150℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)得到所述新的取代的嘧啶的常用中間體(H’)。
流程9
常用中間體(H’)向本發(fā)明的新的取代的嘧啶(I’-M’)的轉(zhuǎn)化概述于流程10中。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，使所述胺(H’)與羧酸(R1CO2H)和脫水縮合劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的酰胺(I’)。所述脫水縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBroP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或1-環(huán)己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亞胺。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺或三乙胺等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、腈溶劑(優(yōu)選乙腈等)，或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。在需要的情況下，1-羥基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)可被用作反應(yīng)劑。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
或者，在惰性溶劑中，通過(guò)酰胺化反應(yīng)，使用酰氯(R1COCl)和堿，可以獲得本發(fā)明的新的酰胺(I’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)，叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))，酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)，或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯或吡啶等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
在惰性溶劑中，使本發(fā)明的新的酰胺(I’)與還原劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的胺(J’)。所述還原劑包括堿金屬氫化鋁(優(yōu)選氫化鋁鋰)、堿金屬硼氫化物(優(yōu)選硼氫化鋰)、堿金屬三烷氧基氫化鋁(優(yōu)選氫化三叔丁氧基鋁鋰)、二烷基氫化鋁(優(yōu)選二-氫化異丁基鋁)、硼烷、二烷基硼烷(優(yōu)選二異戊基硼烷)、堿金屬三烷基硼氫化物(優(yōu)選三乙基硼氫化鋰)。所述惰性溶劑包括醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。反應(yīng)溫度范圍在約-78℃至200℃，優(yōu)選約50℃-120℃。
或者，在惰性溶劑中，在有酸或無(wú)酸存在下，通過(guò)還原性胺化反應(yīng)，使用醛(R1CHO)和還原劑，可以獲得本發(fā)明的新的胺(J’)。所述還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉或硼烷-吡啶復(fù)合物，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇或乙醇等)、低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。所述酸包括無(wú)機(jī)酸(優(yōu)選鹽酸或硫酸)或有機(jī)酸(優(yōu)選乙酸)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)脲反應(yīng)，使用異氰酸酯(R1NCO)，可以獲得本發(fā)明的新的脲(K’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))，芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，使所述胺(H’)與異硫氰酸酯(R1NCS)反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的硫脲(L’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)尿烷反應(yīng)，使用R1OCOCl，其中X為鹵素，例如氯代基、溴代基或碘代基，可以獲得本發(fā)明的新的尿烷(M’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑或聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
流程10
式(N’)化合物可如流程11中所示制備。使胺(M)(其如在流程3中所示合成)與嘧啶核(F’)(其如在流程9中所示合成)偶合，得到2，4-二取代的氨基嘧啶。Z-基團(tuán)的去保護(hù)可通過(guò)氫還原實(shí)現(xiàn)，得到式(N’)化合物。
流程11
式(O’)化合物可如流程12中所示制備。使胺(O)(其如在流程4中所示合成)與嘧啶核(F’)(其如在流程9中所示合成)偶合，得到2，4-二取代的氨基嘧啶。Boc-基團(tuán)的去保護(hù)可通過(guò)酸實(shí)現(xiàn)，得到胺(O’)。
流程12
新的取代的喹啉的常用中間體(S’)可如流程13中所示制備。在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)鹵化劑可使市售獲得的取代的2-羥基-喹啉(P’)，其中R2、T和p如上所定義，轉(zhuǎn)化為2-鹵代-喹啉(Q’)，其中X為鹵素，例如氯代基、溴代基或碘代基。所述鹵化劑包括磷酰氯(POCl3)、磷酰溴(POBr3)或五氯化磷(PCl5)。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺等)或芳香胺(優(yōu)選N，N-二甲基苯胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約100℃-200℃，優(yōu)選約140℃-180℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，將所述鹵化物(Q’)用一-保護(hù)的二胺(D)取代，其中R3、R4、A和B如上所定義且P為保護(hù)基團(tuán)，得到2-取代的氨基喹啉(R’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉等)，或叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反應(yīng)溫度范圍在約50℃-200℃，優(yōu)選約80℃-150℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)得到所述新的取代的喹啉的常用中間體(S’)。
流程13
常用中間體(S’)向本發(fā)明的新的取代的喹啉(T’-X’)的轉(zhuǎn)化概述于流程14中。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，使所述胺(S’)與羧酸(R1CO2H)和脫水縮合劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的酰胺(T’)。所述脫水縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCI)、溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBroP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或1-環(huán)己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亞胺。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺或三乙胺等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、腈溶劑(優(yōu)選乙腈等)，或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。在需要的情況下，1-羥基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)可被用作反應(yīng)劑。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
或者，在惰性溶劑中，通過(guò)酰胺化反應(yīng)，使用酰氯(R1COCl)和堿，可以獲得本發(fā)明的新的酰胺(T’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)，或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)，或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯或吡啶等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
在惰性溶劑中，使本發(fā)明的新的酰胺(T’)與還原劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的胺(U’)。所述還原劑包括堿金屬氫化鋁(優(yōu)選氫化鋁鋰)、堿金屬硼氫化物(優(yōu)選硼氫化鋰)、堿金屬三烷氧基氫化鋁(優(yōu)選氫化三叔丁氧基鋁鋰)、二烷基氫化鋁(優(yōu)選二-異丁基氫化鋁)、硼烷、二烷基硼烷(優(yōu)選二異戊基硼烷)、堿金屬三烷基氫硼化物(優(yōu)選三乙基硼氫化鋰)。所述惰性溶劑包括醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。反應(yīng)溫度范圍在約-78℃至200℃，優(yōu)選約50℃-120℃。
或者，在惰性溶劑中，在有酸或無(wú)酸存在下，通過(guò)用醛(R1CHO)和還原劑進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，可以獲得本發(fā)明的新的胺(U’)。所述還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉或硼烷-吡啶復(fù)合物，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇或乙醇等)，低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))，或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。所述酸包括無(wú)機(jī)酸(優(yōu)選鹽酸或硫酸)或有機(jī)酸(優(yōu)選乙酸)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)使用異氰酸酯(R1NCO)進(jìn)行脲反應(yīng)，可以獲得本發(fā)明的新的脲(V’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))，芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)，或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，使所述胺(S’)與異硫氰酸酯(R1NCS)反應(yīng)，得到本發(fā)明新的硫脲(W’)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)，或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))，芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)，或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)尿烷反應(yīng)，使用R1OCOCl，可以獲得本發(fā)明的新的尿烷(X’)，其中X為鹵素，例如氯代基、溴代基或碘代基。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑或聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)，或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
流程14
式(Y’)化合物可如流程15中所示制備。使胺(M)(其如在流程3中所示合成)與喹啉核(Q’)(其如在流程13中所示合成)偶合，得到2-取代的氨基喹啉。Z-基團(tuán)的去保護(hù)可通過(guò)氫還原實(shí)現(xiàn)，得到式(Y’)化合物。
流程15
式(Z’)化合物可如流程16中所示制備。使胺(O)(其如在流程4中所示合成)與喹啉核(Q’)(其如在流程13中所示合成)偶合，得到2-取代的氨基喹啉。Boc-基團(tuán)的去保護(hù)通過(guò)酸實(shí)現(xiàn)，得到胺(Z’)。
流程16
新的取代的嘧啶的常用中間體(D”)可如流程17中所示制備。在有或無(wú)堿的存在下，通過(guò)鹵化劑，可將市售獲得的取代的2-羥基-嘧啶(A”)(其中R2、T和p如上所定義)轉(zhuǎn)化為2-鹵代-嘧啶(B”)(其中X為鹵素，例如氯代基、溴代基或碘代基)。所述鹵化劑包括磷酰氯(POCl3)、磷酰溴(POBr3)或五氯化磷(PCl5)。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺等)或芳香胺(優(yōu)選N，N-二甲基苯胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約100℃-200℃，優(yōu)選約140℃-180℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，可將鹵化物(B”)通過(guò)一-保護(hù)的二胺(D)(其中R3、R4、A和B如上所定義，且P為保護(hù)基團(tuán))取代，得到2-取代的氨基嘧啶(C”)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉等)或叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反應(yīng)溫度范圍在約50℃-200℃，優(yōu)選約80℃-150℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)得到所述新的取代的嘧啶的常用中間體(D”)。
流程17
常用中間體(D”)向所述本發(fā)明的新的取代的嘧啶(E”-I”)的轉(zhuǎn)化概述于流程18中。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，使所述胺(D”)與羧酸(R1CO2H)和脫水縮合劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的酰胺(E”)。所述脫水縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、溴-三-吡咯烷基-磷鎓(phosnium)六氟磷酸鹽(PyBroP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或1-環(huán)己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亞胺。所述堿包括叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺或三乙胺等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化烴溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、腈溶劑(優(yōu)選乙腈等)，或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。在需要的情況下，1-羥基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)可被用作反應(yīng)劑。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
或者，在惰性溶劑中，通過(guò)酰胺化反應(yīng)，使用酰氯(R1COCl)和堿，可以獲得本發(fā)明的新的酰胺(E”)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)，或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)，或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯或吡啶等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至50℃，優(yōu)選約0℃-40℃。
在惰性溶劑中，使本發(fā)明的新的酰胺(E”)與還原劑反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的胺(F”)。所述還原劑包括堿金屬氫化鋁(優(yōu)選氫化鋁鋰)、堿金屬硼氫化物(優(yōu)選硼氫化鋰)、堿金屬三烷氧基氫化鋁(優(yōu)選三叔丁氧基氫化鋁鋰)、二烷基氫化鋁(優(yōu)選二-異丁基氫化鋁)、硼烷、二烷基硼烷(優(yōu)選二-異戊基硼烷)、堿金屬三烷基硼氫化物(優(yōu)選三乙基硼氫化鋰)。所述惰性溶劑包括醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。反應(yīng)溫度范圍在約-78℃至200℃，優(yōu)選約50℃-120℃。
或者，在惰性溶劑中，在有酸或無(wú)酸的存在下，通過(guò)用醛(R1CHO)和還原劑進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，可以獲得本發(fā)明的新的胺(F”)。所述還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉，或硼烷-吡啶復(fù)合物，優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇或乙醇等)，低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))，或芳族溶劑(優(yōu)選甲苯等)。所述酸包括無(wú)機(jī)酸(優(yōu)選鹽酸或硫酸)或有機(jī)酸(優(yōu)選乙酸)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)脲反應(yīng)，使用異氰酸酯(R1NCO)，可以獲得本發(fā)明新的脲(G”)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)，或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)，或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，使所述胺(D”)與異硫氰酸酯(R1NCS)反應(yīng)，得到本發(fā)明的新的硫脲(H”)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)，或芳香胺(優(yōu)選吡啶或咪唑等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))，芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)尿烷反應(yīng)，使用R1OCOCl，可以獲得本發(fā)明新的尿烷(I”)，其中X為鹵素，例如氯代基、溴代基或碘代基。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀等)、叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)，或芳香胺(優(yōu)選吡啶、咪唑或聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)鹵化碳溶劑(優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán))、芳族溶劑(優(yōu)選苯或甲苯等)，或極性溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度范圍在約-20℃至120℃，優(yōu)選約0℃-100℃。
流程18
式(J”)化合物可如流程19中所示制備。使胺(M)(其如在流程3中所示合成)與嘧啶核(B”)(其如在流程17中所示合成)偶合，得到2-取代的氨基嘧啶。Z-基團(tuán)的去保護(hù)可通過(guò)氫還原實(shí)現(xiàn)，得到式(J”)化合物。
流程19
式(K”)化合物可如流程20中所示制備。使胺(O)(其如在流程4中所示合成)與嘧啶核(B”)(其如在流程17中所示合成)偶合，得到2-取代的氨基嘧啶。Boc-基團(tuán)的去保護(hù)通過(guò)酸實(shí)現(xiàn)，得到胺(K”)。
流程20
或者，本發(fā)明的新的喹啉(M”)、新的四氫喹唑啉(N”)、新的嘧啶(O”)、新的喹啉(P”)和新的嘧啶(Q”)可如在流程21中所示，由喹啉核(C)(其如在流程1中所示合成)、四氫喹唑啉核(T)(其如在流程5中所示合成)、嘧啶核(F’)(其如在流程9中所示合成)、喹啉核(Q’)(其如在流程13中所示合成)以及嘧啶核(B”)(其如在流程17中所示合成)直接合成。所述偶合在惰性溶劑中，在有或無(wú)堿存在下進(jìn)行。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉等)，或叔胺(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等)。所述惰性溶劑包括低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反應(yīng)溫度范圍在約50℃-200℃，優(yōu)選約80℃-180℃。這種反應(yīng)也可以在微波條件下進(jìn)行。
流程21
例如，式(T”)化合物可如流程22中所示制備。通過(guò)醛(R1CHO)，使所述胺(O)(其如在流程4中所示合成)經(jīng)歷還原性胺化。Boc-基團(tuán)的去保護(hù)通過(guò)酸實(shí)現(xiàn)，得到所述胺。使所述胺與嘧啶核(F’)(其如在流程9中所示合成)偶合，得到本發(fā)明的新的嘧啶(T”)。
流程22
式(W”)化合物可如流程23中所示制備。使所述胺(O)(其如在流程4中所示合成)通過(guò)羧酸(R1CO2H)或酰氯(R1COCl)經(jīng)歷酰胺化。Boc-基團(tuán)的去保護(hù)通過(guò)酸實(shí)現(xiàn)，得到所述胺。使胺與喹啉核(Q’)(其如在流程13中所示合成)偶合，得到本發(fā)明的新的喹啉(W”)。
流程23
式(Z”)化合物可如流程24中所示制備。所述胺(O)(其如在流程4中所示合成)通過(guò)羧酸(R1CO2H)或酰氯(R1COCl)經(jīng)歷酰胺化。Boc-基團(tuán)的去保護(hù)通過(guò)酸實(shí)現(xiàn)，得到所述胺。使胺與嘧啶核(B”)(其如在流程17中所示合成)偶合，得到本發(fā)明的新的嘧啶(Z”)。
流程24
當(dāng)本發(fā)明的化合物包含光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明的化合物包括單一的物質(zhì)及它們的混合物。例如，當(dāng)一個(gè)所示的化學(xué)式不表示立體化學(xué)形式時(shí)，例如式VI，則所有可能的立體異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體及其混合物均被認(rèn)為包括在該化學(xué)式的范圍內(nèi)。因此，式VII，特別指明環(huán)己基環(huán)上的兩個(gè)氨基基團(tuán)之間的順式關(guān)系，因而該化學(xué)式也完全被式VI所包括。
本發(fā)明公開(kāi)的其它用途對(duì)基于特別是本專(zhuān)利文獻(xiàn)的綜述的領(lǐng)域而言，將變得顯而易見(jiàn)。
給出下列實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明，但并意味著以任何方式涵蓋所有內(nèi)容實(shí)施例本發(fā)明的化合物和它們的合成由以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。提供以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，然而，并不將本發(fā)明限定在這些具體的實(shí)施例中。以下實(shí)施例中所用的“室溫”意指在0℃-40℃之間的溫度。以下化合物由Beilstein Auto Nom第4.0版、CS Chem DrawUltra第6.0版、CS Chem Draw Ultra第6.0.2版、CS Chem Draw Ultra第7.0.1版或ACD Name(ACD命名)第7.0版命名。
本說(shuō)明書(shū)，特別是流程和實(shí)施例中所用的縮寫(xiě)如下 1H NMR質(zhì)子核磁共振光譜 AcOH乙酸 APCI大氣壓化學(xué)電離 (Boc)2O二碳酸二-叔丁基酯 BuLi丁基鋰 BuOH丁醇 Cbz芐氧羰基 CDCl3氘化氯仿 CH2Cl2二氯甲烷 CHCl3氯仿 CI化學(xué)電離 mCPBA間氯代過(guò)苯甲酸 DMAN，N-二甲基乙酰胺 DCM二氯甲烷 DIEA二異丙基乙胺 DMSO.二甲亞砜 Dppf雙-(二苯基膦?；?二茂鐵 EI電子電離 ESI電噴霧電離 Et2O乙醚 EtOAc乙酸乙酯 EtOH乙醇 FAB快速原子轟擊 HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓-六氟磷酸鹽 H2SO4硫酸 HCl氯化氫 IPA異丙醇 K2CO3碳酸鉀 Me2NH二甲胺 MeNH2甲胺 MeOH甲醇 MgSO4硫酸鎂 MsOH甲磺酸 NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氫化鈉 NaBH3CN氰基硼氫化鈉 NaBH4硼氫化鈉 NaHCO3碳酸氫鈉 Pd/C披鈀碳 POCl3磷酰氯 PVP聚(4-乙烯基吡啶) SOCl2亞硫酰氯 TBME叔丁基甲醚 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 ZCI芐氧基碳酰氯 s單峰 d雙峰 t三重峰 q四重峰 dd兩個(gè)雙重峰 dt兩個(gè)三重峰 ddd三個(gè)雙重峰 brs寬單峰 m多重峰 J偶合常數(shù) Hz赫茲 free游離。
實(shí)施例1 N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成2，4-二氯-喹啉。
將喹啉-2，4-二醇(150g，931mmol)在POCl3(975mL，10.4mol)中的懸浮液回流下攪拌6小時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物用CHCl3(500mL)稀釋?zhuān)瑢⒃撊芤簝A入冰水中。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到2，4-二氯-喹啉(177g，96％)，為淺棕色固體。
EI MS m/e 197，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.65(ddd，J＝8.3，7.0，1.3Hz，1H)，7.79(ddd，J＝8.5，7.0，1.3Hz，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.16-8.21(m，1H). 步驟B合成(2-氯-喹啉-4-基)-甲基-胺。
向2，4-二氯-喹啉(29.8g，150mmol)的THF(300mL)溶液中加入40％MeNH2的水(58.4g，752mmol)溶液。于室溫下攪拌該混合物12天，然后濃縮。將殘留物懸浮于CHCl3和水中。過(guò)濾收集沉淀物，用丙酮洗滌，于50℃減壓干燥，得到(2-氯-喹啉-4-基)-甲基-胺(13.2g，45％)，為無(wú)色固體。
ESI MS m/e 215，M+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.91(d，J＝4.7Hz，3H)，6.35(s，1H)，7.47(ddd，J＝8.3，6.6，1.7Hz，1H)，7.62-7.75(m，3H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H). 步驟C合成(順式-4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸-芐基酯。
向順式-環(huán)己烷-I，4-二羧酸(25.0g，145mmol)在苯(125mL)中的懸浮液中加入phosphorazidic酸二苯基酯(81.9g，298mmol)和三乙胺(30.1g，297mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌2.5小時(shí)。加入芐基醇(32.2g，298mmol)，將該混合物在回流下攪拌24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物溶于EtOAc和水中。分離有機(jī)層，用EtOAc提取含水層(兩次)。將合并的有機(jī)層用1M硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，33％EtOAc的己烷溶液)，得到(順式-4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(52.0g，94％)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 405，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45-1.60(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，3.52-3.80(m，2H)，4.70-5.00(m，2H)，5.07(s，4H)，7.15-7.40(m，10H). 步驟D合成(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
向(順式-4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(91.7g，240mmol)的MeOH(460mL)溶液中加入5％Pd/C(9.17g)。于室溫、氫氣氛下，攪拌反應(yīng)混合物2.5天，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮得到二胺，為無(wú)色油狀物。用4小時(shí)向所述二胺的MeOH(550mL)溶液中滴加入(Boc)2O(6.59g，30.2mmol)的MeOH(80mL)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物1.5天，然后濃縮。用水溶解后，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(7.78g，15％，粗品)，為無(wú)色油狀物。濃縮含水層，使殘留物溶于MeOH中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到回收的二胺(32.9g)，為無(wú)色油狀物。用5小時(shí)向回收的二胺(32.9g，288mmol)的MeOH(660mL)溶液中滴加入(Boc)2O(6.29g，28.8mmol)的MeOH(80mL)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物10小時(shí)，然后濃縮。用水溶解后，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(8.16g，16％，粗品)，為無(wú)色油狀物。濃縮含水層，使殘留物溶于MeOH中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮得到回收的二胺(23.1g)，為無(wú)色油狀物。用4小時(shí)向回收的二胺(23.1g，202mmol)的MeOH(462mL)溶液中滴加入(Boc)2O(4.42g，20.3mmol)的MeOH(56mL)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物3.5天，濃縮。用水溶解后，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.01g，10％，基于起始原料計(jì))，為無(wú)色油狀物。濃縮含水層，使殘留物溶于MeOH中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮得到回收的二胺(16.0g)，為無(wú)色油狀物。用4小時(shí)向回收的二胺(16.0g，140mmol)的MeOH(320mL)溶液中滴加入(Boc)2O(3.06g，14.0mmol)的MeOH(40mL)溶液4小時(shí)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物13小時(shí)，然后濃縮。用水溶解后，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.53g，7％基于起始原料計(jì))，為無(wú)色油狀物。濃縮含水層，使殘留物溶于MeOH中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮得到回收的二胺(11.1g)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 215，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.80(m，8H)，1.44(s，9H)，2.78-2.95(m，1H)，3.50-3.80(m，1H)，4.30-4.82(m，1H). 步驟E合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺。
在密封管中，于130℃，將(2-氯-喹啉-4-基)-甲基-胺(2.00g，10.4mmol)和(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.45g，11.4mmol)在丁醇(3mL)中的混合物攪拌2天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液相層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到[順式-4-(4-甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.45g)，為淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)(1.31g)的EtOAc(15mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(30mL)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，使其溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺(999mg，40％)，為淡黃色固體。
EI MS m/e 271 M+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.92(m，8H)，2.81(d，J＝4.7Hz，3H)，2.89-3.01(m，1H)，3.17(s，2H)，4.07(brs，1H)，5.77(s，1H)，6.32(d，J＝6.5Hz，1H)，6.69-6.80(m，1H)，6.94-7.06(m，1H)，7.34(d，J＝3.7Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H). 步驟F合成4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛。
將4-溴-1-碘代-2-三氟甲氧基-苯(1.00g，2.72mmol)的THF(15mL)溶液冷卻至-78℃，滴加入2.66M BuLi的己烷溶液(2.05mL，5.44mmol)。于-78℃攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，加入N-甲?；鶈徇?0.57mL，5.63mmol)。于-78℃攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，于室溫下攪拌80分鐘。用0.25M檸檬酸水溶液(10mL)猝滅反應(yīng)物，將得到的混合物用EtOAc提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，2％-5％EtOAc的己烷溶液)，得到4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(560mg，77％)，為淺棕色固體。
CI MS m/e 269，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.67(m，2H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，10.33(s，1H). 步驟G合成N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
向N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺(370mg，1.37mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(368mg，1.37mmol)、乙酸(82mg，1.37mmol)和NaBH3CN(129mg，2.05mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液相層析(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)和快速層析(硅膠，5％MeOH的CHCl3溶液)純化，得到一種無(wú)色油狀物。向上述油狀物的EtOAc溶液(2mL)中加入4M氯化氫的EtOAc(5mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后濃縮。于室溫下將該殘留物在Et2O(12mL)的懸浮液中攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽(365mg，45％)，為白色固體。
ESI MS m/e 523，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.61-2.11(m，8H)，2.96(d，J＝4.4Hz，3H)，3.19-3.41(m，2H)，4.11-4.34(m，2H)，5.92(brs，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.79(m，3H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30-8.48(m，2H)，9.59(brs，2H). 實(shí)施例2 N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙醛。
向氯化(甲氧基甲基)-三苯基鏻(5.29g，14.9mol)在Et2O(50mL)中的懸浮液中加入1.8M苯基鋰的30％Et2O的環(huán)己烷溶液(8.58mL，15.5mmol)。于室溫下攪拌該混合物10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入在實(shí)施例1的步驟F中獲得的4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(4.00g，14.9mmol)的Et2O(18mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)，過(guò)濾并濃縮。向上述殘留物中加入10％硫酸的AcOH(40mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物90分鐘。將該溶液傾入水中，將含水層用CHCl3提取(3次)。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，9％EtOAc的己烷溶液)，得到(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙醛(1.25g，30％)，為淺棕色油狀物。
ESI MS m/e 284，M+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.75(d，J＝1.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.51(m，2H)，9.74(t，J＝1.5Hz，1H). 步驟B合成N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 537，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62-2.06(m，8H)，2.96(d，J＝4.4Hz，3H)，3.04-3.39(m，5H)，4.17(brs，1H)，5.90(brs，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57-7.85(m，3H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26-8.47(m，2H)，9.23(brs，2H). 實(shí)施例3 N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成(順式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
將順式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸(244g，1.70mol)在MeOH(2.45L)中的懸浮液冷卻至-8℃。滴加入亞硫酰氯(45.0mL，617mmol)。于室溫下攪拌生成的溶液4.5小時(shí)，濃縮得到白色固體。向上述固體在CHCl3(3.00L)中的懸浮液中順序加入三乙胺(261mL，1.87mol)和(Boc)2O(409g，1.87mol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后傾入水中。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，單一的CHCl3至10％MeOH的CHCl3溶液)，得到無(wú)色油狀物(531g)。向冷卻至-4℃的氫化鋁鋰(78.3g，2.06mol)在Et2O(7.9L)中的懸浮液中加入0℃以下的上述油狀物(530.9g)的Et2O(5.3L)溶液。于室溫下攪拌生成的懸浮液2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，用冷水猝滅，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。濾液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將沉淀物懸浮于己烷(300mL)中，過(guò)濾、用己烷洗滌，減壓干燥，得到(順式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(301g，77％)，為白色固體。
ESI MS m/e 252，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.36(m，2H)，1.45(s，9H)，1.52-1.77(m，7H)，3.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.75(brs，1H)，4.30-4.82(m，1H). 步驟B合成[順式-4-(芐氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
向(順式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(17.7g，77.2mmol)的THF(245mL)溶液中順序加入三苯膦(20.2g，77.0mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(11.4g，77.5mmol)。將生成的懸浮液在冰浴上冷卻，用1小時(shí)加入40％偶氮二羧酸二乙基酯的甲苯(33.6mL，74.1mmol)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物2.5天，濃縮、經(jīng)快速層析純化(硅膠，33％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固體。向上述固體(27.5g)在EtOH(275mL)中的懸浮液中加入肼水合物(5.76g，115mmol)。將該混合物回流下攪拌2.25小時(shí)，冷卻并濃縮。使殘留物溶于10％氫氧化鈉水溶液(350mL)中。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。向上述殘留物的CHCl3(275mL)溶液中加入三乙胺(8.54g，84.4mmol)。將生成的溶液冷卻至0℃，加入低于5℃的ZCl(14.4g，84.4mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(硅膠，2％MeOH的CHCl3溶液)，得到[順式-4-(芐氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(25.3g，91％)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 385，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13-1.31(m，2H)，1.44(s，9H)，1.48-1.75(m，7H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(brs，1H)，4.42-4.76(m，1H)，4.76-4.92(m，1H)，5.09(s，2H)，7.27-7.38(m，5H). 步驟C合成(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯。
向[順式-4-(芐氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(12.9g，35.6mmol)的EtOAc(129mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(129mL)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)、過(guò)濾、用EtOAc洗滌，經(jīng)減壓干燥。使該固體溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中。將水層用CHCl3提取(5次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，減壓干燥，得到(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(8.88g，95％)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 263，M+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.36-1.98(m，9H)，2.96-3.32(m，3H)，5.12(brs，3H)，7.36(s，5H). 步驟D合成[順式-4-(4-甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
于130℃，在密封管中，將實(shí)施例1的步驟B中獲得的(2-氯-喹啉-4-基)-甲基-胺(2.00g，10.4mmol)和(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(3.27g，12.5mmol)在丁醇(3mL)中的混合物攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，10％MeOH的CHCl3溶液)，得到[順式-4-(4-甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸-芐基酯(2.16g，49％)，為白色固體。
ESI MS m/e 419，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.99(m，9H)，3.05(d，J＝4.7Hz，3H)，3.08-3.16(m，2H)，3.81(brs，1H)，5.07(s，2H)，5.18-5.28(m，1H)，5.34(s，1H)，7.07-7.18(m，1H)，7.22-7.45(m，6H)，7.56-7.70(m，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，12.76(brs，1H). 步驟E合成N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
向[順式-4-(4-甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸-芐基酯(2.02g，4.83mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(202mg)。于50℃、氫氣氛下，將該混合物攪拌23.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并濃縮。向所述殘留物(500mg)的甲醇(5mL)溶液中加入在實(shí)施例1的步驟F中獲得的4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(497mg，1.85mmol)、乙酸(111mg，1.85mmol)和NaBH3CN(166mg，2.64mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物23小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液相層析(NH-硅膠，50％ EtOAc的己烷溶液)和快速層析(硅膠，2％-50％MeOH的CHCl3溶液)純化，得到一種無(wú)色油狀物。向上述油狀物的EtOAc溶液(2mL)中加入4M氯化氫的EtOAc(5mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。于室溫下，將該殘留物在Et2O(12mL)中的懸浮液攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽(147mg，14％)，為白色固體。
ESI MS m/e 537，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34-2.15(m，9H)，2.63-3.08(m，5H)，3.41-3.88(m，1H)，4.28(s，2H)，7.00-7.62(m，6H)，7.65-8.38(m，3H)，10.01(brs，2H)，11.76(brs，1H). 實(shí)施例4 N4-甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成N4-甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
向?qū)嵤├?步驟E中獲得的N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺(250mg，0.465mmol)的EtOH(2.5mL)溶液中加入10％Pd/C(75mg)。于室溫、氫氣氛下攪拌該混合物15小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，50％EtOAc的己烷溶液)，得到一種無(wú)色油狀物。向上述油狀物的EtOAc溶液(2mL)中加入4M氯化氫的EtOAc(5mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。使所述殘留物懸浮于Et2O(10mL)中，于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到N4-甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽(114mg，46％)，為白色固體。
ESI MS m/e 459，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46-2.09(m，9H)，2.84(brs，3H)，2.92(brs，2H)，3.60-3.82(m，1H)，4.32(s，2H)，7.05-7.49(m，6H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11-8.35(m，2H)，9.91(brs，2H)，11.83(s，1H). 實(shí)施例5 N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-喹啉-4-基)-二甲基-胺。
向2，4-二氯-喹啉(177g，894mmol)的THF(2.1L)溶液中加入50％的Me2NH水溶液(234mL，2.23mol)。于室溫下攪拌該混合物68小時(shí)。向混合物中加入50％Me2NH的水溶液(47mL，448mmol)，于室溫下攪拌3小時(shí)。將該溶液傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，1％-3％EtOAc的己烷溶液)，得到為淡黃色油狀物的(2-氯-喹啉-4-基)-二甲基-胺(75.9g，41％)和為淡黃色油狀物的(4-氯-喹啉-2-基)-二甲基-胺(28.0g，15％)。
(2-氯-喹啉-4-基)-二甲基-胺； ESI MS m/e 207，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(s，6H)，6.71(s，1H)，7.45(ddd，J＝8.4，7.0，1.2Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8.4，6.9，1.5Hz，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.97-8.03(m，1H).(4-氯-喹啉-2-基)-二甲基-胺； ESI MS m/e229，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.18(s，6H)，6.97(brs，1H)，7.18-7.31(m，1H)，7.49-7.63(m，1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.95-8.00(m，1H). 步驟B合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺。
采用實(shí)施例1的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
FAB MS m/e 285，M+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12-2.00(m，9H)，2.81-2.98(m，1H)，2.93(s，6H)，4.09(brs，1H)，4.75(d，J＝7.9Hz，1H)，6.03(s，1H)，7.14(ddd，J＝8.2，6.7，1.3Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H). 步驟C合成N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 537，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73-2.36(m，10H)，3.05-3.31(m，2H)，3.20(s，6H)，4.32(s，2H)，7.30-7.62(m，5H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.53-8.64(m，1H)，13.04(brs，1H). 實(shí)施例6 N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 551，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.69-2.40(m，10H)，3.11-3.46(m，10H)，7.26-7.49(m，5H)，7.59(t，J＝7.3Hz，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，8.53-8.70(m，1H)，9.75-10.14(m，2H)，13.05(brs，1H). 實(shí)施例7 N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
將實(shí)施例5的步驟A中獲得的(2-氯-喹啉-4-基)-二甲基-胺(23.6g，114mmol)和實(shí)施例3的步驟C中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(36.0g，137mmol)在丁醇(31mL)中的混合物回流下攪拌14天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，14％-66％EtOAc的己烷溶液)，得到[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯(19.3g，39％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 433，M+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12-1.97(m，9H)，2.94(s，6H)，3.13(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06-4.26(m，1H)，4.62-4.94(m，2H)，5.11(s，2H)，6.04(s，1H)，7.14(ddd，J＝8.4，7.0，1.3Hz，1H)，7.29-7.40(m，5H)，7.45(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H). 步驟B合成N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺。
向[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯(19.3g，44.6mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入5％Pd/C(1.93g)。于室溫、氫氣氛下，攪拌該混合物6天。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并濃縮。向所述殘留物的甲醇(200mL)溶液中加入10％Pd/C(1.93g)。于室溫、氫氣氛下攪拌該混合物1日，反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮、經(jīng)快速層析純化(硅膠，5％-14％7MNH3/MeOH的CHCl3溶液)，得到N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺(12.7g，95％)，為淡黃色固體。
FAB MS m/e 299，M+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.08-1.99(m，11H)，2.60(d，J＝6.2Hz，2H)，2.94(s，6H)，4.04-4.22(m，1H)，4.77-4.93(m，1H)，6.06(s，1H)，7.14(ddd，J＝8.4，7.0，1.3Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H). 步驟C合成N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 551，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-2.20(m，9H)，2.89(s，2H)，3.20(s，6H)，3.75-4.02(m，1H)，4.23(s，2H)，7.22-7.32(m，2H)，7.40-7.46(m，1H)，7.49-7.62(m，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.53-8.69(m，1H)，10.05(brs，2H)，13.00(brs，1H). 實(shí)施例8 N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-喹啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 473，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54-2.20(m，9H)，2.87(brs，2H)，3.19(s，6H)，3.70-4.03(m，1H)，4.28(brs，2H)，7.15-7.67(m，6H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.63(brs，1H)，9.92(brs，1H)，13.13(s，1H). 實(shí)施例9 N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-環(huán)己基]-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二醇。
向2-氧代-環(huán)己烷羧酸乙基酯(61.5g，361mmol)的EtOH(61.5mL)溶液中加入脲(73.8g，1.23mol)。將該混合物回流下攪拌10.5天，于室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾沉淀，用丙酮洗滌并干燥。將上述固體在水(100mL)中的懸浮液在冰浴上攪拌1小時(shí)。過(guò)濾沉淀，用己烷洗滌，減壓干燥，得到5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二醇(21.0g，35％)，為淡黃色固體。
CI MS m/e 167，M+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.71(m，4H)，2.09-2.19(m，2H)，2.24-2.34(m，2H)，10.41-10.98(m，2H). 步驟B合成2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉。
采用實(shí)施例1的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 203，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83-1.94(m，4H)，2.67-2.79(m，2H)，2.84-2.95(m，2H). 步驟C合成(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-甲基-胺。
向2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉(8.70g，42.8mmol)的THF(87mL)溶液中加入40％MeNH2水溶液(8.32g，107mmol)。于室溫下攪拌該混合物8小時(shí)。將該溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，50％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-甲基-胺(7.04g，83％)，為白色固體。
ESI MS m/e 220，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74-1.92(m，4H)，2.26(t，J＝5.5Hz，2H)，2.67(t，J＝5.6Hz，2H)，3.05(d，J＝5.0Hz，3H)，4.81(s，1H). 步驟D合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺。
采用實(shí)施例1的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MSm/e 276，M+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.76(m，12H)，2.11-2.21(m，2H)，2.31-2.40(m，2H)，2.70-2.77(m，2H)，2.78(d，J＝4.5Hz，3H)，3.71-3.83(m，1H)，5.50-5.63(m，1H)，6.10-6.22(m，1H). 步驟E合成N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 528，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.24(m，12H)，2.41-2.56(m，4H)，3.00(d，J＝4.5Hz，3H)，3.04(brs，1H)，4.03(brs，1H)，4.30(brs，2H)，7.45-7.48(m，1H)，7.52(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝5.8Hz，1H)，7.74(brs，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，11.84(brs，1H). 實(shí)施例10 N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 542，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-2.25(m，12H)，2.35-2.60(m，4H)，2.94-3.28(m，6H)，3.32-3.45(m，2H)，4.13(brs，1H)，7.30-7.51(m，4H)，7.72(d，J＝6.2Hz，1H)，9.86(brs，2H)11.90(s，1H). 實(shí)施例11 N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成[順式-4-(4-甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
于130℃，在密封管中，將實(shí)施例9的步驟C中獲得的(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-甲基-胺(2.00g，10.1mmol)和實(shí)施例3的步驟C中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(3.19g，12.2mmol)在丁醇(3mL)中的混合物攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，10％MeOH的CHCl3溶液)，得到[順式-4-(4-甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯(1.38g，32％)，為淡黃色油狀物。
ESI MS m/e 424，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31-2.02(m，13H)，2.22-2.34(m，2H)，2.52-2.64(m，2H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，3.11(t，J＝6.1Hz，2H)，5.05-5.23(m，1H)，5.08(s，2H)，6.34-6.47(m，1H)，7.23-7.42(m，5H)，7.99(d，J＝7.3Hz，1H)，12.34(brs，1H). 步驟B合成N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 542，M(free)+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-2.19(m，13H)，2.58-2.61(m，2H)，2.72-2.91(m，2H)，2.83-2.97(m，2H)，3.24(s，6H)，4.15-4.20(m，1H)，4.22-4.38(m，2H)，7.43-7.50(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，8.18-8.29(m，2H)，10.06(brs，2H)，12.30(brs，1H). 實(shí)施例12 N4-甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成N4-甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 464，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28-2.04(m，15H)，2.14-2.30(m，2H)，2.83-2.95(m，2H)，2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，4.13(brs，1H)，4.22(brs，2H)，7.43-7.62(m，3H)，7.91(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝6.7Hz，2H)，9.37(brs，2H)，12.30-12.70(m，1H). 實(shí)施例13 N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺。
向2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉(7.00g，34.5mmol)的THF(70mL)溶液中加入50％MeNH2水溶液(7.77g，86.2mmol)。于室溫下攪拌該混合物2.25小時(shí)。將該溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(6.08g，83％)，為白色固體。
ESI MS m/e 234，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-1.90(m，4H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06(s，6H). 步驟B合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺。
采用實(shí)施例1的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
FAB MS m/e290，M+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95-1.94(m，14H)，2.49(t，J＝5.9Hz，2H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72-2.94(m，1H)，2.94(s，6H)，3.89-4.11(m，1H)，4.73(d，J＝7.5Hz，1H). 步驟C合成N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺-二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MSm/e 542，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-2.32(m，12H)，2.52-2.60(m，2H)，2.63-2.72(m，2H)，3.11-3.24(m，7H)，4.12-4.23(m，1H)，4.28(s，2H)，7.41(d，J＝10.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，10.02(brs，1H)，12.43(brs，1H). 實(shí)施例14 N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺-二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 556，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-2.32(m，12H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(t，J＝6.2Hz，2H)，3.14-3.41(m，9H)，4.13-4.25(m，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.49-7.55(m，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H). 實(shí)施例15 N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
采用實(shí)施例11的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MSm/e 438，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.39(m，2H)，1.48-1.94(m，11H)，2.49(t，J＝5.9Hz，2H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，2.94(s，6H)，3.09(t，J＝6.1Hz，2H)，4.01-4.13(m，1H)，4.70-4.91(m，2H)，5.09(s，2H)，7.27-7.39(m，5H). 步驟B合成N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e556，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46-2.17(m，12H)，2.55(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(t，J＝6.1Hz，2H)，2.79-2.92(m，2H)，3.20(s，6H)，4.08-4.18(m，1H)，4.20-4.31(m，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7.53(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，10.02(brs，2H)，12.28(brs，1H). 實(shí)施例16 N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e478，M(free)+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-2.15(m，13H)，2.55(t，J＝5.4Hz，2H)，2.71(t，J＝6.2Hz，2H)，2.77-2.89(m，2H)，3.19(s，6H)，4.10(brs，1H)，4.26-4.37(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，7.36-7.47(m，2H)，8.15-8.25(m，2H)，9.90(s，2H)，12.52(s，1H). 實(shí)施例17 N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
向?qū)嵤├?的步驟D中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(6.72g，31.4mmol)的CHCl3(67mL)溶液中加入在實(shí)施例1的步驟F中獲得的4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(8.44g，31.4mmol)、乙酸(1.88g，31.3mmol)和NaBH(OAc)3(9.97g，47.0mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，33％EtOAc的己烷溶液)，得到[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(10.28g，70％)，為淡黃色油狀物。
ESI MS m/e 467，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.78(m，17H)，2.57-2.70(m，1H)，3.62(brs，1H)，3.78(s，2H)，4.60(brs，1H)，7.34-7.54(m，3H). 步驟B合成(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
向2，4-二氯-嘧啶(15.0g，10.15mmol)的THF(150mL)溶液中加入50％MeNH2水溶液(22.7g，25.2mmol)。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。將該溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到為白色固體的(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(8.66g，55％)和為白色固體的(4-氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺(0.87g，6％)。
(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺； CI MS m/e 158，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，6H)，6.32(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00(d，J＝6.1Hz，1H). (4-氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺； ESI MS m/e 157，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.21(s，6H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H). 步驟C合成N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽。
向[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(3.00g，6.42mmol)的EtOAc(30mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(60mL)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后濃縮。將所述殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。于130℃，在密封管中，將上述物質(zhì)(466mg，1.27mmol)和(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(200mg，1.27mmol)在丁醇(ImL)中攪拌13.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液相層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到一種無(wú)色油狀物。向上述油狀物的EtOAc溶液(2mL)中加入4M氯化氫的EtOAc(5mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后濃縮。將所述殘留物在Et2O(12mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥得到N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽(180mg，25％)，為白色固體。
ESI MS m/e 488，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54-1.72(m，2H)，2.01-2.29(m，6H)，3.02(brs，1H)，3.16(s，3H)，3.24(s，3H)，4.13(brs，1H)，4.30(s，2H)，6.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.50(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.57(d，J＝7.0Hz，1H)，10.25(s，2H). 實(shí)施例18 N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
于130℃，在密封管中，將實(shí)施例17的步驟B中獲得的(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(1.50g，9.52mmol)和實(shí)施例1的步驟D中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.24g，10.5mmol)在IPA(1.5mL)中的混合物攪拌22小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)中壓液相層析純化(NH-硅膠，10％EtOAc的己烷溶液)，得到[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.34g，42％)，為白色固體。
ESI MS m/e 358，M+Na+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48(s，8H)，3.03(s，6H)，3.61(brs，1H)，3.89-4.04(m，1H)，4.47-4.63(m，1H)，4.77-4.89(m，1H)，5.80(d，J＝6.1Hz，1H)，7.84(d，J＝6.1Hz，1H). 步驟B合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
向[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.26g，3.76mmol)的EtOAc(15mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(15mL)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后濃縮。將所述殘留物用1M NaOH水溶液堿化。將含水層用CHCl3提取(6次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺(923mg，定量)，為淡黃色油狀物。
ESI MS m/e 250，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29-1.51(m，2H)，1.61-1.91(m，6H)，2.80-2.92(m，1H)，3.03(s，6H)，3.96-4.04(m，1H)，4.85-4.98(m，1H)，5.79(d，J＝6.1Hz，1H)，7.84(d，J＝6.1Hz，1H). 步驟C合成N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 502，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-1.82(m，2H)，1.97-2.44(m，6H)，3.16(s，3H)，3.14-3.31(m，1H)，3.25(s，3H)，3.34-3.46(m，2H)，4.18(brs，1H)，6.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.34-7.43(m，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.85-7.97(m，1H)，8.49-8.59(m，1H)，9.95(brs，2H)，12.42(brs，1H). 實(shí)施例19 N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽步驟A合成[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
于130℃，在密封管中，將實(shí)施例17的步驟B中獲得的(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(1.50g，9.52mmol)和順式-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(2.75g，10.5mmol)在IPA(1.5mL)中的混合物攪拌22小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)中壓液相層析純化(NH-硅膠，10％EtOAc的己烷溶液-EtOAc)，得到[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯(816mg，22％)，為淡黃色油狀物。
ESI MS m/e 406，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.92(m，9H)，3.03(s，6H)，3.11(t，J＝6.2Hz，2H)，4.02-4.15(m，1H)，4.82-4.93(m，2H)，5.10(s，2H)，5.79(d，J＝6.1Hz，1H)，7.28-7.42(m，5H)，7.83(d，J＝6.1Hz，1H). 步驟B合成N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
采用實(shí)施例7的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 250，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.88(m，9H)，2.87(d，J＝5.9Hz，2H)，3.03(s，6H)，4.11(brs，1H)，5.63(brs，1H)，5.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.08(brs，2H)，7.82(d，J＝6.2Hz，1H). 步驟C合成N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)-氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺二鹽酸鹽。
使用實(shí)施例1的步驟G的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 502，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52-2.21(m，9H)，2.85(d，J＝5.8Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.24(s，3H)，4.15-4.30(m，3H)，6.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.53(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.53(d，J＝7.5Hz，1H)，10.07(brs，2H). 實(shí)施例20-672 于室溫下，向聚(4-乙烯基吡啶)(75μL)的二氯甲烷(200μL)溶液中加入如下所示胺(30μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液和酰氯(60μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液。于相同溫度下攪拌19小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s。向殘留物中加入無(wú)水二氯甲烷(700μL)和PSA(300μL)。于室溫下攪拌14小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠層析純化(NH-硅膠，50％EtOAc的己烷溶液至單一EtOAc)，得到所需產(chǎn)物。通過(guò)ESI-MS或APCI-MS測(cè)定產(chǎn)物。
其中所述胺選自實(shí)施例5的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例7的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例13的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，由實(shí)施例15的步驟B的中間體獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，實(shí)施例18的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺，或?qū)嵤├?9的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
實(shí)施例673-1084 于室溫下，向1-環(huán)己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亞胺(150μL)的二氯甲烷(400μL)溶液中加入如下所示的胺(30μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液和羧酸(60μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液。于相同溫度下攪拌20小時(shí)，通過(guò)NH-硅膠過(guò)濾反應(yīng)混合物，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s，經(jīng)硅膠層析純化(硅膠，2％-7％2M NH3/MeOH的CHCl3溶液)，得到所需產(chǎn)物。通過(guò)ESI-MS或APCI-MS測(cè)定產(chǎn)物。
其中所述胺選自實(shí)施例5的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例7的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例13的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，由實(shí)施例15的步驟B的中間體獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，實(shí)施例18的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺，或?qū)嵤├?9的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
實(shí)施例1085-1446 -方法A- 于室溫下，向如下所示的胺(36μmol)的MeOH(200μL)溶液中加入芳族醛(30μmol)的MeOH(200μL)和AcOH(90μmol)溶液。于相同的溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。向混合物中加入NaBH3CN(120μmol)的MeOH(200μL)溶液。于相同溫度下攪拌20后，于干燥氮?dú)饬飨聺饪s反應(yīng)混合物。使殘留物分配于CHCl3和2M氫氧化鈉水溶液之間。將含水層用CHCl3提取(500μL)和EtOAc(300μL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s，經(jīng)硅膠層析純化(硅膠，2％-7％2M NH3/MeOH的CHCl3溶液)，得到所需產(chǎn)物。通過(guò)ESI-MS或APCI-MS測(cè)定產(chǎn)物。
-方法B- 于室溫下，向如下所示的胺(36μmol)的MeOH(200μL)溶液中加入脂族醛(30μmol)的MeOH(200μL)溶液、AcOH(90μmol)和NaBH3CN(120μmol)的MeOH(200μL)溶液。于相同溫度下攪拌20小時(shí)后，于干燥氮?dú)饬飨聺饪s反應(yīng)混合物。使殘留物分配于CHCl3和2M氫氧化鈉水溶液之間。將含水層用CHCl3(500μL)和EtOAc(300μL)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s，經(jīng)硅膠層析純化(硅膠，2％-7％2M NH3/MeOH的CHCl3溶液)，得到所需產(chǎn)物。通過(guò)ESI-MS或APCI-MS測(cè)定產(chǎn)物。
其中所述胺選自實(shí)施例5的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例7的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例13的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，由實(shí)施例15的步驟B的中間體獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，實(shí)施例18的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺，或?qū)嵤├?9的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
實(shí)施例1457-1462、1478-1480、1491-1497和1510-1512 向酰胺產(chǎn)物的THF(200μL)溶液中加入1M硼烷-THF復(fù)合物的THF(300μl，300μmol)溶液。于80℃攪拌該混合物1小時(shí)，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s。向殘留物中加入1M HCl水溶液(300μl)和THF(200μl)。于80℃攪拌該混合物1小時(shí)，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s。使殘留物分配于CHCl3和2M氫氧化鈉水溶液之間。將含水層用CHCl3(300μL，兩次)和EtOAc(300μL)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s，然后經(jīng)硅膠層析純化(硅膠，2％-7％2M NH3/MeOH的CHCl3溶液)，得到所需產(chǎn)物。通過(guò)ESI-MS或APCI-MS測(cè)定產(chǎn)物。
實(shí)施例1447-1456、1463-1477、1481-1490、1498-1509和1513-1538 向Dess-Martin periodinane(63μmol)的二氯甲烷(200μL)混懸液中加入醇(35μmol)在二氯甲烷(200μL)中的溶液，于相同的溫度下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入如下所示的胺(36μmol)的MeOH(200μL)和AcOH(90μL)溶液。于相同的溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后加入NaBH3CN(120μmol)的MeOH(200μL)溶液。于相同溫度下攪拌17小時(shí)，于干燥氮?dú)饬飨聺饪s反應(yīng)混合物。使殘留物分配于CHCl3和2M氫氧化鈉水溶液之間。將含水層用CHCl3(500mL)和EtOAc(300μL)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s，經(jīng)硅膠層析純化(硅膠，2％-7％ 2M NH3/MeOH的CHCl3溶液)，得到所需產(chǎn)物。通過(guò)ESI-MS或APCI-MS測(cè)定產(chǎn)物。
其中所述胺選自實(shí)施例5的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例7的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例13的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，由實(shí)施例15的步驟B的中間體獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，實(shí)施例18的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺，或?qū)嵤├?9的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
實(shí)施例1539-1658 于室溫下，向聚(4-乙烯基吡啶)(75μL)的二氯甲烷(200μL)溶液中加入如下所示的胺(30μmol)的二氯甲烷(200μL)和氯甲酸酯(chloroformate)(60μmol)的二氯甲烷(200μL)溶液。于相同溫度下攪拌17小時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)混合物，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s。向殘留物中加入二氯甲烷(700μL)和PSA(300μL)。于室溫下攪拌19小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，經(jīng)硅膠層析純化(NH-硅膠，20％ EtOAc的己烷溶液至單一EtOAc，以及硅膠，2％-7％ 2M NH3/MeOH的CHCl3溶液)，得到所需產(chǎn)物。通過(guò)ESI-MS或APCI-MS測(cè)定產(chǎn)物。
其中所述胺選自實(shí)施例5的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例7的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例13的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，由實(shí)施例15的步驟B的中間體獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，實(shí)施例18的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺，或?qū)嵤├?9的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
實(shí)施例1659-2496 于室溫下，向如下所示的胺(30μmol)的DMSO(300μL)溶液中加入異氰酸酯或異硫氰酸酯(60μmol)的DMSO(200μL)溶液。于相同的溫度下，攪拌混合物22小時(shí)。于室溫下，向反應(yīng)混合物中加入2MMeNH2的THF(30μL，60μmol)或D-葡糖胺(gulcamine)(60μmol)的DMSO(200μL)溶液。于相同溫度下攪拌20小時(shí)，將反應(yīng)混合物通過(guò)SCX過(guò)濾，經(jīng)干燥氮?dú)饬鳚饪s，經(jīng)硅膠層析(硅膠，2％-10％ 2MNH3/MeOH的CHCl3溶液)和硅膠層析(NH-硅膠，33％-50％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到所需產(chǎn)物。通過(guò)ESI-MS或APCI-MS測(cè)定產(chǎn)物。
其中所述胺選自實(shí)施例5的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例7的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺，實(shí)施例13的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，由實(shí)施例15的步驟B的中間體獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺，實(shí)施例18的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺，或?qū)嵤├?9的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。

實(shí)施例2497 2，3，4-三氟-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成順式-(4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯。
向順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(4g，0.019mol)的50mL二氯甲烷溶液中加入DIEA(4.9mL，0.028mol)。在冰浴上冷卻該溶液，緩慢加入CbzCl(2.9mL，0.020mol)。從冰浴上移開(kāi)該溶液，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使該物質(zhì)經(jīng)層析(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到順式-(4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(6.2g，0.018mol，95％)，為白色固體。
ESI MS m/e 349.0 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.28(m，5H)，7.12(d，J＝5.6Hz，1H)，6.62(brs，1H)，4.98(s，2H)，3.39-3.37(m，2H)，1.60-1.45(m，8H)，1.37(s，9H). 步驟B合成順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯。
向順式-(4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(6.2g，0.018mol)的40mL二氯甲烷溶液中加入TFA(2.7mL，0.36mol)。于室溫下攪拌該溶液4小時(shí)。蒸發(fā)過(guò)量的溶劑，使生成的油狀物溶于30mL二氯甲烷中。將有機(jī)層用30mL稀NaOH(aq)/碳酸氫鈉(aq)溶液提取。用二氯甲烷回提該含水層兩次，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(4.3g，97％)，為無(wú)色油狀物。該油狀物無(wú)須進(jìn)一步純化而使用。
ESI MS m/e 249.2 M+M+。
步驟C合成順式-[4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯。
向順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(0.5g，0.0020mol)的1mL 2-丙醇溶液中加入2-氯-4-甲基-喹啉(0.43g，0.0024mol)和IEA(526uL，0.0030mol)。于170℃，在微波合成儀中加熱混合物5小時(shí)。重復(fù)該反應(yīng)7次以上(物質(zhì)總量4g)，冷卻反應(yīng)混合物。蒸發(fā)溶劑，該物質(zhì)經(jīng)層析(2-4％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)，得到順式-[4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯(3.3g，53％)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 390.2 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.37-7.19(m，7H)，6.68(m，2H)，5.01(s，2H)，4.07(m，1H)，3.46(m，1H)，2.44(s，3H)，1.79-1.71(m，2H)，1.70-1.59(m，6H). 步驟D合成順式-N-(4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺。
向順式-[4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐基酯(3.3g，0.0085mol)的200mL EtOH溶液中加入10％Pd/C(330mg)。于室溫、H2(g)氣氛下，攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。除去H2(g)氣氛，使該混合物通過(guò)硅藻土墊，用乙酸乙酯洗滌。濃縮溶劑，使該物質(zhì)經(jīng)層析(2-4％2M NH3的MeOH/二氯甲烷溶液)，得到順式-N-(4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(2.0g，92％)，為淺棕色固體。ESI MS m/e 256.4 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，6.69-6.68(m，2H)，4.07-4.05(m，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.44(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.62-1.40(m，6H). 步驟E合成2，3，4-三氟-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)-氨基]環(huán)己基}-苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-N-(4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(23mg，0.090mmol)的0.5mL DMF溶液中加入吡啶(12uL，0.15mmol)和2，3，4-三氟苯甲酰氯(12.8uL，0.10mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后將0.5mL DMSO加入到該混合物中。然后使所述化合物經(jīng)制備型LCMS純化，得到2，3，4-三氟-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(10.1mg，21％)，為白色固體。
ESI MS m/e 414.2 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.44(brs，1H)，9.27(brs，1H)，8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.01(s，1H)，4.05(m，1H)，3.97(m，1H)，2.69(s，3H)，1.86-1.74(m，8H). 實(shí)施例2498 3，4-二氟-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成3，4-二氟-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-苯甲酰胺三氟乙酸鹽采用實(shí)施例2497的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MSm/e 396.18 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.40(brs，1H)，9.25(brs，1H)，8.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.98-7.90(m，3H)，7.80-7.76(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.02(brs，1H)，4.09(m，1H)，3.94(m，1H)，2.61(s，3H)，1.84-1.74(m，8H). 實(shí)施例2499 4-氰基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成4-氰基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2497的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MSm/e 385.2M+H+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(brs，1H)，9.27(brs，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，8.01-7.95(m，6H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(brs，1H)，4.09(m，1H)，3.96(m，1H)，2.66(s，3H)，1.85-1.75(m，8H). 實(shí)施例2500 3-氟-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成3-氟-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2497的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI m/e 378 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(brs，1H)，9.25(brs，1H)，8.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，4.12(m，1H)，4.08(m，1H)，2.77(s，3H)，1.85-1.74(m，8H). 實(shí)施例2501 3，5-二氟-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成3，5-二氟-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2497的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 396 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.40(brs，1H)，9.25(brs，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，7.98-7.96(m，2H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.44(m，4H)，7.02(brs，1H)，4.09(m，1H)，3.94(m，1H)，2.68(s，3H)，1.85-1.74(m，8H). 實(shí)施例2502 N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-乙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-乙酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-N-(4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(25.5mg，0.1mmol)的0.5mL DMF溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯氧基乙酸(23.6mg，0.1mmol)、DIEA(0.026mL，0.15mmol)和HATU(45.6mg，0.12mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后將0.5mL DMSO加入到該混合物中。然后使所述化合物經(jīng)制備型LCMS純化，得到N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-乙酰胺三氟乙酸鹽(22.3mg，38％)，為白色固體。
ESI MS m/e 474.4M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，9.25(s，1H)，8.00-7.92(m，3H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04-7.01(m，3H)，4.55(s，2H)，4.06(m，1H)，3.84(m，1H)，2.69(s，3H)，1.78-1.68(m，8H). 實(shí)施例2503 2-(3，4-二氟苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-(3，4-二氟苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2502的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 410 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.42(brs，1H)，9.26(brs，1H)，8.09(d，J＝6.4Hz，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.10-7.07(m，1H)，7.01(brs，1H)，4.02(m，1H)，3.94(m，1H)，2.61(s，3H)，1.79-1.69(m，8H). 實(shí)施例2504 2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-乙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2502的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 512.2 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(brs，1H)，9.25(brs，1H)，8.00-7.92(m，3H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.01(brs，1H)，6.95(s，1H)，4.10(m，1H)，3.78(m，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.53(s，2H)，2.69(s，3H)，1.78-1.67(m，8H). 實(shí)施例2505 4-(芐氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成4-(芐氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2502的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 466.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(brs，1H)，9.25(brs，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.98-7.96(m，2H)，7.84-7.76(m，3H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(brs，1H)，5.17(s，2H)，4.09(m，1H)，3.93(m，1H)，2.66(s，3H)，1.84-1.72(m，8H). 實(shí)施例2506 2-(2-甲氧基苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-(2-甲氧基苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2502的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e420.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(brs，1H)，9.25(brs，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.80-7.76(m，2H)，7.53(t，J＝5.6Hz，1H)，7.02-6.85(m，5H)，4.50(s，2H)，4.07(m，1H)，3.85(m，1H)，3.79(s，3H)，2.61(s，3H)，1.84-1.69(m，8H). 實(shí)施例2507 2-(4-氟代苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-(4-氟代苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2502的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 471.4M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(brs，1H)，7.80(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.15(m，5H)，6.90(brs，1H)，4.20(brs，1H)，4.07(brs，1H)，2.67(s，3H)，2.02-1.81(m，8H). 實(shí)施例2508 2-(4-氯代苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-(4-氯代苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2502的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 487.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.0(brs，1H)，9.50(d，J＝6.8Hz，1H)，8.35(m，1H)，8.19(m，1H)，8.07(d，J＝6.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(t，J＝7.2Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.30(m，3H)，7.10(brs，1H)，4.38(brs，1H)，4.01(brs，1H)，2.57(s，3H)，1.83(m，8H). 實(shí)施例2509 2，6-二甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2，6-二甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2502的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 421.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(brs，1H)，9.74(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(m，2H)，7.60(m，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(brs，1H)，4.43(brs，1H)，3.94(brs，7H)，2.58(s，3H)，1.90(m，8H). 實(shí)施例2510 順式-N-[4-溴-2-(三氟甲氧基)芐基]-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽步驟A合成順式-N-[4-溴-2-(三氟甲氧基)芐基]-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽。
向順式-N-(4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(25.5mg，0.1mmol)的0.5mL MeOH溶液中加入4-溴-2-三氟甲氧基苯甲醛(26.9mg，0.1mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌半小時(shí)，然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(84.8mg，0.4mmol)加入到反應(yīng)物中。攪拌該混合物過(guò)夜，然后加入0.5mL DMSO。然后使所述化合物經(jīng)制備型LCMS純化，得到順式-N-[4-溴-2-(三氟甲氧基)芐基]-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽(9.6mg，13％)，為白色固體。
ESI MS m/e 508.0M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(brs，1H)，7.81(t，J＝7.2Hz，1H)，7.69-7.63(m，3H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(brs，1H)，4.36(s，2H)，4.26(m，1H)，3.32-3.30(m，1H)，2.71(s，2H)，2.66(s，3H)，2.16-1.93(m，8H). 實(shí)施例2511 順式-N-[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽步驟A合成順式-N-[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2510的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 463.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.87(brs，1H)，7.80-7.76(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(brs，1H)，4.47(s，2H)，4.23(m，1H)，3.37(m，1H)，2.71(brs，2H)，2.65(s，3H)，2.15-1.91(m，8H). 實(shí)施例2512 順式-N-(3，5-二甲氧基芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽步驟A合成順式-N-(3，5-二甲氧基芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2510的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 406.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(brs，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17(brs，1H)，6.71(s，2H)，6.55(s，1H)，4.24(m，1H)，4.21(s，2H)，3.81(s，6H)，3.35(m，1H)，2.70(brs，2H)，2.66(s，3H)，2.14-1.90(m，8H). 實(shí)施例2513 順式-N-(3，5-二氯芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽步驟A合成順式-N-(3，5-二氯芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2510的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 414.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(brs，1H)，7.81(t，J＝7.2Hz，1H)，7.58-7.54(m，4H)，7.16(brs，1H)，4.30(s，2H)，4.25(m，1H)，3.41(m，1H)，2.76(brs，2H)，2.66(s，3H)，2.12-1.92(m，8H). 實(shí)施例2514 順式-N-(3，4-二氟芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽步驟A合成順式-N-(3，4-二氟芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺雙-三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2510的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 382.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(brs，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.16(brs，1H)，4.29(s，2H)，4.25(m，1H)，3.37(m，1H)，2.71(brs，2H)，2.66(s，3H)，2.11-1.95(m，8H). 實(shí)施例2515 N-(3，5-二氟苯基)-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-(3，5-二氟苯基)-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽。
向順式-N-(4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(20mg，0.078mmol)的0.5mL DMSO溶液中加入3，5-二氟苯基異氰酸酯(9.3uL，0.078mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后將0.5mL DMSO加入到該混合物中。然后使所述化合物經(jīng)制備型LCMS純化，得到N-(3，5-二氟苯基)-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽(12mg，29％)，為白色固體。
ESI MS m/e 411.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(brs，1H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.03(s，1H)，6.97(brs，1H)，6.50(t，J＝9.2Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.89(m，1H)，2.68(brs，3H)，2.66(s，3H)，1.99-1.78(m，8H). 實(shí)施例2516 N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2515的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 511.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(s，2H)，8.00(s，1H)，7.87(brs，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.98(brs，1H)，4.04(m，1H)，3.91(m，1H)，2.69(brs，3H)，2.66(s，3H)，2.01-1.80(m，8H). 實(shí)施例2517 N-(3-氯代苯基)-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-(3-氯代苯基)-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2515的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 409.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(brs，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.96(brs，1H)，6.93-6.91(m，1H)，4.01(m，1H)，3.89(t，1H)，2.66(brs，6H)，1.99-1.78(m，8H). 實(shí)施例2518 N-(3，4-二氯苯基)-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-(3，4-二氯苯基)-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2515的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 443.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(brs，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(brs，1H)，4.02(m，1H)，3.88(m，1H)，2.66(brs，6H)，1.98-1.78(m，8H). 實(shí)施例2519 N-(3-甲氧基苯基)-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-(3-甲氧基苯基)-N’-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}脲三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2515的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 405.4 M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(brs，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.96(brs，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.89(m，1H)，3.75(s，3H)，2.71(brs，6H)，1.99-1.78(m，8H). 實(shí)施例2520 3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)環(huán)己基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成順式-[4-(3-甲氧基-苯甲基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
在冰浴中攪拌下，向順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.8g，0.013mol)的40mL二氯甲烷溶液中加入DIEA(3.41mL，0.020mol)。在冰浴上冷卻該溶液，緩慢加入間-苯甲醚氯化物(1.84mL，0.013mol)。從冰浴上移開(kāi)該溶液，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使該物質(zhì)經(jīng)層析(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到順式-[4-(3-甲氧基-苯甲?；被?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.3g，94％)，為白色固體。
ESI MS m/e 349.0M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42-7.32(m，3H)，7.07(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.62(brs，1H)，3.79(s，3H)，3.77(m，1H)，3.41(m，1H)，1.71-1.70(m，4H)，1.52-1.46(m，4H)，1.38(s，9H). 步驟B合成順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。
向順式-[4-(3-甲氧基-苯甲?；被?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.3g，0.012mol)的50mL二氯甲烷溶液中加入TFA(1.84mL，0.024mol)。攪拌該溶液4小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。使生成的油狀物再溶于50mL二氯甲烷中。將有機(jī)層用50mL稀NaOH(aq)/碳酸氫鈉(aq)溶液提取。用二氯甲烷提取含水層兩次以上，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。使得到的沉淀在乙醚和己烷中結(jié)晶，得到順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(2.4g，78％)，為白色固體。
ESI MS m/e 249.0 M+H+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.32(m，3H)，7.07(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，3.79(brs，4H)，2.91(m，1H)，1.80-1.74(m，2H)，1.52-1.46(m，6H)，1.31(brs，2H). 步驟C合成3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)環(huán)己基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(28.4mg，0.1mmol)的0.5mL2-丙醇溶液中加入2-氯喹啉(32.7mg，0.2mmol)和DIEA(34.8uL，0.2mmol)。于170℃，將該反應(yīng)混合物在微波合成儀中加熱10小時(shí)。除去溶劑，使生成的油狀物溶于1mL DMSO中。然后使所述化合物經(jīng)制備型LCMS純化，得到3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)環(huán)己基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽(26mg，53％)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 376.2 M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(t，J＝8.8Hz，2H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39-7.36(m，3H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.02(m，1H)，3.84(s，3H)，1.95-1.22(m，1H). 實(shí)施例2521 3-甲氧基-N-(順式-4-{[4-(三氟甲基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-氯-4-三氟甲基-喹啉。
向4-三氟甲基-喹啉-2-醇(1.01g，0.0047mol)的10mL POCl3溶液中加入N，N-二甲基苯胺(661uL，0.0052mol)。將該混合物加熱至回流(125℃)并攪拌4小時(shí)，直至起始原料完全溶解，該溶液轉(zhuǎn)變?yōu)樯钭仙?。然后冷卻該溶液，緩慢傾入冰上(30g；注意高度發(fā)熱)，以猝滅反應(yīng)物。然后將含水層用二氯甲烷(25mL)提取3次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮，經(jīng)層析純化(100％二氯甲烷)，得到2-氯-4-三氟甲基-喹啉(823mg，75％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 232.0 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15-8.09(m，2H)，8.06(s，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.88-7.85(m，1H). 步驟B合成3-甲氧基-N-(順式-4-{[4-(三氟甲基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(50mg，0.20mmol)的0.5mL2-丙醇溶液中加入2-氯-4-三氟甲基-喹啉(56mg，0.24mmol)和DIEA(52.6uL，0.30mmol)。于170℃，將該反應(yīng)混合物在微波合成儀中加熱5小時(shí)。除去溶劑，使生成的油狀物溶于1mL DMSO中。然后使所述化合物經(jīng)制備型LCMS純化，得到3-甲氧基-N-(順式-4-{[4-(三氟甲基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(71.8mg，64％)，為白色固體。
ESI MS m/e 444.4 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝6.4Hz，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.69(m，1H)，7.50(s，1H)，7.44-7.34(m，4H)，7.09(dd，J＝8.0，2.4Hz1H)，4.14(m，1H)，3.87(m，1H)，3.80(s，3H)，1.94-1.92(m，2H)，1.82-1.72(m，6H). 實(shí)施例2522 3-甲氧基-N-{順式-4-[(喹啉-2-基甲基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成3-甲氧基-N-{順式-4-[(喹啉-2-基甲基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2510的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 390.2 M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(t，J＝7.2Hz，1H)，7.67(t，J＝7.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.12-7.10(m，1H)，4.66(s，2H)，4.13(m，1H)，3.85(s，3H)，3.46(m，1H)，2.16-2.05(m，4H)，2.05-1.96(m，2H)，1.85-1.78(m，2H). 實(shí)施例2523 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶。
于0℃，使2，4-二氯-5-甲基嘧啶(0.5g，3.07mmol)溶于8mL四氫呋喃中。向反應(yīng)混合物中滴加入二甲基胺(2M在甲醇中，3.4mL，6.8mmol)。于10℃攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)不升高反應(yīng)溫度。濃縮該溶液，經(jīng)快速層析純化(硅膠，20％乙酸乙酯和5％甲醇的己烷溶液)，得到2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(307mg，58％)，為白色固體。
ESI MS m/e 172M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8(s，1H)，3.18(s，6H)，2.23(s，3H). 步驟B合成順式-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
向2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(250mg，1.46mmol)在2-丙醇(2.5mL)中的懸浮液中加入順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(340mg，1.60mmol)和DIEA(507μL，2.91mmol)。于175℃，在Smith合成儀中進(jìn)行該反應(yīng)4.5小時(shí)。濃縮該溶液，經(jīng)快速層析純化(硅膠，1％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到順式-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(219mg，43％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 350.4M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，4.6(brs，1H)，3.94(brs，1H)，3.60(brs，1H)，3.02(s，6H)，2.18(s，3H)，1.85-1.70(m，8H)，1.41(s，9H). 步驟C合成順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-氨基-環(huán)己烷。
向順式-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(219mg，0.627mmol)在DCM(3mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸(2mL)。于室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，然后濃縮。加入幾滴碳酸氫鈉后，接著加入1M NaOH，直至該溶液為堿性。用水和二氯甲烷提取產(chǎn)物3次。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-氨基環(huán)己烷(115.9mg，74％)，為黃色油狀物。
ESI MS m/e 250.2M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，4.95(brs，1H)，3.90(brs，1H)，2.98(s，6H)，2.80(brs，1H)，2.48(brs，2H)，2.04(s，3H)，1.78(m，2H)，1.62(m，4H)，1.4(m，2H). 步驟D合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-氨基環(huán)己烷(30mg，0.12mmol)的懸浮液中加入4-甲基-苯甲酰氯(15.8μL，0.12mmol)和DIEA(5滴)。于室溫、氬氣氛下，將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。濃縮該溶液，將產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽(29.1mg，50.4％)，為白色固體。
ESI MS m/e 368M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(s，1H)，4.25(s，1H)，3.23(s，6H)，2.71(s，1H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，1.7-1.88(m，8H). 實(shí)施例2524 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-氨基環(huán)己烷(70mg，0.28mmol)在DCM(5mL)中的懸浮液中加入3，4-二氟苯甲酰氯(50mg，0.28mmol)和DIEA(45μL，0.28mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(硅膠，DCM/MeOH＝100:0-90:10)。使純化的產(chǎn)物溶于DCM(3mL)中，加入2M-HCl的乙醚溶液(0.3mL)。攪拌20分鐘后，除去揮發(fā)性溶劑，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(26mg，23％)，為白色固體。
ESI MS m/e 390M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.8(brs，1H)，8.23(brs，1H)，7.80(m，2H)，7.63(m，1H)，7.51(s，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，3.74(brs，2H)，3.14(s，6H)，2.11(s，3H)，1.73-1.58(m，8H). 實(shí)施例2525 3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2524的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 388M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.7(brs，1H)，8.22(brs，1H)，7.72(m，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，3.70(brs，2H)，3.10(s，6H)，2.06(s，3H)，1.68-1.54(m，8H). 實(shí)施例2526 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-氯-4-二甲基氨基-6-甲基嘧啶。
于0℃下，在100mL四氫呋喃中溶解2，4-二氯-6-甲基嘧啶(10g，61.3mmol)。向反應(yīng)混合物中滴加入二甲基胺(2M在甲醇中，67.4mL，134.8mmol)。于10℃攪拌該反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。濃縮該溶液，經(jīng)快速層析純化(硅膠，20％乙酸乙酯和5％甲醇的己烷溶液)，得到2-氯-4-二甲基氨基-6-甲基嘧啶(4.18g，40％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 172M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.25(s，1H)，3.2(s，6H)，2.64(s，3H). 步驟B合成順式-[4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
向2-氯-4-二甲基氨基-6-甲基嘧啶(15mg，0.0874mmol)在2-丙醇(1.7mL)中的懸浮液中加入順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(20.6mg，0.096mmol)和DIEA(30.3μL，0.175mmol)。于175℃，在Smith合成儀中進(jìn)行該反應(yīng)4.5小時(shí)。濃縮該溶液，經(jīng)快速層析純化(硅膠，1％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到順式-[4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(18.9mg，62％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 350.4M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.65(s，1H)，4.75(brs，1H)，4.0(brs，1H)，3.60(brs，1H)，3.05(s，6H)，2.22(s，3H)，1.78(m，6H)，1.59(m，2H)，1.44(s，9H). 步驟C合成順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-環(huán)己烷。
向順式-[4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(617mg，1.77mmol)在DCM(3mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸(2mL)。于室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，然后濃縮。加入幾滴碳酸氫鈉后，接著加入1M NaOH，直至該溶液為堿性。用水和二氯甲烷提取產(chǎn)物3次。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-氨基環(huán)己烷(318mg，72％)，為黃色油狀物。
ESI MS m/e 250M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.52(s，1H)，5.10(brs，1H)，3.88(brs，1H)，3.20(brs，2H)，2.88(s，6H)，2.75(s，1H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.58(m，4H)，1.38(m，2H). 步驟D合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2523的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 368.4M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.0(s，1H)，7.6(m，2H)，7.22(s，1H)，6.72(s，1H)，5.68(s，1H)，4.2(s，1H)，4.12(s，1H)，3.18(s，3H)，3.08(s，3H)，2.35(s，3H)，2.29(s，3H)，1.85-1.62(m，8H). 實(shí)施例2527 順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[3-(三氟甲基)芐基]-環(huán)己烷甲酰胺步驟A合成順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸乙基酯。
向2-氯-4-二甲基氨基-6-甲基嘧啶(250mg，1.46mmol)在2-丙醇(1.5mL)中的懸浮液中加入順式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸乙基酯鹽酸鹽(330mg，1.59mmol)和DIEA(0.60mL，3.44mmol)。于155℃，在Smith合成儀中進(jìn)行該反應(yīng)1小時(shí)。濃縮該溶液，經(jīng)快速層析純化(硅膠，1％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸乙基酯(378.9mg，84.7％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 307M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(brs，1H)，6.21(s，1H)，4.04(q，J＝6.4Hz，2H)，3.98(brs，1H)，3.15(s，6H)，2.20(s，3H)，1.58-1.80(m，8H)，1.20(t，J＝6.0Hz，3H). 步驟B合成順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸。
向順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸乙基酯(597.6mg，1.95mmol)在水(10mL)和乙醇(0.3mL)中的懸浮液中加入KOH(547mg，9.75mmol)。于70℃攪拌反應(yīng)物2.5小時(shí)，直至反應(yīng)物變得均勻。在冰浴上冷卻反應(yīng)物，用濃鹽酸酸化。將產(chǎn)物用快速層析純化(硅膠，0-10％ MeOH的二氯甲烷溶液)，得到順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸(302mg，55％)，為白色固體。
ESI MS m/e 279.2M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(brs，1H)，5.79(s，1H)，4.02(brs，1H)，3.19(brs，6H)，2.49(brs，1H)，2.29(s，3H)，2.05(m，2H)，1.81(m，2H)，1.64(m，4H). 步驟C合成順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[3-(三氟甲基)芐基]-環(huán)己烷甲酰胺。
向3-三氟甲基芐基胺(14μL，0.0987mmol)和順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸(25mg，0.0898mmol)在DCM(5mL)中的懸浮液中加入HATU(37.5mg，0.0987mmol)。于室溫、氬氣氛下，攪拌反應(yīng)物30秒鐘，加入三乙胺(5滴)。于室溫、氬氣氛下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。通過(guò)用5mL DCM稀釋來(lái)猝滅反應(yīng)物，接著用飽和碳酸氫鈉(5mL)洗滌兩次，用1M HCl(5mL)洗滌兩次和用水(5mL)洗滌1次。通過(guò)硅膠過(guò)濾純化產(chǎn)物，用0-10％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫，得到順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[3-(三氟甲基)芐基]-環(huán)己烷甲酰胺(17.6mg，45％)，為白色固體。
ESI MS m/e 436M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(brs，1H)，7.59(brs，1H)，7.53(m，2H)，7.40(m，2H)，5.76(s，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.28(brs，1H)，3.19(s，6H)，2.39(m，1H)，2.30(s，3H)，2.0(m，2H)，1.87(m，4H)，1.60(m，2H). 實(shí)施例2528 順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[3-(丙?；被?芐基]-環(huán)己烷甲酰胺步驟A合成順式-[4-(3-硝基芐基氨基甲?；?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
在HATU(3.5g，9.02mmol)和Et3N(4mL)的存在下，使順式-4-(叔丁氧基羰基氨基)-環(huán)己烷羧酸(2.0g，8.2mmol)和3-硝基芐基胺鹽酸鹽(1.54g，8.2mmol)在DCM(30mL)中反應(yīng)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用1N-HCl和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。從柱層析分離(硅膠，DCM/MeOH＝100:0-95:5)2.7g(90％)順式-[4-(3-硝基芐基氨基甲酰基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
ESI MS m/e 378M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(brs，1H)，8.09(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，6.17(brs，1H)，4.72(brs，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，3.74(brs，1H)，2.27(m，1H)，1.80-1.71(m，6H)，1.65-1.59(m，2H)，1.45(s，9H). 步驟B合成順式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
于室溫下，使順式-[4-(3-硝基芐基氨基甲?；?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.5g，6.6mmol)在TFA/DCM(1:2＝23mL)中反應(yīng)2小時(shí)。除去溶劑后，使殘留物溶于DCM(15mL)中，加入2M-HCl的乙醚(2當(dāng)量)溶液。于室溫下攪拌20分鐘后，除去揮發(fā)性溶劑，得到順式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(2.0g，95％)，為黃白色固體。
ESI MS m/e 278M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(t，J＝60Hz，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.84(brs，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，4.37(d，J＝6.4Hz，2H)，3.13(m，1H)，2.40(m，1H)，1.89(m，2H)，1.68(m，4H)，1.57(m，2H).步驟C合成順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸3-硝基-芐基酰胺。
在Smith合成儀中，使2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(0.31g，1.8mmol)和順式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸3-硝基-芐基酰胺鹽酸鹽(0.52g，1當(dāng)量)在IPA(2.5mL)和DIEA(0.7mL)中反應(yīng)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用1N-HCl和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。粗制化合物經(jīng)柱層析純化(硅膠，DCM/MeOH＝100:0-90:10)，得到0.23g(31％)順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸3-硝基-芐基酰胺。
ESI MS m/e 413M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(brs，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(brs，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.51(d，J＝5.6Hz，2H)，4.33(m，1H)，3.23(s，6H)，2.39(m，1H)，2.22(s，3H)，2.02(m，2H)，1.86(m，4H)，1.60(m，2H). 步驟D合成順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸3-氨基-芐基酰胺。
于室溫、氫氣氛下，將順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸3-氨基-芐基酰胺(0.21g，0.5mmol)和10％Pd/C(50mg)的EtOH(10mL)溶液攪拌過(guò)夜。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)物。除去揮發(fā)性溶劑后，殘留物經(jīng)從短硅膠柱上純化(DCM/MeOH＝100:0-80:20)，得到0.18g(95％)順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸3-氨基-芐基酰胺，為所需產(chǎn)物。
ESI MS m/e 383M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.64(m，2H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(d，J＝5.6Hz，2H)，4.25(brs，1H)，3.19(s，6H)，2.32(m，1H)，2.19(s，3H)，1.97-1.78(m，6H)，1.62(m，2H). 步驟E合成順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[3-(丙酰基氨基)芐基]環(huán)己烷甲酰胺。
在催化量的Et3N(7滴)存在下，使順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸3-氨基-芐基酰胺(30mg，0.075mmol)和丙酰氯(7mg，0.075mmol)反應(yīng)。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(硅膠，DCM/MeOH＝100:0-90:10)，得到順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[3-(丙?；被?芐基]環(huán)己烷甲酰胺(11mg，32％)。
ESI MS m/e 439M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(brs，1H)，7.92(brs，1H)，7.35(s，1H)，7.28(s，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.46(brs，1H)，4.42(d，J＝6.0Hz，2H)，4.23(m，1H)，3.22(s，6H)，2.47(d，J＝7.6Hz，2H)，2.33(m，1H)，2.22(s，3H)，1.95-1.90(m，6H)，1.63(m，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H). 實(shí)施例2529 順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[3-(異丁?；被?芐基]-環(huán)己烷甲酰胺步驟A合成順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[3-(異丁?；被?芐基]環(huán)己烷甲酰胺。
采用實(shí)施例2528的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 453M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(brs，1H)，8.10(brs，1H)，7.93(brs，1H)，7.39(s，1H)，7.23(s，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(brs，1H)，4.40(d，J＝5.6Hz，2H)，4.22(m，1H)，3.23(s，6H)，2.74(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(s，3H)，1.96-1.87(m，6H)，1.60(m，2H)，1.22(d，J＝6.4Hz，6H). 實(shí)施例2530 順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{3-[(3-甲基丁酰基)氨基]-芐基}環(huán)己烷甲酰胺。
步驟A合成順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{3-[(3-甲基丁?；?氨基]芐基}環(huán)己烷甲酰胺。
采用實(shí)施例2528的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 467M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(brs，1H)，8.04(brs，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.26(s，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(brs，1H)，4.42(d，J＝5.2Hz，2H)，4.22(m，1H)，3.23(s，6H)，2.33(m，1H)，2.31(d，J＝7.2Hz，2H)，2.23(m，1H)，2.21(s，3H)，1.96-1.87(m，6H)，1.62(m，2H)，1.00(d，J＝6.0Hz，6H). 實(shí)施例2531 順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{3-[(2，2-二甲基-丙?；?氨基]芐基}環(huán)己烷甲酰胺步驟A合成順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-{3-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]芐基}環(huán)己烷甲酰胺。
采用實(shí)施例2528的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 467M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(brs，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(brs，1H)，4.41(d，J＝5.6Hz，2H)，4.23(m，1H)，3.23(s，6H)，2.34(m，1H)，2.22(s，3H)，1.99-1.84(m，6H)，1.60(m，2H)，1.33(s，9H). 實(shí)施例2532 順式-N-{3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]芐基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺步驟A合成順式-N-{3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]芐基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺。
采用實(shí)施例2528的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 465M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(brs，1H)，8.23(brs，1H)，7.93(d，J＝6.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.24(s，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(brs，1H)，4.41(d，J＝5.6Hz，2H)，4.23(m，1H)，3.33(m，1H)，3.24(s，6H)，2.35(m，4H)，2.21(s，3H)，2.18(m，1H)，2.00-1.87(m，8H)，1.60(m，2H). 實(shí)施例2533 順式-N-{3-[(環(huán)戊基羰基)氨基]芐基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺步驟A合成順式-N-{3-[(環(huán)戊基羰基)氨基]芐基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺。
采用實(shí)施例2528的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 479M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(brs，1H)，8.10(brs，1H)，7.91(d，J＝6.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.26(s，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.61(brs，1H)，4.42(d，J＝5.6Hz，2H)，4.22(m，1H)，3.22(s，6H)，2.85(m，1H)，2.33(m，1H)，2.21(s，3H)，2.00-1.88(m，10H)，1.75(m，2H)，1.60(m，4H). 實(shí)施例2534 順式-N-{3-[(環(huán)己基羰基)氨基]芐基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺。
步驟A合成順式-N-{3-[(環(huán)己基羰基)氨基]芐基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺。
采用實(shí)施例2528的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 493M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(brs，1H)，8.01(brs，1H)，7.86(d，.J＝7.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.26(s，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，lH)，6.65(brs，1H)，4.41(d，J＝5.2Hz，2H)，4.22(m，1H)，3.22(s，6H)，2.35(m，2H)，2.21(s，3H)，196-1.28(m，18H). 實(shí)施例2535 順式-N-{3-[(環(huán)丙基羰基)氨基]芐基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺步驟A合成順式-N-{3-[(環(huán)丙基羰基)氨基]芐基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺。
采用實(shí)施例2528的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 451M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(brs，1H)，7.93(m，1H)，7.36(s，1H)，7.25(s，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.2Hz，1H)，6.50(brs，1H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，4.23(m，1H)，3.23(s，6H)，2.33(m，1H)，2.2l(s，3H)，1.96-1.88(m，7H)，1.63(m，2H)，1.03(m，2H)，0.79(m，2H). 實(shí)施例2536 N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-[(3-甲基丁酰基)氨基]苯甲酰胺。
步驟A合成{順式-4-[(3-硝基-苯甲酰基氨基)-甲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
于室溫下，將順式-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.55g，6.8mmol)和3-硝基苯甲酰氯(1.25g，6.8mmol)的混合物攪拌過(guò)夜，用DCM稀釋?zhuān)?N-HCl和水洗滌，然后濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)短硅膠柱初步純化，用DCM/MeOH(1000-9010)洗脫，得到1.5g(75％){順式-4-[(3-硝基-苯甲?；被?-甲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
ESI MS m/e 378M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(t，J＝2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，6.31(brs，1H)，4.62(brs，1H)，3.73(brs，1H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，1.72-1.57(m，7H)，1.44(s，9H)，1.32(m，2H). 步驟B合成順式-N-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
于室溫下，將{順式-4-[(3-硝基-苯甲?；被?-甲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.4g，3.7mmol)在DCM/TFA(1:1＝13mL)中攪拌2小時(shí)。除去揮發(fā)性溶劑后，使殘留物溶于DCM(10mL)中，加入2M-HCl的乙醚(4mL)溶液。于室溫下攪拌20分鐘后，除去揮發(fā)性溶劑，得到1.2g(82％)順式-N-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽，為所需產(chǎn)物。
ESI MS m/e 278M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，J＝5.6Hz，1H)，8.65(m，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(brs，2H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，3.25(t，J＝6.8Hz，2H)，3.13(brs，1H)，1.77(m，1H)，1.65-1.61(m，4H)，1.51(m，4H). 步驟C合成順式-N-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3-硝基-苯甲酰胺。
于155℃，在Smith合成儀中，將2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(0.25g，1.46mmol)和順式-N-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(0.46g)在IPA(2mL)和DIEA(0.46mL)溶液中反應(yīng)1小時(shí)10分鐘。用DCM稀釋反應(yīng)物，用1N-HCl和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。粗制化合物經(jīng)柱層析純化(硅膠，DCM/MeOH＝100:0-90:10)，得到0.23g(38％)順式-N-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3-硝基-苯甲酰胺。
ESI MS m/e 413.2M+H+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(t，J＝2.0Hz，lH)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，，1H)，8.20(brs，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(brs，1H)，7.25(s，1H)，4.18(m，1H)，3.48(t，J＝4.8Hz，2H)，3.24(s，6H)，2.21(s，3H)，1.89-1.57(m，9H). 步驟D合成N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-3-[(3-甲基丁?；?氨基]苯甲酰胺。
于室溫、氫氣氛下，將順式-N-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3-硝基-苯甲酰胺(0.22g，0.53mmol)和10％Pd/C(30mg)的EtOH(15mL)溶液攪拌過(guò)夜。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)物。除去揮發(fā)性溶劑后，殘留物經(jīng)從短硅膠柱上純化(DCM/MeOH＝100:0-80:20)，得到0.19g(95％)，為黃色油狀物。使用實(shí)施例2528的步驟E的方法，使17mg(0.04mmol)的該油狀物與異戊酰氯(5mg，0.04mmol)反應(yīng)，得到N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-[(3-甲基丁?；?氨基]苯甲酰胺(9mg，47％)。
ESI MS m/e 467.6M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(brs，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.42(m，1H)，4.14(m，1H)，3.43(t，J＝4.8Hz，2H)，3.19(s，6H)，2.33(d，J＝6.8Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.20(s，3H)，1.94(m，2H)，1.72～1.59(m，7H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H). 實(shí)施例2537 N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-(丙?；被?苯甲酰胺步驟A合成N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-3-(丙酰基氨基)苯甲酰胺。
采用實(shí)施例2536的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 439M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(brs，1H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.36(m，1H)，4.16(brs，1H)，3.47(m，2H)，3.21(s，6H)，2.50(q，J＝7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.95(m，2H)，1.72-1.61(m，7H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H). 實(shí)施例2538 N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-(異丁酰基氨基)苯甲酰胺步驟A合成N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-3-(異丁?；被?苯甲酰胺采用實(shí)施例2536的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 453M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(brs，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.38(m，1H)，4.16(brs，1H)，3.45(m，2H)，3.21(s，6H)，2.73(m，1H)，2.20(s，3H)，1.95(m，2H)，1.72-1.61(m，7H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H). 實(shí)施例2539 3-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺步驟A合成3-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺采用實(shí)施例2536的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MSm/e 451M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(brs，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.56(brs，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.41(m，1H)，4.15(brs，1H)，3.45(m，2H)，3.21(s，6H)，2.20(s，3H)，1.95(m，2H)，1.89(m，1H)，1.72～1.61(m，7H)，1.05(m，2H)，0.82(m，2H). 實(shí)施例2540 3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺步驟A合成3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺。
采用實(shí)施例2536的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 465M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(brs，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.41(m，1H)，4.14(brs，1H)，3.43(t，J＝5.2Hz，2H)，3.34(m，1H)，3.19(s，6H)，2.41(m，2H)，2.23(m，1H)，2.20(s，3H)，2.02-1.88(m，4H)，1.72-1.55(m，8H). 實(shí)施例2541 3-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺。
步驟A合成3-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺。
采用實(shí)施例2536的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 479M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(brs，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.43(m，1H)，4.14(brs，1H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)，3.19(s，6H)，2.91(m，1H)，2.20(s，3H)，1.98-1.59(m，17H). 實(shí)施例2542 3-[(環(huán)己基羰基)氨基]-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺步驟A合成3-[(環(huán)己基羰基)氨基]-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺。
采用實(shí)施例2536的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 479M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(brs，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.44(m，1H)，4.13(brs，1H)，3.42(t，J＝5.2Hz，2H)，3.19(s，6H)，2.42(m，1H)，2.20(s，3H)，1.98-1.52(m，15H)，1.29(m，4H). 實(shí)施例2543-2553 以如實(shí)施例2497中所述的類(lèi)似方法，使用合適的酰氯和得自步驟D的胺中間體，制備化合物2543-2553。
實(shí)施例2554-2557 以如實(shí)施例2502中所述的類(lèi)似方法，使用合適的羧酸和得自實(shí)施例2497步驟D的胺中間體，制備化合物2554-2557。
實(shí)施例2558-2561 以如實(shí)施例2515中所述的類(lèi)似方法，使用合適的異氰酸酯和得自實(shí)施例2497步驟D的胺中間體，制備化合物2558-2561。
實(shí)施例2562和2563 以如實(shí)施例2523中所述的類(lèi)似方法，使用合適的酰氯和得自步驟C的胺中間體，制備化合物2562和2563。
實(shí)施例2564-2570 以如實(shí)施例2526中所述的類(lèi)似方法，使用合適的酰氯和得自步驟C的胺中間體，制備化合物2564-2570。
實(shí)施例2571-2587 以如實(shí)施例2527中所述的類(lèi)似方法，使用使用合適的芐基胺和得自步驟B的羧酸中間體，制備化合物2571-2587。
實(shí)施例2588 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
于室溫、氮?dú)夥障拢蝽樖?(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.18g，10mmol)的無(wú)水苯(25mL)溶液中緩慢加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(2.8g，1當(dāng)量)，接著加入Et3N(約3mL)固體鹽的形成使得攪拌困難。于室溫下劇烈攪拌該反應(yīng)物另外2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉(3x)和水(1x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到[順式-4-[(3，5-二(三氟甲基)-苯甲?；被?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.5g，99％)，其無(wú)須進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
ESI MS m/e455(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，2H)，7.98(s，1H)，6.12(bs，1H)，4.58(bs，1H)，4.11(m，1H)，3.69(bs，1H)，1.95～1.65(m，8H)，1.44(s，9H). 使[順式-4-[(3，5-二(三氟甲基)-苯甲?；被?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.5g，10mmol)溶于DCM(20mL)中，將TFA(10mL)加入到反應(yīng)物中。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，除去揮發(fā)性溶劑，得到粗品N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為粘稠油狀物。將水(～50mL)加入到粗品產(chǎn)物中，振蕩5-10分鐘，得到形成的沉淀。過(guò)濾沉淀，用水洗滌并干燥。分離出3.98(82％)N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色粉末。
ESIMS m/e355(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(bd，1H，J＝4.8Hz)，8.47(s，2H)，8.29(s，1H)，7.84(bs，3H)，3.91(bs，1H)，3.16(bs，1H)，1.94(m，2H)，1.75～1，66(m，6H). 步驟B合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
于180℃，在Smith微波合成儀中，使裝入密封管中的2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(0.25g，1.45mmol)、N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.68g，1當(dāng)量)、DIEA(0.5mL，2當(dāng)量)和叔-BuOH(2.5mL)反應(yīng)2小時(shí)通過(guò)LC-MS觀察到超過(guò)95％的轉(zhuǎn)化率。用DCM稀釋反應(yīng)物，用稀HCl和水洗滌，干燥并濃縮。經(jīng)柱層析(硅膠；DCM:MeOH＝100:0-95:5)分離出0.35g(48％)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺。
向這種中性化合物的DCM(10mL)溶液中加入4M-HCl的二氧六環(huán)(0.4mL，2當(dāng)量)溶液。于室溫下攪拌30分鐘后，除去揮發(fā)性溶劑，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。ESI MS m/e 490(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.1(bs，1H)，8.78(bd，1H，J＝5.6Hz)，8.48(s，2H)，8.28(s，1H)，8.05(bd，1H，J＝6.4Hz)，7.62(s，1H)，3.91(bs，2H)，3.26(s，6H)，2.23(s，3H)，1.87(m，2H)，1.73(bs，6H). 實(shí)施例2589 N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
于室溫、氮?dú)庀?，向順?(4-氨基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.1g，4.8mmol)的無(wú)水苯(15mL)溶液中加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(1.33g，1當(dāng)量)，接著加入Et3N(2mL)。于室溫下再攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉(3x)和水(1x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。粗品{順式-4-[(3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰基氨基)-甲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁基酯無(wú)須進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
于室溫下，向{順式-4-[(3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰基氨基)-甲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁基酯(2.1g，4.5mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(5mL)。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，除去揮發(fā)性溶劑，得到粗品N-(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為粘稠油狀物。將水(約40mL)加入到粗產(chǎn)物，振蕩5-10分鐘，得到形成的沉淀。過(guò)濾沉淀(ppts)，用水洗滌并干燥。分離出1.40(61％)N-(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色粉末。
ESI MS m/e 369(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(bs，1H)，8.47(s，2H)，8.29(s，1H)，7.78(bs，3H)，3.29(t，2H，J＝6.8Hz)，3.15(bs，1H)，1.78(bs，1H)，1.66(m，4H)，1.52(m，4H). 步驟B合成N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
于185℃，在Smith微波合成儀中，使裝入密封管中的2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(0.21g，1.2mmol)、N-(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.6g，1當(dāng)量)、DIEA(0.45mL，2當(dāng)量)和叔-BuOH(2.5mL)反應(yīng)1.6小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用稀HCl和水洗滌，干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(硅膠；DCM:MeOH＝100:0-95:5)。分離出0.3g(50％)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺。
向中性化合物的DCM(10mL)溶液中加入4M-HCl的二氧六環(huán)(0.3mL，2當(dāng)量)溶液。于室溫下攪拌30分鐘后，除去揮發(fā)性溶劑，得到N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
ESI MS m/e 504(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.5(bs，1H)，8.79(d，1H，J＝8.0Hz)，8.43(s，2H)，7.93(s，1H)，7.50(bs，1H)，7.15(d，1H，J＝4.4Hz)，4.23(bs，1H)，3.51(bs，2H)，3.27(s，6H)，2.23(s，3H)，1.89～1.82(m，5H)，1.66～1.60(m，4H). 實(shí)施例2590 N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
于185℃，將6個(gè)密封管，每個(gè)密封管盛有2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(0.4g，2.3mmol)、順式-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(0.61g，1當(dāng)量)、DIEA(0.8mL，2當(dāng)量)和t-BuOH(2.5mL)，置于Smith微波合成儀中反應(yīng)6500秒。經(jīng)LC-MS證實(shí)反應(yīng)完成。將合并的反應(yīng)物用DCM稀釋?zhuān)?N-HCl(2x)和水(1x)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮有機(jī)物，經(jīng)柱層析純化(硅膠；己烷:DCM:MeOH＝1:5:0-0:95:5)。除去溶劑，得到3.2g(58％)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
ESI MS m/z 398(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(bs，1H)，7.36(m，6H)，5.10(s，3H，NH-重疊)，4.12(bs，1H)，3.24(s，6H)，3.14(t，2H，J＝6.4Hz)，2.22(s，3H)，1.88-1.50(m，9H)。
步驟B合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]胺。
于室溫、氫氣氛下，將N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯(3.0g，7.5mmol)和10％Pd/C(0.12g)在EtOH(20mL)中的異相混合物攪拌過(guò)夜。分離所有的起始原料的Cbz，這可經(jīng)ESI MS證實(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)物，濃縮有機(jī)物，經(jīng)柱層析純化(硅膠，DCM:MeOH＝100:0-80:20)。分離出1.5g(75％)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]胺，為淡黃色粉末。
ESI MS m/z 264(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(7.70(bs，2H)，7.60(s，1H)，6.05(d，1H，J＝6.4Hz)，3.89(bs，1H)，2.96(s，6H)，2.71(d，2H，J＝6.8Hz)，2.08(s，3H)，1.70～1.45(m，9H). 步驟C合成N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]胺(25mg，0.01mmol)的DCM(1.0mL)溶液中加入4-三氟甲氧基苯甲酰氯(21mg，1當(dāng)量)，接著加入Et3N(30(L)。于室溫下攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化。分離出20mg(38％)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色粉末。
ESI MS m/z 452(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)(13.9(bs，1H)，8.36(bd，1H，J＝6.4Hz)，7.88(d，2H，J＝84Hz)，7.27(s，1H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08(bs，1H)，4.17(bs，1H)，3.42(t，2H，J＝5.6Hz)，3.28(s，6H)，2.23(s，3H)，1.91～1.78(m，3H)，1.65～1.55(m，6H). 實(shí)施例2591 3，5-二氯-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-甲基)環(huán)己基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-順式-4-[(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基胺。
于185℃，將6個(gè)密封管，每個(gè)密封管盛有2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(0.4g，2.3mmol)、順式-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.53g，1當(dāng)量)、DIEA(0.7mL，2當(dāng)量)和t-BuOH(2mL)，置于Smith微波合成儀中反應(yīng)7000秒鐘。ESI MS證實(shí)所有的起始原料被消耗。合并反應(yīng)物，用DCM稀釋?zhuān)?N-HCl(2x)和水(1x)洗滌。濃縮有機(jī)物，無(wú)須進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
將粗品N-{順式-4-[(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁基酯溶于DCM(15mL)中，加入TFA(10mL)。攪拌1.5小時(shí)后，除去揮發(fā)性溶劑，得到N-順式-4-[(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基胺三氟乙酸鹽，為粘稠油狀物。用飽和NaOH(15mL)處理該粘稠油狀物，用DCM(2x)提取堿性含水層，以除去非極性有機(jī)雜質(zhì)，然后濃縮水液，得到固體殘留物。將固體殘留物用DCM/MeOH(3/1)提取數(shù)次，除去溶劑，得到中性N-順式-4-[(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基胺(1.5g，41％)，為淡黃色粉末。
ESI MS m/z 264(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，5.05(bs，1H)，3.29(t，2H，J＝6.4Hz)，3.03(s，7H，CH-NH2重疊)，2.54(bs，2H)，2.13(s，3H)，1.72(bm，1H)，1.59-1.45(m，8H)。
步驟B合成3，5-二氯-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)環(huán)己基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向N-順式-4-[(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基胺(28mg，0.01mmol)的苯/DCM(2/1，1.5mL)溶液中加入3，5-二氯苯甲酰氯(22mg，1當(dāng)量)，接著加入Et3N(30μL)。于室溫下攪拌反應(yīng)物3小時(shí)，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化。分離出30mg(51％)3，5-二氯-N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)環(huán)己基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽，白色粉末。
ESI MS m/e 436(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 13.7(bs，1H)，8.71(bs，1H)，7.61(d，2H，J＝1.6Hz)，7.44(t，1H，J＝1.6Hz)，7.29(s，1H)，6.59(d，1H，J＝6.4Hz)，4.23(bm，1H)，3.36(t，2H，J＝6.0Hz)，3.29(s，6H)，2.24(s，3H)，1.81(m，3H)，1.68(m，4H)，1.45(m，2H). 實(shí)施例2592 N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)環(huán)己基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-順式-4-[(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基胺。
于185℃，將6個(gè)密封管，每個(gè)密封管盛有2-氯-4-二甲基氨基-6-甲基嘧啶(0.4g，2.3mmol)、順式-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.53g，1當(dāng)量)、DIEA(0.7mL，2當(dāng)量)和t-BuOH(2mL)，置于Smith微波合成儀中反應(yīng)6500秒鐘。經(jīng)LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將合并的反應(yīng)物用DCM稀釋?zhuān)?N-HCl(2x)和水(1x)洗滌。濃縮有機(jī)物，無(wú)須進(jìn)一步純化而進(jìn)行去保護(hù)。
向N-{順式-4-[(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁基酯的DCM(15mL)溶液中加入TFA(10mL)。于室溫下攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)，除去揮發(fā)性溶劑，得到N-順式-4-[(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基胺三氟乙酸鹽，為粘稠油狀物。用飽和NaOH(15mL)處理該粘稠油狀物，用DCM(2x)提取堿性含水層，濃縮水液，得到固體殘留物。將固體殘留物用DCM/MeOH(3/1)提取數(shù)次，除去溶劑，得到中性N-順式-4-[(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基胺(2.1g，57％)，為淡黃色粉末。
ESI MS m/e 264(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.91(bs，1H)，5.65(s，1H)，3.33(t，2H，J＝6.4Hz)，3.06(s，6H)，2.97(m，1H)，2.27(bs，2H)，2.11(s，3H)，1.70(m，1H)，1.59～1.45(m，8H). 步驟B合成N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-甲基)環(huán)己基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向N-順式-4-[(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基胺(20mg，0.008mmol)的苯/DCM(2/1，1.5mL)溶液中加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(21mg，1當(dāng)量)，接著加入Et3N(30μL)。于室溫下攪拌反應(yīng)物3小時(shí)，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化。分離出25mg(53％)N-[順式-4-({[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}甲基)環(huán)己基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色粉末。
ESI MS m/e504(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.9(bs，1H)，8.86(bs，1H)，8.25(s，2H)，7.96(s，1H)，7.30(d，1H，J＝6.4Hz)，5.74(s，1H)，4.40(bm，1H)，3.42(t，2H，J＝6.0Hz)，3.26(s，3H)，3.13(s，3H)，2.33(s，3H)，1.91～1.60(m，9H). 實(shí)施例2593 4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基鹽。
于180℃，將6個(gè)密封管，每個(gè)密封管盛有2-氯-4-二甲基氨基-6-甲基嘧啶(0.4g，2.3mmol)、順式-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(0.61g，1當(dāng)量)、DIEA(0.8mL，2當(dāng)量)和t-BuOH(2.5mL)，置于Smith微波合成儀中反應(yīng)6500秒鐘。將合并的反應(yīng)物用DCM稀釋?zhuān)?N-HCl(2x)和水(1x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。經(jīng)柱層析純化(硅膠；己烷:DCM:MeOH＝1:5:0-0:95:5)，得到4.8g(86％)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
ESI MS m/z 398(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(bs，1H)，7.38(m，5H)，5.70(s，1H)，5.10(s，3H，NH-重疊)，4.17(bs，1H)，3.14(bs，6H)，3.12(t，2H，J＝6.0Hz)，2.32(s，3H)，1.90-1.50(m，9H)。
步驟B合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]胺。
于室溫、氫氣下，將N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯(4.5g，11.3mmol)和10％Pd/C(0.20g)的EtOH(25mL)的非勻相溶液攪拌過(guò)夜。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)物，濃縮有機(jī)物，經(jīng)柱層析純化(硅膠，DCM:MeOH＝100:0-80:20)。分離出2.2g(76％)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]胺，為淡黃色粉末。
ESI MS m/e 264(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82(bs，1H)，5.72(s，1H)，4.40(bs，2H)，4.15(bm，1H)，3.16(s，6H)，2.84(d，2H，J＝6.8Hz)，2.32(s，3H)，1.80(m，2H)，1.70～1.45(m，7H). 步驟C合成4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]胺(25mg，0.01mmol)的DCM/苯(3/1，1.0mL)溶液中加入4-氯代苯甲酰氯(17mg，1當(dāng)量)，接著加入Et3N(30μL)。于室溫下攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化。分離出25mg(51％)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色粉末。
ESI MS m/e 402(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.8(bs，1H)，8.60(bd，1H，J＝6.4Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(bm，1H)，5.71(s，1H)，4.20(bs，1H)，3.42(t，2H，J＝6.0Hz)，3.22(s，3H)，3.10(s，3H)，2.31(s，3H)，1.91～1.78(m，3H)，1.65～1.55(m，6H). 實(shí)施例2594 順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-甲基-苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸乙基酯。
于155℃，將盛有2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(0.28g，1.6mmol)、順式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸乙基酯鹽酸鹽(0.33g，1當(dāng)量)、DIEA(0.65mL，2當(dāng)量)在IPA(2mL)中的懸浮液的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)1小時(shí)。將該溶液用DCM稀釋?zhuān)?N-HCl和水洗滌，濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，1％ MeOH的二氯甲烷溶液)，得到順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸乙基酯(0.3g，60％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 307(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，4.72(bd，1H，J＝6.8Hz)，4.13(q，2H，J＝6.8Hz)，3.96(bs，1H)，3.01(s，6H)，2.44(m，1H)，2.13(s，3H)，1.89(m，2H)，1.72(m，6H)，1.25(t，3H，J＝6.8Hz). 步驟B合成順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸。
于85℃，將順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸乙基酯(0.25g，0.8mmol)在4N-HCl(10mL)中的懸浮液攪拌4小時(shí)。經(jīng)LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。使反應(yīng)物冷卻至室溫，在真空下完全除去揮發(fā)物，得到順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸(0.2g，90％)，為白色粉末。
ESI MS m/e 279(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(bs，1H)，7.43(s，1H)，3.94(bs，1H)，3.28(bs，6H)，2.49(bs，1H)，2.25(s，3H)，2.04(m，2H)，1.82(m，2H)，1.73(m，4H)，COOH未被觀察到。
步驟C合成順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽。
向(S)-1-(4-甲基苯基)-乙胺(12mg，1當(dāng)量)和順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸(24mg，0.09mmol)在DCM(2mL)中的懸浮液中加入HATU(36mg，1.1當(dāng)量)。于室溫、氬氣下，將該反應(yīng)物攪拌30秒鐘，加入三乙胺(5滴)。于室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。用DCM稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉(2x)和水(1x)洗滌，并濃縮。經(jīng)柱層析純化(硅膠；DCM:MeOH＝100:0-94:6)，得到順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(S)-(1-對(duì)甲苯基-乙基)-酰胺(15mg，43％)。向所述酰胺的DCM(1mL)溶液中加入4M-HCl的二氧六環(huán)(50μl)。于室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘，除去揮發(fā)性溶劑，得到順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽，為白色粉末。
ESI MS m/e 396(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.0(bs，1H)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(bs，1H)，7.54(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.0Hz)，4.84(m，1H)，4.01(bs，1H)，3.24(s，6H)，2.27(m，1H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，1.80～1.54(m，8H)，1.29(d，3H，J＝6.8Hz). 實(shí)施例2595 2，2-二氟-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2，2-二氟-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽。
在玻璃質(zhì)燒結(jié)的合成的燒瓶中，將2-(3，5-二甲氧基-4-甲?；?苯氧基乙基聚苯乙烯樹(shù)脂(1.0克；0.94mmol/克)和甲基胺(0.0122mol)懸浮于15mL二氯甲烷中。向該懸浮液中加入NaBH(OAc)3(0.0122mol)的二氯甲烷(15mL)溶液。在旋轉(zhuǎn)震動(dòng)器中振蕩該混合物過(guò)夜，過(guò)濾除去該溶液。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺用二氯甲烷、DMF和MeOH順序洗滌。重復(fù)洗滌順序4次。真空干燥樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺20分鐘。
使所述樹(shù)脂結(jié)合的N甲基胺懸浮于DMF(10mL)中。向該樹(shù)脂懸浮液中加入2，4-二氯-5-甲基-嘧啶(1.41mmol)，接著加入三乙胺(0.393mL，2.82mmol)。于40℃震動(dòng)該混合物過(guò)夜。過(guò)濾除去該溶液，用DMF、二氯甲烷和MeOH順序洗滌該樹(shù)脂。重復(fù)洗滌順序4次。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的中間體在真空下干燥20分鐘。
將樹(shù)脂結(jié)合的中間體分成3份，將每份移入5ml Smith合成儀反應(yīng)容器中。將所述樹(shù)脂(0.282mmol)分別懸浮于1:1的IPA/水(3mL)溶液中。向各懸浮液中加入順式-1，4-二氨基-環(huán)己烷(0.85mmol)和DIEA(0.295ml；1.69mmol)。于180℃，將該反應(yīng)物在微波合成儀中加熱4.5小時(shí)。將所述樹(shù)脂合并在一起；過(guò)濾除去溶液。用IPA、水、MeOH、二氯甲烷和MeOH順序洗滌該樹(shù)脂。重復(fù)洗滌順序3次。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的中間體在真空下干燥20分鐘。
使樹(shù)脂結(jié)合的中間體懸浮于DMF(10ml)中。向該樹(shù)脂懸浮液中加入2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯5-碳酰氯(carbonylchloride)(0.94mmol)和三乙胺(0.256mL；1.88mol)。于室溫下在旋轉(zhuǎn)混合器中震搖反應(yīng)物45分鐘。過(guò)濾除去該溶液，順序用DMF、二氯甲烷、MeOH洗滌樹(shù)脂。重復(fù)洗滌順序3次。
在真空下干燥20分鐘后，將所述樹(shù)脂用15mL TFA溶液(TFA/二氯甲烷/水20201v/v)處理。將該反應(yīng)物震搖2小時(shí)，過(guò)濾后收集TFA溶液。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA，所述化合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到2，2-二氟-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽(8.6mg，5％)，為白色固體。
ESI MS m/e 420.5M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(d，J＝4Hz，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.41(s，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，3.99(m，2H)，3.05(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95-1.71(m，8H). 實(shí)施例2596 5-溴-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成5-溴-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 408.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(s，1H)，7.10(s，1H)，6.60(s，1H)，4.08-3.97(m，2H)，3.05(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95-1.71(m，8H). 實(shí)施例2597 3，5-二溴-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成3，5-二溴-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 496.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(m，J＝4Hz，1H)，8.02-7.91(m，3H)7.41(s，1H)，4.12-3.97(m，2H)，3.05(s，3H)，1.99(s，3H)，1.95-1.71(m，8H). 實(shí)施例2598 3-氟-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成3-氟-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 426.4M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(m，1H)，7.98(d，J＝4Hz，1H)7.68(d，J＝4Hz1H)，7.43-7.41(s，1H)4.31-3.81(m，2H)，3.05(s，3H)，1.87(s，3H)，1.87-1.73(m，8H). 實(shí)施例2599 N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 424.3M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝4Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)7.72-7.55(s，1H)，7.47-7.31(m，3H)，4.31-3.82(m，2H)，3.05(s，3H)，1.98(s，3H)，1.96-1.72(m，8H). 實(shí)施例2600 N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
向(2-氯-5-甲基-嘧啶-4基)-甲基-胺(200mg，1.27mmol)在1mL 2-丙醇溶液中加入順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺(676mg，1.91mmol)和DIEA(2.54mmol)。于180℃，在微波合成儀中將該混合物加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，該物質(zhì)經(jīng)層析(70-95％乙酸乙酯/己烷)。將在二氯甲烷中的合并的化合物加入2M HCl的乙醚溶液(1.5ml，0.38mmol)中。真空除去溶劑，得到N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽(385.5mg，0.75mmol，59％)，為白色固體。
ESI MS 476.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.7(s，1H)，8.64(s，1H)，8.35(s，2H)，8.14(s，1H)，8.09(bs，1H)，8.00(bs，1H)，7.45(s，1H)，3.83(bs，1H)，3.75(bs，1H)，3.20(s，3H)，2.77-2.76(d，J＝4Hz，3H)，1.76(m，2H)，1.58(m，6H). 實(shí)施例2601 N-(順式-4-{[4-(乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(乙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 390.4M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝4Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.68(m，1H)，7.42(s，1H)，7.38(m，1H)，4.22-3.99(m，2H)，3.63-3.56(quartet，J＝4Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.93-1.81(m，8H)，1.29-1.19(t，J＝8Hz，3H). 實(shí)施例2602 3，4-二氟-N-(順式-4-{[4-(異丙基氨基)-5-甲基嘧啶-2基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成3，4-二氟-N-(順式-4-{[4-(異丙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e404.4M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.68(m，1H)，7.42(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，4.28-4.07(m，3H)，2.03(s，3H)，1.99-1.79(m，8H)，1.31-1.26(d，J＝12Hz，6H). 實(shí)施例2603 N-(順式-4-{[4-(環(huán)丙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(環(huán)丙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 402.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78-7.73(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.42(s，1H)，7.40-7.33(m，1H)，4.26-3.88(m，2H)，3.02-2.96(m，1H)，1.97-1.81(m，11H)，0.90-0.85(m，2H)，0.72-0.68(m，2H). 實(shí)施例2604 3，4-二氟-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成3，4-二氟-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e376.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80-7.75(m，1H)，7.68(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，4.31-4.06(m，2H)，3.05(s，3H)，2.04(s，3H)，1.99-1.75(m，8H). 實(shí)施例2605 2-(3，4-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-(3，4-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 438.3M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(m，2H)，7.20(s，1H)，6.97-6.94(m，1H)，4.55(s，2H)，3.92-3.34(s，2H)3.04(s，3H)，1.98(s，3H)，1.53-1.71(m，8H). 實(shí)施例2606 2-(2，3-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-(2，3-二氯苯氧基)-N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2595的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 438.3M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(s，1H)，7.31-6.92(m，3H)，4.65(s，2H)，4.07-3.95(m，2H)，3.05(s，3H)，1.98(s，3H)，1.93-1.69(m，8H). 實(shí)施例2607 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2，4-二氯-5，6-二甲基-嘧啶。
向2，4-二羥基-5，6-二甲基嘧啶(6.2g，0.044mol)在POCl3(25mL)中的懸浮液中緩慢加入N，N-二甲基苯胺(6.18mL，0.049mol)。然后于125℃，將該混合物回流3小時(shí)。此時(shí)，起始原料完全溶解，表示該反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)混合物，然后緩慢傾入冰中，以猝滅POCl3(小心放熱！)。過(guò)濾形成的沉淀，用冰冷卻的水洗滌。將該沉淀物在高真空下干燥過(guò)夜，得到2，4-二氯-5，6-二甲基-嘧啶(7.2g，0.041mol，92％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.56(s，3H)，2.36(s，3H)。
步驟B合成(2-氯-5，6-二甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
向2，4-二氯-5，6-二甲基-嘧啶(0.2g，0.0011mol)的1mL2-丙醇溶液中加入DIEA(268uL，0.0017mol)和二甲基胺(514uL，0.0010mol)。然后于170℃，將該混合物加熱10分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，生成的油狀物經(jīng)柱純化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到(2-氯-5，6-二甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(75mg，0.40mmol，40％)，為白色固體。
ESI MS 186.0M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.03(s，6H)，2.37(s，3H)，2.15(s，3H). 步驟C合成順式-[4-(4-二甲基氨基-5，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
向(2-氯-5，6-二甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(0.5g，0.0027mol)的2mL2-丙醇溶液中加入DIEA(514uL，0.0040mol)和順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(635mg，0.0030mol)。然后于170℃，將該混合物加熱1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，生成的油狀物經(jīng)柱純化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到順式-[4-(4-二甲基氨基-5，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(875mg，2.4mmol，89％)，為白色固體。
ESI MS 364.6M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.97(m，1H)，3.53(m，1H)，2.95(s，6H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H)，1.78-1.55(m，8H)，1.48(s，9H). 步驟D合成順式-4-(4-二甲基氨基-5，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷。
向順式-[4-(4-二甲基氨基-5，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(3.4g，0.0094mol)的40mL二氯甲烷溶液中加入TFA(1.4mL，0.019mol)。于室溫下攪拌該溶液4小時(shí)(或者直至經(jīng)TLC判斷反應(yīng)完成)。蒸發(fā)過(guò)量的溶劑，使生成的油狀物溶于30mL二氯甲烷中。將有機(jī)層用30mL稀NaOH(aq)/碳酸氫鈉(aq)溶液提取(在提取期間，用pH試紙指示劑證實(shí)含水層保持堿性)。將含水層用二氯甲烷回提兩次，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到順式-4-(4-二甲基氨基-5，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(2.2g，0.0084mol，90％)，為白色固體。
ESI MS 264.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.99(m，1H)，2.95(s，6H)，2.80(m，1H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H)，1.84-1.67(m，6H)，1.52-1.49(m，2H). 步驟E合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(30mg，0.11mmol)的0.5mL DMF溶液中加入吡啶(13.8uL，0.17mmol)和苯甲酰氯(12.6uL，0.11mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后將0.5mL DMSO加入到該混合物中。然后使所述化合物經(jīng)制備型LCMS純化，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(27mg，0.056mmol，52％)，為白色固體TFA鹽。
ESI MS m/e 368.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85-7.83(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，4.15(m，1H)，4.03(m，1H)，3.28(s，6H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)，2.00-1.80(m，8H). 實(shí)施例2608 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2607的方法，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體TFA鹽。
ESI MS m/e 436.4M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz)，7.71(t，1H，J＝8.0Hz)，4.16(m，1H)，4.05(m，1H)，3.28(s，6H)，2.34(s，3H)，2.20(s，3H)，2.00-1.82(m，8H). 實(shí)施例2609 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基煙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基煙酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(30mg，0.11mmol)的0.5mL DMF溶液中加入2-羥基煙酸(15mg，0.11mmol)、DIEA(29.8uL，0.17mmol)和HATU(52mg，0.14mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后將0.5mL DMSO加入到該混合物中。然后使所述化合物經(jīng)制備型LCMS純化，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基煙酰胺三氟乙酸鹽(17mg，0.034mmol，31％)，為白色固體。
ESI MSm/e 385.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝2.0Hz)，7.70(dd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝2.0Hz)，6.61(t，1H，J＝6.8Hz)，4.17(m，1H)，4.01(m，1H)，3.28(s，6H)，2.33(s，3H)，2.19(s，3H)，1.98-1.72(m，8H). 實(shí)施例2610 5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2609的類(lèi)似的方法，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體TFA鹽。
ESI MS m/e436.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(d，1H，J＝3.6Hz)，6.63(d，1H，J＝3.2Hz)，4.16(m，1H)，3.99(m，1H)，3.27(s，6H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)，1.98-1.95(m，2H)，1.89-1.76(m，6H). 實(shí)施例2611 N2-{順式-4-[(3，5-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5，6-四甲基嘧啶-2，4-二胺雙-三氟乙酸鹽步驟A合成N2-{順式-4-[(3，5-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5，6-四甲基嘧啶-2，4-二胺雙-三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(26.3mg，0.1mmol)的0.5mL MeOH溶液中加入3，5-二甲氧基苯甲醛(15.0mg，0.09mmol)。于室溫下攪拌該混合物半小時(shí)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(84.8mg，0.4mmol)。于室溫下攪拌該混合物過(guò)夜，然后將0.5mL DMSO加入到該混合物中。然后使所述化合物經(jīng)制備型LCMS純化，得到N2-{順式-4-[(3，5-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5，6-四甲基嘧啶-2，4-二胺雙-三氟乙酸酯(24mg，0.037mmol，42％)，為白色固體TFA鹽。
ESI MS m/e 414.6M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.71(d，2H，J＝2.0Hz)，6.59(t，1H，J＝2.0Hz)，4.28(m，1H)，4.21(s，2H)，3.84(s，6H)，3.28(m，1H)，3.27(s，6H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)，2.10-2.08(m，4H)，1.85-1.83(m，4H). 實(shí)施例2612 N2-{順式-4-[(3-溴芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5，6-四甲基嘧啶-2，4-二胺雙-三氟乙酸鹽步驟A合成N2-{順式-4-[(3-溴芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5，6-四甲基嘧啶-2，4-二胺雙-三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2611的方法，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體TFA鹽。
ESI MS m/e 432.4M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝4Hz)，4.29(m，3H)，3.28(m，1H)，3.27(s，6H)，2.34(s，3H)，2.20(s，3H)，2.11-2.09(m，4H)，1.87-1.82(m，4H). 實(shí)施例2613 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(26.3mg，0.1mmol)的0.5mL DMSO溶液中加入3-甲氧基苯基異氰酸酯(13.1uL，0.1mmol)。于室溫下攪拌該混合物過(guò)夜，然后將0.5mLDMSO加入到該混合物中。然后所述化合物經(jīng)制備型LC MS純化，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3-甲氧基苯基)脲三氟乙酸鹽(28mg，0.053mmol，53％)，為白色固體。
ESI MS m/e 413.6M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(m，2H)，6.86(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz)，6.58(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，4.03(m，1H)，3.82(m，1H)，3.79(s，3H)，3.27(s，6H)，2.33(s，3H)，2.19(s，3H)，1.92-1.73(m，8H). 實(shí)施例2614 N-(3，5-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲三氟乙酸酯步驟A合成N-(3，5-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6-二甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2613的方法，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體TFA鹽。
ESI MS m/e 419.3M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.08-7.03(m，2H)，6.55-6.49(m，1H)，4.04(m，1H)，3.81(m，1H)，3.28(s，6H)，2.33(s，3H)，2.20(s，3H)，1.93-1.73(m，8H). 實(shí)施例2615 1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(35mg，0.14mmol)、1-(4-氯代苯基)-環(huán)丁烷羧酸(30mg，1當(dāng)量)的DCM(2mL)溶液中加入HATU(58mg，1.1當(dāng)量)，接著加入Et3N(40μL，2當(dāng)量)。于室溫下攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，經(jīng)LCMS證實(shí)反應(yīng)完成。除去揮發(fā)性溶劑后，所述殘留物經(jīng)制備型HPLC純化，得到32mg(41％)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色固體。
ESI MS m/e 442M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.6(bs，1H)，8.38(d，1H，J＝7.2Hz)，7.32-7.22(m，5H)，5.76(d，1H，J＝8.8Hz)，4.09(bs，1H)，3.81(m，1H)，3.26(s，6H)，2.77(m，2H)，2.44(m，2H)，2.22(s，3H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.65～1.50(m，8H). 實(shí)施例2616 2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2615的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 430M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.3(bs，1H)，8.21(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(bs，4H)，7.22(m，1H)，5.67(d，1H，J＝8.4Hz)，4.09(bs，1H)，3.85(m，1H)，3.26(s，6H)，2.22(s，3H)，1.71～1.61(m，6H)，1.54(s，6H)，1.50(m，2H). 實(shí)施例2617 2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2615的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 532M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.9(bs，1H)，8.68(d，1H，J＝7.6Hz)，7.78(s，2H)，7.72(s，1H)，7.21(d，1H，J＝4.4Hz)，6.14(d，1H，J＝8.4Hz)，4.20(bs，1H)，3.93(m，1H)，3.26(s，6H)，2.22(s，3H)，1.77～1.56(m，8H)，1.61(s，6H). 實(shí)施例2618 2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2615的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 504M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.8(bs，1H)，8.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(s，2H)，7.73(s，1H)，7.22(m，1H)，5.87(d，1H，J＝8.0Hz)，4.15(bs，1H)，3.96(m，1H)，3.62(s，2H)，3.28(s，6H)，2.24(s，3H)，1.80～1.65(m，8H). 實(shí)施例2619 1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(36mg，0.14mmol)、1-(4-氯代苯基)-環(huán)丙烷羧酸(31mg，1當(dāng)量)的DCM(2mL)溶液中加入HATU(60mg，1.1當(dāng)量)，接著加入Et3N(40μL，2當(dāng)量)。于室溫下攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，經(jīng)ESI MS證實(shí)反應(yīng)完成。除去揮發(fā)性溶劑后，所述殘留物經(jīng)制備型HPLC純化，得到45mg(72％)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色固體。
ESI MS m/e 428M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.4(bs，1H)，8.61(d，1H，J＝7.2Hz)，7.32(m，4H)，5.70(s，1H)，5.46(d，1H，J＝8.0Hz)，4.04(bs，1H)，3.79(m，1H)，3.21(s，3H)，3.10(s，3H)，2.31(s，3H)，1.68～1.47(m，9H)，1.22(m，1H)，1.00(m，2H). 實(shí)施例2620 1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丁烷甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2619的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 442M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.1(bs，1H)，8.41(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(s，4H)，5.95(d，1H，J＝8.8Hz)，5.72(s，1H)，4.14(bs，1H)，3.82(m，1H)，3.21(s，3H)，3.11(s，3H)，2.77(m，2H)，2.44(m，2H)，2.31(s，3H)，2.01(m，1H)，1.83(m，1H)，1.70～1.50(m，8H). 實(shí)施例2621 1-(2，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成1-(2，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2619的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 462M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.4(bs，1H)，8.54(bs，1H)，7.43(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26(d，1H，J＝8.0Hz)，5.70(s，1H)，5.39(d，1H，J＝8.0Hz)，4.06(bs，1H)，3.84(m，1H)，3.20(s，3H)，3.10(s，3H)，2.30(s，3H)，1.69～1.62(m，8H)，1.50(m，2H)，1.01(m，2H). 實(shí)施例2622 2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基丙酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2619的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 532M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.8(bs，1H)，8.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(s，2H)，7.72(s，1H)，6.20(d，1H，J＝8.4Hz)，5.70(s，1H)，4.24(bs，1H)，3.94(bm，1H)，3.22(s，3H)，3.10(s，3H)，2.30(s，3H)，1.79～1.60(m，8H)，1.61(s，6H). 實(shí)施例2623 2-(3，4-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺鹽酸鹽步驟A2-(3，4-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺鹽酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(43mg，0.17mmol)、3，4-二氟扁桃酸(34mg，1當(dāng)量)的DCM(2mL)溶液中加入HATU(68mg，1.1當(dāng)量)，接著加入Et3N(50μL，2當(dāng)量)。于室溫下攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，然后猝滅。除去揮發(fā)性溶劑后，所述殘留物經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-94:6)。分離28mg(39％)產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。
ESI MS m/e 420M+H+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39～7.20(m，3H)，7.04(m，1H)，5.05(s，1H)，4.08(bs，1H)，3.89(bs，1H)，3.26(s，6H)，2.22(s，3H)，1.78～1.60(m，8H)，兩個(gè)可交換的質(zhì)子(-NH-和-OH)未檢測(cè)到。
實(shí)施例2624 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
采用實(shí)施例2623的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 452M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(bs，1H)，7.22(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝8.0Hz)，7.22(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，5.10(s，1H)，4.04(bs，1H)，3.89(bs，1H)，3.20(s，6H)，2.18(s，3H)，1.78～1.64(m，8H)，一個(gè)可交換的質(zhì)子(-OH)未檢測(cè)到。
實(shí)施例2625 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。
采用實(shí)施例2623的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 414M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(d，1H，J＝6.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(s，1H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，6.78(d，1H，J＝7.6Hz)，4.98(s，1H)，4.06(bs，1H)，3.90(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.25(s，6H)，2.20(s，3H)，1.78～1.64(m，8H. 實(shí)施例2626 2-(3-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺步驟A合成2-(3-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺。
采用實(shí)施例2623的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 418M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(bs，1H)，7.44(s，1H)，7.33(m，1H)，7.21(m，2H)，7.12(bs，1H)，5.03(s，1H)，4.08(bs，1H)，3.88(bs，1H)，3.24(s，6H)，2.19(s，3H)，1.78～1.63(m，8H). 實(shí)施例2627 2-(2，3-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺步驟A合成2-(2，3-二氟苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基乙酰胺。
采用實(shí)施例2623的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 420M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.14(m，1H)，7.06(m，2H)，6.73(d，1H，J＝8.0Hz)，5.32(s，1H)，4.06(bs，1H)，3.93(bs，1H)，3.22(s，6H)，2.20(s，3H)，1.78～1.64(m，8H). 實(shí)施例2628 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(45mg，0.18mmol)的IPA(2mL)溶液中加入2-三氟甲基苯磺酰氯(44mg，1當(dāng)量)，接著加入DIEA(50μL，2當(dāng)量)。于室溫、惰性氣氛下攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)，經(jīng)ESI MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。用DCM(7mL)稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉(1 x 5mL)和水(1 x 5mL)洗滌，并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-95:5)。分離出31mg(38％)產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。
ESI MS m/e 458M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2(bs，1H)，8.13(m，2H)，8.06(d，1H，J＝6.0Hz)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87(t，1H，J＝7.6Hz)，7.79(t，1H，J＝7.6Hz)，7.62(bs，1H)，3.78(bs，1H)，3.22(s，6H)，3.21(bs，1H)，2.20(s，3H)，1.78～1.54(m，8H). 實(shí)施例2629 4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯磺酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯磺酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2628的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 424M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9(bs，1H)，7.92(bs，1H)，7.83(s，1H，與7.81ppm的雙峰重疊)，7.81(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(bs，1H)，3.74(bs，1H)，3.21(s，6H)，3.08(bs，1H)，2.20(s，3H)，1.70-1.44(m，8H)。
實(shí)施例2630 2-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯磺酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯磺酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2628的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 468M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9(bs，1H)，8.00(d，1H，J＝7.2Hz)，7.92(bs，1H)，7.82(d，2H，J＝7.6Hz)，7.59～7.48(m，3H)，3.73(bs，1H)，3.21(s，6H)，3.20(bs，1H)，2.20(s，3H)，1.72(m，2H)，1.58(m，6H). 實(shí)施例2631 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2628的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 396M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.1(bs，1H)，7.99(bs，1H)，7.92(bs，1H)，7.88(d，1H，J＝4.8Hz)，7.60(bs，1H)，7.57(d，1H，J＝2.8Hz)，7.14(t，1H，J＝4.8Hz)，3.75(bs，1H)，3.22(s，6H)，3.17(bs，1H)，2.20(s，3H)，1.70～1.51(m，8H). 實(shí)施例2632 N，N4，5-三甲基-N2-(順式-4-{[3-(三氟甲基)芐基]氨基}環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺雙三氟乙酸鹽步驟A合成N4，N4，5-三甲基-N2-(順式-4-{[3-(三氟甲基)芐基]氨基}-環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺雙三氟乙酸鹽。
將順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(31mg，0.12mmol)和3-三氟甲基苯甲醛(22mg，1當(dāng)量)的MeOH(1.5mL)溶液于室溫下攪拌4小時(shí)。將NaBH(OAc)3(85mg、約4當(dāng)量)加入到該反應(yīng)物中，將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。用水猝滅反應(yīng)物，用DCM提取，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化。分離出35mg(54％)N4，N4，5-三甲基-N2-(順式-4-{[3-(三氟甲基)芐基]氨基}環(huán)己基)嘧啶-2，4-二胺雙三氟乙酸鹽，為白色粉末。
ESI MS m/e 408M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.7(bs，1H)，9.70(bs，2H)，8.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.70(m，2H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(t，1H，J＝8.4Hz)，4.31(m，1H)，4.23(s，2H)，330(m，1H)，3.29(s，6H)，2.25(s，3H)，2.05(m，2H)，1.93(m，4H)，1.64(m，2H). 實(shí)施例2633 N2-(順式-4-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺雙三氟乙酸鹽步驟A合成N2-(順式-4-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺雙三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2632的方法，獲得標(biāo)題化合物； ESI MS m/e 406M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.8(bs，1H)，9.60(bs，1H)，8.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.48(t，1H，JF-H＝73.6Hz)，4.31(m，1H)，4.15(s，2H)，3.40(bs，1H)，3.29(s，6H)，2.24(s，3H)，2.05(m，2H)，1.90(m，4H)，1.63(m，2H). 實(shí)施例2634 N2-(順式-4-[(3-溴-4-甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺雙三氟乙酸鹽步驟A合成N2-{順式-4-[(3-溴-4-甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺雙三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2632的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 448M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.8(bs，1H)，9.44(bs，1H)，8.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58(d，1H，J＝2.4Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.8and2.0Hz)，7.24(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，4.29(m，1H)，4.07(s，2H)，3.86(s，3H)，3.28(s，6H)，3.25(bs，1H)，2.24(s，3H)，2.05～1.85(m，6H)，1.64(m，2H). 實(shí)施例2635 N2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺雙三氟乙酸鹽步驟A合成2-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺。
使順式-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(3.5g，14.0mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在冰浴上冷卻至0℃。將溴-乙酰溴(1.26mL，14.0mmol)滴加到在冰浴中攪拌的溶液中。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。蒸發(fā)除去二氯甲烷，得到2-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺，為略帶桃色的粗制固體(6.1g，95％)。
ESI MS m/z 370.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.20(s，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝6.8Hz，1H)，4.15(s，1H)，3.97-3.89(m，3H)，3.31(s，6H)，2.27(s，3H)，1.93-1.72(m，8H). 步驟B合成N2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺雙三氟乙酸鹽。
將2-溴-N-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺(50mg，0.135mmol)和(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺(48mg，0.270mmol)溶解于0.8mL DMF中。在Smith合成器中，在180℃下，將反應(yīng)混合物加熱50分鐘。粗品經(jīng)HPLC純化，得到N2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N2-甲基甘氨酰胺雙三氟乙酸鹽，為白色固體(12.8mg，18％)。
ESI MS m/z 465.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝6.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.8Hz，1H)，6.67-6.65(m，1H)，6.57(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.13(s，1H)，3.98(s，1H)，3.86(s，2H)，3.29(s，6H)，3.06(s，3H)，2.25(s，3H)，1.73-1.62(m，8H). 實(shí)施例2636 N-[((1R，3S)-3-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)戊基)甲基]-2-(4-氟代苯氧基)煙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成(3-{[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]甲基}-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁基酯。
于室溫下，將(3-氨基甲基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.050g，0.23mmol)、2-氯代煙酰氯(0.041g，0.23mmol)和二異丙基乙胺(0.061mL，0.34mmol)在二氯甲烷(2.00mL)中混和并攪拌18小時(shí)。濃縮該混合物，經(jīng)快速硅膠層析純化(5％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到(3-{[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]甲基}-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.035g，43％)，為固體。
ESI MS m/e 354，M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(dd，Jaa＝1.5Hz，Jab＝4.7Hz，1H)，8.11(dd，Jaa＝1.5Hz，Jab＝7.6Hz，1H)，7.35(dq，Jaa＝1.2Hz，Jab＝4.8Hz，Jac＝7.6Hz，1H)，6.56(bs，1H)，4.59(bs，1H)，3.97(m，1H)，3.48(m，2H)，2.27(m，2H)，1.94(m，2H)，1.49(m，1H)，1.44(s，9H)，1.25(m，2H). 步驟B合成N-(3-氨基-環(huán)戊基甲基)-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺。
使用Smith合成儀微波裝置。將(3-{[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]甲基}-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.23mmol)，4-氟代苯酚(0.026g，0.23mmol)、碳酸銫(0.152g，0.46mmol)和二氧六環(huán)(2.00mL)混和并加熱至180℃1小時(shí)。加入三氟乙酸(3.00mL)，將該混合物攪拌18小時(shí)。然后濃縮之，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷提取，濃縮，得到N-(3-氨基-環(huán)戊基甲基)-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺，為粗產(chǎn)物。
ESI MS m/e 330，M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(dd，Jaa＝1.0Hz，Jab＝7.6Hz，1H)，8.19(dd，Jaa＝1.9Hz，Jab＝3.9Hz，1H)，8.06(t，J＝5.8Hz，1Hz)，6.91(t，J＝8.2Hz，1H)，6.77(dd，Jaa＝3.6Hz，Jab＝3.2Hz，1H)，3.62(m，2H)，2.26(m，2H)，2.05(m，1H)，1.81(m，2H)，1.62(m，1H)，1.48(m，2H). 步驟C合成N-[((1R，3S)-3-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)戊基)甲基]-2-(4-氟代苯氧基)煙酰胺三氟乙酸鹽。
使用Smith合成儀微波裝置，將5-甲基-4-二甲基氨基-2-氯嘧啶(0.040g，0.23mmol)、N-(3-氨基-環(huán)戊基甲基)-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺(0.23mmol)、二異丙基-乙胺(0.061mL，0.34mmol)和異丙醇(2.00mL)混和并加熱至180℃2小時(shí)。然后混合物經(jīng)制備型LCMS純化(梯度15-95％乙腈-含0.05％TFA的水)，得到N-[((1R，3S)-3-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)戊基)甲基]-2-(4-氟代苯氧基)煙酰胺三氟乙酸鹽，為白色固體(0.018g，13.5％兩步)。
ESI MS m/e 465，M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(bs，1H)，8.44(t，J＝5.7Hz，1H)，8.16(dd，Jaa＝1.9Hz，Jab＝4.8Hz，1H)，8.04(dd，Jaa＝1.8Hz，Jab＝74Hz，1H)，7.98(bs，1H)，7.53(s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，4.08(bs，1H)，3.22(s，6H)，2.53(s，3H)，2.19(m，2H)，1.95(m，1H)，1.71(m，1H)，1.54(m，2H)，1.46(m，2H)，1.22(m，2H). 實(shí)施例2637 N-[((1R，3S)-3-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)戊基)甲基]-6-(2-甲氧基苯氧基)煙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成(3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁基酯。
于室溫下，將(3-氨基甲基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.050g，0.23mmol)、6-氯代煙酰氯(0.041g，0.23mmol)和二異丙基乙胺(0.061mL，0.34mmol)在二氯甲烷(2.00mL)中混和并攪拌18小時(shí)。濃縮該混合物，經(jīng)快速硅膠層析純化(5％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到橙色凝膠。
ESI MS m/e 354，M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(dd，Jaa＝1.8Hz，Jab＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，6.48(bs，1H)，4.65(d，J＝8Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.46(m，2H)，2.25(m，2H)，1.98(m，2H)，1.81(m，1H)，1.47(s，9H)，1.18(m，2H). 步驟B合成N-[((1R，3S)-3-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)戊基)甲基]-6-(2-甲氧基苯氧基)煙酰胺三氟乙酸鹽。
使用Smith合成儀微波裝置。將(3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]甲基}-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.23mmol)、2-甲氧基苯酚(0.029g，0.23mmol)、碳酸銫(0.152g，0.46mmol)和二氧六環(huán)(2.00mL)混和并加熱至180℃1小時(shí)。加入三氟乙酸(3.00mL)，將該混合物攪拌18小時(shí)。然后濃縮之，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷提取，濃縮得到泡沫物。加入5-甲基-4-二甲基氨基-2-氯嘧啶(0.040g，0.23mmol)、二異丙基乙胺(0.061mL，0.34mmol)和異丙醇(2.00mL)，使用Smith合成儀微波裝置，將合并的混合物加熱至180℃2小時(shí)，然后使該混合物經(jīng)制備型LCMS純化(梯度15-95％乙腈-含0.05％ TFA的水)，得到N-[((1R，3S)-3-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)戊基)甲基]-6-(2-甲氧基苯氧基)煙酰胺三氟乙酸鹽，為白色固體(0.011g，8.1％四步)。
ESI MS m/e 477，M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(bs，1H)，8.63(s，1H)，8.16(dd，Jaa＝2.2Hz，Jab＝8.6Hz，1H)，7.58(bs，1H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝6.2Hz，1H)，7.16(dd，Jaa＝1.5Hz，Jab＝7.7Hz，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝12Hz，1H)，4.25(bs，1H)，3.75(s，3H)，3.66(m，1H)，3.29(s，6H)，3.11(m，2H)，2.52(m，2H)，2.23(s，3H)，2.10(m，2H)，1.78(m，1H)，1.62(m，2H). 實(shí)施例2638 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(3-氟代苯氧基)乙酰胺步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-溴乙酰胺。
于0℃、惰性氣氛下，向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(150mg，0.6mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加入溴乙酰溴(120mg，1當(dāng)量)。攪拌5分鐘后，將DIEA(0.1mL，1當(dāng)量)加入到該反應(yīng)物中。于低于15℃的溫度，攪拌反應(yīng)物另外3小時(shí)，猝滅，經(jīng)柱層析純化。
分離出0.12g(55％)產(chǎn)物。
步驟B合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(3-氟代苯氧基)乙酰胺。
于180°，將盛有N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-溴乙酰胺(30mg，0.08mmol)、3-氟代苯酚(27mg，3當(dāng)量)和Cs2CO3(30mg，1.1當(dāng)量)的二氧六環(huán)(約0.7mL)非勻相溶液的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)3000秒鐘。用DCM稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉(2x)和水(1x)洗滌，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到11mg(34％)產(chǎn)物。
ESI MS m/e 402M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.26(m，1H)，6.74～6.63(m，3H)，6.51(d，1H，J＝8.0Hz)，5.15(bs，1H)，4.45(s，2H)，4.01(m，1H)，3.97(bs，1H)，3.05(s，6H)，2.15(s，3H)，1.82～1.61(m，8H). 實(shí)施例2639 2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺步驟A合成2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺。
采用實(shí)施例2638的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 419M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(m，2H)，7.53(s，1H)，7.27(t，1H，J＝2.4Hz)，6.56(d，1H，J＝7.6Hz)，5.57(bs，1H)，4.50(s，2H)，4.01(bs，2H)，3.08(s，6H)，2.16(s，3H)，1.83～1.64(m，8H). 實(shí)施例2640 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-乙基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺步驟A合成2，4-二氯-5-乙基嘧啶。
向5-乙基尿嘧啶(1g，7.1mmol)在POCl3(4.5mL)中的懸浮液中緩慢加入N，N-二甲基苯胺(1mL)。將該反應(yīng)物回流加熱(約120℃)5小時(shí)，直至起始原料完全溶解，整個(gè)溶液轉(zhuǎn)為紫色。使混合物冷卻，極其緩慢地傾入冰上(約40g)。過(guò)濾生成的沉淀，用冰水洗滌。用最少量的DCM溶解沉淀，傾入短硅膠柱中，經(jīng)DCM柱層析獲得產(chǎn)物(1.2g，約100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，2.75(q，2H，J＝7.6Hz)，1.29(t，3H，J＝7.6Hz). 步驟B合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-乙基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺。
在冰浴中，將2，4-二氯-5-乙基嘧啶(1.2g，6.8mmol)的THF(15mL)溶液冷卻至5℃，緩慢加入2M-二甲基胺(7mL，2當(dāng)量)。于約10℃下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，除去揮發(fā)性溶劑。所述殘留物經(jīng)柱層析純化(己烷:DCM＝50:50-10:90)，得到0.89g(70％)2-氯-4-二甲基氨基-5-乙基嘧啶ESI MSm/e＝186M+H+。
于180°，將盛有2-氯-4-二甲基氨基-5-乙基嘧啶(35mg，0.019mmol)、順式-(4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(48mg，1當(dāng)量)、DIEA(50mg，2當(dāng)量)和IPA(1mL)的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)2小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用1-N HCl和水洗滌，濃縮，經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-95:5)，得到11mg(14％)產(chǎn)物。
ESI MS m/e 404M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.61(m，1H)，7.48(m，1H)，7.19(m，1H)，5.99(d，1H，J＝7.2Hz)，4.38(d，1H，J＝6.0Hz)，4.20(m，1H)，4.12(m，1H)，3.10(s，6H)，2.29(q，2H，J＝7.2Hz)，1.96～1.64(m，8H)，1.18(t，3H，J＝7.6Hz). 實(shí)施例2641 N-[順式-4-({4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基嘧啶-2-基}氨基)環(huán)己基]-3，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-({4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基嘧啶-2-基}氨基)環(huán)己基]-3，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽。
于<10℃，將2，4-二氯-5-甲基嘧啶(2.6g，16mmol)和乙基甲基胺(2.7mL，2當(dāng)量)的THF(20mL)溶液攪拌4小時(shí)。除去揮發(fā)性溶劑后，所述殘留物經(jīng)柱層析純化。分離出1.3g(45％)of2-氯-4-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基嘧啶。
ESI MS m/e 186M+H+。
于180°，將盛有2-氯-4-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基嘧啶(80mg，0.019mmol)、順式-(4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(100mg，1當(dāng)量)、DIEA(0.14mL，2當(dāng)量)和IPA(1mL)的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)2小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用1-N HCl和水洗滌，濃縮，經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-95:5)，得到35mg(20％)產(chǎn)物，其可轉(zhuǎn)化為HCl鹽。
ESI MS m/e 404M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(bs，1H)，8.36(bs，1H)，7.97(d，1H，J＝6.0Hz)，7.90(m，1H)，7.73(m，1H)，7.63(s，1H)，7.51(m，1H)，3.85(bm，2H)，3.65(q，2H，J＝7.2Hz)，3.25(s，3H)，2.22(s，3H)，1.84(m，2H)，1.69(m，6H)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz). 實(shí)施例2642 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-氯-4-二甲基氨基-5-三氟甲基嘧啶。
于0℃，向2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1g，4.6mmol)的THF(15mL)溶液中加入2M-二甲基胺(4.6mL，2當(dāng)量)。于<5℃，將反應(yīng)物攪拌另外1.5小時(shí)，濃縮，經(jīng)柱層析純化(DCM:己烷:MeOH＝90:10:0-95:0:5)。分離出0.49g(47％)2-氯-4-二甲基氨基-5-三氟甲基嘧啶。
ESI MS m/e 226M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，3.21(s，6H). 步驟B合成順式-[4-(4-二甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
于175°，將盛有2-氯-4-二甲基氨基-5-三氟甲基嘧啶(0.49g，2.0mmol)、順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.47g，1當(dāng)量)、DIEA(0.7mL，2當(dāng)量)的IPA(2.5mL)溶液的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)2小時(shí)。濃縮該溶液，經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-96:4)。分離出0.57g(65％)順式-[4-(4-二甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
ESI MS m/e 404M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，5.10(bs，1H)，4.53(bs，1H)，3.94(bs，1H)，3.61(bs，1H)，3.09(s，6H)，1.78～1.49(m，8H)，1.44(s，9H). 步驟C合成順式-N-(4-二甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺。
向順式-[4-(4-二甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.55g，1.3mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(7mL)。于室溫下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)并濃縮。將所述殘留物用飽和NaOH中和，將含水層用DCM(3x)提取。合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥，濃縮，得到0.25g(65％)順式-N-(4-二甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺。
ESI MS m/e 304M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，5.42(bs，1H)，3.98(bs，1H)，3.09(s，6H)，2.87(bs，1H)，1.81(m，2H)，1.73～1.65(m，4H)，1.43(m，4H). 步驟D合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-N-(4-二甲基氨基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(30mg，0.01mmol)的無(wú)水苯(2mL)溶液中加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(27mg，1當(dāng)量)，接著加入Et3N(20μL，2.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化。分離出32mg(49％)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色粉末。
ESI MS m/e 544M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(d，1H，J＝8.0Hz)，8.47(s，1H)，8.32(s，2H)，8.07(s，1H)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，4.31(bs，1H)，4.20(bs，1H)，3.33(s，6H)，1.93～1.79(m，8H. 實(shí)施例2643 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
采用實(shí)施例2642的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 492M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(d，1H，J＝8.0Hz)，8.05(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(m，2H，overlapped with solvent)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，4.27(bs，1H)，4.18(bs，1H)，3.31(s，6H)，1.89～1.77(m，8H). 實(shí)施例2644 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亞磺?；鶀乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(3-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙酸乙基酯。
于62℃，將溴代乙酸乙基酯(0.65g，3.2mmol)、3-三氟甲基苯硫酚(0.88g，1.5當(dāng)量)和Et3N(1.5mL)的THF(15mL)溶液攪拌2小時(shí)。用DCM稀釋該混合物，用飽和碳酸氫鈉(3x)和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物(0.73g，85％)無(wú)須進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46～7.37(m，2H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，3.66(s，2H)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz). 步驟B合成(3-三氟甲基-苯基亞磺?；?-乙酸乙基酯。
于0℃、氬氣氛下，向(3-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙酸乙基酯(0.5g，1.9mmol)的DCM(10mL)溶液中加入77％-MCPBA(0.42g，1當(dāng)量)。將該反應(yīng)物再攪拌3小時(shí)，用DCM稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c和水洗滌，并濃縮。經(jīng)柱層析(己烷EtOAc＝95:5-80:20)分離(3-三氟甲基-苯基亞磺?；?-乙酸乙基酯(0.34g，64％)和(3-三氟甲基-苯基磺?；?-乙酸乙基酯(0.15g，27％)。
(3-三氟甲基-苯基亞磺?；?-乙酸乙基酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(d，1H，J＝8.0Hz)，7.67(t，1H，J＝8.0Hz)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，3.86(d，1H，J＝14.0Hz)，3.70(d，1H，J＝14.0Hz)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz). (3-三氟甲基-苯基磺酰基)-乙酸乙基酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.6Hz)，7.94(d，1H，J＝7.6Hz)，7.74(t，1H，J＝7.6Hz)，4.15(s，2H)，4.14(q，2H，J＝7.6Hz)，1.20(t，3H，J＝7.2Hz). 步驟C合成(3-三氟甲基-苯基亞磺?；?-乙酸。
向(3-三氟甲基-苯基亞磺?；?-乙酸乙基酯(0.2g，0.7mmol)在水(5mL)/EtOH(0.5mL)的異相溶液中加入KOH(120mg，3當(dāng)量)。于85℃，將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，濃縮至反應(yīng)物體積的約一半，在冰浴中用濃HCl酸化。過(guò)濾出(3-三氟甲基-苯基亞磺?；?-乙酸(100mg，56％)并干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92(d，1H，J＝8.0Hz)，7.81(t，1H，J＝8.0Hz)，4.16(d，1H，J＝14.4Hz)，3.87(d，1H，J＝14.4Hz). 步驟D合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亞磺?；鶀乙酰胺鹽酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(60mg，0.024mmol)的DCM(5mL)溶液中加入(3-三氟甲基-苯基亞磺?；?-乙酸(60mg，1當(dāng)量)，接著加入HATU(85mg，1.1當(dāng)量)和Et3N(30μl)。于室溫下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)并濃縮。所述殘留物經(jīng)柱層析純化，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]亞磺?；鶀乙酰胺(52mg，45％)，用在二氧六環(huán)中的4M-HCl，可將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。
ESI MS m/e 484M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.7(bs，1H)，8.08(d，1H，J＝6.4Hz)，7.99(m，2H)，7.92(d，1H，J＝8.0Hz)，7.90(bs，1H)，7.82(t，1H，J＝8.0Hz)，7.59(s，1H)，3.94(d，1H，J＝12.8Hz)，3.86(d，1H，J＝12.8Hz)，3.80(bs，1H)，3.68(bs，1H)，3.25(s，6H)，2.23(s，3H)，1.70～1.50(m，8H). 實(shí)施例2645 2-[(3，4-二氯苯基)亞磺酰基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-[(3，4-二氯苯基)亞磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2644的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 484M+H+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9(bs，1H)，8.13(d，1H，J＝6.8Hz)，7.98(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.61(bs，1H)，3.93(d，1H，J＝12.8Hz)，3.87(d，1H，J＝12.8Hz)，3.81(bs，1H)，3.64(bs，1H)，3.25(s，6H)，2.23(s，3H)，1.70～1.50(m，8H). 實(shí)施例2646 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀乙酰胺鹽酸鹽。
由實(shí)施例2644中的步驟B獲得(3-三氟甲基-苯基磺?；?-乙酸乙基酯。采用實(shí)施例2644中步驟C的方法，將該酯水解為(3-三氟甲基-苯基磺?；?-乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，1H，J＝8.0Hz)，8.21(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.90(t，1H，J＝8.0Hz)，4.69(s，2H). 向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(56mg，0.023mmol)的DCM(5mL)溶液中加入(3-三氟甲基-苯基磺?；?-乙酸(60mg，1當(dāng)量)，接著加入HATU(85mg，1.1當(dāng)量)和Et3N(30μl)。于室溫下，將該反應(yīng)攪拌16小時(shí)并濃縮。所述殘留物經(jīng)柱層析純化，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}乙酰胺(50mg，45％)，用在二氧六環(huán)中的4M HCl，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
ESI MS m/e 500M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.6(bs，1H)，8.22(d，1H，J＝6.4Hz)，8.17～8.12(m，3H)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.87(bs，1H)，7.57(s，1H)，4.45(s，2H)，3.79(bs，1H)，3.61(bs，1H)，3.25(s，6H)，2.23(s，3H)，1.70～1.47(m，8H). 實(shí)施例2647 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-氟代苯氧基)煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(0.6g，2.4mmol)的DCM(20mL)溶液中加入2-氯煙酰氯(0.44g，1.01當(dāng)量)，接著加入DIEA(0.4mL、約1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜，用飽和碳酸氫鈉(2x)和水(1x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。粗制殘留物經(jīng)柱層析純化，得到2-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(0.57g，65％)。
ESI MS m/e 389M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(bs，1H)，8.47(d，1H，J＝5.0Hz)，7.98(d，1H，J＝7.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.0and5.0Hz)，7.28(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz)，4.18(m，2H)，3.27(s，6H)，2.23(s，3H)，1.90～1.80(m，8H). 步驟B合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-氟代苯氧基)煙酰胺鹽酸鹽。
于180℃，將盛有2-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(0.35g，0.9mmol)、4-氟代苯酚(0.25g，2.5當(dāng)量)、Cs2CO3(0.33g，1.1當(dāng)量)和二氧六環(huán)(3mL)的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)1小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉(3x)和水(1x)洗滌，干燥并濃縮。所述殘留物經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-95:5)，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺(0.33g，80％)。使中性化合物溶于DCM(5mL)中，加入4M-HCl(0.45mL，2.5當(dāng)量)的二氧六環(huán)溶液。攪拌20分鐘后，除去揮發(fā)性溶劑，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-氟代苯氧基)煙酰胺鹽酸鹽。
ESI MS m/e 465M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.1(bs，1H)，8.34(d，1H，J＝7.2Hz)，8.15(dd，1H，J＝5.2 and 2.0Hz)，8.06(d，1H，J＝6.8Hz)，8.01(d，1H，J＝7.6Hz)，7.63(s，1H)，7.26～7.18(m，5H)，3.94(bs，1H)，3.88(bs，1H)，3.25(s，6H)，2.21(s，3H)，1.72(bs，8H). 實(shí)施例2648 2-(2-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(2-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2647的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 525M+H+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.8(bs，1H)，8.20(d，1H，J＝7.6Hz)，8.16～8.11(m，2H)，7.96(bs，1H)，7.70(dd，1H，J＝8.0and1.6Hz)，7.60(s，1H)，7.47～7.38(m，2H)，7.25～7.19(m，2H)，3.97(bs，1H)，3.89(bs，1H)，3.24(s，6H)，2.22(s，3H)，1.74(bs，8H). 實(shí)施例2649 2-(4-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(4-溴苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2647的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 525M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9(bs，1H)，8.28(d，1H，J＝7.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝4.4 and 1.6Hz)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.91(bs，1H)，7.56(bs，1H)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(m，1H)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，3.87(bs，1H)，3.81(bs，1H)，3.19(s，6H)，2.16(s，3H)，1.65(bs，8H). 實(shí)施例2650 2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2647的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 481M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.8(bs，1H)，8.27(d，1H，J＝6.6Hz)，8.12(dd，1H，J＝4.8 and 1.6Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.0 and 1.6Hz)，7.86(bs，1H)，7.55(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(m，1H)，3.88(bs，1H)，3.81(bs，1H)，3.19(s，6H)，2.16(s，3H)，1.65(bs，8H). 實(shí)施例2651 2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2647的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 482M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.6(bs，1H)，8.46(s，1H)，8.31(d，1H，J＝1.6Hz)，8.01(bm，1H)，7.83(t，1H，J＝2.0Hz)，7.56(d，1H，J＝5.2Hz)，7.49(bm，1H)，7.25(bs，1H)，6.07(bs，1H)，5.74(s，1H)，4.51(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.23(s，6H)，2.19(s，3H)，1.90(m，2H)，1.75(m，4H)，139(m，2H). 實(shí)施例2652 2-(叔丁硫基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(叔丁硫基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽。
于180°，將盛有2-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(70mg，0.018mmol)、2-甲基-2-丙硫醇(80mg，5當(dāng)量)、Cs2CO3(60mg，1.1當(dāng)量)的二氧六環(huán)(0.8mL)溶液的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)1.5小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉(3x)和水(1x)洗滌，干燥并濃縮。所述殘留物經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-95:5)，得到2-(叔丁硫基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺(50mg，62％)，將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。
ESI MS m/e 443M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2(bs，1H)，8.47(dd，1H，J＝4.8and1.6Hz)，8.40(d，1H，J＝6.0Hz)，8.00(bm，1H)，7.62(s，1H)，7.56(dd，1H，J＝7.6and1.6Hz)，7.15(m，1H)，3.90(bs，2H)，3.25(s，6H)，2.21(s，3H)，1.80～1.65(m，8H)，1.49(s，9H). 實(shí)施例2653 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(丙硫基)煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(丙硫基)煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2652的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 429M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.4(bs，1H)，8.44(m，2H)，8.04(d，1H，J＝6.8Hz)，7.63(d，2H，J＝6.4Hz)，7.12(m，1H)，3.85(bs，2H)，3.24(s，6H)，3.06(t，2H，J＝6.8Hz)，2.21(s，3H)，1.83～1.65(m，8H)，1.62(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz). 實(shí)施例2654 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(異丙硫基)煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(異丙硫基)煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2652的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 429M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2(bs，1H)，8.46(dd，1H，J＝4.8and1.6Hz)，8.42(bs，1H)，8.02(d，1H，J＝6.4Hz)，7.62(m，2H)，7.12(m，1H)，3.95(sept，1H，J＝6.4Hz)，3.83(bs，2H)，3.25(s，6H)，2.21(s，3H)，1.82～1.65(m，8H)，1.30(d，6H，J＝6.8Hz). 實(shí)施例2655 2-(叔丁基亞磺?；?-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺步驟A合成2-(叔丁基亞磺酰基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺。
于0℃，向N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-叔丁基硫烷基-煙酰胺(30mg，0.07mmol)的DCM(5mL)溶液中加入MCPBA(16mg，1.1當(dāng)量)。于<10℃，將該反應(yīng)物再攪拌2小時(shí)，同時(shí)經(jīng)ESI MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行。用DCM稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉(2x)和水(1x)洗滌，干燥，濃縮，經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-94:6)。分離出26mg(85％)2-(叔丁基亞磺酰基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺。
ESI MS m/e 459M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(dd，1H，J＝4.8and1.6Hz)，8.54(d，1H，J＝6.8Hz)，8.20(d，1H，J＝8.0Hz)，7.61(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.0and4.0Hz)，5.03(d，1H，J＝6.0Hz)，4.12(bs，1H)，3.98(bs，1H)，2.99(s，6H)，2.12(s，3H)，1.87～1.75(m，8H)，1.23(s，9H). 實(shí)施例2656 2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(3，4-二氟苯基)-硫烷基-煙酰胺。
于180℃，將盛有2-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(100mg，0.025mmol)、3，4-二氟苯硫酚(90mg，2.5當(dāng)量)、Cs2CO3(150mg，2當(dāng)量)和二氧六環(huán)(2mL)的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)1.0小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉(3x)和水(1x)洗滌，干燥并濃縮。所述殘留物經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-95:5)，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(3，4-二氟苯基)-硫烷基-煙酰胺(70mg，55％)。
ESI MS m/e 499M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(dd，1H，J＝4.8and1.6Hz)，7.79(dd，1H，J＝7.2and2.0Hz)，7.62(s，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，7.16(m，1H)，7.08(dd，1H，J＝7.6and4.8Hz)，6.28(d，1H，J＝7.2Hz)，4.71(d，1H，J＝7.2Hz)，4.18(m，1H)，3.97(m，1H)，3.02(s，6H)，2.13(s，3H)，1.92～1.85(m，4H)，1.80～1.74(m，4H). 步驟B合成2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽。
于0℃、氬氣氛下，向N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(3，4-二氟苯基)-硫烷基-煙酰胺(45mg，0.09mmol)的DCM(6mL)溶液中加入MCPBA(77％，31mg，2當(dāng)量)。將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，用飽和碳酸氫鈉(2x)和水洗滌，濃縮，經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-94:6)。分離出25mg(53％)2-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺，并將其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。
ESI MS m/e 531M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.8(bs，1H)，8.70(m，2H)，8.04(m，1H)，7.95(dd，1H，J＝7.6and1.6Hz)，7.89(m，1H)，7.78～7.70(m，2H)，7.60(s，1H)，3.95(bs，1H)，3.87(bs，1H)，3.25(s，6H)，2.22(s，3H)，1.76(bs，8H). 實(shí)施例2657 N-(3，4-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲三氟乙酸鹽步驟A合成3，4-二氟苯基氨基甲酸乙基酯。
使3，4-二氟苯胺(2.8mL，28mmol)和N，N’-二異丙基乙胺(5.4mL，31mmol)溶于10mL無(wú)水THF中，在冰浴中冷卻至0℃。將氯甲酸乙酯(5.4mL，31mmol)緩慢加入到在冰浴上攪拌的溶液中。使該溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。經(jīng)真空除去溶劑，粗品固體經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯和己烷混合物(3:97)洗脫，得到3，4-二氟苯基氨基甲酸乙基酯，為灰白色固體(5.59g，99％)。
ESI MS m/z 202.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.16-7.15(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H). 步驟B合成(3，4-二氟-苯基)-甲基-胺。
將氫化鋁鋰(2.2g，56mmol)置于500mL圓底燒瓶中。在氬氣下，將THF(100mL)注射至該燒瓶中。在冰浴中，將該溶液冷卻至0℃。向盛有冰冷卻的該溶液的燒瓶中緩慢加入3，4-二氟苯基氨基甲酸酯(5.59g，28mmol)。將該溶液回流3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入水(3mL)、1N NaOH(3mL)，然后加入更多的水(15mL)猝滅。過(guò)濾除去沉淀，從濾液中蒸發(fā)THF。使粗制物溶于150mL乙酸乙酯中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。經(jīng)真空除去有機(jī)溶劑，得到(3，4-二氟-苯基)-甲基-胺，為淺棕色油狀物(2.86g，71％)。
ESI MS m/z 144.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-6.97(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，6.32-6.28(m，1H)，3.69(b，1H)，2.86(s，3H). 步驟C合成N-(3，4-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲三氟乙酸鹽。
使順式-[4-(4-二甲氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.402mmol)和1，1’-羰基二咪唑(78.1mg，0.482mmol)溶于1mL二氯甲烷中，于室溫下攪拌過(guò)夜。向小瓶中加入(3，4-二氟-苯基)-甲基-胺(88mg，0.603mmol)。通過(guò)Smith合成儀將該溶液于130℃加熱15分鐘。蒸發(fā)溶劑，將1mL甲醇加入到該粗品中。該粗品經(jīng)HPLC純化，得到N-(3，4-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲三氟乙酸鹽，為白色固體(47.8mg，22％)。
ESI MS m/z 419.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.0(s，1H)，8.62(d，J＝6.4Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.13-7.01(m，2H)，4.61(bs，1H)，4.10(m，1H)，3.78(m，1H)，3.46-3.29(b，3H)，3.24(s，6H)，2.24(s，3H)，1.77-1.56(m，8H). 實(shí)施例2658 N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
于室溫、氮?dú)庀?，向順?(4-氨基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.1g，4.8mmol)的無(wú)水苯(15mL)溶液中加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(1.33g，1當(dāng)量)，接著加入Et3N(約2mL)。于室溫下，再攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉(3x)和水(1x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。粗品{順式-{4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被?-甲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁基酯的純度無(wú)須進(jìn)一步純化而用于下一步去保護(hù)步驟。
使{順式-{4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被?-甲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁基酯(2.1g，4.5mmol)溶于DCM(10mL)中，將TFA(5mL)加入到反應(yīng)物中。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，除去揮發(fā)性溶劑，得到粗品N-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為粘稠油狀物。將水(約40mL)加入到粗產(chǎn)物中，充分震搖5-10分鐘，得到形成的沉淀，過(guò)濾沉淀，用水洗滌，干燥；分離出1.40(61％)的N-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色粉末。
ESI MS m/e 369M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(bs，1H)，8.47(s，2H)，8.29(s，1H)，7.78(bs，3H)，3.29(t，2H，J＝6.8Hz)，3.15(bs，1H)，1.78(bs，1H)，1.66(m，4H)，1.52(m，4H). 步驟B合成N-[(順式-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
于185℃，將盛有2-氯-4-二甲基氨基-6-甲基嘧啶(0.21g，1.2mmol)、N-(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.6g，1當(dāng)量)、DIEA(0.45mL，2當(dāng)量)和叔-BuOH(2.5mL)的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)1.6小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用稀HCl和水洗滌，干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(硅膠；DCM:MeOH＝100:0-95:5)。分離出0.3g(50％)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺，并將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
ESI MS m/e 504M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.8(bs，1H)，8.72(d，1H，J＝8.0Hz)，8.39(s，2H)，7.93(s，1H)，7.43(bs，1H)，5.70(s，1H)，4.24(bm，1H)，3.49(t，2H，J＝4.4Hz)，3.22(s，3H)，3.11(s，3H)，2.31(s，3H)，1.91～1.79(m，5H)，1.64～1.56(m，4H). 實(shí)施例2659 N2-[順式-4-({6-[(3，4-二氟苯基}亞磺酰基]吡嗪-2-基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺步驟A合成順式-[1-(6-氯代吡嗪-2-基氨基)-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)]-環(huán)己烷。
于170℃，將盛有順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷鹽酸鹽(0.2g，0.7mmol)、2，6-二氯吡嗪(0.1g，1當(dāng)量)、DIEA(0.3mL，2當(dāng)量)和IPA(2mL)的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)1.5小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用1N-HCl和水洗滌，濃縮，經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-96:4)。分離出0.15g(61％)順式-[1-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)]-環(huán)己烷。
ESI MS m/e 362M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(bs，1H)，7.76(s，1H)，7.71(s，1H)，7.29(s，1H)，5.32(bs，1H)，4.11(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.27(s，6H)，2.23(s，3H)，1.80(m，8H). 步驟B合成順式-{1-[6-(3，4-二氟-苯基硫烷基)-吡嗪-2-基氨基]-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)}-環(huán)己烷。
于180℃，將盛有順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-環(huán)己烷(0.1g，0.27mmol)、3，4-二氟苯硫酚(0.1g，2.5當(dāng)量)、Cs2CO3(0.15g，2當(dāng)量)和二氧六環(huán)(2mL)的密封管置于Smith微波合成儀中反應(yīng)1小時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉(3x)和水洗滌，濃縮、經(jīng)柱層析純化，得到85mg(65％)順式-{1-[6-(3，4-二氟-苯基硫烷基)-吡嗪-2-基氨基]-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)}-環(huán)己烷。
ESI MS m/e 472M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42(m，2H)，7.29(m，1H)，7.15(m，1H)，6.70(bs，1H)，5.15(d，1H，J＝7.6Hz)，4.03(bs，1H)，3.67(bm，1H)，3.16(s，6H)，2.19(s，3H)，1.81～1.61(m，8H). 步驟C合成N2-[順式-4-({6-[(3，4-二氟苯基)亞磺?；鵠吡嗪-2-基}氨基)-環(huán)己基]-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺。
于室溫、氬氣氛下，向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-[6-(3，4-二氟-苯基硫烷基)-吡嗪-2-基氨基]-環(huán)己烷(35mg，0.07mmol)的DCM(5mL)溶液中加入MCPBA(33mg，2當(dāng)量)。將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，用飽和碳酸氫鈉(2x)和水洗滌，濃縮，經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-95:5)。分離出12mg(33％)N2-[順式-4-({6-[(3，4-二氟苯基)亞磺酰基]吡嗪-2-基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4，5-三甲基嘧啶-2，4-二胺。
ESI MS m/e 488M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.87(s，1H)，7.63(m，1H)，7.57(s，1H)，7.53(m，1H)，7.26(m，1H)，5.36(bs，1H)，5.14(d，1H，J＝6.8Hz)，4.01(bs，1H)，3.82(bm，1H)，3.06(s，6H)，2.15(s，3H)，1.87～1.60(m，8H). 實(shí)施例2660 順式-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成順式-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽。
向?qū)嵤├?594的步驟B中獲得的順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(24mg，0.08mmol)的DCM(3mL)溶液中加入1-(4-溴苯基)-乙胺(18mg，1當(dāng)量)，接著加入HATU(36mg，1.1當(dāng)量)和Et3N(20μL)。將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，濃縮，經(jīng)柱層析純化(DCM:MeOH＝100:0-95:5)。分離出16mg(41％)順式-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺，并將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
ESI MS m/e 460M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.0(bs，1H)，8.20(d，1H，J＝7.6Hz)，7.66(bs，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，4.79(m，1H)，3.95(bs，1H)，3.19(s，6H)，2.23(bs，1H)，2.16(s，3H)，1.70～1.50(m，8H)，1.24(d，3H，J＝7.2Hz). 實(shí)施例2661 N-[(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-胺。
于0℃，向2，4-二氯-5-甲基嘧啶(3.8g，23.4mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入2.0M甲基胺的甲基醇(14.05ml，28.1mmol)溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)過(guò)量的溶劑，該物質(zhì)經(jīng)層析(50％己烷的乙酸乙酯溶液)，得到(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-胺(968.7mg，6.17mmol，26％)，為白色固體。
ESI MS 158.0M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.39(s，1H)，2.93-2.92(d，J＝4Hz，3H)，2.04(s，3H). 步驟B合成N-[(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
向(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-胺(200mg，1.27mmol)的1mL2-丙醇溶液中加入順式-N-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺的TFA鹽(736mg，1.52mmol)和DIEA(2.54mmol)。于180℃，將該混合物在微波合成儀中加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，該物質(zhì)經(jīng)層析(70-95％乙酸乙酯/己烷)。使合并的化合物溶于二氯甲烷中，加入2MHCl的乙醚液(5.6ml，1.42mmol)中，得到N-[(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽(443mg，0.84mmol，66％)，為白色固體。
ESI MS 490.4M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.5(s，1H)，8.86-8.83(t，J＝4Hz，8Hz，1H)，8.32(s，2H)，8.11(s，1H)，8.03(bs，1H)，7.97(bs，1H)，7.40(s，1H)，3.90(bs，1H)，3.24(s，3H)，3.06-3.04(d，J＝8Hz，2H)，2.72-2.71(d，J＝4Hz，3H)，1.54(bs，4H)，1.42(m，4H)，1.20(2H). 實(shí)施例2662 順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2660的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 412M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.9(bs，1H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.53(bs，1H)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz)，6.63(d，1H，J＝7.4Hz)，6.62(s，1H)，6.54(d，2H，J＝8.0Hz)，4.64(m，1H)，3.79(bs，1H)，3.50(s，3H)，3.03(s，6H)，2.08(bs，1H)，1.97(s，3H)，1.60～1.30(m，8H)，1.10(d，3H，J＝6.8Hz). 實(shí)施例2663 順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2660的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 432M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(bs，1H)，8.39(d，1H，J＝8.0Hz)，8.09(d，1H，J＝8.0Hz)，7.94(m，1H)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73(bs，1H)，7.56～7.49(m，5H)，5.69(m，1H)，4.01(bs，1H)，3.25(s，6H)，2.33(bs，1H)，2.23(s，3H)，1.85～1.55(m，8H)，1.49(d，3H，J＝6.8Hz). 實(shí)施例2664 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 368M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2(bs，1H)，8.28(bs，1H)，7.98(bd，1H，J＝6.0Hz)，7.64(m，3H)，7.31(s，1H)，7.30(s，1H)，3.91(bs，1H)，3.85(bs，1H)，3.25(s，6H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)，1.85(bs，2H)，1.70(bs，6H). 實(shí)施例2665 N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺。
向順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.2g，0.015mol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入DIEA(3.9mL，0.022mol)。在冰浴上冷卻該混合物，緩慢加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(2.9mL，0.015mol)。使該混合物升至室溫并攪拌1小時(shí)。此時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑和過(guò)量的DIEA。使生成的油狀物再溶于二氯甲烷(30mL)中，用水(30mL)、1MNaOH(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。用二氯甲烷回提鹽水層兩次，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。使生成的沉淀再次溶于二氯甲烷(50mL)中，加入TFA(4.6mL，0.060mol)。于室溫下攪拌該溶液4小時(shí)(或者直至經(jīng)TLC判斷反應(yīng)完成)。蒸發(fā)過(guò)量的溶劑，使生成的油狀物溶于30mL二氯甲烷中。將有機(jī)層用30mL稀NaOH(aq)/碳酸氫鈉(aq)溶液提取(在提取期間，用pH試紙指示劑證實(shí)含水層仍為堿性)。將含水層用二氯甲烷回提兩次，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。形成沉淀，然后過(guò)濾，再用冷的50％乙醚的己烷溶液洗滌得到順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺(4.0g，0.011mol，77％)，為白色固體。
ESI MS 355.0M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，2H)，8.18(s，1H)，4.04(m，1H)，3.00(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，1.79-1.74(m，4H)，1.74-1.64(m，2H). 步驟B合成N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
向2-氯-4-甲基-喹啉(326mg，1.84mmol)的2mL t-BuOH溶液中加入DIEA(369uL，2.12mmol)和順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺(500mg，1.41mmol)。然后用微波將該混合物于180℃加熱12小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，生成的油狀物經(jīng)柱純化(<5％MeOH的二氯甲烷溶液)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，使生成的油狀物再次溶于4mL二氯甲烷中，加入HCl(1.4mL，2.82mol)。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，除去溶劑。然后用冷的50％乙醚的己烷溶液洗滌形成的沉淀，過(guò)濾得到N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽(620mg，1.17mmol，83％)。
ESI MS 496.4M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，2H)，8.21(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93(bs，1H)，7.82(t，1H，J＝7.8Hz)，7.59(t，1H，J＝8.2Hz)，7.09(bs，1H)，4.17(m，1H)，4.15(m，1H)，2.73(s，3H)，2.08-1.95(m，8H). 實(shí)施例2666 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 438M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.9(bs，1H)，8.59(bd，1H，J＝6.8Hz)，7.69(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz)，7.30(d，1H，J＝7.6Hz)，7.20(d，1H，J＝5.2Hz)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz)，4.17(bs，1H)，4.10(bs，1H)，3.29(s，6H)，2.24(s，3H)，1.98～1.83(m，6H)，1.73(m，2H). 實(shí)施例2667 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 438M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(bs，1H)，8.54(bd，1H，J＝6.8Hz)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21(s，1H)，6.68(d，1H，J＝8.0Hz)，4.17(bs，1H)，4.10(bs，1H)，3.28(s，6H)，2.24(s，3H)，1.95～1.85(m，6H)，1.72(m，2H). 實(shí)施例2668 3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 472M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.5(bs，1H)，8.37(bd，1H，J＝7.2Hz)，8.06(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(s，1H)，4.17(bs，1H)，4.08(bm，1H)，3.28(s，6H)，2.23(s，3H)，1.92～1.85(m，6H)，1.71(m，2H). 實(shí)施例2669 4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 456M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.8(bs，1H)，8.58(bd，1H，J＝6.8Hz)，8.19(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(bd，1H，J＝5.2Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，4.19(bs，1H)，4.10(bm，1H)，3.29(s，6H)，2.24(s，3H)，1.94～1.83(m，6H)，1.72(m，2H). 實(shí)施例2670 3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 422M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.1(bs，1H)，8.50(bs，1H)，8.02(bd，1H，J＝5.2Hz)，7.86(d，2H，J＝1.6Hz)，7.77(t，1H，J＝1.6Hz)，7.63(s，1H)，3.90(bs，1H)，3.85(bs，1H)，3.25(s，6H)，2.22(s，3H)，1.85(bs，2H)，1.70(bs，6H). 實(shí)施例2671 3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 422M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2(bs，1H)，8.47(bs，1H)，8.09(d，1H，J＝2.0Hz)，8.05(d，1H，J＝6.4Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.0and1.6Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63(s，1H)，3.90(bs，1H)，3.85(bs，1H)，3.25(s，6H)，2.22(s，3H)，1.85(bs，2H)，1.70(bs，6H). 實(shí)施例2672 5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺步驟A合成5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 422M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.02(d，1H，J＝3.6Hz)，6.41(d，1H，J＝3.6Hz)，6.23(bs，1H)，4.77(bs，1H)，4.08(bs，1H)，3.96(bs，1H)，3.02(s，6H)，2.14(s，3H)，1.88～1.60(m，8H). 實(shí)施例2673 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(甲基磺?；?苯甲酰胺步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(甲基磺?；?苯甲酰胺。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 432M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.69(t，1H，J＝8.0Hz)，7.59(t，2H，J＝7.6Hz)，6.39(d，1H，J＝8.0Hz)，6.34(bs，1H)，4.10(bs，2H)，3.33(s，3H)，3.25(s，6H)，2.25(s，3H)，1.93～1.71(m，8H). 實(shí)施例2674 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 432M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.18(d，1H，J＝7.6Hz)，8.08(d，1H，J＝7.6Hz)，7.67(t，1H，J＝7.6Hz)，7.34(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，6.57(bd，1H，J＝6.4Hz)，4.17(bm，2H)，3.32(s，6H)，3.16(s，3H)，2.27(s，3H)，1.90～1.71(m，8H). 實(shí)施例2675 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 432M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.28(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，6.41(d，1H，J＝7.6Hz)，4.14(bm，2H)，3.32(s，6H)，3.07(s，3H)，2.27(s，3H)，1.90～1.71(m，8H). 實(shí)施例2676 2-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]羰基}苯甲酸甲基酯步驟A合成2-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]羰基}苯甲酸甲基酯。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 428M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(bs，1H)，7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(m，2H)，7.30(s，1H)，6.56(d，1H，J＝8.0Hz)，4.13(bm，2H)，3.87(s，3H)，3.24(s，6H)，2.22(s，3H)，1.93～1.75(m，8H). 實(shí)施例2677 3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]羰基}苯甲酸甲基酯步驟A合成3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]羰基}苯甲酸甲基酯。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 428M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.17(bs，1H)，8.14(d，1H，J＝7.6Hz)，8.08(d，1H，J＝7.6Hz)，7.51(t，1H，J＝8.0Hz)，7.31(s，1H)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，4.14(bm，2H)，3.94(s，3H)，3.26(s，6H)，2.23(s，3H)，1.93～1.73(m，8H). 實(shí)施例2678 2-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]羰基}苯甲酸鹽酸鹽步驟A合成2-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]羰基}苯甲酸鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 398M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.5(bs，2H)，8.32(bs，1H)，8.04(d，1H，J＝6.4Hz)，7.80(d，1H，J＝7.6Hz)，7.68(s，1H)，7.58(m，1H)，7.51(t，1H，J＝7.6Hz)，7.39(d，1H，J＝7.6Hz)，3.89(bs，2H)，3.28(s，6H)，2.25(s，3H)，1.85～1.70(m，8H). 實(shí)施例2679 3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]羰基}苯甲酸鹽酸鹽步驟A合成3-{[(順式-4-{[(4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]羰基}苯甲酸鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2523的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 398M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(bs，1H)，12.3(bs，1H)，8.59(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.16～8.11(m，3H)，7.72(s，1H)，7.64(t，1H，J＝8.0Hz)，3.95(bs，2H)，3.32(s，6H)，2.29(s，3H)，1.93(bs，2H)，1.78(bs，6H). 實(shí)施例2680 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2526的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 390M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(bs，1H)，8.37(bs，1H)，7.93～7.88(m，2H)，7.73(m，1H)，7.51(dd，1H，J＝18.8and8.4Hz)，6.26(s，1H)，3.96(bs，1H)，3.84(bs，1H)，3.17(s，3H)，3.13(s，3H)，2.25(s，3H)，1.85(bm，2H)，1.70(bs，6H). 實(shí)施例2681 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
向(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(242mg，1.41mmol)的2mLt-BuOH溶液中加入DIEA(369uL，2.12mmol)和順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺(500mg，1.41mmol)。然后用微波將該混合物于180℃加熱1.7小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，生成的油狀物經(jīng)柱純化(<5％MeOH的二氯甲烷溶液)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，使生成的油狀物再次溶于4mL二氯甲烷中，加入HCl(1.4mL，2.82mol)。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，除去溶劑。過(guò)濾形成的沉淀，然后用冷的50％乙醚的己烷溶液洗滌，得到N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽(653mg，1.24mmol，88％)。
ESI MS 490.4M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ12.58(bs，1H)，8.81(d，1H，J＝6.4Hz)，8.50(s，2H)，8.30(s，1H)，7.89(bs，1H)，6.28(s，1H)，4.00(m，1H)，3.90(m，1H)，3.18(s，3H)，3.12(s，3H)，2.25(s，3H)，1.87-1.71(m，8H). 實(shí)施例2682 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2526的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 438M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.0(bs，1H)，8.52(bd，1H，J＝7.6Hz)，7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(d，1H，J＝8.0Hz)，5.72(s，1H)，4.22(bm，1H)，4.11(bm，1H)，3.24(s，3H)，3.12(s，3H)，2.34(s，3H)，1.95～1.85(m，6H)，1.72(m，2H). 實(shí)施例2683 3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2526的方法，獲得標(biāo)題化合物。ESI MSm/e472M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.9(bs，1H)，8.52(d，1H，J＝7.6Hz)，7.96(d，1H，J＝2.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝8.8and2.0Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59(d，1H，J＝8.0Hz)，5.72(s，1H)，4.22(bm，1H)，4.10(bm，1H)，3.24(s，3H)，3.12(s，3H)，2.34(s，3H)，1.95～1.83(m，6H)，1.72(m，2H).實(shí)施例26844-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2526的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 388M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.1(bs，1H)，8.57(bd，1H，J＝8.0Hz)，7.73(d，2H，J＝84Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，6.46(d，1H，J＝6.0Hz)，5.71(s，1H)，4.20(bs，1H)，4.10(bs，1H)，3.24(s，3H)，3.12(s，3H)，2.34(s，3H)，1.94～1.82(m，6H)，1.73(m，2H). 實(shí)施例2685 3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2526的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 422M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.0(bs，1H)，8.51(d，1H，J＝7.6Hz)，7.94(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.4 and 2.0Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.8Hz)，5.72(s，1H)，4.22(bm，1H)，4.09(bm，1H)，3.24(s，3H)，3.13(s，3H)，2.34(s，3H)，1.94～1.82(m，6H)，1.72(m，2H). 實(shí)施例2686 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺。
采用實(shí)施例2526的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 414M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(d，2H，J＝2.0Hz)，6.57(t，1H，J＝2.0Hz)，6.15(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(s，1H)，5.10(bs，1H)，4.06(bm，2H)，3.82(s，6H)，3.04(s，6H)，2.21(s，3H)，1.90～1.81(m，6H)，1.67(m，2H). 實(shí)施例2687 5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2526的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS 433.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，8.85(d，J＝4Hz，1H)，8.73(d，J＝4Hz，1H)，8.51(bs，1H)，8.34-8.33(m，1H)，7.55(bs，1H)，3.76(bs，2H)，3.14(bs，6H)，2.10(s，3H)，1.74-1.59(m，8H). 實(shí)施例2688 N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2526的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS 520.4M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，8.84(s，1H)，8.36(bs，1H)，7.91(bs，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.73-7.71(d，J＝8.Hz，2H)，7.60(s，1H)，3.85(bs，2H)，3，23(s，6H)，2.20(s，3H)，1.82(m，2H)，1.68(m，6H). 實(shí)施例2689 3-溴-4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-溴-4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例2526的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS 466.0M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，8.32-8.31(d，J＝4Hz，1H)，8.08-8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.88-7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.73-7.70(dd，J1＝4Hz，J2＝4Hz，1H)，7.57-7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.49(s，1H)，3.76-3.69(m，2H)，3.16(s，6H)，2.07(s，3H)，1.70(bs，2H)，1.55(bs，6H). 實(shí)施例2690-2711 以如實(shí)施例2590中所述類(lèi)似的方法，使用合適的酰氯和得自步驟B的胺中間體，制備化合物2690-2711。
實(shí)施例2712-2731 以如實(shí)施例2591中所述類(lèi)似的方法，使用合適的酰氯和得自步驟A的胺中間體，制備化合物2712-2731。
實(shí)施例2732-2750 以如實(shí)施例2592中所述類(lèi)似的方法，使用合適的酰氯和得自步驟A的胺中間體，制備化合物2732-2750。
實(shí)施例2751-2770 以如實(shí)施例2593中所述類(lèi)似的方法，使用合適的酰氯和得自步驟B的胺中間體，制備化合物2751-2770。
實(shí)施例2771-2794 以如實(shí)施例2594中所述類(lèi)似的方法，使用合適的胺和得自步驟B的羧酸中間體，制備化合物2771-2794。
實(shí)施例2795-2823 以如實(shí)施例2527中所述的類(lèi)似方法，使用合適的胺和得自步驟B的羧酸中間體，制備化合物2795-2823。
實(shí)施例2824-2864 以如實(shí)施例2607中所述類(lèi)似的方法，使用合適的酰氯和得自步驟D的胺中間體，制備化合物2824-2864。
實(shí)施例2865-2866 以如實(shí)施例2611中所述類(lèi)似的方法，使用合適的苯甲醛和得自步驟A的胺，制備化合物2865和2866。
實(shí)施例2867-2869 以如實(shí)施例2613中所述類(lèi)似的方法，使用合適的異氰酸酯和得自步驟A的胺，制備化合物2867-2869。
實(shí)施例2870-2875 以如實(shí)施例2615中所述類(lèi)似的方法，使用合適的羧酸和得自步驟A的胺，制備化合物2870-2875。
實(shí)施例2876 以如實(shí)施例2623中所述類(lèi)似的方法，使用合適的4-氯扁桃酸和得自步驟A的胺，制備化合物2876。
實(shí)施例2877-2879 以如實(shí)施例2638中所述類(lèi)似的方法，使用合適的苯酚和得自步驟B的溴乙酰胺中間體，制備化合物2877-2879。
實(shí)施例2880-2884 以如實(shí)施例2644中所述類(lèi)似的方法，使用合適的苯硫酚，制備化合物2880-2884。
實(shí)施例2885-2895 以如實(shí)施例2647中所述類(lèi)似的方法，使用合適的苯酚和得自步驟A的氯代吡啶基中間體，制備化合物2885-2895。
實(shí)施例2896-2940 以如實(shí)施例2523中所述的類(lèi)似方法，使用合適的酰氯和得自步驟C的胺，制備化合物2896-2940。
實(shí)施例2941-2948 以如實(shí)施例2635中所述類(lèi)似的方法，使用合適的N-甲基苯胺和得自步驟A的溴代乙酰胺中間體，制備化合物2941-2948。
實(shí)施例2949-2950 以如實(shí)施例2619中所述類(lèi)似的方法，使用合適的羧酸和得自步驟A的胺，制備化合物2949和2950。
實(shí)施例2951-2994 以如實(shí)施例2526中所述的類(lèi)似方法，使用合適的酰氯和得自步驟C的胺，制備化合物2951-2994。
實(shí)施例2995 以如實(shí)施例2628中所述類(lèi)似的方法，使用苯磺酰氯和得自步驟A的胺，制備化合物2995。
實(shí)施例2996-3004 以如實(shí)施例2632中所述類(lèi)似的方法，使用合適的苯甲醛和得自步驟A的胺，制備化合物2996-3004。
實(shí)施例3005 以如實(shí)施例2632中所述類(lèi)似的方法，使用3-三氟甲氧基苯甲醛和得自實(shí)施例2526步驟C的胺，制備化合物3005。
實(shí)施例3006 以如實(shí)施例2642中所述類(lèi)似的方法，使用合適的3，4-二氟苯甲酰氯和得自步驟C的胺，制備化合物3006。
實(shí)施例3007-3011 以如實(shí)施例2637中所述類(lèi)似的方法，使用合適的苯酚和得自步驟A的氯代吡啶基中間體，制備化合物3007-3011。
實(shí)施例3012-3020 以如實(shí)施例2636中所述類(lèi)似的方法，使用合適的苯酚和得自步驟A的氯代吡啶基中間體，制備化合物3012-3020。
實(shí)施例3021-3029 以如實(shí)施例2657中所述類(lèi)似的方法，使用合適的N-甲基苯胺和步驟C中制備的中間體，制備化合物3021-3029。
實(shí)施例3030 以如實(shí)施例2595中所述類(lèi)似的方法，使用3，4-二氯苯甲酰氯和步驟A中的胺，制備化合物3030。
如在本發(fā)明實(shí)施例和在表中所示的具體的化合物可以以其一或二-鹽，例如，三氟乙酸鹽，鹽酸鹽等來(lái)表示；或作為其游離堿來(lái)表示。應(yīng)該理解，這些具體表示的化合物并不以任何方式將本發(fā)明的范圍限制為其各自的鹽或游離堿。例如，通過(guò)用足量的堿處理，可以將三氟乙酸鹽容易地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離胺，并且如果需要，可轉(zhuǎn)化為另一種鹽，例如，如本文所述的藥學(xué)上可接受的鹽。
應(yīng)該理解，本發(fā)明包括的化合物，囊括如本文所公開(kāi)的化合物、作為游離堿、無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽的化合物；及其溶劑合物和水合物。
下表中的化合物特別以游離堿形式列出，并且可以如在具體合成方法中所述特別以三氟乙酸鹽、鹽酸鹽等鹽形式而被分離。
實(shí)施例3031 3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成(順式-4-芐基氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯。
向順式-環(huán)己烷-1，4-二羧酸(25.0g，145mmol)在苯(125mL)中的懸浮液中加入phosphorazidic酸二苯基酯(81.9g，298mmol)和三乙胺(30.1g，297mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌2.5小時(shí)。加入芐基醇(32.2g，298mmol)，將該混合物在回流下攪拌24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物溶于EtOAc和水中。分離有機(jī)層，用EtOAc提取含水層(兩次)。將合并的有機(jī)層用1M硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(硅膠，33％ EtOAc的己烷溶液)，得到(順式-4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(52.0g，94％)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 405，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.40(m，10H)，5.07(s，4H)，4.70-5.00(m，2H)，3.52-3.80(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，1.45-1.60(m，4H). 步驟B合成(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
向(順式-4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(91.7g，240mmol)的MeOH(460mL)溶液中加入5％ Pd/C(9.17g)。于室溫、氫氣氛下，攪拌反應(yīng)混合物2.5天，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮得到二胺，為無(wú)色油狀物。用4小時(shí)，向所述二胺的MeOH(550mL)溶液中滴加入(Boc)2O(6.59g，30.2mmol)的MeOH(80mL)溶液。于室溫下，攪拌反應(yīng)混合物1.5天并濃縮。用水溶解后，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，得到順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(7.78g，15％，粗品)，為無(wú)色油狀物。濃縮含水層，使殘留物溶于MeOH中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮得到回收的二胺(32.9g)，為無(wú)色油狀物。用5小時(shí)，向回收的二胺(32.9g，288mmol)的MeOH(660mL)溶液中滴加入(Boc)2O(6.29g，28.8mmol)的MeOH(80mL)溶液。于室溫下，攪拌反應(yīng)混合物10小時(shí)并濃縮。用水洗滌后，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，得到順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(8.16g，16％，粗品)，為無(wú)色油狀物。濃縮含水層，使殘留物溶于MeOH中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮得到回收的二胺(23.1g)，為無(wú)色油狀物。用4小時(shí)向回收的二胺(23.1g，202mmol)的MeOH(462mL)溶液中滴加入(Boc)2O(4.42g，20.3mmol)的MeOH(56mL)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物3.5天并濃縮。用水溶解后，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，得到順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.01g，10％基于起始原料計(jì))，為無(wú)色油狀物。濃縮含水層，使殘留物溶于MeOH中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮得到回收的二胺(16.0g)，為無(wú)色油狀物。用4小時(shí)，向回收的二胺(16.0g，140mmol)的MeOH(320mL)溶液中滴加入(Boc)2O(3.06g，14.0mmol)的MeOH(40mL)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物13小時(shí)并濃縮。用水溶解后，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，得到順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.53g，7％，基于起始原料計(jì))，為無(wú)色油狀物。濃縮含水層，使殘留物溶于MeOH中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮得到回收的二胺(11.1g)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 215，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.30-4.82(m，1H)，3.50-3.80(m，1H)，2.78-2.95(m，1H)，1.44(s，9H)，1.20-1.80(m，8H). 步驟C合成(順式-4-{[1-(3，4-二氟-苯基)-甲?；?methanoyl)]氨基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
向3，4-二氟-苯甲酸(4.10g，25.9mmol)和(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.05g，23.6mmol)的DMF(50mL)溶液中加入Et3N(90mL，56.7mmol)、HOBt-水(5.41g，35.3mmol)和EDC-HCl(4.97g，25.9mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物17小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(200mL)，于室溫下，攪拌該懸浮液10分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用水和EtOH洗滌，于80℃減壓干燥，得到(順式-4-{[1-(3，4-二氟-苯基)-甲?；鵠氨基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.20g，62.3％)，為白色固體。
ESI MS m/e 377，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.53-1.95(m，8H)，3.60-3.74(m，1H)，4.00-4.16(m，1H)，4.50-4.68(m，1H)，5.95-6.09(m，1H)，7.15-7.28(m，1H)，7.43-7.68(m，2H). 步驟D合成N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺。
將(順式-4-{[1-(3，4-二氟-苯基)-甲酰氧基]氨基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.20g，14.7mmol)的EtOAc(52mL)溶液在冰浴上冷卻，加入4M氯化氫的EtOAc(104mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。使殘留物溶于1M NaOH水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、于60℃減壓干燥，得到N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(3.00g，80％)，為白色固體。
ESI MS m/e 255，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.52(m，3H)，1.59-1.89(m，5H)，2.94-3.06(m，1H)，4.06-4.20(m，1H)，6.01-6.18(m，1H)，7.13-7.26(m，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.57-7.67(m，1H). 步驟E合成3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
在密封管中，將2-氯-喹啉(200mg，1.22mmol)和N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(342mg，1.34mmol)在丁醇(1mL)中的混合物于130℃攪拌60小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％ EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc溶液(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(10mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾沉淀，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(189mg，37％)，為白色固體。
ESI MS m/e 382，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.09(m，8H)，3.96-4.24(m，2H)，6.90-7.03(m，2H)，7.14-7.25(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.69-7.79(m，4H)，8.18(d，J＝9.6Hz，1H)，9.73-9.76(m，1H). 實(shí)施例3032 2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-2-苯氧基-煙酰胺。
向在實(shí)施例3031步驟B中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(6.00g，27.8mmol)的CHCl3(60mL)溶液中加入i-Pr2NEt(9.67mL，55.6mmol)。在冰浴上冷卻該混合物，加入2-苯氧基-煙酰氯(6.50g，27.8mmol)。于室溫下攪拌該混合物17小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。向上述物質(zhì)的EtOAc(100mL)和CHCl3(40mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(100mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。使殘留物溶于1M NaOH水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，0.2％-1％ MeOH的CHCl3溶液)，得到N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-2-苯氧基-煙酰胺(3.51g，41％)，為淡黃色油狀物。
ESI MS m/e 312，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-1.39(m，3H)，1.65-1.94(m，5H)，2.80-2.91(m，1H)，4.18-4.30(m，1H)，7.13-7.22(m，3H)，7.25-7.33(m，1H)，7.41-7.51(m，2H)，8.04-8.14(m，1H)，8.22(dd，J＝4.7，2.1Hz，1H)，8.62(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H). 步驟B合成2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
在密封管中，將2-氯-喹啉(200mg，1.22mmol)和順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-2-苯氧基-煙酰胺(418mg，1.34mmol)在丁醇(1mL)中的混合物于130℃攪拌6天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，10％-16％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽(138mg，37％)，為白色固體。
ESI MS m/e 461，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.87-2.10(m，8H)，3.83-3.97(m，1H)4.12-4.24(m，1H)，6.90(d，J＝9.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.6，4.5Hz，1H)，7.20-7.32(m，3H)，7.37-7.50(m，3H)，7.66-7.80(m，3H)，7.95(d，J＝7.0Hz，1H)8.13(d，J＝9.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝4.6，2.2Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，9.77-9.92(m，1H). 實(shí)施例3033 3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成順式-N-喹啉-2-基-環(huán)己烷-1，4-二胺。
將2-氯-喹啉(16.0g，97.8mol)和在實(shí)施例3031步驟B中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(23.0g，107.5mol)在丁醇(16mL)中的混合物于130℃攪拌3天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，10％ EtOAc的己烷溶液)。得到淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(160mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(80mL)。于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)并濃縮。使殘留物溶于1M NaOH水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，2％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到順式-N-喹啉-2-基-環(huán)己烷-1，4-二胺(6.30g，27％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 242，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-1.53(m，4H)，1.65-1.93(m，6H)，2.84-2.98(m，1H)，4.04-4.16(m，1H)，4.78-4.91(m，1H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.17(ddd，J＝8.0，6.9，1.2Hz，1H)，7.46-7.58(m，2H)，7.61-7.66(m，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H). 步驟B合成3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向順式-N-喹啉-2-基-環(huán)己烷-1，4-二胺(300mg，1.24mmol)的CHCl3(2mL)溶液中加入i-Pr2NEt(0.45mL，2.60mmol)和3-甲基-苯甲酰氯(210mg，1.36mmol)的CHCl3(1mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物17小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％ EtOAc的己烷溶液)，得到無(wú)色油狀物。
向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(294mg，60％)，為白色固體。
ESI MS m/e 382，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.82-2.07(m，8H)，2.40(s，3H)，3.93-4.04(m，1H)，4.08-4.26(m，1H)，6.49-6.58(m，1H)，6.94(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.56-7.66(m，2H)，7.67-7.81(m，3H)8.17(d，J＝9.5Hz，1H)，9.74-9.87(m，1H). 實(shí)施例3034 3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3033的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 398，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.09(m，8H)，3.86(s，3H)，3.94-4.06(m，1H)，4.08-4.25(m，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91-7.05(m，2H)，7.28-7.48(m，4H)，7.68-7.80(m，3H)，8.17(d，J＝9.3Hz，1H)，9.75-9.84(m，1H). 實(shí)施例3035 3-氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3033的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 402，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.82-2.10(m，8H)，3.96-4.07(m，1H)，4.09-4.26(m，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝9.3Hz，1H)，7.33-7.49(m，3H)，7.66-7.79(m，4H)，7.83-7.88(m，1H)，8.19(d，J＝9.3Hz，1H)，9.80(d，J＝8.5Hz，1H). 實(shí)施例3036 5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
向5-硝基-噻吩-3-羧酸(516mg，2.98mmol)和實(shí)施例3033的步驟A中獲得的順式-N-喹啉-2-基-環(huán)己烷-1，4-二胺(600mg，2.48mmol)的DMF(6mL)溶液中加入Et3N(0.83mL，5.95mmol)、HOBt-H2O(570mg，3.72mmol)和EDC-HCl(571g，2.98mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，于室溫下將該懸浮液攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，33％-50％ EtOAc的己烷溶液和硅膠，2％-5％ MeOH的CHCl3溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽(329mg，60％)，為黃色固體。
ESI MS m/e 419，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.18(m，8H)，3.96-4.25(m，2H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，7.39-7.53(m，2H)，7.67-7.80(m，3H)，8.20(d，J＝9.4Hz，1H)，8.26-8.30(m，1H)，8.39-8.42(m，1H)，9.59(d，J＝8.6Hz，1H). 實(shí)施例3037 2-氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 403，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.84-2.17(m，8H)，3.93-4.05(m，1H)，4.13-4.30(m，1H)，6.89-7.02(m，2H)，7.30-7.50(m，2H)，7.67-7.81(m，3H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，8.19(d，J＝9.6Hz，1H)，8.44-8.50(m，1H)，9.73-9.87(m，1H). 實(shí)施例3038 3-氯-4-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-4-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3033的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 420，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.08(m，8H)，3.95-4.06(m，1H)，4.07-4.23(m，1H)，6.68-6.78(m，1H)，6.95(d，J＝9.6Hz，1H)，7.18(t，J＝8.6Hz，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.68-7.79(m，4H)，7.95(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.18(d，J＝9.6Hz，1H)，9.79(d，J＝8.4Hz，1H). 實(shí)施例3039 3，5-二甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，5-二甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3033的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 428，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.14(m，8H)，3.85(s，6H)，3.95-4.26(m，2H)，6.53-6.66(m，2H)，6.89-7.01(m，3H)，7.40-7.51(m，1H)，7.68-7.82(m，3H)，8.18(d，J＝9.6Hz，1H)，9.76-9.85(m，1H). 實(shí)施例3040 3，4-二氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3033的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 436，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.15(m，8H)，3.98-4.25(m，2H)，6.87-7.00(m，2H)，7.42-7.52(m，2H)，7.65-7.80(m，4H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝9.5Hz，1H)，9.87(d，J＝8.6Hz，1H). 實(shí)施例3041 苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3033的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 388，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.23(m，8H)，3.98-4.31(m，2H)，6.97(d，J＝9.5Hz，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.70-7.78(m，3H)，7.88(ddd，J＝14.3，9.3，1.2Hz，2H)，8.20(d，J＝9.5Hz，1H)，8.41(t，J＝1.2Hz，1H)，9.75(d，J＝8.1Hz，1H). 實(shí)施例3042 1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 394，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.14(m，8H)，3.91-4.15(m，5H)，6.96(d，J＝9.4Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.41-7.54(m，2H)，7.67-7.79(m，3H)，8.19(d，J＝9.6Hz，1H)，9.66(m，1H). 實(shí)施例3043 9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 472，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-1.89(m，8H)，3.76-3.94(m，2H)，5.99-6.09(m，1H)，6.87(d，J＝10.1Hz，1H)，7.05-7.18(m，4H)，7.24-7.47(m，5H)，7.65-7.79(m，3H)8.13(d，J＝9.6Hz，1H)，9.62(d，J＝7.6Hz，1H). 實(shí)施例3044 5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 468，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-2.13(m，8H)，3.93-4.07(m，1H)，4.10-4.28(m，1H)，6.65-7.03(m，3H)，7.12-7.23(m，1H)，7.32-7.52(m，3H)，7.63-7.85(m，5H)，8.12-8.26(m，1H)，9.74-9.94(m，1H). 實(shí)施例3045 3-硝基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-硝基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 413，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83-2.30(m，8H)，3.99-4.10(m，1H)，4.13-4.31(m，1H)，6.97(d，J＝9.5Hz，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.42-7.51(m，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70-7.79(m，3H)，8.17-8.24(m，2H)，8.30-8.35(m，1H)，8.75-8.77(m，1H)，9.76(d，J＝7.3Hz，1H). 實(shí)施例3046 4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向?qū)嵤├?033的步驟A中獲得的順式-N-喹啉-2-基-環(huán)己烷-1，4-二胺(250mg，1.04mmol)的CHCl3(5mL)溶液中加入Et3N(0.3mL，2.15mmol)和4-氟-3-甲基-苯甲酰氯(197mg，1.14mmol)。于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％ EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(10mL)。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下將該懸浮液攪拌6小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(363mg，85％)，為白色固體。
ESI MS m/e 400，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.82-2.10(m，8H)，2.32(d，J＝1.9Hz，3H)，3.96-4.07(m，1H)，4.09-4.27(m，1H)，6.62-6.72(m，1H)，6.96(d，J＝9.5Hz，1H)，7.04(t，J＝8.9Hz，1H)，7.40-7.51(m，1H)，7.61-7.83(m，5H)8.19(d，J＝9.6Hz，1H)，9.71-9.85(m，1H). 實(shí)施例3047 3-溴-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-溴-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3046的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 446，M(free)+Na+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.13(m，8H)，3.96-4.08(m，1H)，4.09-4.27(m，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.69-7.80(m，4H)，8.01(t，J＝1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝9.3Hz，1H)，9.71(m，1H). 實(shí)施例3048 2-(2-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(2-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
向2-溴-苯酚(453mg，2.62mmol)的DMA(4mL)溶液中加入60％NaH的油懸液(210mg，5.24mmol)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。向混合物中加入在實(shí)施例3037的步驟A中獲得的2-氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(1.00g，2.62mmol)的DMA(2mL)溶液。于120℃將該混合物攪拌3小時(shí)，用水猝滅反應(yīng)物。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％ EtOAc的己烷溶液，硅膠，1％-2％ MeOH的CHCl3溶液)，得到一種無(wú)色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到2-(2-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽(262mg，18％)，為白色固體。
ESI MS m/e 517，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.89-2.17(m，8H)，3.81-3.98(m，1H)，4.14-4.30(m，1H)，6.92(d，J＝9.5Hz，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.34-7.47(m，3H)，7.63-7.80(m，4H)，7.92-8.00(m，1H)，8.10-8.20(m，2H)，8.54(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，9.71-9.88(m，1H). 實(shí)施例3049 3-氰基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氰基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3046的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 393，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDC l3)δ1.80-2.17(m，8H)，3.98-4.30(m，2H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，7.07-7.18(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70-7.80(m，4H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.17-8.25(m，2H)，9.69-9.84(m，1H). 實(shí)施例3050 N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3046的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 436，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-2.13(m，8H)，3.97-4.09(m，1H)，4.12-4.33(m，1H)，6.92-7.05(m，2H)，7.41-7.50(m，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69-7.79(m，4H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13-8.26(m，2H)，9.72-9.85(m，1H). 實(shí)施例3051 N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺鹽酸鹽。
向間-甲苯氧基-乙酸(189mg，1.14mmol)和在實(shí)施例3036的步驟A中獲得的順式-N-喹啉-2-基-環(huán)己烷-1，4-二胺(250mg，1.04mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Et3N(0.35mL，2.50mmol)、HOBt-H2O(238mg，1.56mmol)和EDC-HCl(219g，1.14mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物13小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(30mL)，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，1％-5％ MeOH的CHCl3溶液)，得到無(wú)色油狀物。
向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺鹽酸鹽(140mg，32％)，為白色固體。
ESI MS m/e 412，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.06(m，8H)，2.33(s，3H)，3.88-4.12(m，2H)，4.44(s，2H)，6.72-6.96(m，5H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.68-7.81(m，3H)，8.17(d，J＝9.3Hz，1H)，9.72-9.89(m，1H). 實(shí)施例3052 2，2-二苯基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2，2-二苯基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3046的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 458，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71-1.97(m，8H)，3.84-4.10(m，2H)，4.87(s，1H)，6.16-6.25(m，1H)，6.90(d，J＝9.5Hz，1H)，7.20-7.36(m，10H)，7.39-7.48(m，1H)，7.67-7.79(m，3H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，9.63-9.77(m，1H). 實(shí)施例3053 5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 436，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.84-2.09(m，8H)，3.92-4.18(m，2H)，6.42(d，J＝3.5Hz，1H)，6.61(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝3.5Hz，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.69-7.83(m，3H)，8.19(d，J＝9.5Hz，1H)，9.85(d，J＝8.6Hz，1H). 實(shí)施例3054 2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A2-(4-氟-苯氧基)-煙酸乙基酯。
向2-氟-苯酚(3.02g，26.9mmol)的DMA(20mL)溶液中加入60％NaH的油懸液(1.08mg，26.9mmol)。于室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)。向混合物中加入2-氯-煙酸乙基酯(5.00g，26.9mmol)的DMA(5mL)溶液。于120℃將該混合物攪拌2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物懸浮于10％ Et2O的己烷溶液(50mL)，于室溫下攪拌該懸浮液1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用己烷洗滌，于70℃減壓干燥，得到2-(4-氟-苯氧基)-煙酸乙基酯(3.08g，44％)，為白色固體。
ESI MS m/e 284，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(td，J＝7.1，1.6Hz，3H)，4.41(qd，J＝7.1，1.6Hz，2H)，6.99-7.21(m，5H)，8.23-8.29(m，2H). 步驟B合成2-(4-氟-苯氧基)-煙酸。
向2-(4-氟-苯氧基)-煙酸乙基酯(3.00g，11.5mmol)的EtOH(90mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(6mL)。于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。向混合物中加入1M HCl水溶液(pH＝3)并濃縮。使殘留物溶于水中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物懸浮于10％ Et2O的己烷溶液(80mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用己烷洗滌，于70℃減壓干燥，得到2-(4-氟-苯氧基)-煙酸(2.39g，89％)，為白色固體。
ESI MS m/e 233，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05-7.25(m，5H)，8.32(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.49(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H). 步驟C合成2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 479，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83-2.14(m，8H)，3.88-4.01(m，1H)，4.13-4.30(m，1H)，6.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.11-7.20(m，3H)，7.25-7.31(m，2H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.81(m，3H)，7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，8.21(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，9.81-9.94(m，1H). 實(shí)施例3055 2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3，4-二氟-苯氧基)-煙酸。
向3，4-二氟-苯酚(3.77g，28.9mmol)的DMA(20mL)溶液中加入60％NaH的油懸液(1.16mg，28.9mmol)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。向混合物中加入2-氯-煙酸乙基酯(5.36g，28.9mmol)的DMA(5mL)溶液。于120℃將該混合物攪拌2.5小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物懸浮于10％ Et2O的己烷溶液(150mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液1小時(shí)。過(guò)濾沉淀，用己烷洗滌，于70℃減壓干燥，得到白色固體。向上述物質(zhì)的EtOH(150mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(15.2mL)。于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。向混合物中加入1M HCl水溶液(46mL，pH＝3)并濃縮。使殘留物溶于水中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物懸浮于10％ Et2O的己烷溶液(150mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液30分鐘。過(guò)濾收集沉淀物，用己烷洗滌，于70℃減壓干燥，得到2-(3，4-二氟-苯氧基)-煙酸(4.85g，67)，為白色固體。
ESI MS m/e 251，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90-7.30(m，4H)，8.30-8.35(m，1H)，8.46-8.52(m，1H). 步驟B合成2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 475，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.85-2.13(m，8H)，3.91-4.03(m，1H)，4.13-4.29(m，1H)，6.94(d，J＝9.6Hz，1H)，7.11-7.34(m，4H)，7.40-7.47(m，1H)，7.67-7.85(m，4H)，8.17(d，J＝9.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，9.84-9.98(m，1H). 實(shí)施例3056 N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-對(duì)-甲苯氧基-煙酸。
采用實(shí)施例3055的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 229，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)7.05-7.31(m，5H)，8.30-8.35(m，1H)，8.52-8.57(m，1H). 步驟B合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 475，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.86-2.13(m，8H)，2.36(s，3H)，3.86-3.98(m，1H)，4.11-4.29(m，1H)，6.86-7.00(m，1H)，7.07-7.31(m，5H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.82(m，3H)，7.92-8.28(m，3H)，8.53(d，J＝7.0Hz，1H)，9.74-9.87(m，1H). 實(shí)施例3057 2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(4-氯-苯氧基)-煙酸。
采用實(shí)施例3055的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 250，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10-7.21(m，3H)，7.36-7.45(m，2H)，8.30-8.36(m，1H)，8.45-8.51(m，1H). 步驟B合成2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 473，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83-2.13(m，8H)，3.87-4.04(m，1H)，4.10-4.33(m，1H)，6.87-7.01(m，1H)，7.10-7.35(m，3H)，7.38-7.50(m，3H)，7.65-7.93(m，4H)，8.10-8.26(m，2H)，8.53(d，J＝6.4Hz，1H)，9.78-9.97(m，1H). 實(shí)施例3058 2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A2-(4-溴-苯氧基)-煙酸采用實(shí)施例3055的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 294，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05-7.12(m，2H)，7.18(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.52-7.62(m，2H)，8.31-8.35(m，1H)，8.48(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H). 步驟B合成2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 517，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.11(m，8H)，3.87-4.02(m，1H)，4.12-4.30(m，1H)，6.86-7.01(m，1H)，7.09-7.29(m，3H)，7.38-7.48(m，1H)，7.51-7.62(m，2H)，7.64-7.93(m，4H)，8.11-8.25(m，2H)，8.53(d，J＝7.6Hz，1H)，9.78-9.96(m，1H). 實(shí)施例3059 2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(4-甲氧基-苯氧基)-煙酸。
采用實(shí)施例3055的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 245，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94-7.01(m，2H)，7.09-7.20(m，3H)，8.31-8.35(m，1H)，8.50-8.55(m，1H). 步驟B合成2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 491，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.85-2.12(m，8H)，3.81(brs，3H)，3.86-3.99(m，1H)，4.12-4.30(m，1H)，6.84-7.29(m，6H)，7.37-7.49(m，1H)，7.64-7.82(m，3H)，7.96-8.28(m，3H)，8.48-8.60(m，1H)，9.71-9.86(m，1H). 實(shí)施例3060 2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-煙酸。
采用實(shí)施例3055的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 268，M+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.03-7.32(m，4H)，8.29-8.37(m，1H)，8.44-8.53(m，1H). 步驟B合成2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 491，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83-2.10(m，8H)，3.88-4.04(m，1H)，4.11-4.27(m，1H)，6.92(d，J＝9.6Hz，1H)7.16(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.21-7.46(m，4H)，7.67-7.81(m，4H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，9.83-9.95(m，1H). 實(shí)施例3061 N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-間-甲苯氧基-煙酸采用實(shí)施例3055的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 229，M+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，6.95-7.41(m，5H)，8.33(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H). 步驟B合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 475，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.87-2.07(m，8H)，2.40(s，3H)，3.85-3.98(m，1H)，4.10-4.25(m，1H)，6.88-6.99(m，1H)，7.01-7.18(m，4H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66-7.81(m，3H)，7.93-8.03(m，1H)，8.12-8.20(m，1H)，8.23(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)，8.52(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，9.71-9.83(m，1H). 實(shí)施例3062 2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙基酯。
向3-甲氧基-苯酚(3.54g，28.5mmol)的DMA(20mL)溶液中加入60％NaH的油懸液(1.14g，28.5mmol)。于室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)。向該混合物中加入溴-乙酸乙基酯(4.53g，28.5mmol)的DMA(10mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，20％ EtOAc的己烷溶液)。得到(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙基酯(5.19g，91％)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 233，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，3.79(s，3H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.60(s，2H)，6.44-6.61(m，3H)，7.15-7.23(m，1H). 步驟B合成(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸。
向(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙基酯(5.06g，24.1mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(25.3mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。向該混合物中加入1M HCl水溶液(pH＝3)并濃縮。使殘留物溶于水中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，得到(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸(4.05g，92％)，為白色固體。
ESI MS m/e 182，M+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(s，3H)，4.65(s，2H)，6.45-6.57(m，3H)，7.13-7.23(m，1H)，12.97(brs，1H). 步驟C合成2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79-2.05(m，8H)，3.82(s，3H)，3.90-4.11(m，2H)，4.46(s，2H)，6.52-6.61(m，3H)，6.80-6.87(m，1H)，6.93(d，J＝9.5Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.69-7.82(m，3H)，8.17(d，J＝9.5Hz，1H)9.78-9.88(m，1H). 實(shí)施例3063 2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(3-氯-苯氧基)-乙酸乙基酯。
采用實(shí)施例3062的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 237，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.60(s，2H)，6.73-7.02(m，3H)，7.14-7.30(m，1H). 步驟B合成(3-氯-苯氧基)-乙酸。
采用實(shí)施例3062的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 187，M+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 4.73(d，J＝1.2Hz，2H)，6.87-6.94(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.27-7.35(m，1H)，13.07(s，1H). 步驟C合成2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 410，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.07(m，8H)，3.90-4.14(m，2H)，4.45(s，2H)6.74-6.84(m，1H)，6.86-7.03(m，4H)，7.20-7.29(m，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.69-7.82(m，3H)，8.18(d，J＝9.3Hz，1H)，9.79-9.93(m，1H). 實(shí)施例3064 2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙酸乙基酯。
采用實(shí)施例3062的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 233，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，4.58(s，2H)，6.75-6.82(m，1H)，6.95(dd，J＝5.9，3.1Hz，1H)，7.01-7.11(m，1H). 步驟B合成(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙酸。
采用實(shí)施例3062的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 205，M+H+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.72(s，2H)，6.92-6.97(m，1H)，7.17(dd，J＝6.1，3.1Hz，1H)，7.34(t，J＝9.1Hz，1H)，13.08(brs，1H). 步驟C合成2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 450，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76-2.08(m，8H)，3.91-4.13(m，2H)，4.42(s，2H)，6.73-6.97(m，3H)，7.00-7.14(m，2H)，741-7.49(m，1H)，7.70-7.80(m，3H)，8.18(d，J＝9.5Hz，1H)，9.79-9.90(m，1H). 實(shí)施例3065 2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(3，4-二氯-苯氧基)-乙酸乙基酯。
采用實(shí)施例3062的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
CI MS m/e249，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，4.59(s，2H)，6.78(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(d，J＝9.1Hz，1H) 步驟B合成(3，4-二氯-苯氧基)-乙酸。
采用實(shí)施例3062的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 221，M+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.76(s，2H)，6.96(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.24(d，J＝2.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，1H)，13.12(brs，1H). 步驟C合成2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 466，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-2.07(m，8H)，3.92-4.13(m，2H)，4.44(s，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86-6.97(m，2H)，7.10(d，J＝2.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.67-7.82(m，3H)，8.18(d，J＝9.5Hz，1H)，9.80-9.90(m，1H). 實(shí)施例3066 C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成(甲基-苯基-氨基)-乙酸乙基酯。
向溴-乙酸乙基酯(5.00g，29.9mmol)的IPA(10mL)溶液中加入i-Pr2NEt(4.06g，31.4mmol)和甲基-苯基-胺(3.37g，31.4mmol)。將該混合物回流下攪拌2.5小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到(甲基-苯基-氨基)-乙酸乙基酯(5.61g，97％)，為黃色油狀物。
ESI MS m/e 216，M+Na+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，3.07(s，3H)，4.05(s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，6.63-6.79(m，3H)，7.18-7.29(m，2H). 步驟B合成(甲基-苯基-氨基)-乙酸。
向(甲基-苯基-氨基)-乙酸乙基酯(5.48g，28.4mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(29.8mL)。于室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)。向混合物中加入1M HCl水溶液(pH＝3)并濃縮。使殘留物溶于水中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，20％ EtOAc的己烷溶液)，得到(甲基-苯基-氨基)-乙酸(1.73g，37％)，為黃色油狀物。
ESI MS m/e 165，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，4.07(s，2H)，6.65-6.85(m，3H)，7.18-7.30(m，2H)，8.62(brs，1H). 步驟C合成C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 411，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73-1.99(m，8H)，3.05-3.16(m，3H)，3.79-4.02(m，4H)，6.82-7.00(m，4H)，7.06-7.49(m，5H)，7.65-7.80(m，3H)，8.15(d，J＝9.9Hz，1H)，9.57-9.68(m，1H). 實(shí)施例3067 2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成(3，4-二氯-苯基氨基)-乙酸乙基酯。
采用實(shí)施例3066的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
CI MS m/e 248，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，3.85(d，J＝5.4Hz，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.33-4.42(m，1H)，6.45(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H). 步驟B合成(3，4-二氯-苯基氨基)-乙酸。
采用實(shí)施例3054的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 220，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.84(s，2H)，6.37(brs，1H)，6.57(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，12.67(brs，1H). 步驟C合成2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 465，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-2.05(m，8H)，3.80(s，2H)，3.87-4.10(m，2H)，6.48-6.57(m，1H)，6.73(brs，1H)，6.86-7.05(m，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39-7.50(m，1H)，7.66-7.80(m，3H)，8.11-8.24(m，1H)，9.55-9.68(m，1H). 實(shí)施例3068 3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成(順式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
將順式-4-氨基-環(huán)己烷羧酸(244g，1.70mol)在MeOH(2.45L)中的懸浮液冷卻至-8℃。滴加入亞硫酰氯(45.0mL，617mmol)。于室溫下攪拌生成的溶液4.5小時(shí)，濃縮得到白色固體。向上述固體在CHCl3(3.00L)中的懸浮液中順序加入三乙胺(261mL，1.37mol)和(Boc)2O(409g，1.87mol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后傾入水中。將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，單純CHCl3至10％ MeOH的CHCl3溶液)，得到無(wú)色油狀物(531g)。向冷卻至-4℃的氫化鋁鋰(78.3g，2.06mol)在Et2O(7.9L)中的懸浮液中加入低于0℃的上述油狀物(530.9g)的Et2O(5.3L)的溶液。于室溫下攪拌生成的懸浮液2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，用冷水猝滅，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。濾液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將沉淀物懸浮于己烷(300mL)，過(guò)濾、用己烷洗滌，減壓干燥，得到(順式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(301g，77％)，為白色固體。
ESI MS m/e 252，M+Na+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.36(m，2H)，1.45(s，9H)，1.52-1.77(m，7H)，3.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.75(brs，1H)，4.30-4.82(m，1H). 步驟B合成[順式-4-(芐氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
向(順式-4-羥基甲基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(17.7g，77.2mmol)的THF(245mL)溶液中順序加入三苯膦(20.2g，77.0mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(11.4g，77.5mmol)。將生成的懸浮液在冰浴上冷卻，用1小時(shí)加入40％偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)的甲苯(33.6mL，74.1mmol)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物2.5天，濃縮、經(jīng)快速層析純化(硅膠，33％EtOAc的己烷溶液)。得到白色固體。向上述固體(27.5g)在EtOH(275mL)中的懸浮液中加入肼水合物(5.76g，115mmol)。將該混合物回流下攪拌2.25小時(shí)，冷卻并濃縮。使殘留物溶于10％氫氧化鈉水溶液(350mL)。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。向上述殘留物的CHCl3(275mL)溶液中加入三乙胺(8.54g，84.4mmol)。將生成的溶液冷卻至0℃，加入低于5℃的ZCl(14.4g，84.4mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，2％MeOH的CHCl3溶液)，得到[順式-4-(芐氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(25.3g，91％)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 385，M+Na+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.13-1.31(m，2H)，1.44(s，9H)，1.48-1.75(m，7H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(brs，1H)，4.42-4.76(m，1H)，4.76-4.92(m，1H)，5.09(s，2H)，7.27-7.38(m，5H). 步驟C合成(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯。
向[順式-4-(芐氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(12.9g，35.6mmol)的EtOAc(129mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(129mL)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，過(guò)濾，用EtOAc洗滌，經(jīng)減壓干燥。使該固體溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中。將含水層用CHCl3提取(5次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，減壓干燥，得到(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(8.88g，95％)，為無(wú)色油狀物。ESI MS m/e263，M+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.36-1.98(m，9H)，2.96-3.32(m，3H)，5.12(brs，3H)，7.36(s，5H).步驟D合成(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-喹啉-2-基-胺。
將2-氯-喹啉(10.0g，61.1mmol)和(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(17.6g，67.2mmol)在丁醇(10mL)中的混合物回流下攪拌2天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，33％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述油狀物的MeOH(100mL)溶液中加入10％Pd/C(1.00g)。于室溫、氫氣氛下，攪拌該混合物1.5天。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，2％MeOH的CHCl3溶液)，得到(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-喹啉-2-基-胺(6.20g，40％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 256，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-1.51(m，4H)，1.59-1.93(m，5H)，2.60(d，J＝6.2Hz，2H)，4.08-4.20(m，1H)，4.94(d，J＝7.4Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(ddd，J＝7.9，6.8，1.1Hz，1H)7.47-7.59(m，2H)，7.61-7.67(m，1H)7.81(d，J＝8.9Hz，1H). 步驟E合成3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向順式-(4-氨基甲基-環(huán)己基)-喹啉-2-基-胺(300mg，1.17mmol)和3，4-二氟-苯甲酸(223mg，1.41mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Et3N(0.40mL，2.87mmol)、HOBt-水(270mg，1.76mmol)和EDC-HCl(270mg，1.41mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，過(guò)濾、用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(390mg，77％)，為白色固體。
ESI MS m/e 418，M(free)+Na+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.08(m，9H)，3.48-3.56(m，2H)，3.98-4.09(m，1H)，6.92-7.07(m，2H)，7.18-7.29(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.67-7.76(m，3H)，7.81-7.93(m，2H)，8.15(d，J＝9.6Hz，1H)，9.86-9.95(m，1H). 實(shí)施例3069 2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3068的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 475，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54-2.02(m，9H)，342-3.52(m，2H)，3.91-4.05(m，1H)，6.91(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.23-7.31(m，1H)，7.38-7.50(m，3H)，7.65-7.82(m，3H)，8.06-8.17(m，2H)，8.20(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)8.60(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，9.65-9.78(m，1H). 實(shí)施例3070 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺。
將2-氯-4-甲基-喹啉(10.0g，56.3mmol)和在實(shí)施例3031步驟B中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(13.3g，62.1mmol)在IPA(10mL)中的混合物回流下攪拌7天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(150mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(150mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。使殘留物溶于1M NaOH水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，1％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(3.41g，24％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 256，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.55(m，4H)，1.67-1.94(m，4H)，2.56(s，3H)，2.85-2.98(m，1H)，4.03-4.15(m，1H)，4.77(d，J＝6.8Hz，1H)，6.49(s，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.72-7.77(m，1H). 步驟B合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
向N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(300mg，1.17mmol)的CHCl3(2mL)溶液中加入Et3N(0.45mL，2.60mmol)和2-苯氧基-煙酰氯(411mg，1.76mmol)的CHCl3(1mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物14小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到一種無(wú)色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽(85mg，15％)，為白色固體。
ESI MS m/e 453，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.85-2.12(m，8H)，2.70(s，3H)，3.83-4.00(m，1H)，4.11-4.28(m，1H)，6.74(s，1H)，7.08-7.18(m，1H)，7.19-7.34(m，3H)，7.38-7.53(m，3H)，7.63-7.85(m，3H)，7.91-7.99(m，1H)，8.20-8.24(m，1H)，8.54(d，J＝7.4Hz，1H). 實(shí)施例3071 3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向3，4-二氟-苯甲酸(222mg，1.40mmol)和在實(shí)施例3070的步驟A中獲得的N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(300mg，1.17mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Et3N(0.39mL，2.80mmol)、HOBt-水(268mg，1.76mmol)和EDC-HCl(268g，1.40mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，于室溫下將該懸浮液攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液和硅膠，2％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(8mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.5mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(377mg，75％)，為白色固體。
ESI MS m/e 396，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-2.17(m，8H)，2.73(s，3H)，3.95-4.26(m，2H)，6.71(d，J＝7.1Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.14-7.28(m，1H)，7.41-7.51(m，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.66-7.79(m，3H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，9.57-9.67(m，1H). 實(shí)施例3072 1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-脲鹽酸鹽步驟A合成1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-脲鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3070的步驟A中獲得的N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(300mg，1.17mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入1，2-二氯-3-異氰酸基-苯(242mg，1.29mmol)。于室溫下攪拌該混合物5小時(shí)，傾入水(20mL)中。過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-33％EtOAc的己烷溶液)和快速層析純化(硅膠，2％MeOH的CHCl3溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(0.2mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將將所述殘留物在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-脲鹽酸鹽(421mg，68％)，為白色固體。
ESI MS m/e 465，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76-2.17(m，8H)，2.70(s，3H)，3.69-4.08(m，2H)，6.65-6.83(m，2H)，6.95-7.17(m，2H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.54-7.89(m，4H)，8.05-8.17(m，1H)，9.13-9.27(m，1H). 實(shí)施例3073 3-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3070的步驟A中獲得的N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(300mg，1.17mmol)的CHCl3(3mL)溶液中加入Et3N(0.35mL，2.51mmol)和3-氯-苯甲酰氯(226mg，1.29mmol)。于室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(10mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到3-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(441mg，87％)，為白色固體。
ESI MS m/e 416，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.11(m，8H)，2.72(s，3H)，3.92-4.29(m，2H)，6.78(s，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33-7.50(m，3H)，7.68-7.76(m，3H)，7.83-7.88(m，2H)，9.58(d，J＝9.0Hz，1H). 實(shí)施例3074 5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 411，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.14(m，8H)，2.73(s，3H)，3.97-4.26(m，2H)，6.79(s，1H)，7.41-7.57(m，2H)，7.68-7.76(m，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26(d，J＝1.4Hz，1H)，8.38(d，J＝1.4Hz，1H)，9.41(d，J＝9.0Hz，1H). 實(shí)施例3075 3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 374，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.10(m，8H)，2.41(s，3H)，2.72(d，J＝0.8Hz，3H)，3.94-4.05(m，1H)，4.08-4.25(m，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.42-7.49(m，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.67-7.79(m，2H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，9.62(d，J＝8.1Hz，1H). 實(shí)施例3076 3-甲氧基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-甲氧基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 390，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.10(m，8H)，2.72(s，3H)，3.87(s，3H)，3.94-4.26(m，2H)，6.69-6.81(m，2H)，6.99-7.07(m，1H)，7.28-7.51(m，4H)，7.66-7.79(m，2H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，9.55-9.68(m，1H). 實(shí)施例3077 4-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 385，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDC l3)δ1.79-2.16(m，8H)，2.73(d，J＝0.9Hz，3H)，3.99-4.29(m，2H)，6.79(s，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.42-7.51(m，1H)，7.69-7.76(m，4H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95-8.02(m，2H)，9.54(d，J＝8.9Hz，1H). 實(shí)施例3078 3，4-二氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 428，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.14(m，8H)，2.73(d，J＝0.6Hz，3H)，3.95-4.24(m，2H)，6.75-6.87(m，2H)，7.42-7.52(m，2H)，7.64-7.76(m，3H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，9.60(d，J＝7.9Hz，1H). 實(shí)施例3079 3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 412，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79-2.14(m，8H)，2.73(d，J＝0.8Hz，3H)，3.96-4.26(m，2H)，6.70-6.82(m，2H)，7.18(t，J＝8.6Hz，1H)，7.42-7.51(m，1H)，7.68-7.78(m，3H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，9.61(d，J＝8.4Hz，1H). 實(shí)施例3080 4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 414，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73-2.10(m，8H)，2.33(d，J＝1.9Hz，3H)，2.72(s，3H)，3.95-4.25(m，2H)，6.45-6.54(m，1H)，6.78(s，1H)，7.00-7.08(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.60-7.80(m，4H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，9.58-9.70(m，1H). 實(shí)施例3081 1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 408，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-2.11(m，8H)，2.72(s，3H)，3.94-4.14(m，5H)，6.77(s，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.41-7.55(m，2H)，7.67-7.78(m，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，9.51-9.63(m，1H). 實(shí)施例3082 9H-呫噸-9-羧酸-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 486，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-1.91(m，8H)，2.68(s，3H)，3.75-3.97(m，2H)，4.88(s，1H)，6.14-6.27(m，1H)，6.69(brs，1H)，7.03-7.18(m，4H)，7.23-7.49(m，5H)，7.62-7.86(m，3H)，9.34-9.47(m，1H). 實(shí)施例3083 5-溴-呋喃-2-羧酸-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 428，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-2.08(m，8H)，2.72(s，3H)，3.90-4.19(m，2H)，6.42(d，J＝3.6H2，1H)，6.67-6.80(m，2H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41-7.51(m，1H)，7.67-7.81(m，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，9.59-9.72(m，1H). 實(shí)施例3084 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 426，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-2.07(m，8H)，2.34(s，3H)，2.72(s，3H)，3.86-4.14(m，2H)，4.46(s，2H)，6.70-6.95(m，5H)，7.15-7.24(m，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.67-7.88(m，3H)，9.58-9.69(m，1H). 實(shí)施例3085 苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3073的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 402，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79-2.28(m，8H)，2.73(s，3H)，3.98-4.11(m，1H)，4.12-4.32(m，1H)，6.79(s，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.71(s，1H)，7.72(s，1H)，7.81-7.96(m，3H)，8.40(s，1H)，9.56(d，J＝8.7Hz，1H). 實(shí)施例3086 3-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3073的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 438，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.13(m，8H)，2.72(s，3H)，3.96-4.06(m，1H)，4.08-4.26(m，1H)，6.75-6.85(m，2H)，7.26-7.34(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.66-7.79(m，3H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，9.55-9.66(m，1H). 實(shí)施例3087 3-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3073的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 385，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.18(m，8H)，2.73(s，3H)，3.98-4.29(m，2H)，6.80(s，1H)，7.13-7.22(m，1H)，7.43-7.60(m，2H)，7.68-7.79(m，3H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，9.49-9.62(m，1H). 實(shí)施例3088 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3073的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 428，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.14(m，8H)，2.73(s，3H)，3.95-4.09(m，1H)，4.12-4.31(m，1H)，6.79(s，1H)，6.85-6.99(m，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64-7.79(m，3H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，9.56-9.68(m，1H). 實(shí)施例3089 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2，2-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2，2-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3073的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 472，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56-2.10(m，8H)，2.51-2.87(m，3H)，3.81-4.16(m，2H)，4.94(s，1H)，6.40-6.88(m，2H)，7.17-7.51(m，11H)，7.63-7.89(m，3H)，9.44(brs，1H). 實(shí)施例3090 2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 493，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.85-2.12(m，8H)，2.71(s，3H)，3.87-4.00(m，1H)，4.11-4.30(m，1H)，6.76(brs，1H)，7.09-7.21(m，3H)，7.24-7.35(m，2H)，7.44(t，J＝7.1Hz，1H)，7.65-7.99(m，4H)，8.19-8.25(m，1H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，9.60-9.73(m，1H). 實(shí)施例3091 2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 511，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.13(m，8H)，2.71(s，3H)，3.90-4.03(m，1H)，4.13-4.30(m，1H)，6.76(s，1H)，7.10-7.51(m，5H)，7.65-7.88(m，4H)，8.18-8.27(m，1H)，8.50-8.58(m，1H)，9.67-9.81(m，1H). 實(shí)施例3092 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 489，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83-2.15(m，8H)，2.36(s，3H)，2.71(s，3H)，3.78-4.03(m，1H)，4.10-4.32(m，1H)，6.67-6.84(m，1H)，7.06-7.51(m，6H)，7.62-7.90(m，3H)，7.95-8.08(m，1H)，8.19-8.30(m，1H)，8.48-8.61(m，1H)，9.62(brs，1H). 實(shí)施例3093 2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 487，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58-2.13(m，8H)，2.71(s，3H)，3.87-4.02(m，1H)，4.10-4.31(m，1H)，6.75(brs，1H)，7.15(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.37-7.49(m，3H)，7.64-7.92(m，4H)，8.21(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，9.63-9.78(m，1H). 實(shí)施例3094 2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 531，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.20(m，8H)，2.72(s，3H)，3.83-4.31(m，2H)，6.66-6.85(m，1H)，7.03-7.93(m，10H)，8.16-8.28(m，1H)，8.46-8.61(m，1H)，9.55-9.61(m，1H). 實(shí)施例3095 2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 483，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.84-2.19(m，8H)，2.71(s，3H)，3.74-4.00(m，4H)，4.12-4.28(m，1H)，6.68-6.82(m，1H)，6.91-7.30(m，5H)，7.38-7.50(m，1H)，7.63-7.88(m，3H)，7.96-8.09(m，1H)，8.17-8.33(m，1H)，8.48-8.61(m，1H)，9.50-9.70(m，1H). 實(shí)施例3096 2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 505，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-2.13(m，8H)，2.71(s，3H)，3.89-4.02(m，1H)，4.13-4.29(m，1H)，6.76(brs，1H)，7.17(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.22-7.49(m，4H)，7.65-7.87(m，4H)，8.21(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，9.65-9.77(m，1H). 實(shí)施例3097 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 467，M(free)+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.85-2.10(m，8H)，2.40(s，3H)，2.70(s，3H)，3.84-3.98(m，1H)，4.10-4.24(m，1H)，6.76(brs，1H)，7.00-7.21(m，4H)，7.28-7.48(m，2H)，7.62-7.87(m，3H)，7.94-8.06(m，1H)，8.21-8.29(m，1H)，8.53(d，J＝6.4Hz，1H)，9.51-9.64(m，1H). 實(shí)施例3098 2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 442，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71-2.06(m，8H)，2.72(s，3H)，3.82(s，3H)，3.89-4.11(m，2H)，4.46(s，3H)，6.52-6.61(m，3H)，6.75(s，1H)6.84-6.92(m，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.67-7.80(m，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，9.57-9.70(m，1H). 實(shí)施例3099 2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 446，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.06(m，8H)，2.72(s，3H)，3.91-4.13(m，2H)，4.45(s，2H)，6.73-7.03(m，5H)，7.19-7.28(m，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.67-7.87(m，3H)，9.58-9.72(m，1H). 實(shí)施例3100 2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 464，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.70-2.07(m，8H)，2.72(s，3H)，3.91-4.14(m，2H)，4.42(s，2H)，6.76(s，1H)，6.83-6.95(m，2H)，6.99-7.16(m，2H)，7.42-7.50(m，1H)，7.67-7.80(m，2H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，9.59-9.70(m，1H). 實(shí)施例3101 2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 480，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.13(m，8H)，2.72(s，3H)，3.91-4.14(m，2H)，4.44(s，2H)，6.76(brs，1H)，6.84-6.93(m，2H)，7.09(d，J＝2.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.67-7.80(m，2H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，9.54-9.72(m，1H). 實(shí)施例3102 C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 403，M(free)+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-1.99(m，8H)，2.70(s，3H)，3.11(s，3H)，3.76-4.06(m，4H)，6.63-7.01(m，4H)，7.08-7.50(m，4H)，7.60-7.92(m，3H)，9.34-9.51(m，1H). 實(shí)施例3103 2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 479，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-2.02(m，8H)，2.71(s，3H)，3.74-4.08(m，4H)，6.45-6.56(m，1H)，6.67-6.78(m，2H)，7.04-7.19(m，2H)，7.39-7.50(m，1H)，7.62-7.87(m，3H)，9.31-9.46(m，1H). 實(shí)施例3104 3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺。
將2-氯-4-甲基-喹啉(10.0g，56.3mmol)和在實(shí)施例3068的步驟C中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(17.7g，67.6mmol)在丁醇(10mL)中的混合物回流下攪拌5天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液相層析純化(NH-硅膠，10％-20％EtOAc的己烷溶液和硅膠，2％-10％MeOH的CHCl3溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述油狀物的MeOH(140mL)溶液中加入10％Pd/C(1.40g)。于室溫、氫氣氛下，攪拌該混合物6天。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，2％-10％MeOH的CHCl3溶液)，得到(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺(5.74g，38％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 470，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14-1.51(m，4H)，1.60-1.94(m，5H)，2.56(s，3H)，2.60(d，J＝6.4Hz，2H)，4.08-4.22(m，1H)，4.82-4.92(m，1H)，6.52(s，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.72-7.77(m，1H). 步驟B合成3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺(300mg，0.90mmol)的CHCl3(2mL)溶液中加入i-Pr2NEt(0.33mL，1.89mmol)和3，4-二氟-苯甲酰氯(175mg，0.99mmol)的CHCl3(1mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-25％EtOAc的己烷溶液)。得到一種無(wú)色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(289mg，72％)，為白色固體。
ESI MS m/e 432，M(free)+Na+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.56-2.05(m，9H)，2.70(s，3H)，3.49-3.54(m，2H)，3.97-4.09(m，1H)，6.75(s，1H)，6.89-6.98(m，1H)，7.19-7.30(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.66-7.75(m，2H)，7.79-7.93(m，3H)，9.72-9.85(m，1H). 實(shí)施例3105 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3104的步驟C的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 467，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-2.14(m，9H)，2.69(s，3H)，3.42-3.50(m，2H)，3.92-4.04(m，1H)，6.73(brs，1H)，7.10-7.32(m，4H)，7.38-749(m，3H)，7.64-7.84(m，3H)，8.06-8.15(m，1H)，8.19-8.24(m，1H)，8.57-8.63(m，1H)，9.49-9.62(m，1H). 實(shí)施例3106 1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽步驟A合成1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3014的步驟B中獲得的(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺(300mg，1.11mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入1，2-二氯-3-異氰酸基-苯(230mg，1.22mmol)。于室溫下攪拌該混合物21小時(shí)，傾入水(20mL)中。過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將所述殘留物在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽(247mg，45％)，為白色固體。
ESI MS m/e 479，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51-2.18(m，9H)，2.71(d，J＝0.8Hz，3H)，3.37-3.44(m，2H)，4.04-4.14(m，1H)，6.78(s，1H)，6.89-7.13(m，3H)，7.42-7.50(m，1H)，7.70-7.76(m，2H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13-8.22(m，2H)，9.38(d，J＝9.2Hz，1H)，13.95(brs，1H). 實(shí)施例3107 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二醇。
向2-氧代-環(huán)己烷羧酸乙基酯(61.5g，361mmol)的EtOH(61.5mL)溶液中加入脲(73.8g，1.23mol)。將該混合物回流下攪拌10.5天，于室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾沉淀，用丙酮洗滌并干燥。將上述固體在水(100mL)中的懸浮液在冰浴上攪拌1小時(shí)。過(guò)濾沉淀，用己烷洗滌，減壓干燥，得到5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二醇(21.0g，35％)，為淡黃色固體。
CI MS m/e 167，M+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.71(m，4H)，2.09-2.19(m，2H)，2.24-2.34(m，2H)，10.41-10.98(m，2H). 步驟B合成(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺。
將5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二醇(20.9g，100mmol)在POCl3(105mL)中的懸浮液在回流下攪拌2小時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物傾入冰水中。將含水層用EtOAc提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。向殘留物(7.00g)的THF(70mL)溶液中加入50％Me2NH的水溶液(7.77g，86.2mmol)，于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。向反應(yīng)物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(6.08g，64％)，為白色固體。
ESI MS m/e 234，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-1.90(m，4H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06(s，6H). 步驟C合成(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯。
向在實(shí)施例3031步驟B中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(75.0g，350mmol)的CHCl3(750mL)溶液中加入Et3N(53.7mL，385mmol)和氯甲酸芐基酯(55mL，385mmol)。于室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(硅膠，0.4％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到淡黃色油狀物。向所述殘留物的EtOAc(200mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(200mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)并濃縮。使殘留物溶于1MNaOH水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(硅膠，25％-50％EtOAc的己烷溶液)。得到(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(37.6g，43％)，為淺棕色油狀物。
ESI MS m/e 249，M++H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13-1.83(m，8H)，2.77-2.97(m，1H)，3.63-3.83(m，1H)，4.92-5.20(m，3H)，7.25-7.47(m，5H). 步驟D合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺。
將(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(16.0g，75.7mmol)和(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(18.8g，75.7mmol)在丁醇(21mL)中的混合物在回流下攪拌6天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，33％-50％EtOAc的己烷溶液)。得到淡黃色油狀物。向上述油狀物的MeOH(270mL)溶液中加入10％Pd/C(2.70g)。于室溫、氫氣氛下攪拌該混合物1.5天。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，1％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺(15.8g，72％)，為淡黃色固體。FAB MS m/e290，M++H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.00-1.90(m，14H)，2.49(t，J＝5.9Hz，2H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71-3.00(m，7H)，3.93-4.07(m，1H)，4.67-4.80(m，1H).步驟E合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽向N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺(300mg，1.04mmol)的CHCl3(3mL)溶液中加入Et3N(0.31mL，2.22mmol)和2-苯氧基-煙酰氯(266mg，1.14mmol)。于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽(159mg，29％)，為白色固體。
ESI MS m/e 487，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-1.98(m，12H)，2.54(t，J＝5.9Hz，2H)，2.74(t，J＝6.5Hz，2H)，3.20(s，6H)，4.02-4.20(m，2H)，7.12(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.21-7.30(m，3H)，7.42-7.50(m，2H)，7.87-7.93(m，1H)，8.21(dd，J＝4.8，2.2Hz，1H)，8.25-8.32(m，1H)，8.52(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，13.18(s，1H). 實(shí)施例3108 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3107的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 468，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-2.00(m，12H)，2.51-2.61(m，2H)，2.68-2.81(m，2H)，3.23(s，6H)，4.02-4.26(m，2H)，6.73-6.90(m，1H)，7.13-7.23(m，1H)，7.65-7.82(m，1H)，7.96(d，J＝6.8Hz，1H)，8.22-8.44(m，1H)，12.63-12.89(m，1H). 實(shí)施例3109 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3107的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 448，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60-2.04(m，12H)，2.27-2.36(m，3H)，2.50-2.61(m，2H)，2.65-2.84(m，2H)，3.23(s，6H)，4.03-4.27(m，2H)，6.42-6.58(m，1H)，6.96-7.11(m，1H)，7.56-7.75(m，2H)，8.25-8.47(m，1H). 實(shí)施例3110 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3107的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 476，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-2.04(m，12H)，2.51-2.62(m，2H)，2.66-2.86(m，2H)，3.23(s，6H)，3.85(s，6H)，4.04-4.27(m，2H)，6.50-6.70(m，2H)，6.95(brs，2H)，8.19-8.47(m，1H). 實(shí)施例3111 苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3107的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 458，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-2.01(m，12H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.71(t，J＝6.5Hz，2H)，3.23(s，6H)，4.04-4.27(m，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.5，1.1Hz，1H)，7.91-7.96(m，1H)，8.27(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42(t，J＝1.2Hz，1H). 實(shí)施例3112 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3107的步驟E的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 461，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.04(m，12H)，2.50-2.85(m，4H)，3.24(s，6H)，4.11-4.29(m，2H)，7.04-7.20(m，1H)，7.56-7.68(m，1H)，8.13-8.38(m，3H)，8.72-8.79(m，1H). 實(shí)施例3113 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺。
將在實(shí)施例3068的步驟C中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(3.10g，11.8mmol)和在實(shí)施例3107的步驟B中獲得的(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(2.00g，9.44mmol)在丁醇(3mL)中的混合物在回流下攪拌19小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，33％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述油狀物(2.48g)的MeOH(25mL)溶液中加入10％Pd/C(248mg)。于50℃、氫氣氛下，將該混合物攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，1％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺(1.70g，59％)，為淡黃色固體。
FAB MS m/e 304，M(游離)+H+ 步驟B合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 501，M(游離)+H+ 實(shí)施例3114 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2，4-二氯-喹啉。
將喹啉-2，4-二醇(150g，931mmol)在POCl3(975mL，10.4mol)中的懸浮液在回流下攪拌6小時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物用CHCl3 (500mL)稀釋?zhuān)瑢⒃撊芤簝A入冰水中。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)。得到2，4-二氯-喹啉(177g，96％)，為淺棕色固體。
EI MS m/e 197，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.65(ddd，J＝8.3，7.0，1.3Hz，1H)，7.79(ddd，J＝8.5，7.0，1.3Hz，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.16-8.21(m，1H). 步驟B合成(2-氯-喹啉-4-基)-二甲基-胺。
向2，4-二氯-喹啉(177g，894mmol)的THF(2.1L)溶液中加入50％Me2NH的水溶液(234mL，2.23mol)。于室溫下攪拌該混合物68小時(shí)。向該混合物中加入50％Me2NH的水溶液(47mL，448mmol)，于室溫下攪拌3小時(shí)。將該溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，1％-3％EtOAc的己烷溶液)，得到為淡黃色油狀物的(2-氯-喹啉-4-基)-二甲基-胺(75.9g，41％)和為淡黃色油狀物的(4-氯-喹啉-2-基)-二甲基-胺(28.0g，15％)。
(2-氯-喹啉-4-基)-二甲基-胺； ESI MS m/e 207，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(s，6H)，6.71(s，1H)，7.45(ddd，J＝8.4，7.0，1.2Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8.4，6.9，1.5Hz，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.97-8.03(m，1H). (4-氯-喹啉-2-基)-二甲基-胺； ESI MS m/e 207，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.18(s，6H)，6.97(brs，1H)，7.18-7.31(m，1H)，7.49-7.63(m，1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.95-8.00(m，1H). 步驟C合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺。
將(2-氯-喹啉-4-基)-二甲基-胺(15.6g，75.7mmol)和在實(shí)施例3107的步驟C中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐基酯(18.8g，75.7mmol)在丁醇(20mL)中的混合物回流下攪拌6天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，33％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述油狀物的MeOH(170mL)溶液中加入10％Pd/C(1.70g)。于室溫、氫氣氛下攪拌該混合物1.5天。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，1％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺(11.7g，55％)，為淡黃色固體。
FAB MS m/e285，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.96(m，10H)，2.81-3.03(m，7H)，4.02-4.17(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，6.03(s，1H)，7.06-7.21(m，1H)，7.39-7.52(m，1H)，7.55-7.67(m，1H)，7.80-7.90(m，1H). 步驟D合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
向N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺(300mg，1.05mmol)的CHCl3(3mL)溶液中加入Et3N(0.31mL，2.22mmol)和2-苯氧基-煙酰氯(271mg，1.16mmol)。于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽(160mg，29％)，為白色固體。
ESI MS m/e 482，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-2.15(m，8H)，3.21(s，6H)，3.73-3.88(m，1H)，4.06-4.27(m，1H)，5.79(s，1H)，7.12(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.19-7.33(m，4H)，7.41-7.71(m，4H)，7.81-7.97(m，2H)，8.21(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，8.94-9.08(m，1H)，13.81(brs，1H). 實(shí)施例3115 N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
在密封管中，將在實(shí)施例3114的步驟A中獲得的2，4-二氯-喹啉(1.5g，7.57mmol)和在實(shí)施例2的步驟A中獲得的N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-2-苯氧基-煙酰胺(2.3g，7.57mmol)在丁醇(2mL)中的混合物于130℃攪拌3天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到無(wú)色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽(295mg，8％)，為白色固體，以及N-[順式-4-(2-氯-喹啉-4-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽(283mg，7％)，為白色固體。
N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽； ESI MS m/e 495，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.86-2.10(m，8H)，3.82-3.96(m，1H)，4.13-4.28(m，1H)，7.04(s，1H)，7.10-7.34(m，4H)，7.41-7.55(m，3H)，7.71-7.84(m，2H)，7.92-8.11(m，2H)，8.20-8.26(m，1H)，8.50-8.59(m，1H)，9.83(brs，1H). N-[順式-4-(2-氯-喹啉-4-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽； ESI MS m/e495，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.72-2.37(m，8H)，3.64-3.84(m，1H)，4.36(brs，1H)，6.33(brs，1H)，7.05-7.60(m，8H)，8.06-8.66(m，6H). 實(shí)施例3116 3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲氧基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-氯-喹啉-4-醇。
將在實(shí)施例3114的步驟A中獲得的2，4-二氯-喹啉(3.00g，15.1mmol)和MeOH(485mg，15.1mmol)在丁醇(3mL)中的混合物在回流下攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物懸浮于CHCl3(15mL)，于室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀物，用CHCl3洗滌，于50℃減壓干燥，得到2-氯-喹啉-4-醇(1.47g，54％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 179，M+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.83(s，1H)，7.27-7.43(m，2H)，7.60-7.67(m，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，12.05(brs，1H). 步驟B合成2-氯-4-甲氧基-喹啉。
向2-氯-喹啉-4-醇(500mg，2.78mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀(462mg，3.37mmol)和MeI(210μL，3.37mmol)。于50℃攪拌該混合物3小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，10％EtOAc的己烷溶液)，得到2-氯-4-甲氧基-喹啉(440mg，82％)，為白色固體。
ESI MS m/e 194，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.71(s，3H)，6.89(s，1H)，7.27-7.43(m，2H)，7.60-7.69(m，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H). 步驟C合成3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲氧基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
于130℃，將2-氯4-甲氧基-喹啉(250mg，1.29mmol)和在實(shí)施例3031的步驟D中獲得的N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(361mg，1.42mmol)在丁醇(1mL)中的混合物在密封管中攪拌5天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾沉淀，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到順式-3，4-二氟-N-[4-(4-甲氧基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(79mg，14％)，為白色固體。
ESI MS m/e 434，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58-2.09(m，8H)，3.55-3.72(m，4H)，3.88-4.06(m，1H)，5.93(s，1H)，7.03-8.09(m，7H)，8.25-8.45(m，2H). 實(shí)施例3117 N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3115的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽； ESI MS m/e 416，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.82-2.22(m，8H)，3.93-4.28(m，2H)，6.65-6.77(m，1H)，7.08(s，1H)，7.14-7.29(m，1H)，7.48-7.64(m，2H)，7.68-7.88(m，3H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，9.82-9.90(m，1H). N-[順式-4-(2-氯-喹啉-4-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽； ESI MS m/e 438，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-2.37(m，8H)，3.76-3.95(m，1H)，4.49-4.65(m，1H)，6.37(brs，1H)，6.94-7.12(m，1H)，7.18-7.33(m，1H)，7.39-7.55(m，1H)，7.60-7.76(m，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.06-8.20(m，2H)，8.46-8.58(m，1H)，8.70-8.87(m，1H). 實(shí)施例3118 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
將在實(shí)施例3114的步驟B中獲得的(2-氯-喹啉-4-基)-二甲基-胺(23.6g，114mmol)和在實(shí)施例3068的步驟C中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(36.0g，137mmol)在丁醇(31mL)中的混合物回流下攪拌14天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，14％-66％EtOAc的己烷溶液)，得到[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯(19.3g，39％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 433，M(free)+H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12-1.97(m，9H)，2.94(s，6H)，3.13(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06-4.26(m，1H)，4.62-4.94(m，2H)，5.11(s，2H)，6.04(s，1H)，7.14(ddd，J＝8.4，7.0，1.3Hz，1H)，7.29-7.40(m，5H)，7.45(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H). 步驟B合成N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺。
向[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯(19.3g，44.6mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入5％Pd/C(1.93g)。于室溫、氫氣氛下，攪拌該混合物6天。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并濃縮。向所述殘留物的甲醇(200mL)溶液中加入10％Pd/C(1.93g)。于室溫、氫氣氛下，攪拌該混合物1日。將該反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮、經(jīng)快速層析純化(硅膠，5％-14％7M NH3/MeOH的CHCl3溶液)，得到N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺(12.7g，95％)，為淡黃色固體。
FAB MS m/e 299，M++H+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.08-1.99(m，11H)，2.60(d，J＝6.2Hz，2H)，2.94(s，6H)，4.04-4.22(m，1H)，4.77-4.93(m，1H)，6.06(s，1H)，7.14(ddd，J＝8.4，7.0，1.3Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H). 步驟C合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
向2-苯氧基-煙酸(190mg，1.20mmol)和N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺(300mg，1.00mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Et3N(0.33mL，2.40mmol)、HOBt-水(230mg，1.50mmol)和EDC-HCl(230g，1.20mmol)。于室溫下，攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，于室溫下將該懸浮液攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽(164mg，31％)，為白色固體。
ESI MS m/e 496，M(游離)+H+ 實(shí)施例3119 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶。
向2，4-二氯-5-甲基嘧啶(20.0g，123mmol)的THF(200mL)溶液中加入50％Me2NH的水溶液(13.3g，143mol)，于室溫下攪拌該混合物5天。向反應(yīng)物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，2％EtOAc的己烷溶液)，得到為白色固體的2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(19.9g，94％)和為白色固體的4-氯-2-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(1.53g，7％)。
2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶； ESI MS m/e 172，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.15(s，6H)，7.82(s，1H)。
4-氯-2-二甲基氨基-5-甲基嘧啶； ESI MS m/e 194，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)，3.15(s，6H)，8.06(s，1H)。
步驟B合成[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
將2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(7.00g，40.8mmol)和在實(shí)施例3031步驟B中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(9.61g，44.8mmol)在丁醇(7mL)中的混合物于130℃攪拌26小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，3％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.90g，42％)，為無(wú)色油狀物。
ESI MS m/e 350，M+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.84(m，17H)，2.14(d，J＝0.8Hz，3H)，3.02(s，6H)，3.53-3.71(m，1H)，3.85-3.99(m，1H)，4.51-4.64(m，1H)，4.68-4.78(m，1H)，7.66(s，1H). 步驟C合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-5，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺。
將[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.71g，16.3mmol)的EtOAc(60mL)溶液在冰浴上冷卻，加入4M氯化氫的EtOAc溶液(120mL)。于室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)并濃縮。使殘留物溶于1MNaOH水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、減壓干燥，得到N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-5，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(3.99g，98％)，為淡黃色油狀物。
ESI MS m/e 250，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39-1.91(m，8H)，2.12(s，3H)，2.79-2.97(m，1H)，3.00(s，6H)，3.86-4.05(m，1H)，4.71-4.92(m，1H)，7.66(s，1H). 步驟D合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-5，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(200mg，0.80mmol)的CHCl3(4mL)溶液中加入Et3N(0.25mL，1.79mmol)和1，3-二氟-苯甲酰氯(156mg，0.88mmol)。于室溫下，攪拌該混合物22小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液和硅膠，3％MeOH的CHCl3溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(56mg，16％)，為白色固體。
ESI MS m/e 412，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-1.99(m，8H)，2.26(s，3H)，3.30(s，6H)，4.02-4.25(m，2H)，6.65-6.74(m，1H)，7.13-7.26(m，2H)，7.53-7.62(m，1H)，7.67-7.79(m，1H)，8.55-8.65(m，1H). 實(shí)施例3120 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3119的步驟D中獲得的，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 447，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-1.97(m，8H)，2.23(s，3H)，3.28(s，6H)，4.01-4.21(m，2H)，7.13(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.42-7.52(m，2H)，7.86-7.95(m，1H)，8.21(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.39-8.48(m，1H)，8.53(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H). 實(shí)施例3121 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3119的步驟D中獲得的，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 390，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-2.01(m，8H)，2.25(s，3H)，241(s，3H)，3.30(s，6H)，4.04-4.22(m，2H)，6.41-6.52(m，1H)，7.19-7.34(m，3H)，7.56-7.66(m，2H)，8.53-8.63(m，1H)，13.04(s，1H). 實(shí)施例3122 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3119的步驟D中獲得的，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 406，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-1.99(m，8H)，2.25(s，3H)，3.30(s，6H)，3.86(s，3H)，4.06-4.23(m，2H)，6.72-6.81(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，7.20-7.43(m，4H)，8.47-8.57(m，1H). 實(shí)施例3123 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺鹽酸鹽。
向4-氟-苯酚(317mg，2.83mmol)的DMA(4mL)溶液中加入60％NaH的油懸液(226mg，5.56mmol)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。向該混合物中加入2-氯-N-[順式-4-(二甲基氨基-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(1.10g，2.83mmol)的DMA(3mL)溶液。于120℃，將該混合物攪拌2小時(shí)，用水(60mL)猝滅反應(yīng)物。將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，33％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到一種無(wú)色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺鹽酸鹽(154mg，11％)，為白色固體。
ESI MS m/e 487，M(free)+Na+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.61-2.02(m，8H)，2.24(s，3H)，3.28(s，6H)，4.03-4.25(m，2H)，7.06-7.33(m，6H)，7.79-7.91(m，1H)，8.16-8.23(m，1H)，8.46-8.59(m，2H). 實(shí)施例3124 2-(2-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(2-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3123的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 547，M(free)+Na+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.72-2.02(m，8H)，223(s，3H)，3.28(s，6H)，3.97-4.27(m，2H)，7.09-7.48(m，5H)，7.66(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.84-7.95(m，1H)，8.13-8.19(m，1H)，8.31-8.43(m，1H)，8.53(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)，13.32(s，1H). 實(shí)施例3125 1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽步驟A合成N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-5，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺。
將在實(shí)施例3119的步驟A中獲得的2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(3.00g，17.4mmol)和在實(shí)施例3068的步驟C中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(5.48g，20.9mmol)在丁醇(3mL)中的混合物回流下攪拌70小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，33％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到一種淡黃色油狀物。向上述油狀物的MeOH(30mL)溶液中加入10％Pd/C(600mg)。于室溫、氫氣氛下，攪拌該混合物1.5天。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，2％MeOH的CHCl3溶液)，得到N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-5，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(1.03g，22％)，為淡黃色固體。
ESI MS m/e 264，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.89(m，11H)，2.13(s，3H)，2.59(d，J＝6.4Hz，2H)，3.02(s，6H)，4.03-4.13(m，1H)，4.77-4.85(m，1H)，7.67(s，1H). 步驟B合成1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽。
向N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-5，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(300mg，1.14mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入1，2-二氯-3-異氰酸基-苯(236mg，1.25mmol)。于室溫下攪拌該混合物16小時(shí)，傾入水(20mL)中。過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液和硅膠，3％MeOH的CHCl3溶液)，得到一種淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。于室溫下，將所述殘留物在Et2O(20mL)中的懸浮液攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽(326mg，59％)，為白色固體。
ESI MS m/e 473，M(free)+Na+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45-1.99(m，9H)，2.24(s，3H)，3.30(s，6H)，3.32-3.43(m，2H)，4.22-4.38(m，2H)，6.85-7.15(m，3H)，7.22(brs，1H)，8.14-8.26(m，2H)，8.49-8.62(m，1H)，12.14(s，1H). 實(shí)施例3126 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
向2，4-二氯-6-甲基嘧啶(20.0g，123mmol)的THF(200mL)溶液中加入50％Me2NH的水溶液(13.3g，147mmol)，于室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。向反應(yīng)物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，5％-16％EtOAc的己烷溶液)，得到為淡黃色固體的(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(14.4g，68％)和為淡黃色固體的(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺(6.57g，31％)。
(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺； ESI MS m/e 194，M++Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，3.10(s，6H)，6.16(s，1H)。
(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺； CI MS m/e 172，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.29(s，3H)，3.16(s，6H)，6.34(s，1H)。
步驟B合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基}-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
于130℃，將(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(300mg，1.75mmol)和在實(shí)施例3032的步驟A中獲得的N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-2-苯氧基-煙酰胺(598mg，1.92mmol)在丁醇(1mL)中的混合物在密封管中攪拌40小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾沉淀，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽(549mg，65％)，為白色固體。
ESI MS m/e 447，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-2.05(m，8H)，2.34(s，3H)，3.12(s，3H)，3.23(s，3H)，4.03-4.22(m，2H)，5.71(s，1H)，7.13(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.21-7.32(m，3H)，7.41-7.51(m，2H)，7.84-7.95(m，1H)，8.21(dd，J＝4.7，2.1Hz，1H)，8.45-8.57(m，2H)，13.43(brs，1H). 實(shí)施例3127 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-6，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺。
于130℃，將(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(6.00g，35.0mmol)和在實(shí)施例3031步驟B中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(8.30g，38.5mmol)在丁醇(6mL)中的混合物攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，16％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(60mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(60mL)。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)并濃縮。使殘留物溶于1M NaOH水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，2％-10％MeOH的CHCl3溶液)，得到N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-6，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(2.29g，26％)，為淡黃色油狀物。
ESI MS m/e 250，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.50(m，4H)，1.58-1.93(m，6H)，2.19(s，3H)，2.76-2.87(m，1H)，3.03(s，6H)，3.96-4.06(m，1H)，4.78-4.89(m，1H)，5.67(s，1H). 步驟B合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽向N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-6，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(300mg，1.20mmol)的CHCl3(2mL)溶液中加入i-Pr2NEt(0.44mL，2.52mmol)和3，4-二氟-苯甲酰氯(233mg，1.32mmol)的CHCl3(1mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物15小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到一種無(wú)色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(359mg，70％)，為白色固體。
ESI MS m/e 390，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.00(m，8H)，2.35(d，J＝0.6Hz，3H)，3.14(s，3H)，3.26(s，3H)，4.03-4.29(m，2H)，5.74(d，J＝0.7Hz，1H)，6.61-6.72(m，1H)，7.14-7.26(m，1H)，7.53-7.62(m，1H)，7.67-7.78(m，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H). 實(shí)施例3128 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3127的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 410，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-2.00(m，8H)，2.35(s，3H)，3.13(s，3H)，3.25(s，3H)，4.04-4.26(m，2H)，5.75(s，1H)，6.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.48(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.83(t，J＝1.9Hz，1H)，8.60(d，J＝7.9Hz，1H)，13.11(brs，1H). 實(shí)施例3129 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
向2，4-二氯-嘧啶(15.0g，10.15mmol)的THF(150mL)溶液中加入50％MeNH2水溶液(22.7g，25.2mmol)。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。將該溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到為白色固體的(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(8.66g，55％)和為白色固體的(4-氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺(0.87g，6％)。
(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺； CI MS m/e 158，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，6H)，6.32(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00(d，J＝6.1Hz，1H). (4-氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺； ESI MS m/e 157，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.21(s，6H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H). 步驟B合成[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
于130℃、在密封管中，將(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(1.50g，9.52mmol)和在實(shí)施例3031步驟B中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.24g，10.5mmol)在IPA(1.5mL)中的混合物攪拌22小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液相層析純化(NH-硅膠，10％EtOAc的己烷溶液)，得到[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.34g，42％)，為白色固體。
ESI MS m/e 358，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48(s，8H)，3.03(s，6H)，3.61(brs，1H)，3.89-4.04(m，1H)，4.47-4.63(m，1H)，4.77-4.89(m，1H)，5.80(d，J＝6.1Hz，1H)，7.84(d，J＝6.1Hz，1H). 步驟C合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
向[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.26g，3.76mmol)的EtOAc(15mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(15mL)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并濃縮。將所述殘留物用1M NaOH水溶液堿化。將含水層用CHCl3提取(6次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺(923mg，定量.)，為淡黃色油狀物。
ESI MS m/e 250，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29-1.51(m，2H)，1.61-1.91(m，6H)，2.80-2.92(m，1H)，3.03(s，6H)，3.96-4.04(m，1H)，4.85-4.98(m，1H)，5.79(d，J＝6.1Hz，1H)，7.84(d，J＝6.1Hz，1H). 步驟D合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
向N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺(300mg，1.20mmol)的CHCl3(3mL)溶液中加入Et3N(0.35mL，2.51mmol)和2-苯氧基-煙酰氯(309mg，1.32mmol)。于室溫下攪拌該混合物22小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液和硅膠，3％MeOH的CHCl3溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽(150mg，26％)，為白色固體。
ESI MS m/e 433，M(游離)+H+ 實(shí)施例3130 3，4-二氟-N-[順式-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氟-N-[順式-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
在密封管中，將2-氯-4-三氟代甲基-嘧啶(200mg，1.09mmol)和在實(shí)施例3031的步驟D中獲得的N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(306mg，1.20mmol)在丁醇(1mL)中的混合物于130℃攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液。
于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到3，4-二氟-N-[順式-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(123mg，26％)，為白色固體。
ESI MS m/e 423，M+(游離)+Na+ 實(shí)施例3131 3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3130的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 385，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3132 N-[順式-4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3130的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 415，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3133 2-苯氧基-N-[順式-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-氨基-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-苯氧基-N-[順式-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-氨基-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
在密封管中，將2-氯-4-三氟甲基-嘧啶(200mg，1.10mmol)和在實(shí)施例3032的步驟A中獲得的N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-2-苯氧基-煙酰胺(375mg，1.20mmol)在丁醇(1mL)中的混合物于130℃攪拌3天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-33％EtOAc的己烷溶液)，得到一種淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(0.2mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到2-苯氧基-N-[順式-4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-氨基-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽(111mg，21％)，為白色固體。
ESI MS m/e 480，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3134 N-[順式-4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3133的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 442，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3135 N-[順式-4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3133的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 472，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3136 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
采用實(shí)施例3129的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 236，M+H+ 步驟B合成(2-氯-5-苯基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
向(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(2.00g，8.46mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入2M碳酸鉀水溶液(15mL)、苯基硼酸(1.03g，8.45mmol)和四-(三苯膦)-鈀(977mg，0.845mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌8小時(shí)。將該混合物傾入水中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，3％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-氯-5-苯基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(1.44g，73％)。
ESI MS m/e 256，M+Na+ 步驟C合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3133的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 531，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3137 N-[順式-4-(5-氯-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
采用實(shí)施例3129的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e191，M+ 步驟B合成N-[順式-4-(5-氯-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3133的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 467，M(游離)+H+ 實(shí)施例3138 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3130的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 474，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3139 N-[順式-4-(5-氯-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(5-氯-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3130的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 432，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3140 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
采用實(shí)施例3129的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 176，M+H+ 步驟B合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3133的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 451，M(游離)+H+ 實(shí)施例3141 1-[順式-4-(5-溴-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(5-溴-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3133的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 533，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3142 N-[順式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽.。
采用實(shí)施例3130的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 383，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3143 N-[順式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3133的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 440，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3144 3，4-二氟-N-[順式-4-(嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氟-N-[順式-4-(嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3130的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 355，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3145 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯。
在密封管中，將在實(shí)施例3129的步驟A中獲得的(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(1.50g，9.52mmol)和在實(shí)施例3068的步驟C中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸芐基酯(2.75g，10.5mmol)在IPA(1.5mL)中的混合物于130℃攪拌22小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液相層析純化(NH-硅膠，10％EtOAc的己烷溶液至EtOAc)，得到[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸芐基酯(816mg，22％)，為淡黃色油狀物。
ESI MS m/e 406，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.92(m，9H)，3.03(s，6H)，3.11(t，J＝6.2Hz，2H)，4.02-4.15(m，1H)，4.82-4.93(m，2H)，5.10(s，2H)，5.79(d，J＝6.1Hz，1H)，7.28-7.42(m，5H)，7.83(d，J＝6.1Hz，1H). 步驟B合成N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
采用實(shí)施例3118的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 250，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.88(m，9H)，2.87(d，J＝5.9Hz，2H)，3.03(s，6H)，4.11(brs，1H)，5.63(brs，1H)，5.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.08(brs，2H)，7.82(d，J＝6.2Hz，1H). 步驟C合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
向N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺(400mg，1.60mmol)的CHCl3(2mL)溶液中加入i-Pr2NEt(0.56mL，3.36mmol)和2-苯氧基-煙酰氯(523mg，2.24mmol)的CHCl3(2mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)。得到一種無(wú)色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于60℃減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽(199mg，26％)，為白色固體。
ESI MS m/e 469，M(游離)+Na+ 實(shí)施例3146 3-羥基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-羥基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 362，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60-2.09(m，8H)，3.83-4.02(m，1H)，4.22-4.49(m，1H)，6.79-7.02(m，1H)，7.12-7.59(m，5H)，7.67-8.45(m，5H)，9.40-9.78(m，2H)，12.91-13.17(m，1H). 實(shí)施例3147 N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 404，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54-2.12(m，8H)，3.89-4.31(m，5H)，6.89-7.05(m，2H)，7.41-7.58(m，2H)，7.68-7.82(m，3H)，8.00-8.22(m，3H)，8.46-8.51(m，1H)，9.66-9.85(m，1H). 實(shí)施例3148 N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3046的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 482，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-2.27(m，8H)，4.00-4.32(m，2H)，6.97(d，J＝9.4Hz，1H)，7.42-7.65(m，2H)，7.69-7.80(m，3H)，7.96-8.02(m，1H)，8.20(d，J＝9.3Hz，1H)，8.35-8.42(m，2H)，9.69-9.79(m，1H). 實(shí)施例3149 N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3046的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 430，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-2.33(m，8H)，3.96-4.29(m，2H)，6.88-7.03(m，2H)，7.29-7.51(m，3H)，7.69-7.82(m，5H)，8.19(d，J＝9.5Hz，1H)，9.73-9.86(m，1H). 實(shí)施例3150 N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸步驟A合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯。
向間苯二甲酸一甲基酯(435mg)和實(shí)施例3033的步驟A中獲得的順式-N-喹啉-2-基-環(huán)己烷-1，4-二胺(500mg)的DMF(5mL)溶液中加入Et3N(0.96mL)、HOBt-水(476mg)和EDC-HCl(437mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，于室溫下將該懸浮液攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，25％EtOAc的己烷溶液)，得到N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯(740mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 404，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71-2.05(m，8H)，3.96(s，3H)，4.10-4.28(m，2H)，4.80-4.90(m，1H)，6.16-6.26(m，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.49-768(m，4H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03-8.10(m，1H)，8.15-8.22(m，1H)，8.35-8.38(m，1H). 步驟B合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸。
向N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯(400mg)的EtOH(12mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(0.52mL)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物11小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入1M HCl水溶液(0.6mL)，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，1％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到白色固體。將上述固體在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾得到N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸(183mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 412，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63-2.09(m，8H)，3.84-4.18(m，2H)，6.83-6.91(m，2H)，7.07-7.17(m，1H)，7.39-7.64(m，4H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03-8.13(m，2H)，8.39-8.53(m，2H). 實(shí)施例3151 C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 403，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.36(m，3H)，1.54-2.15(m，8H)，3.39-3.65(m，3H)，3.68-4.11(m，3H)，6.80-7.20(m，3H)，7.29-7.86(m，8H)，8.07-8.23(m，1H)，9.48-9.68(m，1H). 實(shí)施例3152 3，5-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，5-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3046的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 404，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.71-2.02(m，8H)，3.87-4.13(m，1H)，4.24-4.53(m，1H)，7.21-8.01(m，7H)，8.18-8.60(m，3H)，9.48-9.81(m，1H)，13.09-13.28(m，1H). 實(shí)施例3153 4-氯-3-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺-鹽酸鹽步驟A合成4-氯-3-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 398，M(free)+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.10(m，8H)，3.97-4.27(m，2H)，6.88-7.03(m，2H)，7.39-7.50(m，2H)，7.54-7.62(m，1H)，7.66-7.83(m，4H)，8.19(d，J＝9.4Hz，1H)，9.65-9.82(m，1H). 實(shí)施例3154 C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3036的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 459，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.19(m，3H)，142-1.96(m，8H)，3.30-3.55(m，2H)，3.71-3.87(m，1H)，3.94(s，2H)，4.29-4.51(m，1H)，6.57-6.77(m，2H)，7.02-7.58(m，4H)，7.65-8.04(m，3H)，8.15-8.44(m，2H)，9.61-9.85(m，1H)，13.17-13.42(m，1H). 實(shí)施例3155 N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異苯二酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異苯二酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3150的步驟B中獲得的N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸(160mg)的DMF(2mL)溶液中加入28％NH3水溶液(30mg)、Et3N(0.14mL)、HOBt-水(94mg)和EDC-HCl(95mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)。將上述純化物質(zhì)的EtOH(3mL)溶液加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.3mL)中。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，過(guò)濾、減壓干燥，得到N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異苯二酰胺鹽酸鹽(9mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 411，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-2.06(m，8H)，3.89-4.08(m，1H)，4.19-4.39(m，1H)，7.17-7.60(m，4H)，7.71-8.46(m，8H)，12.84-12.97(m，1H). 實(shí)施例3156 3，4-二氟-N-{順式-4-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氟-N-{順式-4-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-苯甲酰胺二鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3031的步驟D中獲得的N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(250mg)的CHCl3(5mL)溶液中加入喹啉-2-甲醛(185mg)、乙酸(71mg)和NaBH(OAc)3(316mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液和硅膠，2％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到一種無(wú)色油狀物。向上述油狀物的EtOAc溶液(10mL)中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將上述物質(zhì)在Et2O(12mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到3，4-二氟-N-{順式-4-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-苯甲酰胺二鹽酸鹽(100mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 418，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.68(m，2H)，1.90-2.15(m，6H)，3.20-3.37(m，1H)，3.91-4.01(m，1H)，4.53-4.66(m，2H)，7.46-8.29(m，9H)，8.52(d，J＝8.5Hz，1H)，9.44-9.62(m，2H). 實(shí)施例3157 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽采用實(shí)施例3070步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 496，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-2.19(m，8H)，2.74(s，3H)，3.98-4.31(m，2H)，6.78-6.81(m，1H)，7.40-7.52(m，1H)，7.58-7.78(m，3H)，7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.36-8.41(m，2H)，9.49-9.64(m，1H). 實(shí)施例3158 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 444，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68-2.20(m，8H)，2.71-2.75(m，3H)，3.96-4.30(m，2H)，6.76-6.87(m，2H)，7.30-7.39(m，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.67-7.89(m，5H)，9.50-9.72(m，1H). 實(shí)施例3159 C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 417，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10-1.38(m，3H)，1.59-2.05(m，8H)，2.45-2.84(m，3H)，3.35-4.15(m，6H)，6.57-6.81(m，1H)，6.85-7.52(m，7H)，7.57-7.89(m，4H)，9.20-9.50(m，1H). 實(shí)施例3160 3-羥基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-羥基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 398，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67-2.02(m，8H)，2.53-2.70(m，3H)，3.86-3.99(m，1H)，4.24-4.40(m，1H)，6.88-6.96(m，1H)，7.06-7.31(m，4H)，7.46-7.57(m，1H)，7.73-7.83(m，1H)，7.92-8.28(m，3H)，9.66(s，1H)，12.83-12.94(m，1H). 實(shí)施例3161 2-氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成2-氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 376，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63-2.06(m，8H)，2.53-2.70(m，3H)，3.87-4.04(m，1H)，4.36-4.59(m，1H)，6.92-7.06(m，1H)，7.15-7.27(m，1H)，7.45-7.58(m，1H)，7.69-7.84(m，1H)，7.89-8.01(m，1H)，8.14-8.58(m，4H)，8.69-8.86(m，1H)，9.54-9.72(m，1H). 實(shí)施例3162 2，3-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2，3-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 418，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56-2.17(m，8H)，2.72(s，3H)，3.88-4.04(m，1H)，4.09-4.30(m，1H)，6.67-6.92(m，2H)，7.10-7.35(m，2H)，7.41-7.52(m，1H)，7.60-7.93(m，4H)，9.53-9.75(m，1H). 實(shí)施例3163 2，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 418，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-2.22(m，8H)，2.73(s，3H)，3.87-4.06(m，1H)，4.11-4.31(m，1H)，6.69-7.06(m，4H)，7.40-7.56(m，1H)，7.65-7.88(m，3H)，7.98-8.14(m，1H)，9.51-9.83(m，1H). 實(shí)施例3164 2，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 418，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46-2.14(m，8H)，2.72(s，3H)，3.84-4.04(m，1H)，4.09-4.32(m，1H)，6.77(s，1H)，6.82-7.21(m，3H)，7.37-7.54(m，1H)，7.63-7.89(m，4H)，9.54-9.72(m，1H). 實(shí)施例3165 2，6-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2，6-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 418，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-2.08(m，8H)，2.72(s，3H)，3.91-4.03(m，1H)，4.13-4.33(m，1H)，6.42-6.54(m，1H)，6.77(s，1H)，6.88-6.99(m，2H)，7.27-7.50(m，2H)，7.66-7.78(m，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，9.53-9.70(m，1H). 實(shí)施例3166 3，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 418，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.16(m，8H)，2.72(s，3H)，3.96-4.26(m，2H)，6.78(s，1H)，6.86-7.02(m，2H)，7.33-7.52(m，3H)，7.67-7.78(m，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，9.48-9.71(m，1H). 實(shí)施例3167 C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 451，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14-1.26(m，3H)，1.69-2.00(m，8H)，2.60(s，3H)，3.39-3.61(m，2H)，3.75-4.03(m，4H)，6.63-7.06(m，4H)，7.14-7.32(m，2H)，7.39-7.51(m，1H)，7.64-7.89(m，3H)，9.44-9.59(m，1H). 實(shí)施例3168 4-氯-3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 412，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.13(m，8H)，2.70-2.76(m，3H)，3.95-4.28(m，2H)，6.65-6.81(m，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.53-7.59(m，1H)，7.65-7.77(m，3H)，7.82-7.88(m，1H)，9.57-9.71(m，1H). 實(shí)施例3169 4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 378，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-2.10(m，8H)，2.72(s，3H)，3.95-4.29(m，2H)，6.65-6.81(m，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，7.42-7.51(m，1H)，7.67-7.91(m，5H)，9.55-9.67(m，1H). 實(shí)施例3170 3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 378，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-2.09(m，8H)，2.71-2.76(m，3H)，3.94-4.25(m，2H)，6.54-6.65(m，1H)，6.76-6.81(m，1H)，7.13-7.23(m，1H)，7.35-7.61(m，4H)，7.67-7.88(m，3H)，9.58-9.73(m，1H). 實(shí)施例3171 2-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 378，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.84-2.15(m，8H)，2.72(s，3H)，3.87-4.01(m，1H)，4.13-4.29(m，1H)，6.73-6.89(m，2H)，7.07-7.28(m，2H)，7.40-7.51(m，2H)，7.66-7.87(m，3H)，7.96-8.05(m，1H)，9.62-9.72(m，1H). 實(shí)施例3172 4-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3070的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 394，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.64-2.04(m，8H)，2.55-2.70(m，3H)，3.87-4.04(m，1H)，4.27-4.52(m，1H)，7.07-7.18(m，1H)，7.46-7.58(m，3H)，7.73-8.02(m，4H)，8.23-8.38(m，2H)，9.39-9.52(m，1H)，12.96-13.10(m，1H). 實(shí)施例3173 2-羥基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-羥基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 399，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.99(m，8H)，2.53-2.72(m，3H)，4.02-4.15(m，1H)，4.20-4.45(m，1H)，6.46-6.56(m，1H)，6.95-7.08(m，1H)，7.45-7.57(m，1H)，7.69-7.83(m，2H)，7.90-8.47(m，3H)，10.08-10.27(m，1H)，12.48-12.63(m，1H). 實(shí)施例3174 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸-甲基酯鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 440，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.21(m，8H)，2.73(d，J＝1.1Hz，3H)，3.92-4.07(m，4H)，4.13-4.29(m，1H)，6.78(s，1H)，6.99-7.10(m，1H)，7.40-7.57(m，2H)，7.67-7.79(m，2H)，7.82-7.89(m，1H)，8.02-8.19(m，2H)，8.46-8.52(m，1H)，9.46-9.65(m，1H). 實(shí)施例3175 6-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成6-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 417，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67-2.03(m，8H)，2.54-2.72(m，3H)，3.91-4.06(m，1H)，4.26-4.42(m，1H)，7.05-7.18(m，1H)，7.45-7.57(m，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.73-7.83(m，1H)，7.91-8.04(m，1H)，8.17-8.31(m，2H)，8.51-8.62(m，1H)，8.83-8.89(m，1H)，9.33-9.51(m，1H)，12.86-13.03(m，1H). 實(shí)施例3176 6-二甲基氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成6-二甲基氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3175的步驟A中獲得的6-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(250mg)的IPA(1mL)溶液中加入50％的Me2NH水溶液(63mg)和iPr2NEt(172mg)。將該混合物回流下攪拌5小時(shí)，加入50％Me2NH的水溶液(120mg)，在回流下攪拌5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，EtOAc)。向上述物質(zhì)EtOH(3mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.47mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將上述物質(zhì)在Et2O(3mL)中的懸浮液于室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到6-二甲基氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽(200mg)，為白色固體。ESI MSm/e426，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73-2.13(m，8H)，2.63-2.80(m，3H)，3.34-3.61(m，6H)，3.91-4.28(m，2H)，6.70-7.07(m，2H)，7.35-8.10(m，5H)，8.29-8.46(m，1H)，8.82-8.98(m，1H)，9.36-9.51(m，1H). 實(shí)施例3177 3-羥基甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-羥基甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向LiAlH(18mg)在Et2O(5mL)中的懸浮液中加入在實(shí)施例3174的步驟A中獲得的N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯(200mg)的Et2O(2mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，3％-10％MeOH的CHCl3溶液)。向上述物質(zhì)的EtOH(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.24mL)。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)并減壓濃縮。將上述物質(zhì)在Et2O(3mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于70℃減壓干燥，得到3-羥基甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(93mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 390，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66-2.02(m，8H)，2.61(s，3H)，3.87(brs，1H)，4.22-4.42(m，1H)，4.55(s，2H)，7.03-7.17(m，1H)，7.35-7.59(m，3H)，7.67-7.87(m，3H)，7.91-8.04(m，1H)，8.11-8.31(m，2H)，12.75-12.96(m，1H). 實(shí)施例3178 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異苯二酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯。
向間苯二甲酸一甲基酯(400mg)和在實(shí)施例3070的步驟A中獲得的N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(400mg)的DMF(4mL)溶液中加入Et3N(0.52mL)、HOBt-水(358mg)和EDC-HCl(330mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，于室溫下將該懸浮液攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，9％MeOH的CHCl3溶液)，得到N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯(740mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 440，M+Na+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.59-2.09(m，8H)，2.58(s，3H)，3.96(s，3H)，4.02-4.29(m，2H)，4.72-4.87(m，1H)，6.12-6.27(m，1H)，6.48-6.59(m，1H)，7.17-7.30(m，1H)，7.45-7.82(m，4H)，8.00-8.22(m，2H)，8.32-8.39(m，1H). 步驟B合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異苯二酰胺鹽酸鹽。
向N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯(150mg)的EtOH(4.5mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(0.27mL)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物13小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1M HCl水溶液(0.3mL)，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，1％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到白色固體。向上述固體的DMF(2mL)溶液中加入28％NH3水溶液(21mg)、Et3N(0.1mL)、HOBt-水(67mg)和EDC-HCl(67mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，3％-9％MeOH的CHCl3溶液)。將上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液加入到4M氯化氫的EtOAc(0.2mL)溶液中。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，并減壓濃縮。將上述物質(zhì)在Et2O(12mL)中的懸浮液于室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓濃縮，得到N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異苯二酰胺鹽酸鹽。
ESI MS m/e 403，M(free)+H+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.69-2.04(m，8H)，2.56-2.63(m，3H)，3.92-4.06(m，1H)，4.28-4.48(m，1H)，7.06-7.17(m，1H)，7.41-7.58(m，3H)，7.70-8.04(m，3H)，8.06-8.43(m，3H)，9.35-9.54(m，1H)，12.87-13.07(m，1H). 實(shí)施例3179 3-氯-5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 412，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79-2.12(m，8H)，2.73(d，J＝0.9Hz，3H)，3.96-4.22(m，2H)，6.75-6.90(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.59-7.89(m，4H)，9.51-9.72(m，1H). 實(shí)施例3180 3，4，5-三氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4，5-三氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 414，M(free)+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.76-2.16(m，8H)，2.73(d，J＝1.1Hz，3H)，3.97-4.24(m，2H)，6.78(s，1H)，6.92-7.04(m，1H)，7.41-7.60(m，3H)，7.68-7.77(m，2H)，7.82-7.89(m，1H)，9.50-9.64(m，1H). 實(shí)施例3181 吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 383，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63-2.07(m，8H)，2.54-2.71(m，3H)，4.00-4.13(m，1H)，4.49-4.62(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.46-7.56(m，1H)，7.61-8.12(m，5H)，8.33-8.42(m，2H)，8.65-8.72(m，1H)，9.46-9.60(m，1H)，13.23-13.38(m，1H). 實(shí)施例3182 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 383，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76-2.05(m，8H)，2.54-2.73(m，3H)，3.93-4.07(m，1H)，4.29-4.48(m，1H)，7.10-7.19(m，1H)，7.47-7.57(m，1H)，7.72-7.85(m，2H)，7.92-8.04(m，1H)，8.21-8.33(m，1H)，8.48-8.57(m，1H)，8.65-8.73(m，1H)，8.82-8.89(m，1H)，9.14-9.20(m，1H)，9.42-9.58(m，1H)，12.93-13.08(m，1H). 實(shí)施例3183 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 383，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68-2.08(m，8H)，2.53-2.71(m，3H)，3.92-4.08(m，1H)，4.33-4.54(m，1H)，7.11-7.22(m，1H)，7.43-7.60(m，1H)，7.69-7.86(m，1H)，7.89-8.41(m，4H)，8.81-9.07(m，3H)，9.48-9.67(m，1H)，13.03-13.24(m，1H). 實(shí)施例3184 4-氯-吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 417，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62-2.05(m，8H)，2.53-2.72(m，3H)，3.99-4.51(m，2H)，7.04-7.15(m，1H)，7.46-7.57(m，1H)，7.72-7.85(m，2H)，7.92-8.10(m，2H)，8.16-8.29(m，1H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，8.66(d，J＝5.3Hz，1H)，9.32-9.51(m，1H)，12.93-13.08(m，1H). 實(shí)施例3185 5-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成5-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 439，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.71-2.02(m，8H)，2.54-2.71(m，3H)，3.88-4.08(m，1H)，4.25-4.50(m，1H)，7.06-7.18(m，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.70-7.83(m，1H)，7.91-8.04(m，1H)，8.19-8.33(m，1H)，8.43-8.64(m，2H)，8.86-8.88(m，1H)，8.97-8.99(m，1H)，9.35-9.50(m，1H)，12.89-13.08(m，1H). 實(shí)施例3186 N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-6-三氟甲基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-6-三氟甲基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3071的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 451，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58-2.04(m，8H)，2.53-2.75(m，3H)，3.91-4.09(m，1H)，4.22-4.44(m，1H)，7.03-7.22(m，1H)，7.45-7.59(m，1H)，7.71-7.85(m，1H)，7.91-8.10(m，2H)，8.15-8.30(m，1H)，8.42-8.54(m，1H)，8.64-8.81(m，1H)，9.12-9.21(m，1H)，9.33-9.54(m，1H)，12.88-13.00(m，1H). 實(shí)施例3187 6-咪唑-1-基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成6-咪唑-1-基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3175的步驟A中獲得的6-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(250mg)的BuOH(1mL)溶液中加入咪唑(47mg)和iPr2NEt(172mg)。在微波合成儀中，將該混合物于220℃加熱10分鐘，于230℃加熱20分鐘。向該混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(0.2mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將上述物質(zhì)在Et2O(12mL)中的懸浮液于室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到6-咪唑-1-基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽(83mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 427，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-2.39(m，8H)，2.60-2.81(m，3H)，3.92-4.28(m，2H)，6.63-6.92(m，1H)，7.09-8.23(m，8H)，8.53-8.82(m，1H)，8.95-9.41(m，2H)，9.96-10.17(m，1H)，13.97-14.19(m，1H). 實(shí)施例3188 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例1的步驟E中獲得的3，4-二氟-苯甲酸(199mg)和N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺(300mg)的DMF(3mL)溶液中加入Et3N(0.35mL)、HOBt-水(241mg)和EDC-HCl(242mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)。向混合物中加入水(4.8mL)，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(4mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.5mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用EtOAc洗滌，減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(263mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 425，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.69-2.20(m，8H)，3.24(s，6H)，3.81-4.30(m，2H)，5.82(s，1H)，6.74-6.88(m，1H)，7.10-7.40(m，2H)，7.51-7.98(m，5H)，8.86-8.99(m，1H)，13.44-13.63(m，1H). 實(shí)施例3189 5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3188的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 462，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.17(m，8H)，3.25(s，6H)，3.82-4.00(m，1H)，4.00-4.23(m，1H)，5.82(s，1H)，7.25-7.40(m，1H)，7.58-7.97(m，4H)8.28-8.42(m，2H)，8.56-8.73(m，1H)，13.02-13.30(m，1H). 實(shí)施例3190 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例7的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺(300mg)的CHCl3(3mL)溶液中加入iPr2NEt(0.36mL)和3，4-二氟-苯甲酰氯(194mg)。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，9％-20％EtOAc的己烷溶液和2％-9％MeOH的CHCl3溶液)，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(272mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 439，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53-2.08(m，9H)，3.21(s，6H)，3.47-3.56(m，2H)，3.86-3.98(m，1H)，5.81(s，1H)，6.95-7.09(m，1H)，7.16-7.34(m，2H)，7.53-7.68(m，2H)，7.80-7.95(m，3H)，9.08-9.22(m，1H)，13.40-13.51(m，1H). 實(shí)施例3191 1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽步驟A合成1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽。
向在實(shí)施例7的步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺(300mg)的DMSO(3mL)溶液中加入1，2-二氯-4-異氰酸基-苯(207mg)。于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，然后傾入水中。過(guò)濾沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，25％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將所述殘留物在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽(170mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 486，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51-2.18(m，9H)，3.23(s，6H)，3.36-3.44(m，2H)，3.91-4.02(m，1H)，5.78-5.88(m，1H)，6.97-7.12(m，3H)，7.26-7.35(m，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.86(m，J＝9.0Hz，2H)，8.16(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，8.20-8.31(m，1H)，8.65-8.76(m，1H)，12.98-13.21(m，1H). 實(shí)施例3192 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3107的步驟D中獲得的3，4-二氟-苯甲酸(199mg)和N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺(304mg)的DMF(4mL)溶液中加入Et3N(0.35mL)，HOBt-水(241mg)和EDC-HCl(242mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物7小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，于室溫下將該懸浮液攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(0.2mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用EtOAc洗滌，減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(252mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 430，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56-2.22(m，12H)，2.48-2.84(m，4H)，3.23(s，6H)，3.92-4.33(m，2H)，6.51-6.77(m，1H)，7.01-7.30(m，1H)，7.43-7.86(m，2H)，8.28-8.57(m，1H)，12.56(m，1H). 實(shí)施例3193 5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3192的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 467，M(free)+Na；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51-2.24(m，12H)，2.51-2.62(m，2H)，2.67-2.81(m，2H)，3.23(s，6H)，3.98-4.29(m，2H)，7.42-7.48(m，1H)，8.22-8.29(m，2H)，8.37(s，1H). 實(shí)施例3194 1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽采用實(shí)施例3192的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 442，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-2.13(m，12H)，2.49-2.61(m，2H)，2.68-2.81(m，2H)，3.22(s，6H)，3.93-4.04(m，4H)，4.14-4.24(m，1H)，7.04-7.12(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，8.30-8.41(m，1H)，12.66-12.92(m，1H). 實(shí)施例3195 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3113的步驟A中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺(300mg)的CHCl3(3mL)溶液中加入iPr2NEt(0.36mL)和3，4-二氟-苯甲酰氯(194mg)。于室溫下攪拌該混合物17小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，33％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將所述殘留物在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(263mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 466，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.96(m，13H)，2.49-2.59(m，2H)，2.66-2.77(m，2H)，3.21(s，6H)，3.42-3.51(m，2H)，4.16-4.28(m，1H)，6.91-7.01(m，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.80-7.92(m，2H)，8.55(d，J＝8.2Hz，1H)，12.61-12.77(m，1H). 實(shí)施例3196 1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽步驟A合成1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3113的步驟A中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺(300mg)的DMSO(3mL)溶液中加入1，2-二氯-4-異氰酸基-苯(207mg)。于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，然后傾入水中。過(guò)濾沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，25％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將所述殘留物在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽(113mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 491，M+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42-2.04(m，13H)，2.46-2.80(m，4H)，3.21(s，6H)，3.29-3.44(m，2H)，4.18-4.38(m，1H)，6.80-7.22(m，3H)，8.06-8.45(m，3H)，12.04-12.29(m，1H). 實(shí)施例3197 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3129的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 376，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-2.01(m，8H)，3.17(s，3H)，3.28(s，3H)，3.98-4.32(m，2H)，5.98(d，J＝7.3Hz，1H)，6.45-6.63(m，1H)，7.11-7.30(m，1H)，7.41-7.79(m，3H)，8.67-8.94(m，1H)，12.89-13.06(m，1H). 實(shí)施例3198 5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
向5-硝基-噻吩-3-羧酸(265mg)和實(shí)施例3129的步驟C中的順式-N2-(4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺(300mg)的DMF(3mL)溶液中加入Et3N(0.43mL)、HOBt-H2O(293mg)和EDC-HCl(293mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，于室溫下將該懸浮液攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用EtOAc洗滌，減壓干燥，得到5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽(71mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 413，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-2.02(m，8H)，3.18(s，3H)，3.27(s，3H)，3.99-4.29(m，2H)5.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.64(m，2H)，8.34(d，J＝1.8Hz，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，8.50-8.67(m，1H)，12.58-12.76(m，1H). 實(shí)施例3199 5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 462，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-2.07(m，8H)，3.17(s，3H)，3.28(s，3H)，4.01-4.27(m，2H)，5.97(d，J＝6.9Hz，1H)，6.71(d，J＝3.5Hz，1H)，6.76-6.87(m，1H)，7.17(d，J＝3.5Hz，1H)，7.36-7.55(m，3H)，7.69-7.79(m，2H)，8.65-8.86(m，1H)，13.08-13.30(m，1H). 實(shí)施例3200 4’-氟-聯(lián)苯基-4-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成4’-氟-聯(lián)苯基-4-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 456，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.06(m，8H)，3.17(s，3H)，3.28(s，3H)，4.06-4.32(m，2H)，5.97(d，J＝7.3Hz，1H)，6.50-6.60(m，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.43-7.64(m，5H)，7.85-7.91(m，2H)，8.74-8.86(m，1H)，12.98-13.23(m，1H). 實(shí)施例3201 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 473，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-2.05(m，8H)，3.16(s，3H)，3.26(s，3H)，4.07-4.24(m，2H)，5.94(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09-7.20(m，3H)，7.23-7.32(m，2H)，7.42-7.52(m，1H)，7.81-7.94(m，1H)，8.20(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，8.70-8.80(m，1H)，13.23-13.38(m，1H). 實(shí)施例3202 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-C-(乙基-苯基-氨基)-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-C-(乙基-苯基-氨基)-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 419，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14-1.35(m，3H)，1.55-1.92(m，8H)，3.15(s，3H)，3.24(s，3H)，3.45-3.64(m，2H)，3.75-4.06(m，4H)，5.91-6.03(m，1H)，7.00-7.64(m，7H)，8.32-8.48(m，1H)，13.12-13.34(m，1H). 實(shí)施例3203 C-[順式-(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成C-[順式-(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 431，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-1.24(m，3H)，1.51-1.96(m，8H)，3.15(s，3H)，3.25(s，3H)，3.43-3.55(m，2H)，3.74-3.98(m，3H)，4.01-4.18(m，1H)，5.88-6.02(m，1H)，6.68-6.87(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，7.43-7.52(m，1H)，8.49-8.62(m，1H)，13.11-13.28(m，1H). 實(shí)施例3204 2-(3，4-二氟-苯基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3，4-二氟-苯基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 390，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.87(m，8H)，3.15(s，3H)，3.18(s，3H)，3.46(s，2H)，3.58-3.75(m，1H)，3.86-4.04(m，1H)，6.36(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05-7.13(m，1H)，7.27-7.40(m，2H)，7.84-7.94(m，1H)，8.10-8.19(m，1H)，8.27-8.38(m，1H)，12.14-12.23(m，1H). 實(shí)施例3205 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3129的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 376，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.02(m，8H)，3.17(s，3H)，3.28(s，3H)，4.01-4.31(m，2H)，5.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.46-6.57(m，1H)，6.87-6.98(m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.49(d，J＝7.4Hz，1H)，8.77-8.93(m，1H). 實(shí)施例3206 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 392，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.00(m，8H)，3.17(s，3H)，3.28(s，3H)，4.03-4.30(m，2H)，5.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.43-6.53(m，1H)，7.19(t，J＝8.5Hz，1H)，7.43-7.54(m，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.90-7.97(m，1H)，8.76-8.94(m，1H)，12.95-13.14(m，1H). 實(shí)施例3207 4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 392，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.98(m，8H)，3.05-3.27(m，6H)，3.76-4.10(m，2H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.84-7.97(m，2H)，8.21-8.34(m，1H)，8.39-8.56(m，1H)，12.09-12.27(m，1H). 實(shí)施例3208 吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 341，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-2.07(m，8H)，3.17(s，3H)，3.27(s，3H)，4.02-4.22(m，2H)，5.97(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36-7.55(m，2H)，7.76-7.88(m，1H)，8.10-8.29(m，2H)，8.52-8.70(m，2H). 實(shí)施例3209 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 341，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62-2.03(m，8H)，3.15(s，3H)，3.20(s，3H)，3.83-4.08(m，2H)，6.37(d，J＝7.4Hz，1H)，7.81-7.98(m，2H)，8.34-8.48(m，1H)，8.58-8.66(m，1H)，8.76-8.93(m，2H)，9.17-9.23(m，1H)，12.30-12.48(m，1H). 實(shí)施例3210 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-異煙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-異煙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 341，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.99(m，8H)，3.16(s，3H)，3.20(s，3H)，3.84-4.07(m，2H)，6.37(d，J＝7.4Hz，1H)，7.86-8.02(m，1H)，8.25(d，J＝6.5Hz，2H)，8.48-8.57(m，1H)，8.95-9.13(m，3H)，12.53-12.69(m，1H). 實(shí)施例3211 5-溴-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成5-溴-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 419，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.07(m，8H)，3.18(s，3H)，3.28(s，3H)，4.04-4.31(m，2H)，5.95-6.04(m，1H)，7.37-7.65(m，2H)，8.42(brs，1H)，8.63-8.74(m，1H)，8.79(brs，1H)，9.12(brs，1H)，12.72-12.97(m，1H). 實(shí)施例3212 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-6-三氟甲基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-6-三氟甲基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 409，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-2.06(m，8H)，3.18(s，3H)，3.27(s，3H)，4.07-4.34(m，2H)，5.98(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47-7.62(m，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.35-8.45(m，1H)，8.57-8.74(m，1H)，9.24-9.31(m，1H). 實(shí)施例3213 4-氯-吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 375，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71-2.09(m，8H)，3.18(s，3H)，3.28(s，3H)，4.01-4.24(m，2H)，5.88-6.08(m，1H)，7.39-7.59(m，2H)，8.05-8.35(m，2H)，8.43-8.72(m，2H)，13.20-13.45(m，1H). 實(shí)施例3214 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3129的步驟D的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 380，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-2.24(m，8H)，3.17(s，3H)，3.27(s，3H)，4.01-4.32(m，2H)，5.97(d，J＝7.3Hz，1H)，6.38-6.57(m，1H)，7.01-7.17(m，2H)，7.41-7.54(m，1H)，7.77-7.91(m，2H)，8.76-8.84(m，1H)，12.86-13.14(m，1H). 實(shí)施例3215 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 414，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.03(m，8H)，3.17(s，3H)，3.28(s，3H)，4.02-4.31(m，2H)，5.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.53-6.67(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.58-7.64(m，1H)，8.76-8.91(m，1H). 實(shí)施例3216 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 416，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.03(m，8H)，318(s，3H)，3.28(s，3H)，4.01-4.34(m，2H)，5.98(d，J＝7.4Hz，1H)，6.70-6.79(m，1H)，7.42-7.63(m，3H)，8.73-8.86(m，1H). 實(shí)施例3217 3，5-二-叔丁基-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-二羥基-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，5-二-叔丁基-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-羥基-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 490，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(s，18H)，1.63-2.13(m，8H)，3.17(s，3H)，3.28(s，3H)，4.05-4.27(m，2H)，5.52(s，1H)，5.90-6.02(m，1H)，6.57-6.73(m，1H)，7.41-7.55(m，1H)，7.63(s，2H)，8.60-8.77(m，1H)，13.00-13.24(m，1H). 實(shí)施例3218 1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-脲鹽酸鹽步驟A合成1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-脲鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3129的步驟C中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺(300mg)的DMSO(3mL)溶液中加入1，2-二氯-3-異氰酸基-苯(264mg)。于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，然后傾入水中。過(guò)濾沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，25％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將所述殘留物在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-脲鹽酸鹽(421mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 445，M(free)+Na+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.63-2.19(m，8H)，3.15(s，3H)，3.25(s，3H)，3.80-4.22(m，2H)，5.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00-7.19(m，2H)，7.43-764(m，2H)，8.16(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，8.37-8.52(m，1H)，12.70-13.00(m，1H). 實(shí)施例3219 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3145步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺(300mg)的CHCl3(3mL)溶液中加入iPr2NEt(0.59mL)和3，4-二氟-苯甲酰氯(233mg)。于室溫下攪拌該混合物17小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，33％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將所述殘留物在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(155mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 412，M(free)+Na+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26-2.03(m，9H)，3.16(s，3H)，3.26(s，3H)，3.37-3.61(m，2H)，4.18-4.35(m，1H)，5.94(d，J＝7.4Hz，1H)，6.82-7.33(m，2H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.74-8.07(m，2H)，8.83-9.12(m，1H). 實(shí)施例3220 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-(2，3，6-三氯-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-(2，3，6-三氯-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3118的步驟C的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 492，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-1.98(m，9H)，3.16(s，3H)，3.21-3.33(m，4H)，4.16(s，2H)，4.20-4.34(m，1H)，5.95-5.99(m，1H)，6.51-6.64(m，1H)，7.23-7.51(m，3H)，8.75-8.83(m，1H)，12.80-12.95(m，1H). 實(shí)施例3221 9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-酰胺鹽酸鹽步驟A合成9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3118的步驟C的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 480，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27-1.94(m，9H)，3.05-3.19(m，5H)，3.24(s，3H)，4.14-4.28(m，1H)，5.10(s，1H)，5.91(d，J＝7.4Hz，1H)，6.19-6.33(m，1H)，6.98-7.18(m，3H)，7.20-7.31(m，2H)，7.37-7.54(m，3H)，8.62-8.82(m，1H)12.88-13.08(m，1H). 實(shí)施例3222 1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽步驟A合成1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3145步驟B中獲得的N2-(順式-4-氨基甲基-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺(300mg)的DMSO(3mL)溶液中加入1，2-二氯-3-異氰酸基-苯(249mg)。于室溫下攪拌該混合物15小時(shí)，傾入水(20mL)中。過(guò)濾沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，25％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(2mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將所述殘留物在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥得到1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲鹽酸鹽(260mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 437，M+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.35-2.10(m，9H)，3.16(s，3H)，3.26(s，3H)，3.32-3.47(m，2H)，4.27-4.47(m，1H)，5.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80-7.20(m，3H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08-8.37(m，2H)，8.63-8.93(m，1H). 實(shí)施例3223 3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺-鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺。
向2，4-二氯-嘧啶(15.0g)的THF(150mL)溶液中加入40％的MeNH2水溶液(19.5g)。于室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)。將該溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)，得到為白色固體的(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺(10.0g)和為白色固體的(4-氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺(0.87g，6％)。
(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺； ESI MS m/e 143，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.01(d，J＝5.0Hz，3H)，5.58-5.96(m，1H)，6.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09-8.23(m，1H). (4-氯-嘧啶-2-基)-甲基-胺； ESI MS m/e 143，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.98(d，J＝5.0Hz，3H)，6.27(d，J＝6.1Hz，1H)，7.93-8.20(m，1H). 步驟B合成[順式-4-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
將(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺(2.50g)和在實(shí)施例1的步驟B中獲得的(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(4.10g)在BuOH(2.50mL)中的混合物回流下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，25％-66％EtOAc的己烷溶液)。得到[順式-4-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.63g)，為白色固體。
ESI MS m/e 344，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36-1.88(m，17H)，2.89(d，J＝5.1Hz，3H)，3.53-3.69(m，1H)，3.84-4.04(m，1H)，4.44-4.70(m，2H)，4.76-4.86(m，1H)，5.69-5.72(m，＝1H)，7.80-7.91(m，1H). 步驟C合成N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺。
將[順式-4-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.76g)的EtOAc(48mL)溶液在冰浴上冷卻，加入4M氯化氫的EtOAc溶液(24mL)。于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)并減壓濃縮。使殘留物溶于1M NaOH水溶液中，將含水層用CHCl3提取(5次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，減壓干燥，得到N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺(3.00g，80％)，為白色固體。
ESI MS m/e 222，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95-1.92(m，10H)，2.78-2.99(m，4H)，3.92-4.08(m，1H)，4.56-4.75(m，1H)，4.84-4.97(m，1H)，5.68(d，J＝5.9Hz，1H)，7.85(d，J＝5.7Hz，1H). 步驟D合成3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向3，4-二氟-苯甲酸(196mg)和N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺(250mg)的DMF(4mL)溶液中加入Et3N(0.38mL)、HOBt-水(259mg)和EDC-HCl(238mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。向混合物中加入水(20mL)，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，33％-75％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用EtOAc洗滌，減壓干燥，得到3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(317mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 362，M(free)+H+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.90(m，8H)，2.89(d，J＝4.6Hz，3H)，3.80-4.11(m，2H)，6.03-6.13(m，1H)，7.47-8.03(m，4H)，8.27-8.49(m，2H)，8.82-9.06(m，1H)，11.92-12.11(m，1H). 實(shí)施例3224 3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3223的步驟C的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 378，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.90(m，8H)，2.89(d，J＝4.6Hz，3H)，3.77-4.10(m，2H)，6.00-6.12(m，1H)，7.49-7.60(m，1H)，7.67-7.76(m，1H)，7.85-7.94(m，1H)，8.11(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，8.24-8.51(m，2H)，8.82-8.94(m，1H)，11.80-11.98(m，1H). 實(shí)施例3225 N-[順式-4-(4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-胺。
向2，4-二氯-嘧啶(5.00g)的THF(50mL)溶液中加入70％EtNH2水溶液(5.40g)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(2次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，17％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到為白色固體的(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-胺(3.69g)和為白色固體的(4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-胺(1.28g)。
(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-胺； ESI MS m/e 157，M+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，3.16-3.62(m，2H)，4.80-5.95(m，1H)，6.23(d，J＝5.8Hz，1H)，8.02-8.22(m，1H). (4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-胺； CI MS m/e 158，M+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，3.42-3.49(m，2H)，5.30-5.62(m，1H)，6.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02-8.22(m，1H). 步驟B合成N-[順式-4-(4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3031的步驟D中獲得的N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(300mg)的BuOH(1mL)溶液中加入(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-胺(532mg)。在微波合成儀中，將該混合物于200℃加熱30分鐘。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)。向上述物質(zhì)的EtOAc(10.0mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(5.00mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將上述物質(zhì)在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到N-[順式-4-(4-乙基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(398mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 398，M(free)+Na+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.19-1.42(m，3H)，1.61-2.05(m，8H)，3.46-3.65(m，2H)，4.00-4.34(m，2H)，5.85-6.00(m，1H)，6.42-6.72(m，2H)，7.11-7.37(m，2H)，7.52-7.82(m，2H)，8.68-8.90(m，1H). 實(shí)施例3226 N-{順式-4-[4-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己基}-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-甲基-胺。
向2，4-二氯-嘧啶(5.00g)的THF(50mL)溶液中加入乙基-甲基-胺(2.08g)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(2次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，17％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-甲基-胺(4.49g)，為白色固體，以及(4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-甲基-胺(0.91g)，為無(wú)色油狀物。
(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-甲基-胺； CI MS m/e 172，M(free)+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝3.0Hz，3H)，3.06(brs，3H)，3.35-3.70(m，2H)，6.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝6.1Hz，1H). (4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-甲基-胺； CI MSm/e 172，M+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝3.0Hz，3H)，3.10(s，3H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，6.45(d，J＝5.0Hz，1H)，8.14(d，J＝5.0Hz，1H). 步驟B合成N-{順式-4-[4-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己基}-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3225的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 412，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.33(m，3H)，1.64-2.03(m，8H)，3.13-3.32(m，3H)，3.44-3.56(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，4.04-4.31(m，2H)，5.90-6.00(m，1H)，6.59-6.72(m，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.43-7.62(m，2H)，7.68-7.79(m，1H)，8.71-8.83(m，1H). 實(shí)施例3227 3，4-二氟-N-(順式-4-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇。
向2，4-二氯-嘧啶(5.00g)的THF(50mL)溶液中加入2-甲基氨基-乙醇(2.65g)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(2次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)快速層析純化(硅膠，17％-50％EtOAc的己烷溶液)。得到為白色固體的[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇(3.50g)和為白色固體的[(4-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇(827mg)。[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇； ESI MS m/e188，M(free)+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.91(brs，3H)，3.13(s，3H)，3.64-3.92(m，4H)，6.46-6.49(m，1H)，7.99(d，J＝6.1Hz，1H). [(4-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇； ESI MS m/e 210，M+Na+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.23(s，3H)，3.76-3.92(m，4H)，6.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(d，J＝4.6Hz，1H). 步驟B合成3，4-二氟-N-(順式-4-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3225的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 428，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.98(m，8H)，3.13-3.25(m，3H)，3.54-4.31(m，5H)，4.76-5.02(m，1H)，6.26-6.52(m，1H)，7.48-7.62(m，1H)，7.68-8.17(m，4H)，8.28-8.47(m，1H)，11.74-11.95(m，1H). 實(shí)施例3228 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺。
向3-氯-4-氟-苯甲酸(26.9g)和(順式-4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(30.0g)的DMF(300mL)溶液中加入Et3N(46.8mL)、HOBt-水(32.2g)和EDC-HCl(29.5g)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。向混合物中加入水(1.20L)，將水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮。將上述物質(zhì)的EtOAc(650mL)溶液在冰浴上冷卻，加入4M氯化氫的EtOAc溶液(325mL)。于室溫下攪拌該混合物16小時(shí)并減壓濃縮。使殘留物溶于1M NaOH水溶液(300mL)中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，減壓干燥，得到N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺(44.4g)，為棕色固體。
ESI MS m/e 271，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37-1.92(m，8H)，2.94-3.08(m，1H)，4.06-4.22(m，1H)，6.13-6.31(m，1H)，7.19(t，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.79-7.87(m，1H). 步驟B合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺(432mg)的BuOH(1mL)溶液中加入在實(shí)施例3119的步驟A中獲得的2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(250mg)。在微波合成儀中，將該混合物于200℃加熱10分鐘。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到淡黃色油狀物。向上述物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液中加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.2mL)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓濃縮。將上述物質(zhì)在Et2O(20mL)中的懸浮液于室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，減壓干燥，得到3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(174mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-2.02(m，8H)，2.25(s，3H)，3.30(s，6H)，4.02-4.26(m，2H)，6.81-6.93(m，1H)，7.13-7.27(m，2H)，7.70-7.78(m，1H)，7.93-8.00(m，1H)，8.50-8.63(m，1H)，12.68-12.85(m，1H). 實(shí)施例3229 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3228的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 410，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDC l3)δ1.64-2.03(m，8H)，3.36(s，6H)，4.00-4.23(m，2H)，6.73-6.84(m，1H)，7.18(t，J＝8.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.76(m，1H)，7.95(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.64-8.78(m，1H). 實(shí)施例3230 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3228的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e406，M(free)+H+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-2.04(m，8H)，2.36(s，3H)，3.15(s，3H)，3.27(s，3H)，4.01-4.31(m，2H)，5.76(s，1H)，6.73-6.84(m，1H)，7.19(t，J＝8.6Hz，1H)，7.68-7.79(m，1H)，7.97(dd，J＝6.9，2.2Hz，1H)，8.50-8.63(m，1H)，12.94-13.16(m，1H). 實(shí)施例3231 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-乙基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
向2，4，6-三氯-嘧啶(10.0g)的THF(50mL)溶液中加入50％Me2NH水溶液(4.92g)和iPr2NEt(8.46g)。于室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)并減壓濃縮。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，3％EtOAc的己烷溶液)，得到(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(6.03g)，為白色固體。
ESI MS m/e 192，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.77-3.46(m，6H)，6.34(s，1H)。
步驟B合成(2-氯-6-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。
將ZnBr2(3.87g)的THF(60mL)溶液冷卻至-60℃，加入1MEtMgBr的THF(17.2mL)溶液。于-60℃下，攪拌該混合物1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。向該混合物中加?2，6-二氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺的THF(60mL)溶液，在回流下攪拌5天。向混合物中加入飽和氯化銨水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，17％-33％EtOAc的己烷溶液)，得到為淡黃色固體的(2-氯-6-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(352mg)和為淡黃色固體的(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(622mg)。
(2-氯-6-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺； ESI MS m/e 208，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，2.54-2.66(m，2H)，3.11(s，6H)，6.15(s，1H). (6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺； ESI MS m/e 186，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，2.74(q，J＝7.7Hz，2H)，3.10(s，6H)，6.24(s，1H). 步驟C合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-乙基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽采用實(shí)施例3225的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 426，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29-1.44(m，3H)，1.58-2.19(m，8H)，2.54-2.77(m，2H)，3.15(s，3H)，3.26(s，3H)，3.98-4.34(m，2H)，5.74(s，1H)，6.41-6.63(m，1H)，7.08-7.32(m，1H)，7.46-7.81(m，2H)，8.58-8.81(m，1H)，12.83-13.09(m，1H). 實(shí)施例3232 N-[順式-4-(4，6-二-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-氯-N，N，N’，N’-四甲基-嘧啶-4，6-二胺。
向在實(shí)施例3231的步驟A中獲得的(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(1.60g)的THF(2mL)溶液中加入50％Me2NH水溶液(789mg)。在密封管中，將該混合物回流下攪拌3.5小時(shí)，向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)。得到為淺棕色固體的2-氯-N，N，N’，N’-四甲基-嘧啶-4，6-二胺(203mg)和為淡黃色固體的6-氯-N，N，N’，N’-四甲基-嘧啶-2，4-二胺(1.43g)。
2-氯-N，N，N’，N’-四甲基-嘧啶-4，6-二胺； ESI MS m/e 201，M(游離)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，12H)，5.15(s，1H)。
6-氯-N，N，N’，N’-四甲基-嘧啶-2，4-二胺； ESI MS m/e 201，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.04(s，6H)，3.13(s，6H)，5.76(s，1H)。
步驟B合成N-[順式-4-(4，6-二-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3225的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 441，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-2.09(m，8H)，2.96-3.38(m，12H)，4.00-4.31(m，2H)，4.73(s，1H)，6.65-6.82(m，1H)，7.13-7.25(m，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.68-7.78(m，1H)，8.70-8.82(m，1H)，11.79-11.99(m，1H). 實(shí)施例3233 N-[順式-4-(6-氯-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(6-氯-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3032的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 489，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52-2.10(m，8H)，2.96-3.38(m，6H)，4.02-4.29(m，2H)，5.82-6.03(m，1H)，7.04-7.55(m，6H)，7.80-8.01(m，1H)，8.15-8.28(m，1H)，8.47-8.61(m，1H). 實(shí)施例3234 N-[順式-4-(6-氯-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(6-氯-4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3225的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 432，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-2.05(m，8H)，3.04-3.37(m，6H)，4.02-4.37(m，2H)，5.88-6.03(m，1H)，6.56-6.86(m，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.51-7.63(m，1H)，7.66-7.82(m，1H)，8.85-9.02(m，1H). 實(shí)施例3235 N-[順式-4-(4-氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-氯-喹啉-4-基胺。
向在實(shí)施例1的步驟A中獲得的2，4-二氯-喹啉(4.00g)的IPA(40mL)溶液中加入28％NH3水(40.0mL)。在密封管中，將該混合物回流下攪拌10天。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，9％-17％EtOAc的己烷溶液)，得到為白色固體的2-氯-喹啉-4-基胺(1.39g)和為白色固體的4-氯-喹啉-2-基胺(1.17g)。
2-氯-喹啉-4-基胺； ESI MS m/e 178，M+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ4.69-4.97(m，2H)，6.61(s，1H)，7.37-7.78(m，3H)，7.84-8.02(m，1H). 4-氯-喹啉-2-基胺 ESI MS m/e 178，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58-4.96(m，2H)，6.85(s，1H)，7.23-7.41(m，1H)，7.53-7.72(m，2H)，7.98-8.09(m，1H). 步驟B合成N-[順式-4-(4-氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3225的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 397，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29-2.15(m，8H)，3.75-3.90(m，1H)4.05，4.26(m，1H)，5.44-5.59(m，2H)，5.89(s，1H)，6.99-7.43(m，3H)，7.55-7.84(m，5H)，8.81-8.98(m，1H). 實(shí)施例3236 2-(順式-4-{[1-(3，4-二氟-苯基)-甲?；鵠氨基}-環(huán)己基氨基)-喹啉-4-羧酸酰胺步驟A合成2-氯-喹啉-4-羧酸酰胺。
向2-氯-喹啉-4-羧酸(3.00g)的DMF(30mL)溶液中加入28％NH3水溶液(1.05g)、Et3N(5.04mL)、HOBt-水(3.32g)和EDC-HCl(3.32g)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到2-氯-喹啉-4-羧酸酰胺(1.77g)，為白色固體。
ESI MS m/e 207，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(s，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，7.98-8.09(m，2H)，8.18-8.25(m，1H)，8.30-8.40(m，1H). 步驟B合成2-(順式-4-{[1-(3，4-二氟-苯基)-甲酰基]氨基}-環(huán)己基氨基)-喹啉-4-羧酸酰胺。
將2-氯-喹啉-4-羧酸酰胺(300mg)和在實(shí)施例3031的步驟A中獲得的N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(406mg)在丁醇(1mL)和DMSO(1mL)中的混合物在回流下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，EtOAc)，減壓濃縮，洗滌上述物質(zhì)，減壓干燥。得到2-(順式-4-{[1-(3，4-二氟-苯基)-甲?；鵠氨基}-環(huán)己基氨基)-喹啉-4-羧酸酰胺(136mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 447，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.61-2.03(m，8H)，3.78-3.93(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，6.89(s，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.11-7.21(m，1H)，7.42-7.61(m，3H)，7.65-7.82(m，3H)，7.88-7.99(m，1H)，8.02-8.10(m，1H)，8.28-8.36(m，1H). 實(shí)施例3237 3，4-二氟-N-[順式-4-(4-三氟甲基-喹啉-2-基)-氨基-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3，4-二氟-N-[順式-4-(4-三氟甲基-喹啉-2-基)-氨基-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3225的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 472，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-2.10(m，8H)，3.99-4.28(m，2H)，6.46-6.63(m，1H)，7.12-7.34(m，2H)，7.48-7.63(m，2H)，7.66-7.90(m，3H)，7.94-8.05(m，1H)，10.14-10.35(m，1H). 實(shí)施例3238 3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺甲磺酸步驟A合成3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺甲磺酸。
向在實(shí)施例3070的步驟A中獲得的N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(3.00g)的CHCl3(30mL)溶液中加入Et3N(3.40mL)和3，4-二氟-苯甲酰氯(2.28g)。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。向該混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-33％EtOAc的己烷溶液和硅膠，2％-5％MeOH的CHCl3溶液)，得到3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺(3.52g)，為無(wú)色固體。向3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺(700mg)的EtOH(7mL)溶液中加入MsOH(179mg)。于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用EtOH洗滌，于70℃減壓干燥，得到3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺甲磺酸(769mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 396，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.69-2.01(m，8H)，2.42(s，3H)，2.62(brs，3H)，3.90-4.21(m，2H)，7.02-7.13(m，1H)，7.47-7.61(m，2H)，7.75-8.04(m，5H)，8.35，(d，J＝6.4Hz，1H)，9.15-9.42(m，1H)，12.27-12.51(m，1H). 實(shí)施例3239 3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺甲磺酸步驟A合成3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺甲磺酸。
向3-氯-4-氟-苯甲酸(2.26g)和在實(shí)施例3070的步驟A中獲得的N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(3.00g)的DMF(30mL)溶液中加入Et3N(3.93mL)、HOBt-水(2.70g)和EDC-HCl(2.47g)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(200mL)，于室溫下將該懸浮液攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-33％EtOAc的己烷溶液)。得到3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺(4.40g)，為無(wú)色固體。向3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺(800mg)的EtOH(8mL)溶液中加入MsOH(196mg)。于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用EtOH洗滌，于80℃減壓干燥，得到3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺甲磺酸(845mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 434，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.99(m，8H)，2.38(s，3H)，2.56-2.73(m，3H)，3.87-4.21(m，2H)，6.99-7.14(m，1H)7.48-7.58(m，2H)，7.74-7.84(m，1H)，7.87-8.05(m，3H)，8.12(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，8.36-8.41(m，1H)，9.14-9.39(m，1H)，12.28-12.55(m，1H). 實(shí)施例3240 3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺甲磺酸步驟A合成3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺甲磺酸。
向?qū)嵤├?033的步驟A中獲得的順式-N-喹啉-2-基-環(huán)己烷-1，4-二胺(4.00g)的CHCl3(40mL)溶液中加入Et3N(4.85mL)和3-甲氧基-苯甲酰氯(3.10g)。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)物，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液)。得到3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺(5.42g)，為無(wú)色固體。向3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺(700mg)的EtOH(7mL)溶液中加入MsOH(188mg)。于室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用EtOH洗滌，于80℃減壓干燥，得到3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺甲磺酸(741mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 398，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.99(m，8H)，2.35(s，3H)，3.81(s，3H)3.90-4.04(m，1H)，4.08-4.22(m，1H)，7.06-7.26(m，2H)，7.32-7.56(m，4H)，7.73-8.02(m，3H)，8.17-8.38(m，2H)，12.41-12.58(m，1H). 實(shí)施例3241 N-{順式-4-[(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺。
使2，4-二氯-5-甲基-嘧啶溶液(4.1g，0.025mol)溶于THF(30mL)中，在冰浴上冷卻。向混合物中加入7N NH3的MeOH(14.4mL，0.10mol)溶液，繼續(xù)攪拌過(guò)夜(其中冰融化和反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝厮璧臅r(shí)間)。真空除去過(guò)量的溶劑，使沉淀物懸浮于二氯甲烷(20mL)中。將有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液(20mL)提取，過(guò)濾兩層提取物，收集生成的不溶性沉淀。用冷水洗滌沉淀物并干燥，得到2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(1.0g，0.0070mol，27％)，為白色固體。
ESI-MS m/e 144.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.22(bs，2H)，1.93(s，3H). 步驟B合成N-{順式-4-[(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
向2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(292mg，2.03mmol)的2mL2-丙醇溶液中加入DIEA(531uL，3.05mmol)和順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺(720mg，2.03mmol)。然后于170℃，將該混合物加熱1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，生成的油狀物經(jīng)柱純化(0-5％MeOH的二氯甲烷溶液)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，使生成的油狀物再次溶于4mL二氯甲烷中，加入2M HCl的Et2O溶液(2.0mL，4.0mmol)。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，除去溶劑。將形成的沉淀過(guò)濾，然后，用冷的50％乙醚的己烷溶液洗滌，得到N-{順式-4-[(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽(500mg，1.00mmol，49％)，為鹽酸鹽。
ESI-MS m/e 462.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.79(s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.85(s，1H)，7.66(s，1H)，3.90(bs，2H)，1.90(s，3H)，1.89-1.61(m，8H). 實(shí)施例3242 2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮三氟乙酸鹽步驟A合成2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-環(huán)己基胺(37mg，0.14mmol)和4-三氟甲氧基溴苯乙酮(42mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中加入DIEA(20μL)。于65℃，將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，濃縮、使溶于DMSO(1mL)中，經(jīng)制備型-HPLC純化，得到2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮三氟乙酸鹽24mg(30％)，為白色粉末。
ESI-MS m/e 452(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(bs，2H)，8.09(d，2H，J＝8.8Hz)，7.29(m，2H)，7.20(m，1H)，4.13(bs，1H)，3.45(bs，1H)，3.33(s，6H)，3.27(bm，2H)，2.28(s，3H)，2.02-1.71(m，8H). 實(shí)施例3243 N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲三氟乙酸鹽。
向2-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-2-甲基丙酸(0.4g，1.3mmol)和Et3N(0.17mL，1.3mmol)的無(wú)水苯(4mL)溶液中加入二苯基磷?；B氮化物(0.36g，1.3mmol)。在回流反應(yīng)約3小時(shí)期間，形成作為反應(yīng)中間體的3，5-二(三氟甲基)-4-(異氰酸基-1-甲基-乙基)-苯，其直接用于制備脲衍生物。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(40mg，0.16mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入得自上述反應(yīng)的3，5-二(三氟甲基)-4-(異氰酸基-1-甲基-乙基)-苯(48mg，0.16mmol)。將該反應(yīng)混合物于60℃攪拌1小時(shí)，經(jīng)LC-MS觀察到起始原料完全消耗。除去揮發(fā)性溶劑后，使殘留物溶于DMSO(1.5mL)中，經(jīng)制備型-HPLC純化，得到35mg(35％)N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲三氟乙酸酯。
ESI-MS m/e 547(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.4(bs，1H)，8.37(bd，1H，J＝6.4Hz)，7.84(s，3H)，7.71(s，1H)，5，56(bs，1H)，4.01(bs，1H)，3.75(m，1H)，3.29(s，6H)，2.25(s，3H)，1.75-1.60(m，14H). 實(shí)施例3244 N-{1-[3，5-二-(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲三氟乙酸鹽。
在惰性氣氛下，將3，5-二(三氟甲基)-4-(異氰酸基-1-甲基-乙基)-苯(36mg，0.12mmol)加入到順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-1-氨基環(huán)己烷(30mg，0.12mmol)和CH3I(0.17g，1.2mmol)的無(wú)水苯(1mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物于50℃攪拌2小時(shí)，經(jīng)LC-MS觀察到形成甲基化和質(zhì)子化產(chǎn)物。除去揮發(fā)性溶劑后，使殘留物溶于DMSO(1.5mL)中，經(jīng)制備型-HPLC純化。分離出20mg(25％)N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基脲三氟乙酸酯，為白色粉末。
ESI-MS m/e 561(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.5(bs，1H)，9.19(bd，1H，J＝6.0Hz)，7.84(s，2H)，7.79(s，1H)，7.70(s，1H)，4.87(s，1H)，4.23(bs，1H)，4.14(m，1H)，3.26(s，6H)，2.98(s，3H)，2.23(s，3H)，1.75-1.65(m，14H). 實(shí)施例3245 順式-N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-1-甲基-乙胺。
用8-N HCl(4mL)處理3，5-二(三氟甲基)-4-(異氰酸基-1-甲基-乙基)-苯(0.1g，0.33mmol)。于60℃將該酸性水溶液加熱1小時(shí)。反應(yīng)物冷卻后，加入NaOH顆粒，使以上混合物水溶液呈堿性。過(guò)濾固體沉淀，將該堿性水溶液用DCM提取(2x)。將合并的有機(jī)物用水洗滌，干燥，濃縮，得到1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-1-甲基-乙胺1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-1-甲基-乙胺在純凈狀態(tài)上似乎是不穩(wěn)定的。將產(chǎn)物保持在DCM溶液中。
ESI-MS m/e 272(M+H)+ 步驟B合成順式-N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(15mg，0.05mmol)和1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-1-甲基-乙胺(15mg，0.05mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入HATU(25mg，0.06mmol)，接著加入Et3N(10mg，0.1mmol)。于室溫下攪拌4小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，使溶于DMSO(1.5mL)中，經(jīng)制備型-HPLC純化，得到11mg(30％)順式-N-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺三氟乙酸鹽。
ESI-MS m/e 532(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.6(bs，1H)，8.64(bd，1H，J＝6.0Hz)，7.78(s，2H)，7.69(s，1H)，7.30(d，1H，J＝7.2Hz)，7.16(s，1H)，4.40(bs，1H)，3.30(s，6H)，2.26(s，3H)，2.18(m，1H)，2.07-1.80(m，8H)，1.70(s，6H). 實(shí)施例3246 3，4-二氟-N-{順式-4-[(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶。
使2，4-二氯-5-甲基嘧啶(0.8g，5mmol)溶于MeOH(10mL)中，將0.5M-NaOCH3的MeOH(10mL，5mmol)溶液緩慢加入到該溶液中。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌40分鐘，用水稀釋?zhuān)肈CM提取(3x)。將合并的有機(jī)物用水(2x)和鹽水(1x)洗滌，干燥并濃縮。分離出0.8g(99％)的2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶，其無(wú)須進(jìn)一步純化而直接用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，4.03(s，3H)，2.12(s，3H)。
步驟B合成N-[順式-4-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯。
于175℃，將盛有2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶(0.35g，2.2mmol)、順式-(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.56g，2.4mmol)、DIEA(0.8mL，4.5mmol)和IPA(2mL)的密封管置于Personal微波合成儀中反應(yīng)4000秒鐘。用DCM稀釋反應(yīng)物，用1N-HCl和水洗滌，干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化[硅膠，DCM:MeOH(100:0-97:3)]。分離出0.25g(34％)N-[順式-4-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯。
ESI-MS m/e 337(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，4.86(bd，1H，J＝6.0Hz)，4.55(bs，1H)，3.93(bm，1H)，3.89(s，3H)，3.62(bs，1H)，1.97(s，3H)，1.83-1.55(m，8H)，145(s，9H). 步驟C合成順式-4-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-氨基環(huán)己烷。
向N-[順式-4-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]氨基甲酸丁基酯(0.24g，0.7mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(5mL)。于室溫下攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)。除去揮發(fā)性溶劑后，將所述殘留物用4N-NaOH(3mL)處理。用DCM提取(3x)堿性水溶液，將合并的有機(jī)物用水(2x)和鹽水(1x)洗滌，濃縮。分離出0.13g(82％)順式-4-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-氨基環(huán)己烷，為淡黃色固體。
ESI-MS m/e 237(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，5.05(bd，1H，J＝6.4Hz)，3.99(bs，1H)，3.89(s，3H)，2.92(bm，1H)，2.45(bs，2H)，1.96(s，3H)，1.83-1.45(m，8H). 步驟D合成3，4-二氟-N-{順式-4-[(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-4-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-氨基環(huán)己烷(20mg，0.08mmol)的DCM(1mL)溶液中加入3，4-二氟苯甲酰氯(14mg，0.08mmol)，接著加入Et3N(25μL)。將該反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時(shí)，加入MeOH(0.2mL)以猝滅反應(yīng)物。除去揮發(fā)性溶劑后，使殘留物溶于DMSO(1.5mL)中，經(jīng)制備型-HPLC純化，得到12mg(40％)的3，4-二氟-N-{順式-4-[(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺三氟乙酸鹽，為白色粉末。
ESI-MS m/e 377(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.7(bs，1H)，9.55(d，1H，J＝7.2Hz)，7.73(m，1H)，7.59(m，1H)，7.57(s，1H)，7.20(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，4.37(bs，1H)，4.18(bm，1H)，4.09(s，3H)，2.04(s，3H)，1.89-1.75(m，8H). 實(shí)施例3247 N-(順式-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-胺。
于0℃，將在50mL二氯甲烷中的2，4-二氯-6-甲基嘧啶(10g，61.34mmol)加入到2M甲基胺的甲基醇溶液中(46.01ml，92.02mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)過(guò)量的溶劑，該物質(zhì)經(jīng)層析(50％己烷的乙酸乙酯溶液)，得到(2-氯-6-甲基-嘧啶-4基)-甲基-胺(5.835g，37.17mmol，60.59％)，為白色固體。
ESI-MS 158.0M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，6.18(s，1H)，2.70(bs，3H)，2.10(bs，3H). 步驟B合成N-(順式-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
向(2-氯-6-甲基-嘧啶-4基)-甲基-胺(500mg，3.18mmol)的3mL2-丙醇溶液中加入順式-N-(4-氨基-環(huán)己基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺(1.25g，4.14mmol)和DIEA(1.108mL，6.36mmol)。于180℃，在微波合成儀中將該混合物加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使獲得的化合物溶于二氯甲烷中，加入2M HCl的乙醚(6.2mL)溶液，得到N-(順式-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(1.3014g，2.83mmol，89％)，為淡黃色固體。
ESI-MS 424.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.44(s，1H)，7.99-7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.47-7.45(d，J＝8Hz，2H，4.03(s，1H)，3.87(s，1H)，2.89-2.88(d，J＝4Hz，3H)，2.20(s，3H)，1.85(bs，2H)，1.72(bs，6H). 實(shí)施例3248 N-({順式-4-[(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}甲基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-({順式-4-[(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}甲基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
向2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(269mg，1.87mmol)的1mL 2-丙醇溶液中加入順式-N-(4-氨基-環(huán)己基甲基)-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺(689.8mg，1.87mmol)和DIEA(489.5.4μl，2.81mmol)。于180℃，在微波合成儀中將該混合物加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，該物質(zhì)經(jīng)層析(1-2％甲醇/CH2Cl2)。使獲得的化合物溶于二氯甲烷中，加入2M HCl的乙醚溶液(2.2mL)，得到N-({順式-4-[(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}甲基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽(667.1mg，1.30mmol，70％)，為白色固體。
ESI-MS 476.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16-9.13(t，J＝4Hz，J＝8Hz，1H)，8.55(s，2H)，8.36-8.31(bs，2H)，7.86(bs，1H)，7.71(bs，1H)，4.07(bs，1H)，3.27-3.24(t，J＝8Hz，J＝4Hz，2H)，1.91(bs，3H)，1.73-1.42(m，8H). 實(shí)施例3249 2-[(2-氯代苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成順式-2-氯-N-[4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺將順式-N2-(4-氨基-環(huán)己基)-6，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(2.86g，11.5mmol)的20mL二氯甲烷溶液中加入2-氯煙酰氯(2.02g，11.5mmol)和DIEA(3.9mL，23mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，使所述化合物結(jié)晶(2％己烷的乙醚溶液)，得到順式-2-氯-N-[4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(4.2g，10.8mmol，94％)。
ESI-MS 389.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(bs，1H)，8.72-8.70(d，J＝8Hz，1H)，8.49-8.46(dt，J＝8Hz，J＝4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.89-7.87(dd，J＝4Hz，J＝4Hz，1H)，7.52-7.47(q，J＝8Hz，J＝4Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.95(bs，2H)，3.27(bs，6H)，2.31(s，3H)，1.82-1.74(m，8H). 步驟B合成2-[(2-氯代苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺三氟乙酸鹽。
向順式-2-氯-N-[4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(50mg，0.128mmol)的1mL二氧六環(huán)溶液中加入2-氯代苯硫醇(chlorobenzenethiol)(37.1mg，0.256mmol)和Cs2CO3(83.4mg，0.256mmol)。于180℃，在微波合成儀中將該混合物加熱1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，然后使所述化合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到順式-2-(2-氯-苯基硫烷基)-N-[4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺三氟乙酸鹽(23.2mg，30％)，為白色固體。
ESI-MS m/e 497.4M+H+；向順式-2-(2-氯-苯基硫烷基)-N-[4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺三氟乙酸鹽(23.2mg，0.038mmol)的1mL二氯甲烷溶液中加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(31.5mg 0.14mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，用碳酸氫鈉猝滅。蒸發(fā)溶劑。然后使所述化合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到2-[(2-氯代苯基)磺?；鵠-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺三氟乙酸鹽(8.9mg，0.014mmol，36％)，為白色固體。
ESI-MS m/e 529.2M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.98(s，1H)，8.61-8.59(m，2H)，8.24-8.21(dd，J＝4Hz，4Hz，1H)，8.08-8.06(d，J＝8Hz，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.71-7.69(t，J＝4Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.58(bs，1H)，6.32(s，1H)，3.94(bs，2H)，3.21(s，3H)，3.15(s，3H)，2.28(s，3H)，1.84-1.78(m，8H). 實(shí)施例3250 N-(順式-4-{[(4-甲基喹啉-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成4-甲基-2-乙烯基-喹啉。
向盛有50mL甲苯的150mL圓底燒瓶中加入2-氯對(duì)甲基喹啉(1g，63mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(65mg，0.63mmol)、三苯膦(0.495g，1.89mmol)和乙烯基三丁基錫(2.2g，6.76mmol)。于116℃、氮?dú)庀?，回流該混合?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)硅膠純化，用0-10％EtOAc/己烷洗滌，得到4-甲基-2-乙烯基-喹啉(720mg，4.26mmol，76％)。
ESI MS m/e170.0 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，J1＝J2＝8Hz，1H)，7.43(dd，J1＝J2＝8Hz，1H)，(7.15(s，1H)，6.89(dd，J1＝16Hz，J2＝12Hz，1H)，6.15(d，J＝16Hz，1H)，5.54(d，J＝8Hz，1H)，2.60(s，3H) 步驟B合成4-甲基-喹啉-2-甲醛。
在氮?dú)庀?，向裝有40mL 90％THF/H2O的500mL圓底燒瓶中加入4-甲基-2-乙烯基-喹啉(1.2g，7.1mmol)、NMO(1.29g，10.65mmol)和OsO4(1.3mL，0.21mmol)。于室溫、氮?dú)庀拢瑪嚢柙摶旌衔镞^(guò)夜。用飽和Na2S2O3溶液猝滅反應(yīng)物，然后用EtOAc(100mL x4)提取有機(jī)相。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，并濃縮。粗產(chǎn)物1-(4-甲基-喹啉-2-基)-乙烷-1，2-二醇(1.5g)，無(wú)須進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。
向60mL90％THF/H2O中加入1.5g粗品1-(4-甲基-喹啉-2-基)-乙烷-1，2-二醇和NaIO4(1.4g，8.86mmol)。于室溫、氮?dú)庀?，攪拌該混合?小時(shí)。將有機(jī)相用EtOAc提取(100mL x4)，合并，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。將其濃縮，經(jīng)硅膠柱純化，使用0-5％EtOAc/己烷洗脫，得到4-甲基-喹啉-2-甲醛(600mg，3.5mL，49.4％)。
ESI MS m/e172.0 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.2(s，1H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.82(dd，J1＝J2＝8Hz，1H)，7.71(dd，J1＝J2＝8Hz，1H)，2.79(s，3H). 步驟C合成樹(shù)脂結(jié)合的順式-(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸芴基甲基酯。
在一30mL手動(dòng)的合成容器中，使2-(3，5-二甲氧基-4-甲?；?苯氧基乙基聚苯乙烯樹(shù)脂(0.5克；0.90mmol/克)和順式-(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸芴基甲基酯2(453mg，1.35mmol)懸浮于4mL DMF中。向該懸浮液中加入NaBH(OAc)3(299mg，1.35mmol)的1％乙酸/DMF溶液(4mL)。在旋轉(zhuǎn)震動(dòng)器中振蕩該混合物過(guò)夜，過(guò)濾除去溶液，用DMF、10％DIEA/DMF、DMF、DCM和MeOH順序洗滌樹(shù)脂。重復(fù)該洗滌序列4次。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的中間體在真空下干燥20分鐘。步驟D合成樹(shù)脂結(jié)合的-順式-[4-(4-甲基-喹啉-2-甲基-氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芴基甲基酯。
向樹(shù)脂結(jié)合的中間體(0.315mmol)中加入4-甲基-喹啉-2-甲醛(96mg，0.564mmol)的二甲基乙酰胺(5mL)和1％乙酸(.050mL)。于室溫下，將樹(shù)脂懸浮液在旋轉(zhuǎn)震動(dòng)器中混和1小時(shí)。將氰基硼氫化鈉(195mg，3.15mmol)加入到該樹(shù)脂懸浮液中，于室溫下將該反應(yīng)物混和過(guò)夜。在反應(yīng)完成時(shí)，過(guò)濾該溶液，將該樹(shù)脂用DMF，10％DIEA/DMF、DMF、DCM和MeOH依次洗滌。重復(fù)該洗滌順序4次。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的中間體5在真空下干燥20分鐘。
步驟E合成N-(順式-4-{[(4-甲基喹啉-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
于室溫下，將樹(shù)脂結(jié)合的中間體(0.171mmol)用20％哌啶的DMF(3mL)溶液處理30分鐘。30分鐘后，過(guò)濾該溶液，將該樹(shù)脂用DMF、DCM和MeOH順序洗滌。重復(fù)該洗滌順序4次。
將去保護(hù)的樹(shù)脂結(jié)合的中間體懸浮于DMF(1.0mL)中。將3，5-雙-三氟甲基苯甲酰氯(47mg，0.171mmol)加入到該樹(shù)脂懸浮液中，接著加入三乙胺(0.0519mL，0.513mmol)。于室溫下混和反應(yīng)物30分鐘。然后過(guò)濾該溶液，將該樹(shù)脂用DMF、DCM和MeOH順序洗滌。重復(fù)洗滌順序4次。
在真空下干燥20分鐘后，將該樹(shù)脂結(jié)合的中間體用5mL TFA溶液(TFA/二氯甲烷/水20:20:1v/v)處理。將該反應(yīng)物震搖2小時(shí)，過(guò)濾后收集TFA溶液。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA，所述化合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到N-(順式-4-{[(4-甲基喹啉-2-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(3.8mg；8％)，為白色固體。
ESI MS m/e 510.2M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.56(m，1H)，8.42(s，2H)，8.19(m，3H)，7.82(m，1H)，7.69(m，1H)，7.39(s，1H)，4.6(s，2H)，4.14(m，1H)，3.40(m，1H)，2.78(s，3H)，2.22-1.81(m，8H). 實(shí)施例3251 順式-N-[(1S)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸。
于室溫、氮?dú)庀拢瑢?2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(28.9g，0.186mol)和4-氨基-環(huán)己烷羧酸(20g，0.140mol)在100mL甲苯中的混合物攪拌5分鐘，以形成漿狀物。向該漿狀物中加入Pd(OAc)2(0.34g，1.5 x 10-3mol)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(0.24，0.8mmol)和NaOtBu(33.64g，0.35mol)。將該混合物于118℃、氮?dú)庀录訜岵⒒亓?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，得到褐色固體。使上面的褐色固體溶于100mLMeOH和5mL H2O中，用乙酸中和。過(guò)濾沉淀物，用冷水(5mL x2)和甲苯(100mL x2)洗滌，得到順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(36.7g，0.132mol，94％)，為白色固體。
ESI MS m/e 279M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，4.20(s，1H)，3.3(s，6H)，3.2(s，1H)，2.48(m，1H)，2.27(s，3H)，2.15-1.63(m，8H). 步驟B合成順式-N-[(1S)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺三氟乙酸鹽。
向(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺(61.5mg，0.395mmol)的10mL DCM溶液中加入順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己烷羧酸(100mg，0.395mmol)、HATU(150mg，0.395mmol)和5滴Et3N。于室溫、氮?dú)庀?，將該反?yīng)混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，該物質(zhì)經(jīng)制備型HPLC，得到順式-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己烷甲酰胺三氟乙酸鹽(20mg，0.048mmol，13.4％)，為白色固體。
ESI MS m/e 416.3 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24-8.12(d，1H)，7.55(s，1H)，7.32-7.10(m，4H)，4.87(m，1H)，2.47(s，6H)，2.28(bs，1H)，2.18(s，3H)，1.81-1.39(m，8H)，1.31(d，3H). 實(shí)施例3252 順式-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己烷甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成順式-4-(4-甲基喹啉-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸。
將2-氯-4-甲基-喹啉(6.67，0.0375mol)和4-氨基-環(huán)己烷羧酸(4.48g，0.0312mol)的混合物溶于100mL甲苯中，于室溫、氮?dú)庀聰嚢?分鐘，以形成漿狀物。向該漿狀物中加入Pd(OAc)2(0.077g，3.43 x 10-4mol)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(0.093，3.12 x 10-4mol)和NaOtBu(7.5g，0.078mol)。于118℃、氮?dú)庀拢瑢⑸鲜鑫镔|(zhì)加熱并回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到褐色固體。使以上褐色固體溶于100mLMeOH和5mL H2O中，用乙酸中和。過(guò)濾沉淀物，用冷水(5mL x2)和甲苯(100mL x2)洗滌，得到順式-4-(4-甲基喹啉-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸(7.45g，0.026mol，84％)，為白色固體。
ESI MS m/e 285.1 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，1H)，7.49(m，1H)，7.21(m，1H)，6.85(d，1H)，6.72(s，1H)，4.19(s，1H)，2，54-2.53(m，2H)，2.46(s，3H). 步驟B合成順式-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己烷甲酰胺三氟乙酸鹽。
向(R)-1-(4-溴-苯基)-乙胺(77.4mg，0.39mmol)的10mL DCM溶液中加入順式-4-(4-甲基喹啉-2-基氨基)環(huán)己烷羧酸(100mg，0.35mmol)、HATU(148mg，0.39mmol)和5滴Et3N。于室溫、氮?dú)庀?，將該反?yīng)混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，該物質(zhì)經(jīng)制備型HPLC，得到順式-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己烷甲酰胺三氟乙酸鹽(24mg，0.052mmol，14.7％)，為白色固體。
ESI MS m/e 468.2 M+H+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18-9.07(s，1H)，7.94-7.84(t，1H)，7.74-7.68(t，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.00-6.94(s，1H)，4.86(m，1H)，4.11(s，1H)，2.58(s，3H)，2.40-2.23(m，2H)，1.88-1.49(m，8H)，1.33-1.19(d，3H). 實(shí)施例3253 反式-2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成反式-3-(4-氯代苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺。
于室溫下，將4-氯代苯甲醛(3g，21.34mmol)和N-甲氧基-N-甲基-2-(三苯基亞正膦基(phosphoranylidene))乙酰胺(8.5g，23.47mmol)的二氯甲烷溶液攪拌16小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化(0-20％EtOAc/Hex)，得到反式-3-(4-氯代苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(4.78g，99％)，為無(wú)色結(jié)晶。
ESI MS m/e 226.1 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99d，J＝5.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.29(s，3H) 步驟B合成N-甲氧基-N-甲基-反式-2-(4-氯代苯基)環(huán)丙烷甲酰胺。
于室溫下，向三甲基氧化锍碘化物(9.3g，42.4mmol)的DMSO(40mL)溶液中分批加入氫化鈉(1.7g，42.4mmol)。1小時(shí)后，于室溫下，通過(guò)導(dǎo)管加入反式-3-(4-氯代苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(4.78g，21.2mmol)的DMSO(20mL)溶液。將該混合物再攪拌6小時(shí)，然后將其用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用二氯甲烷提取，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(0-50％EtOAc/Hex)，得到N-甲氧基-N-甲基-反式-2-(4-氯代苯基)環(huán)丙烷甲酰胺，為無(wú)色油狀物(4.76g，88.5％)。
ESI MS m/e 239.9 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8Hz，2H)，7.06(d，J＝8Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.23(s，3H)，2.47(m，1H)，2.37(bs，1H)，1.63(m，1H)，1.27(m，1H) 步驟C合成反式-2-(4-氯-苯基)環(huán)丙烷羧酸。
于室溫下，將N-甲氧基-N-甲基-反式-2-(4-氯代苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(4.76g，18.76mmol)和叔丁醇鉀(4.76g，18.76mmol)在TBME(130mL)和水(0.68mL，37.5mmol)中的懸浮液攪拌16小時(shí)。通過(guò)緩慢加入濃鹽酸酸化混合物，將含水混合物用二氯甲烷提取(3 x 60mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，獲得產(chǎn)物，為白色固體(3.447g，93.5％)。
ESI MS m/e 197.0M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.4(bs，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，2.60(ddd，J1＝9.5Hz，J2＝6.6Hz，J3＝4.1Hz，1H)，1.89(ddd，J1＝9.5Hz，J2＝5.2Hz，J3＝4.2Hz，1H)，1.69(dt，J1＝9.5Hz，J2＝5.1Hz，1H)，140(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝5.2Hz，J3＝4.3Hz，1H) 步驟D合成反式-2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸鹽。
于室溫下，向反式-2-(4-氯-苯基)環(huán)丙烷羧酸(22.1mg，0.112mmol)和2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(28mg，0.112mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物中加入HATU(42.6mg，0.112mmol)。30秒鐘后滴加入Et3N(5滴)。攪拌該混合物過(guò)夜。由制備型-HPLC獲得反式-2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺三氟乙酸鹽(20mg，37％)。
ESI MS m/e428.4 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(bs，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.02(d，J＝8Hz，2H)，6.28(d，J＝8Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.99(m，1H)，3.29(s，6H)，2.45(ddd，J1＝12Hz，J2＝8Hz，J3＝4Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.85-1.65(m，11H)，1.58(dt，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，1.18(dt，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H) 實(shí)施例3254 N-{順式-4-[(4，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成2-氯-4，5-二甲基嘧啶。
在150℃的微波合成儀中，將2，4-二氯-5-甲基嘧啶(0.3g，1.84mmol)、AlMe3(0.3mL，2.0M)和Pd(PPh3)4(85mg，4％mol)在無(wú)水THF(5mL)中的混合物加熱20分鐘。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)層析(0-40％EtOAC/Hex)純化，得到2-氯-4，5-二甲基嘧啶(0.13g，50％)，為黃色固體。
ESI MS m/e143.1 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，2.45(s，3H)，2.22(s，3H) 步驟B合成N-{順式-4-[(4，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
在150℃的微波合成儀中，將2-氯-4，5-二甲基嘧啶(30mg，0.21mmol)、N-(順式-4-氨基環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺(74.6mg，0.21mmol)、Pd(OAc)2(0.47mg，0.01當(dāng)量)、dppf(1.16mg，0.01equiv.)和KOtBu(59mg，0.53mmol)在甲苯(3mL)中的混合物加熱20分鐘。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到N-{順式-4-[(4，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基]環(huán)己基}-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(25mg，21％)，為黃色固體。
ESI MS m/e 461.2 M+H+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，3H)，7.99(s，1H)，4.47(d，1H)，4.23(bs，1H)，2.52(s，3H)，2.13(s，3H)，1.95-1.65(m，8H) 實(shí)施例3255 N-(3，4-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-(3，4-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲三氟乙酸鹽。
使順式-N2-(4-氨基-環(huán)己基)-5，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.12mmol)溶于1mL DMSO中。將1，2-二氟-4-異氰酸基-苯加入到該溶液中，將該溶液攪拌過(guò)夜。粗品經(jīng)HPLC純化，得到N-(3，4-二氟苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)脲三氟乙酸鹽，為白色固體(32.2mg，54.0％)。
ESI MS m/e 405.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.45(s，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.07-6.99(m，2H)，4.00(m，1H)，3.96(m，1H)，3.32(s，6H)，2.27(s，3H)，1.78-1.67(m，8H). 實(shí)施例3256 2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺步驟A合成2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺。
使3，4-二氟-苯胺(20.6uL，0.204mmol)溶于1.0mL DMF中。將NaH(8.2mg，0.204mmol)加入到該溶液中，攪拌10分鐘。加入2-氯-N-[4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(40mg，0.102mmol)，將該混合物再攪拌5分鐘。于200℃，通過(guò)Smith合成儀將反應(yīng)物加熱1小時(shí)。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化。用200mL甲醇和二氯甲烷(1:9)的混合物和100mL甲醇沖洗該柱，得到2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺，為白色固體(30.0mg，61.2％)。
ESI-MS m/z 482.5(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.71(dd，J＝7.6，J＝1.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.19-7.03(m，2H)，6.76-6.73(m，1H)，6.34(d，J＝6.8Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.11-4.03(m，2H)，2.96(s，6H)，2.15(s，3H)，1.90-1.68(m，8H). 實(shí)施例3257 N-(4-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基脲三氟乙酸鹽步驟A合成N-(4-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基脲三氟乙酸鹽。
在Smith合成儀小瓶中，使順式-N2-(4-氨基-環(huán)己基)-5，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(75mg，0.30mmol)和1，1’-羰基二咪唑(58mg，0.36mmol)溶于1mL二氯甲烷中，于室溫下攪拌過(guò)夜。向該小瓶中加入(4-氯-苯基)-乙基-胺(94mg，0.60mmol)。于130℃，通過(guò)Smith合成儀將該溶液加熱30分鐘。蒸發(fā)溶劑，將1mL甲醇加入到粗品中，以將其溶解。然后粗品經(jīng)HPLC純化，得到N-(4-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-N-乙基脲三氟乙酸鹽，為白色固體(25.0mg，15％)。
ESI MS m/e 431.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.0(s，1H)，8.65(d，J＝6.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.2，J＝2.4Hz，2H)，7.43(b，1H)，7.28(dd，J＝9.2，J＝2.4Hz，2H)，448(bs，1H)，4.16(bs，1H)，3.99(m，2H)，3.39(s，6H)，2.34(s，3H)，1.84-1.60(m，8H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H). 實(shí)施例3258 N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}乙酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺。
將2-(3，5-二甲氧基-4-甲?；?苯氧基乙基聚苯乙烯樹(shù)脂(1.0克；0.90mmol/克)和甲基胺2M的甲醇液(5.85mL，11.7mmol)在15mL二氯甲烷中懸浮于玻璃質(zhì)的合成燒瓶中。向該懸浮液中加入NaBH(OAc)3(.0117mol)的二氯甲烷(15mL)溶液。在旋轉(zhuǎn)震動(dòng)器中振蕩該混合物過(guò)夜，過(guò)濾除去溶液。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺用二氯甲烷、DMF和MeOH順序洗滌。重復(fù)洗滌順序4次。將該樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺真空干燥20分鐘。
步驟B合成樹(shù)脂結(jié)合的-4-(N-甲基-5-甲基-2-氯)-嘧啶。
使樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺懸浮于DMF(10mL)。向該樹(shù)脂懸浮液中加入2，4-二氯-5-甲基-嘧啶(1.35mmol)，接著加入三乙胺(0.273mL，2.70mmol)。于室溫下，將反應(yīng)混合物震搖過(guò)夜。過(guò)濾除去溶液，用DMF、二氯甲烷和MeOH順序洗滌該樹(shù)脂。重復(fù)洗滌順序4次。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的中間體在真空下干燥20分鐘.。
步驟C合成樹(shù)脂結(jié)合的順式-N-(4-N-甲基-5甲基-嘧啶-2基)環(huán)己烷-1，4-二胺。
將樹(shù)脂結(jié)合的中間體分成3份，將每份移入5mL Smith合成儀反應(yīng)容器中。使所述樹(shù)脂(0.272mmol)各自懸浮于無(wú)水二氧六環(huán)(3mL)中。向各懸浮液中加入順式-1，4-二氨基環(huán)己烷(0.405mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.027mol)、2，2-雙(二苯基膦)-1，1-聯(lián)萘(BINAP)(0.081mmol)和叔丁醇鈉(1.35mmol)。于140℃的微波合成儀中，將該反應(yīng)物加熱20分鐘。在反應(yīng)完成時(shí)，將該樹(shù)脂懸浮液轉(zhuǎn)移至8mL玻璃質(zhì)管中。過(guò)濾除去溶液。將所述樹(shù)脂用MeOH、H2O、MeOH、二氯甲烷和MeOH順序洗滌。重復(fù)洗滌順序3次。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的中間體在真空下干燥20分鐘。
步驟D合成順式-N-[4-(4-N-甲基-5-甲基-嘧啶-2-基-氨基)-環(huán)己基]-溴乙酰胺。
使樹(shù)脂結(jié)合的中間體(0.27mmol)懸浮于DCM(3mL)中。向該樹(shù)脂懸浮液中加入溴乙酰溴(0.27mmol)和DIEA(.094mL；0.54mmol)。于室溫下，將該反應(yīng)物在旋轉(zhuǎn)震動(dòng)器中混和45分鐘。在反應(yīng)完成時(shí)，過(guò)濾除去該溶液。將樹(shù)脂用DCM、DMF、DCM和MeOH順序洗滌。重復(fù)洗滌順序3次。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的中間體在真空下干燥20分鐘。
步驟E合成N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}乙酰胺三氟乙酸鹽。
將得自步驟D的樹(shù)脂結(jié)合的中間體(0.27mmol)轉(zhuǎn)移至一5mL微波合成儀小瓶中。使該樹(shù)脂懸浮于無(wú)水DMF(2mL)中。向該樹(shù)脂懸浮液中加入4-羥基-2-三氟甲基嘧啶(0.54mmol)和碳酸鉀(0.54mmol)。在微波爐中，于140℃將反應(yīng)物加熱30分鐘。在反應(yīng)完成時(shí)，將該樹(shù)脂懸浮液轉(zhuǎn)移至一8mL玻璃質(zhì)小瓶中。過(guò)濾除去該溶液，將樹(shù)脂用DMF、DCM、MeOH順序洗滌。重復(fù)洗滌順序3次。
在真空下干燥20分鐘后，將樹(shù)脂結(jié)合的中間體用5mL TFA溶液(TFA/二氯甲烷/水20:20:1v/v)處理。將該反應(yīng)物震搖2小時(shí)，過(guò)濾后收集TFA溶液。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA，所述化合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到N-(順式-4-{[5-甲基-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}乙酰胺三氟乙酸鹽(2.1mg，5％)，為白色固體。
ESI MS m/e 440.3 M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.69(m，1H)，7.45(m，1H)，7.21-7.17(m，1H)，4.95(m，2H)，4.03(bs，1H)，3.82(bs，1H)，3.04(s，3H)，1.98(s，3H)，1.93-1.61(m，8H). 實(shí)施例3259 2，2-二氟-N-(順式-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽步驟A合成樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺。
將在15mL二氯甲烷中的2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基)苯氧基乙基聚苯乙烯樹(shù)脂(1.0克；0.94mmol/克)和甲基胺(0.0122mol)懸浮于玻璃質(zhì)合成燒瓶中。向該懸浮液中加入NaBH(OAc)3(0.0122mol)的二氯甲烷(15mL)溶液。在旋轉(zhuǎn)震動(dòng)器中振蕩該混合物過(guò)夜，過(guò)濾除去該溶液。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺用二氯甲烷、DMF和MeOH順序洗滌。重復(fù)洗滌順序4次。將樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺真空干燥20分鐘。步驟B合成樹(shù)脂結(jié)合的-4-(N-甲基-6甲基-2-氯)-嘧啶。
使樹(shù)脂結(jié)合的N-甲基胺懸浮于DMF(10mL)中。向該樹(shù)脂懸浮液中加入2，4二氯-6-甲基-嘧啶(1.41mmol)，接著加入三乙胺(0.393mL，2.82mmol)。于40℃震動(dòng)該混合物過(guò)夜。過(guò)濾除去該溶液，用DMF、二氯甲烷和MeOH順序洗滌該樹(shù)脂。重復(fù)洗滌順序4次。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的中間體在真空下干燥20分鐘。
步驟C合成樹(shù)脂結(jié)合的順式-N-(4-N-甲基-6甲基-嘧啶-2基)環(huán)己烷-1，4-二胺。
將樹(shù)脂結(jié)合的中間體分成3份，將每份移入5mL Smith合成儀反應(yīng)容器中。使所述樹(shù)脂(0.282mmol)分別懸浮于1:1的IPA/水(3mL)溶液中。向各懸浮液中加入順式-1，4-二氨基環(huán)己烷(0.85mmol)和DIEA(0.295ml；1.69mmol)。于180℃，將該反應(yīng)物在微波合成儀中加熱4.5小時(shí)。將所述樹(shù)脂合并在一起；過(guò)濾除去溶液。將所述樹(shù)脂用IPA、H2O、MeOH、二氯甲烷和MeOH順序洗滌。重復(fù)洗滌順序3次。將生成的樹(shù)脂結(jié)合的中間體在真空下干燥20分鐘。
步驟D合成2，2-二氟-N-(順式-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽。
使樹(shù)脂結(jié)合的中間體懸浮于DMF(8mL)中。向該樹(shù)脂懸浮液中加入2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯5-碳酰氯(0.846mmol)和三乙胺(0.256mL；1.69mmol)。于室溫下在旋轉(zhuǎn)混合器中震搖反應(yīng)物45分鐘。過(guò)濾除去該溶液，順序用DMF、二氯甲烷、MeOH洗滌樹(shù)脂。重復(fù)洗滌順序3次。
在真空下干燥20分鐘后，將所述樹(shù)脂結(jié)合的中間體用15mL TFA溶液(TFA/二氯甲烷/水20:20:1v/v)處理。將該反應(yīng)物震搖2小時(shí)，過(guò)濾后收集TFA溶液。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA，所述化合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到2，2-二氟-N-(順式-4-{[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基}環(huán)己基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽(2.0mg，2％)，為白色固體。
ESI MS m/e 420.5 M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.24(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.31-7.29(m，1H)，5.86(s，1H)，4.18-3.99(m，2H)，2.99(s，3H)，2.25(s，3H)，1.93-1.80(m，8H). 實(shí)施例3260-3262 以如在實(shí)施例3242中所述類(lèi)似的方法，使用合適的溴苯乙酮和得自步驟A的胺中間體，制備化合物3260-3262。
實(shí)施例3263-3267 以如在實(shí)施例3243中所述類(lèi)似的方法，使用合適的酸和得自步驟A的胺中間體，制備化合物3263-3267。
實(shí)施例3268-3272 以如在實(shí)施例3244中所述類(lèi)似的方法，使用合適的異氰酸酯和得自步驟A的胺中間體，制備化合物3268-3272。
實(shí)施例3273-3275 以如在實(shí)施例3245中所述類(lèi)似的方法，使用合適的胺和得自步驟A的羧酸(carboxylic)中間體，制備化合物3723-3275。
實(shí)施例3276-3280 以如在實(shí)施例3246中所述類(lèi)似的方法，使用合適的酰氯和得自步驟D的胺中間體，制備化合物3276-3280。
實(shí)施例3281-3291 以如在實(shí)施例2656中所述類(lèi)似的方法，使用合適的硫代衍生物(thioderivative)和得自步驟A的胺中間體，制備化合物3281-3291。
實(shí)施例3292-3303 以如在實(shí)施例3251中所述類(lèi)似的方法，使用合適的胺和得自步驟B的羧酸中間體，制備化合物3292-3303。
實(shí)施例3304-3307 以如在實(shí)施例3252中所述類(lèi)似的方法，使用合適的胺和得自步驟B的羧酸中間體，制備化合物3304-3307。
實(shí)施例3308 以如在實(shí)施例3251中所述類(lèi)似的方法，使用合適的胺和得自步驟B的羧酸中間體，制備化合物3308。
實(shí)施例3309-3315 以如在實(shí)施例3252中所述類(lèi)似的方法，使用合適的胺和得自步驟B的羧酸中間體，制備化合物3309-3315。
實(shí)施例3316-3320 以如在實(shí)施例3253中所述類(lèi)似的方法，使用合適的醛和得自步驟D的胺中間體，制備化合物3316-3320。
實(shí)施例3321-3345 以如在實(shí)施例3255中所述類(lèi)似的方法，使用合適的異氰酸酯(isocyate)和得自步驟A的胺中間體，制備化合物3321-3345。
實(shí)施例3346-3355 以如在實(shí)施例3257中所述類(lèi)似的方法，使用合適的苯胺和得自步驟A的胺中間體，制備化合物3346-3355。
實(shí)施例3356-3357 使用合適的羥基芳基衍生物和得自步驟B的溴化物中間體，以如實(shí)施例2638中所述類(lèi)似的方法，制備化合物3356-3357。
實(shí)施例3358-3359 以如實(shí)施例3259中所述類(lèi)似的方法，使用合適的酰氯和得自步驟D的胺中間體，制備化合物3358-3359。
實(shí)施例3360-3365 以如實(shí)施例3259中所述類(lèi)似的方法，使用合適的羥基芳基衍生物和得自步驟E溴化物中間體，制備化合物3360-3365。
實(shí)施例3366-3367 以如實(shí)施例3250中所述類(lèi)似的方法，使用合適的酰氯衍生物和得自步驟E的胺中間體，制備化合物3366-3367。
實(shí)施例3368-3381 以如實(shí)施例3249中所述類(lèi)似的方法，使用合適的苯硫酚和得自步驟A的煙酰胺中間體，制備化合物3368-3381。
實(shí)施例3382 以如實(shí)施例2497中所述的類(lèi)似方法，使用4-三氟甲氧基-苯甲酰氯和得自步驟E的胺中間體，制備化合物3382。
實(shí)施例3383 4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3127的步驟A中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-6，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(300mg)的DMF(3mL)溶液中加入4-氯-3-氟-苯甲酸(252mg)、Et3N(0.42mL)、HOBt-H2O(276mg)和EDC-HCl(277mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物1天。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，15％-60％EtOAc的己烷溶液)。將上述純化的物質(zhì)的EtOAc(5mL)溶液加入4M氯化氫的EtOAc(10mL)溶液中。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(20mL)中，于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(335mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.01(m，8H)，2.35(s，3H)，3.14(s，3H)，3.26(s，3H)，4.02-4.31(m，2H)，5.74(s，1H)，6.84-6.96(m，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.69(dd，J＝9.7，1.9Hz，1H)，8.48-8.65(m，1H)，12.93-13.08(m，1H). 實(shí)施例3384 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3383步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.05(m，8H)，2.36(s，3H)，3.15(s，3H)，3.26(s，3H)，4.01-4.30(m，2H)，5.75(s，1H)，6.45-6.54(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.57-7.61(m，1H)，8.60-8.71(m，1H)，13.07-13.19(m，1H). 實(shí)施例3385 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3383步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 408，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-2.01(m，8H)，2.36(s，3H)，3.14(s，3H)，3.26(s，3H)，4.00-4.32(m，2H)，5.75(s，1H)，6.70-6.81(m，1H)，7.47-7.59(m，2H)，8.54-8.66(m，1H)，12.92-13.08(m，1H). 實(shí)施例3386 3-氯-4-氟-N-[順式-4-(5-甲基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-胺。
向2，4-二氯-5-甲基嘧啶(5.00g)的THF(50mL)溶液中加入iPr2NEt(6.4mL)和40％MeNH2水溶液(4.78mL)。于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)并減壓濃縮。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，9％-20％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-胺(3.55g)，為白色固體。
ESI MS m/e 408，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.01(d，J＝0.8Hz，3H)，3.07(d，J＝5.0Hz，3H)，4.89-5.06(m，1H)，7.79(s，1H). 步驟B合成3-氯-4-氟-N-[順式-4-(5-甲基-4-甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3228的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 392，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.98(m，11H)，2.94(d，J＝4.5Hz，3H)，3.80-4.08(m，2H)，7.48-7.67(m，2H)，7.87-7.95(m，1H)，8.08-8.51(m，4H)，11.95-12.03(m，1H). 實(shí)施例3387 4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
向在實(shí)施例3119的步驟C中獲得的N2-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-5，N4，N4-三甲基-嘧啶-2，4-二胺(250mg)的DMF(4mL)溶液中加入4-氯-3-氟-苯甲酸(209mg)、Et3N(0.36mL)、HOBt-水(230mg)和EDC-HCl(230mg)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-40％EtOAc的己烷溶液)。將上述純化的物質(zhì)的EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氫的EtOAc溶液(0.5mL)中。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于Et2O(10mL)中，于室溫下將該懸浮液攪拌4小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用Et2O洗滌，于80℃減壓干燥，得到4-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽(208mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.00(m，8H)，2.26(s，3H)，3.31(s，6H)，3.98-4.27(m，2H)，6.53-6.72(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.41-7.59(m，2H)，7.64-7.73(m，1H)，8.53-8.73(m，1H)，12.76-12.95(m，1H). 實(shí)施例3388 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3387步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.01(m，8H)，2.26(s，3H)，3.30(s，6H)，4.02-4.25(m，2H)，7.02-7.28(m，3H)，7.46-7.53(m，1H)，7.63-7.68(m，1H)，8.48-8.60(m，1H)，12.70-12.84(m，1H). 實(shí)施例3389 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3387步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 408，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60-2.02(m，8H)，2.26(s，3H)，3.31(s，6H)，4.01-4.26(m，2H)，6.65-6.76(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.48-7.60(m，2H)，8.57-8.69(m，1H)，12.73-12.91(m，1H). 實(shí)施例3390 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，5-二氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3119的步驟D中的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 390，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-2.06(m，8H)，2.26(s，3H)，3.31(s，6H)，4.01-4.29(m，2H)，6.55-6.70(m，1H)，6.84-7.01(m，1H)，7.18-7.43(m，3H)，8.54-8.71(m，1H)，12.77-12.97(m，1H). 實(shí)施例3391 2-(3，4-二氟-苯基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3，4-二氟-苯基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3387步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 404，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-1.94(m，8H)，2.24(s，3H)，3.29(s，6H)，3.47(s，2H)，3.80-3.97(m，1H)，4.05-4.18(m，1H)，6.01-6.15(m，1H)，6.95-7.28(m，4H)，8.46-8.86(m，1H)，12.81-13.01(m，1H). 實(shí)施例3392 N-[順式-4-(4-氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氯-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺。
向2，4-二氯-5-甲基嘧啶(1.00g)的IPA(2mL)溶液中加入28％NH3水溶液(2mL)。于120℃，在微波合成儀中，將該混合物加熱20分鐘。向該混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(151mg)，為白色固體。
ESI MS m/e 143，M+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.94(S，3H)，7.81(S，1H)。
步驟B合成N-[順式-4-(4-氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-氯-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3228的步驟B的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 378，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.94(m，8H)，1.91(s，3H)，3.79-4.00(m，2H)，7.52(t，J＝8.9Hz，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.78-7.99(m，2H)，8.07-8.13(m，1H)，8.28-8.48(m，1H)，11.86-11.96(m，1H). 實(shí)施例3393 2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 438，M(free)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59-2.03(m，8H)，3.17(s，3H)，3.27(s，3H)，3.88-4.08(m，1H)，4.11-4.25(m，1H)，4.43(s，2H)，5.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66-6.79(m，1H)，6.88(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.43-7.53(m，1H)，8.69-8.83(m，1H)，13.21(brs，1H). 實(shí)施例3394 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 400，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-2.03(m，8H)，3.16(s，3H)，3.27(s，3H)，3.82(s，3H)，3.92-4.08(m，1H)，4.09-4.23(m，1H)，4.45(s，2H)，5.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.47-6.64(m，3H)，6.75-6.90(m，1H)，7.14-7.25(m，1H)，7.40-7.56(m，1H)，8.62-8.79(m，1H)，13.29(brs，1H). 實(shí)施例3395 N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-C-(乙基-苯基-氨基)-乙酰胺二鹽酸鹽步驟A合成N-[順式-4-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-C-(乙基-苯基-氨基)-乙酰胺二鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3198的步驟A的方法，獲得標(biāo)題化合物。
ESI MS m/e 397，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.41-1.87(m，8H)，3.14(s，3H)，3.18(s，3H)，3.43(q，J＝7.0Hz，2H)，3.60-3.80(m，1H)，3.82-4.01(m，3H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，6.57-6.80(m，3H)，7.06-7.28(m，2H)，7.72-8.05(m，2H)，8.20-8.42(m，1H)，12.19(brs，1H). 實(shí)施例3396 5-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺步驟A合成5-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺。
向在實(shí)施例3070的步驟A中獲得的N-(順式-4-甲基-喹啉-2-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(5.00g)的DMF(50mL)溶液中加入5-溴-煙酸(4.74g)，Et3N(6.55mL)、HOBt-水(4.50g)和EDC-HCl(4.51g)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，20％-40％EtOAc的己烷溶液)，得到5-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(9.81g)，為白色固體。
ESI MS m/e 439，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-2.84(m，8H)，2.58(s，3H)，4.07-4.24(m，2H)，4.72-4.83(m，1H)，6.11-6.20(m，1H)，6.52(s，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.49-7.81(m，3H)，8.23-8.29(m，1H)，8.79(d，J＝2.3Hz，1H)，8.86(d，J＝1.9Hz，1H). 步驟B合成5-氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺。
向5-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(6.00g)的EtOH(40mL)溶液中加入銅(2.17g)、氯化亞銅(3.37g)和28％NH3水溶液(40.0mL)。于180℃，在密封管中，攪拌該混合物4小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(硅膠，25％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到5-氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(3.92g)，為白色固體。
ESI MS m/e 376，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.04(m，8H)，2.58(s，3H)，3.88-4.24(m，4H)，4.75-4.90(m，1H)，6.18-6.31(m，1H)，6.52(s，1H)，7.19-7.29(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.48-7.58(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，8.19(d，J＝2.8Hz，1H)，8.29(d，J＝1.6Hz，1H). 步驟C合成5-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺。
于70℃，將濃鹽酸(1.33mL)和NaNO2(137.8mg)的混合物攪拌10分鐘，冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入5-氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(500mg)的AcOH(45mL)溶液，于室溫下攪拌該混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入CuCl(460.8mg)的濃鹽酸(3.0mL)溶液，于80℃攪拌該混合物6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1MNaOH水溶液使成堿性，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，20％EtOAc的己烷溶液和硅膠，2％MeOH的CHCl3溶液)，得到5-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(52.3mg)，為黃色固體。
ESI MS m/e 395，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.03(m，8H)，2.57(s，3H)，4.03-4.29(m，2H)，5.05(brs，1H)，6.33-6.44(m，1H)，6.53(s，1H)，7.19-7.28(m，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，8.08-8.13(m，1H)，8.66(d，J＝2.3Hz，1H)，8.83(d，J＝1.9Hz，1H). 實(shí)施例3397 5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺步驟A合成5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺。
于室溫下，向在實(shí)施例3396的步驟B中獲得的5-氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(500mg)的48％的HBF4水溶液(3.95mL)和EtOH(4.00mL)溶液中加入CuF2(132.0mg)。向反應(yīng)混合物中加入NaNO2(183.5mg)的水(3.95mL)溶液，于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。然后于50℃攪拌該混合物2小時(shí)，于80℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1M NaOH水溶液使成堿性，將含水層用EtOAc提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮、經(jīng)快速層析純化(NH-硅膠，50％EtOAc的己烷溶液)，得到5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺(20.9mg)，為黃色無(wú)定形物。
ESI MS m/e 379，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-2.05(m，8H)，2.57(s，3H)，4.08-4.25(m，2H)，4.72(brs，1H)，6.17-6.29(m，1H)，6.52(s，1H)，7.19-7.28(m，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.82-7.91(m，1H)，8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.76(t，J＝1.5Hz，1H). 實(shí)施例3398 3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺甲磺酸步驟A合成3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺甲磺酸。
向在實(shí)施例3228的步驟A中獲得的N-(順式-4-氨基-環(huán)己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺(1.76g)的BuOH(2.5mL)溶液中加入在實(shí)施例3119的步驟A中獲得的2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(1.00g)。在微波合成儀中，將該混合物于200℃加熱15分鐘。重復(fù)反應(yīng)3次以上，合并反應(yīng)混合物。將該混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，將含水層用CHCl3提取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮，經(jīng)中壓液體層析純化(NH-硅膠，15％-80％EtOAc的己烷溶液)，得到一種無(wú)色固體。向上述固體(1.85g)的EtOH(18mL)溶液中加入MsOH(460mg)。于室溫下攪拌該混合物30分鐘，在冰浴上攪拌4小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用EtOH洗滌，于80℃減壓干燥，得到3-氯-N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-環(huán)己基]-4-氟-苯甲酰胺甲磺酸(1.41g)，為白色固體。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60-2.03(m，8H)，2.25(s，3H)，2.89(s，3H)，3.30(s，6H)，4.07-4.30(m，2H)，7.13-7.29(m，2H)，7.38-7.49(m，1H)，7.81-7.89(m，1H)，7.96-8.05(m，1H)，8.07(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，12.07-12.23(m，1H). 分析測(cè)試程序實(shí)施例3399 GPCRs的構(gòu)成活性的分析測(cè)定 A.細(xì)胞內(nèi)IP3蓄積的分析測(cè)定在第1天，可把將被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞植于24孔板上，通常為1 X 105細(xì)胞/孔(雖然此數(shù)目可優(yōu)化)。在第2天，可通過(guò)先將在50μl無(wú)血清DMEM/孔中的0.25μgDNA(例如pCMV載體或包含多核苷酸編碼的受體的pCMV載體)和在50μl無(wú)血清DMEM/孔中的2μl脂轉(zhuǎn)染胺混合而轉(zhuǎn)染細(xì)胞。將該溶液小心地混合并在室溫下孵育15-30分鐘。以0.5ml PBS洗滌細(xì)胞，然后將400μl無(wú)血清介質(zhì)與轉(zhuǎn)染介質(zhì)混合，再加入細(xì)胞中。然后將細(xì)胞在37℃/5％CO2下孵育3-4小時(shí)，再移除轉(zhuǎn)染介質(zhì)并以1ml/孔常規(guī)生長(zhǎng)介質(zhì)取代。在第3天，以3H-myo-肌醇標(biāo)記細(xì)胞。簡(jiǎn)言之，移除介質(zhì)并以0.5ml PBS洗滌細(xì)胞。然后在每孔中加入0.5ml無(wú)肌醇/無(wú)血清介質(zhì)(GIBCO BRL)和0.25μCi的3H-myo-肌醇，并將細(xì)胞在37℃/5％CO2下孵育16-18小時(shí)o/n。在第4天，以0.5ml PBS洗滌細(xì)胞，然后加入0.45ml包含無(wú)肌醇/無(wú)血清介質(zhì)、10μM帕吉林、10mM氯化鋰的分析測(cè)試介質(zhì)或0.4ml分析介質(zhì)和50μl10x酮色林(ket)至終濃度10μM。然后將細(xì)胞在37℃下孵育30分鐘。然后以0.5ml PBS洗滌細(xì)胞，并在每孔中加入200μl新鮮/冰冷的終止溶液(1M氫氧化鉀；18mM硼酸鈉；3.8mM EDTA)。將該溶液在冰上保存5-10分鐘或直至細(xì)胞溶解，然后以200μl新鮮/冰冷的中和溶液(7.5％HCL)中和。然后將溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移入1.5ml eppendorf管中，并在每管中加入1ml氯仿/甲醇(1:2)。將溶液渦旋15秒鐘，將上層相加入到Biorad AGI-X8TM陰離子交換樹(shù)脂(100-200網(wǎng)孔)上。首先，以水按1:1.25W/V洗滌樹(shù)脂，然后將0.9ml上層相裝入柱中。以10ml的5mM肌醇和10ml的5mM硼酸鈉/60mM甲酸鈉洗滌柱。將三磷酸肌醇洗脫入包含10ml液體閃爍合劑(scintillation cocktail)及2ml0.1M甲酸/1M甲酸銨的閃爍瓶中。通過(guò)以10ml的0.1M甲酸/3M甲酸銨洗滌而使該柱再生，再以水沖洗2次，然后在4℃下儲(chǔ)存于水中。
實(shí)施例3400 高通過(guò)量功能篩選FLIPRTM 隨后，應(yīng)用一個(gè)基于功能的分析測(cè)試來(lái)證實(shí)該前導(dǎo)觸發(fā)(leadhits)，即FLIP RTM(熒光圖像讀板器)和FDSS6000TM(功能藥物篩選系統(tǒng))測(cè)試系統(tǒng)。該分析測(cè)試應(yīng)用所述MCH受體的一種非內(nèi)生性的、構(gòu)成活性的形式。
FLIPR和FDSS分析測(cè)試能夠測(cè)定細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)液Ca2+濃度，可利用此評(píng)估受體的活化和證實(shí)一種候選化合物是否是例如一種Gq-偶聯(lián)受體的拮抗劑、反向激動(dòng)劑或激動(dòng)劑。在任何細(xì)胞的細(xì)胞漿中游離Ca2+的濃度是極低的，而其濃度在細(xì)胞外液和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中卻是非常高的。這樣，存在一個(gè)大的梯度使得Ca2+通過(guò)胞漿膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞漿中。人們?cè)O(shè)計(jì)FLIP RTM和FDSS6000TM系統(tǒng)(MolecularDevices Corporation，HAMAMATSU Photonics K.K.)來(lái)進(jìn)行基于細(xì)胞功能的分析測(cè)試，如測(cè)量細(xì)胞內(nèi)的鈣以進(jìn)行高通過(guò)量篩選。該熒光測(cè)量與Gq-偶聯(lián)受體活化導(dǎo)致的鈣釋放相關(guān)。Gi或Go偶聯(lián)受體不易通過(guò)FLIPRTM和FDSS6000TM系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，原因是這些G蛋白不與鈣信號(hào)通道偶聯(lián)。
熒光圖像讀板器系統(tǒng)被用于在96孔微板(或384孔微板)中進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)熒光的快速、動(dòng)態(tài)測(cè)量。通過(guò)高敏感性和準(zhǔn)確性的FLIPRTM或FDSSTM系統(tǒng)，每秒鐘對(duì)所有孔中的熒光進(jìn)行實(shí)時(shí)測(cè)量。對(duì)于測(cè)量基于細(xì)胞功能的分析測(cè)試，如監(jiān)測(cè)Gq偶聯(lián)受體活化后數(shù)秒鐘內(nèi)發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)的鈣流量變化，這些系統(tǒng)是理想的。
簡(jiǎn)言之，將細(xì)胞以5.5 x 104細(xì)胞/孔接種入有著完全培養(yǎng)基(含10％胎牛血清的Dulbecco’s改良Eagle培養(yǎng)基、2mM L-谷氨酸、1mM丙酮酸鈉和0.5mg/ml G418，pH7.4)的96孔板中，以備次日進(jìn)行分析。在分析測(cè)試日，移除介質(zhì)，將細(xì)胞與100μl裝載緩沖液(在包含2.5mM丙磺舒、0.5mg/ml和0.2％牛血清白蛋白的完全培養(yǎng)基中的4μMFluo4-AM)一起在5％CO2保溫箱中在37℃下孵育1小時(shí)。移除裝載緩沖液，以洗滌緩沖液(包含2.5mM丙磺舒、20mMHEPES、0.5mg/ml和0.2％牛血清白蛋白的Hank′s平衡鹽溶液，pH7.4)洗滌細(xì)胞。將包含不同濃度的待測(cè)化合物的150μl洗滌緩沖液加入到細(xì)胞中，在5％CO2培養(yǎng)箱中，在37℃下，將細(xì)胞孵育30分鐘。將包含不同濃度的MCH的50μl洗滌緩沖液加入到每孔中，在96孔板中，應(yīng)用FLIPR或FDSS，于Ex.488nm和Em.530nm測(cè)量290秒鐘，以監(jiān)測(cè)MCH誘發(fā)的[Ca2+]i的短暫改變。當(dāng)測(cè)試化合物的拮抗劑活性時(shí)，應(yīng)用50nM的MCH。
可根據(jù)生產(chǎn)商的使用說(shuō)明書(shū)來(lái)應(yīng)用FLIPRTM和FDSS6000TM(Molecular Device Corporation和HAMAMATSU Photonics K.K.)。代表性的實(shí)施例如下所示在實(shí)施例部分的表中和下頁(yè)的表中所示的結(jié)果與以下定義的分類(lèi)一致。
第1類(lèi)在10-7M下控制的百分?jǐn)?shù)值少于40％或IC50值少于50nM。
第2類(lèi)在10-7M下控制的百分?jǐn)?shù)值介于40％至60％之間或IC50值介于50nM至200nM之間。
第3類(lèi)在10-7M控制的百分?jǐn)?shù)值大于60％或IC50值大于200nM。
測(cè)試了實(shí)施例2497至2542、2588至2689和3241至3259的化合物，它們均表現(xiàn)出少于大約50μM之IC50活性。

實(shí)施例3401 受體結(jié)合分析除了在此描述的方法之外，另一個(gè)評(píng)估一種待測(cè)化合物的方法是通過(guò)測(cè)定其對(duì)于MCH受體的結(jié)合親和力而進(jìn)行的。這類(lèi)分析通常需要一種MCH受體的放射標(biāo)記的配體。除了應(yīng)用已知的MCH受體的配體及其放射標(biāo)記物外，可將式(I)化合物用一種放射性同位素標(biāo)記并用于評(píng)估一種待側(cè)化合物與MCH受體的親和力的分析測(cè)試中。
可將一種放射性標(biāo)記的式(I)MCH化合物用于一種鑒別/評(píng)估化合物的篩選實(shí)驗(yàn)中。一般說(shuō)來(lái)，可通過(guò)其減少“放射性標(biāo)記的式(I)化合物”與MCH受體的結(jié)合的能力來(lái)評(píng)估一種新合成的或新鑒定的化合物(即待測(cè)化合物)。相應(yīng)地，與“放射性標(biāo)記的式(I)化合物”或放射性標(biāo)記的MCH配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合MCH受體的能力直接與待測(cè)化合物與MCH受體的親和力相關(guān)。
測(cè)定受體結(jié)合MCH的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案 A.MCH受體的準(zhǔn)備將293細(xì)胞(人類(lèi)腎臟，ATCC)短暫地以10μg人MCH受體和60μl脂轉(zhuǎn)染胺轉(zhuǎn)染(每15-厘米皿)，在皿中與一種培養(yǎng)基一起生長(zhǎng)24小時(shí)(75％融合)，該培養(yǎng)基以10ml/皿的Hepes-EDTA緩沖液(20mMHepes+10mM EDTA，pH7.4)轉(zhuǎn)變和移除。然后將細(xì)胞在BeckmanCoulter離心機(jī)中以17,000rpm(JA-25.50轉(zhuǎn)子)離心20分鐘。隨后，將片狀沉淀物在20mM Hepes+1mM EDTA，pH7.4中再懸浮，然后用50-ml Dounce勻漿器混勻并再次離心。除去上清液后，可將片狀沉淀物貯存于-80℃直到用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)。應(yīng)用于該實(shí)驗(yàn)時(shí)，將膜置于冰上20分鐘使其融解，然后加入10ml孵育緩沖液(20mM Hepes、1mM MgCl2、100mM NaCl，pH7.4)。然后將膜渦旋以重混懸該粗制的膜片狀沉淀物，再以Brinkmann PT-3100 Polytron勻漿器，在設(shè)定6處混勻15分鐘。應(yīng)用BRL Bradford蛋白分析儀測(cè)定膜蛋白濃度。
B.結(jié)合分析完全結(jié)合時(shí)，將總量50μl的適當(dāng)?shù)叵♂尩哪?以包含50mM TrisHCl(pH7.4)、10mM MgCl2和1mM EDTA；5-50μg蛋白的分析緩沖液稀釋)加入到96孔聚丙烯微孔板內(nèi)，再加入100μl分析緩沖液和50μl放射性標(biāo)記的MCH配體。非特異性結(jié)合時(shí)，加入50μl而非100μl分析緩沖液，并在加入50μl放射性標(biāo)記的MCH配體之前另加入50μl之10μM冷的MCH。然后將板置于室溫孵育60-120分鐘。通過(guò)一個(gè)有著B(niǎo)randell 96孔板收獲器的Microplate Devices GF/C Unifilter過(guò)濾板過(guò)濾測(cè)試板而終止所述結(jié)合反應(yīng)，隨后以冷的包含0.9％NaCl的50mM Tris HCI，pH7.4洗滌。然后，將過(guò)濾板底部封閉，將50μlOptiphase Supermix加入到每孔中，將各板頂部封閉，以一個(gè)TriluxMicroBeta閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)各板進(jìn)行計(jì)數(shù)。研究化合物的競(jìng)爭(zhēng)性時(shí)，將100μl適當(dāng)?shù)叵♂尩拇郎y(cè)化合物而非100μl分析緩沖液加入適當(dāng)?shù)母骺字?，隨后加入50μl放射性標(biāo)記的MCH配體。
C.計(jì)算將待測(cè)化合物于1和0.1μM進(jìn)行初始分析，然后在一個(gè)選定的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行分析，以使得中位劑量可導(dǎo)致放射性標(biāo)記的MCH配體結(jié)合的約50％的抑制(即IC50)。無(wú)待測(cè)化合物時(shí)的特異性結(jié)合(Bo)是總的結(jié)合(BT)減去非特異性結(jié)合(NSB)的差值，而類(lèi)似地特異性結(jié)合(有待測(cè)化合物時(shí))(B)是取代結(jié)合(BD)減去非特異性結(jié)合(NSB)的差值。通過(guò)一條抑制反應(yīng)曲線，即B/Bo％與待測(cè)化合物濃度的對(duì)數(shù)曲線(logit-log plot)來(lái)測(cè)出IC50值。
通過(guò)Cheng和Prustoff氏轉(zhuǎn)化(Cheng and Prustoff transformation)計(jì)算Ki值 Ki＝IC50/(1+[L]/KD) 其中[L]是用于本分析測(cè)試的放射性標(biāo)記的MCH配體的濃度，KD是在同樣的結(jié)合條件下獨(dú)立測(cè)定的放射性標(biāo)記的MCH配體的解離常數(shù)。
本發(fā)明意欲將本申請(qǐng)?zhí)峒盎蛏婕暗母黜?xiàng)專(zhuān)利、申請(qǐng)、印刷出版物和其它公開(kāi)的文件通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案可以進(jìn)行各種改變和修飾，并且這樣的改變和修飾可以在不背離本發(fā)明的精神下而進(jìn)行。因此，期望所附的權(quán)利要求書(shū)覆蓋所有這些落入本發(fā)明的真實(shí)的精神范圍內(nèi)的等同變化。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中R1選自
(i)C1-7烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-7烷基
·C1-5烷氧基，
·由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基，
·一-C1-5烷基氨基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的一-C1-5烷基氨基
··氰基，和
··碳環(huán)芳基，
·二-C1-5烷基氨基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的二-C1-5烷基氨基
··氰基，和
··碳環(huán)芳基，
·一-碳環(huán)芳基氨基，
·二-碳環(huán)芳基氨基，
·碳環(huán)芳基磺?；被?，
·由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；被?，
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
··硝基，
··C1-5烷基，
··由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
···氧代，和
···碳環(huán)芳基，
··C1-5烷氧基，
··由鹵素取代的C1-5烷氧基，
··雜環(huán)基，
·由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基，和
·由鹵素取代的雜環(huán)基，
(ii)C2-7鏈烯基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-7鏈烯基
·碳環(huán)芳基，和
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基，
(iii)C2-5炔基，和
由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基，
(iv)C3-6環(huán)烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C3-6環(huán)烷基
·C1-5烷基，和
由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，
(v)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·羥基，
·氰基，
·C1-5烷基，
·由鹵素取代的C1-5烷基，
·C1-5烷氧基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基
··鹵素，和
··碳環(huán)芳基，
··由鹵素取代的碳環(huán)芳基，
·C2-5鏈烯基氧基，
·一-C1-5烷基氨基，
·二-C1-5烷基氨基，
·由氰基取代的一-C1-5烷基氨基，
·由氰基取代的二-C1-5烷基氨基，
·C1-5烷硫基，和
·由鹵素取代的C1-5烷硫基，
(vi)雜環(huán)基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
·鹵素，
·C1-5烷基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
··羥基，和
··碳環(huán)芳基，
·C1-5烷氧基，
·碳環(huán)芳硫基，
·由C1-5烷氧基羰基取代的碳環(huán)芳硫基，
·C1-5烷氧基羰基，
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
··C1-5烷基，和
··由鹵素取代的C1-5烷基，
Y為單鍵或-CH2-；
R2為甲基氨基或二甲基氨基；
其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；
雜環(huán)基為1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-咔唑基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡唑基、吡啶基或噻吩基；
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；
A為單鍵或-CH2-；B為單鍵或-CH2-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自
(i)C1-5烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
·一-C1-5烷基氨基，
·由氰基取代的一-C1-5烷基氨基，
·二-C1-5烷基氨基，
·由氰基取代的二-C1-5烷基氨基，
·一-碳環(huán)芳基氨基，
·二-碳環(huán)芳基氨基，
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，和
··C1-5烷氧基，
·雜環(huán)基，和
·由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基，
(ii)C2-5鏈烯基，和
由碳環(huán)芳基取代的C2-5鏈烯基，
(iii)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·羥基，
·C1-5烷氧基，
·由鹵素取代的C1-5烷氧基，和
·C2-5鏈烯基氧基，
(iv)雜環(huán)基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
·鹵素，
·C1-5烷基，
·由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，
·C1-5烷氧基，和
·C1-5烷氧基羰基；
其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；
雜環(huán)基為1H-吲哚基、氮雜環(huán)丁烷基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；
和
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自
1)4，6-二氯-3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
2)3-[{2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]乙基}(苯基)-氨基]丙腈；
3)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-環(huán)己基)喹啉-2，4-二胺；
4)N2-[順式-4-({[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
5)N2-(順式-4-{[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
6)N2-(順式-4-{[(2-乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
7)N2-[順式-4-({[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
8)4-溴-2-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]氨基}-甲基)-6-甲氧基苯酚；
9)N2-[順式-4-({[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
10)N2-(順式-4-{[(5-溴-2，4-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
11)N2-(順式-4-{[(3，3-二苯基丙-2-烯-1-基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
12)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，6-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)喹啉-2，4-二胺；
13)N2-(順式-4-{[(2，5-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
14)N2-(順式-4-{[(2，4-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
15)N2-(順式-4-{[(3，5-二溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
16)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三乙氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)喹啉-2，4-二胺；
17)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)喹啉-2，4-二胺；
18)N2-[順式-4-({[2-(烯丙氧基)芐基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
19)N2-[順式-4-({[(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；
20)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺；
21)N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺；
22)N2-[順式-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-環(huán)己基]-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺；
23)N2-{4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺；
24)N4-甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-喹啉-2，4-二胺；
25)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-喹啉-2，4-二胺；
26)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-喹啉-2，4-二胺；
27)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-喹啉-2，4-二胺；
28)順式-N-(3，5-二甲氧基芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺；和
29)順式-N-(3，5-二氯芐基)-N’-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，4-二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
4.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
Y為-C(O)-
R2為氫、鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、氨基甲?；?、氨基、甲基氨基或二甲基氨基；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；
R1選自
(i)C1-5烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
·氧代，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·一-C1-5烷基氨基，
·二-C1-5烷基氨基，
·一-碳環(huán)芳基氨基，
·二-碳環(huán)芳基氨基，
·由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基，
·由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基，
·C3-6環(huán)烷基，
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
··C1-5烷基，和
··C1-5烷氧基，
·雜環(huán)基，和
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
··C1-5烷基，
··C1-5烷氧基，和
··碳環(huán)芳基，
(ii)C2-5鏈烯基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，和
··硝基，
(iii)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·羥基，
·氰基，
·硝基，
·氨基甲?；?，
·C1-5烷基，
·由鹵素取代的C1-5烷基，
·由羥基取代的C1-5烷基，
·C1-5烷氧基羰基，
·C1-5烷氧基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基
··鹵素，和
··碳環(huán)芳基，
·碳環(huán)芳基氧基，和
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基，
(iv)雜環(huán)基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
·鹵素，
·硝基，
·氨基，
·C1-5烷基，
·由鹵素取代的C1-5烷基，
·C1-5烷氧基，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·一-C1-5烷基氨基，
·二-C1-5烷基氨基，
·碳環(huán)芳基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基，
·由硝基取代的碳環(huán)芳基，和
·雜環(huán)基；
其中碳環(huán)芳基為苯基；
雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、9H-呫噸基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；和
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自
(i)C1-5烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
·碳環(huán)芳基氧基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·一-C1-5烷基氨基，
·二-C1-5烷基氨基，
·一-碳環(huán)芳基氨基，
·二-碳環(huán)芳基氨基，
·由鹵素取代的一-碳環(huán)芳基氨基，
·由鹵素取代的二-碳環(huán)芳基氨基，
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
··C1-5烷基，和
··C1-5烷氧基，和
·雜環(huán)基，
(ii)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·硝基，
·羥基，
·氰基，
·C1-5烷基，
·由鹵素取代的C1-5烷基，
·C1-5烷氧基羰基，
·C1-5烷氧基，
·由鹵素取代的C1-5烷氧基，
·碳環(huán)芳基氧基，和
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基，
(iii)雜環(huán)基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
·鹵素，
·硝基，
·C1-5烷基，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·碳環(huán)芳基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基，
·由硝基取代的碳環(huán)芳基，和
·雜環(huán)基；
其中碳環(huán)芳基為苯基；
雜環(huán)基為1H-吲哚基、1H-吡咯基、9H-呫噸基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、噻唑基或噻吩基；和
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自
1)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
2)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺；
3)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺；
4)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺；
5)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺；
6)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺；
7)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺；
8)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺；
9)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺；
10)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺；
11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，2-二苯基乙酰胺；
12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺；
13)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二氟苯甲酰胺；
14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺；
15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺；
17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺；
18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基丁酰胺；
19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基丙酰胺；
20)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺；
21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺；
22)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺；
23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-碘代苯甲酰胺；
24)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，4-二氟苯甲酰胺；
25)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，5-二甲基-3-糠酰胺；
26)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺；
27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
28)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
29)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺；
30)(2E)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺；
31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
32)2，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺；
33)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺；
34)3-(2-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
35)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)環(huán)戊烷甲酰胺；
36)3-(2-氯-6-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟代苯甲酰胺；
38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
39)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
40)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺；
41)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基-2-糠酰胺；
42)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基乙酰胺；
43)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)喹喔啉-2-甲酰胺；
44)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺；
45)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
46)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基煙酰胺；
47)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)煙酰胺；
48)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
49)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-噻吩-2-甲酰胺；
50)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2，3，6-三氯苯基)-乙酰胺；
51)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
52)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-噻吩-2-甲酰胺；
53)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-碘代-2-糠酰胺；
54)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-碘代苯基)乙酰胺；
55)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
56)(2E)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-(3-硝基苯基)丙烯酰胺；
57)2，2-雙(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
58)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺；
59)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺；
60)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；
61)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
62)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺；
63)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺；
64)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
65)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-4-苯基丁酰胺；
66)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
67)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2，4，6-三氯苯氧基)乙酰胺；
68)3-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
69)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
70)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
71)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-(3-硝基苯基)-2-糠酰胺；
72)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺；
73)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
74)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-硝基苯甲酰胺；
75)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；
76)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
77)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲基-4-硝基苯甲酰胺；
78)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-萊基-2-氧代乙酰胺；
79)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基苯甲酰胺；
80)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
81)3-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺；
82)4-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺；
83)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺；
84)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺；
85)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺；
86)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
87)3-氰基-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺；
88)3，5-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺；
89)3，4-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺；
90)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，2-二苯基乙酰胺；
91)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，4-二氟苯甲酰胺；
92)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二氟苯甲酰胺；
93)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-氟代苯甲酰胺；
94)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
95)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺；
96)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
97)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯氧基丁酰胺；
98)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯氧基丙酰胺；
99)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基苯甲酰胺；
100)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
101)4-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-甲基苯甲酰胺；
102)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-碘代苯甲酰胺；
103)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-2，4-二氟苯甲酰胺；
104)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，5-二甲基-3-糠酰胺；
105)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-4-氟代苯甲酰胺；
106)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
107)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
108)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
109)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺；
110)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
111)2，5-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]噻吩-3-甲酰胺；
112)2，6-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺；
113)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，4，6-三甲基苯甲酰胺；
114)2，4，6-三氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺；
115)(2E)-3-(2-氯代苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]丙烯酰胺；
116)5-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]噻吩-2-甲酰胺；
117)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺；
118)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-糠酰胺；
119)5-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]噻吩-2-甲酰胺；
120)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-5-碘代-2-糠酰胺；
121)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(2-碘代苯基)-乙酰胺；
122)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(3-硝基苯基)丙烯酰胺；
123)2，2-二(4-氯代苯基)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]乙酰胺；
124)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-5-硝基噻吩-2-甲酰胺；
125)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺；
126)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；
127)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺；
128)3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
129)3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
130)2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
131)3-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
132)N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺；
133)3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
134)3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
135)3-氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
136)5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
137)5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
138)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
139)3，5-二甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
140)3，4-二氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
141)苯并[2，3，1]噁二唑-5-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
142)3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
143)3-甲氧基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
144)4-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
145)1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
146)9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
147)5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
148)3-硝基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
149)4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
150)3-溴-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
151)2-(2-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
152)3-氰基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
153)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-三氟甲基-苯甲酰胺；
154)N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；
155)3，4-二氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
156)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
157)4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
158)1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
159)9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
160)5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
161)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺；
162)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺；
163)2，2-二苯基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
164)5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
165)苯并[2，3，1]噁二唑-5-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
166)3-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
167)3-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
168)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
169)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2，2-二苯基-乙酰胺；
170)2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
171)2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
172)2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
173)2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
174)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺；
175)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺；
176)2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
177)2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
178)2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
179)2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
180)2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
181)2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
182)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
183)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
184)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺；
185)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺；
186)2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
187)2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
188)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
189)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
190)C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
191)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
192)2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
193)2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
194)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
195)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
196)C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
197)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
198)3-羥基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
199)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯；
200)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
201)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-二-三氟甲基-苯甲酰胺；
202)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
203)N-[順式-4-(4-氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；
204)C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
205)C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
206)3-羥基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
207)2-氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
208)2，3-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
209)2，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
210)2，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
211)2，6-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
212)3，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
213)C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
214)4-氯-3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
215)4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
216)3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
217)2-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
218)4-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
219)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯；
220)3，5-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
221)4-氯-3-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
222)C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
223)6-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
224)6-二甲基氨基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
225)3-羥基甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
226)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-異苯二酰胺；
227)3-氯-5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
228)3，4，5-三氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
229)吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
230)4-氯-吡啶-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
231)5-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
232)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-6-三氟甲基-煙酰胺；
233)3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺；
234)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-2-苯氧基-煙酰胺；
235)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；
236)3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺；
237)2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-煙酰胺；
238)4-甲基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺；
239)2-(4-氯代苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺；
240)3，4，5-三甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺；
241)2-(3，4-二氟苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺；
242)2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}乙酰胺；
243)2，6-二甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺；
244)N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
245)5-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；和
246)5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其選自
1)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺；
2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺；
3)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺；
4)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-苯甲酰胺；
5)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺；
6)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺；
7)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺；
8)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺；
9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺；
10)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基丁酰胺；
11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基丙酰胺；
12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺；
13)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺；
14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2，5-二甲基-3-糠酰胺；
15)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺；
16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
18)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)乙酰胺；
19)3-(2-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
20)3-(2-氯-6-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
22)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺；
23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基-2-糠酰胺；
24)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基乙酰胺；
25)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-乙酰胺；
26)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯氧基煙酰胺；
28)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)-煙酰胺；
29)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
30)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺；
31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-碘代-2-糠酰胺；
32)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺；
33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺；
34)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；
35)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
36)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺；
37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-(3-硝基苯基)-2-糠酰胺；
39)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺；
40)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
41)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-硝基苯甲酰胺；
42)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
43)3-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺；
44)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺；
45)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺；
46)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]苯甲酰胺；
47)4-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
48)3，4-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺；
49)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，4-二氟苯甲酰胺；
50)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-氟代苯甲酰胺；
51)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
52)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯氧基丁酰胺；
53)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-苯氧基丙酰胺；
54)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基苯甲酰胺；
55)4-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-甲基苯甲酰胺；
56)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，5-二甲基-3-糠酰胺；
57)3-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-4-氟代苯甲酰胺；
58)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
59)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
60)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2，4，6-三甲基苯甲酰胺；
61)2，4，6-三氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-苯甲酰胺；
62)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺；
63)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-5-碘代-2-糠酰胺；
64)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-5-硝基噻吩-2-甲酰胺；
65)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺；
66)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；
67)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-苯氧基-煙酰胺；
68)3，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
69)3，4-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
70)2-苯氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
71)3-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
72)3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
73)3-甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
74)3-氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
75)5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
76)5-硝基-噻吩-3-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
77)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
78)3，5-二甲氧基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
79)3，4-二氯-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
80)苯并[2，3，1]噁二唑-5-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
81)3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
82)3-甲氧基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
83)4-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
84)1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
85)9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
86)3-硝基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
87)4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
88)3-溴-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
89)2-(2-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
90)3-氰基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
91)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-三氟甲基-苯甲酰胺；
92)N-[順式-4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；
93)3，4-二氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
94)3-氯-4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
95)4-氟-3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
96)1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
97)9H-呫噸-9-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
98)5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
99)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺；
100)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-乙酰胺；
101)2，2-二苯基-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
102)5-溴-呋喃-2-羧酸[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
103)苯并[2，3，1]噁二唑-5-羧酸[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-酰胺；
104)3-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
105)3-氰基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
106)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
107)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2，2-二苯基-乙酰胺；
108)2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
109)2-(4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
110)2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
111)2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
112)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺；
113)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-對(duì)-甲苯氧基-煙酰胺；
114)2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
115)2-(4-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
116)2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
117)2-(4-溴-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
118)2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
119)2-(4-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
120)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
121)N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺；
122)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-2-間-甲苯氧基-煙酰胺；
123)2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
124)2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
125)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
126)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
127)C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
128)2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
129)2-(3-氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
130)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
131)2-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
132)C-(甲基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
133)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
134)N-[順式-4-(4-氨基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；
135)C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
136)C-(乙基-苯基-氨基)-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
137)3-羥基-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
138)2，4-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
139)3，5-二氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
140)C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
141)4-氯-3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
142)4-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
143)3-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
144)4-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
145)N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-間苯二甲氨酸甲基酯；
146)3，5-二氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
147)4-氯-3-氟-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
148)C-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-N-[順式-4-(喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺；
149)6-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
150)3-氯-5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
151)3，4，5-三氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-苯甲酰胺；
152)5-溴-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
153)4-甲基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺；
154)2-(4-氯代苯氧基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-乙酰胺；
155)3，4，5-三甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}苯甲酰胺；
156)2-(3，4-二氟苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-乙酰胺；
157)2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己基}乙酰胺；
158)2，6-二甲氧基-N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}煙酰胺；
159)N-{順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺；
160)5-氯-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；和
161)5-氟-N-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-煙酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
8.一種式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中Y為-C(O)NR5-；
R1選自
C1-16烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-16烷基
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
··C1-5烷基，和
··由鹵素取代的C1-5烷基，
其中碳環(huán)芳基為苯基；和
鹵素為氟代基、氯代基或溴代基；
R2為甲基；A和B均為單鍵；R5為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自
1)順式-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；
2)順式-N-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；
3)順式-N-[(1R)-1-(2-氟代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；
4)順式-N-[(1S)-1-(2-氟代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；
5)順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-環(huán)己烷甲酰胺；
6)順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-N-{(1S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-環(huán)己烷甲酰胺；
7)順式-N-[(1R)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-環(huán)己烷甲酰胺；和
8)順式-N-[(1S)-1-(4-氯代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己烷甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自
順式-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己烷甲酰胺；
順式-N-[(1S)-1-(2-氟代苯基)乙基]-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己烷甲酰胺；
順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-環(huán)己烷甲酰胺；和
順式-4-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]-N-{(1S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-環(huán)己烷甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
11.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中
R2為氫、甲基、甲基氨基或二甲基氨基；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；
R1選自
(i)C1-5烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
·C1-5烷氧基羰基，
·碳環(huán)芳基，和
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基，
(ii)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·硝基，
·C1-5烷基，
·由鹵素取代的C1-5烷基，和
·C1-5烷氧基，
(iii)雜環(huán)基，
由C1-5烷基取代的雜環(huán)基，和
由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基；
其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；
雜環(huán)基為異噁唑基；和
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自
1)N-(2-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲；
2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲；
3)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-萊基脲；
4)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)-脲；
5)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)-脲；
6)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
7)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲；
8)N-(2-氯芐基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲；
9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2-乙基-6-異丙基苯基)脲；
10)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲；
11)N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲；
12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(二苯基甲基)脲；
13)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基)脲；
15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-1-萘基脲；
16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-[1-(1-萘基)乙基]-脲；
17)N-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]羰基}-苯丙氨酸(phenylalaninate)甲酯；
18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
19)N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
20)N-(4-溴-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)脲；
21)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲；
22)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-萊基脲；
23)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲；
24)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2，4，6-三溴苯基)脲；
25)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
26)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]脲；
27)N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
28)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-乙基-6-異丙基苯基)脲；
29)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲；
30)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(2-甲基-3-硝基苯基)脲；
31)N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
32)N-(2-叔丁基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
33)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-N’-(二苯基甲基)脲；
34)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
35)N-(2，3-二氯苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
36)N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
37)1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基]-脲；和
38)1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
13.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中
Y為-C(S)NR5-；
R2為甲基氨基或二甲基氨基；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；
R1選自
(i)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·C1-5烷基，
·由鹵素取代的C1-5烷基
·C1-5烷氧基，
·一-C1-5烷基氨基，和
·二-C1-5烷基氨基，
(ii)雜環(huán)基，和
由C1-5烷基取代的雜環(huán)基，和
由C1-5烷氧基羰基取代的雜環(huán)基；
其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；
雜環(huán)基為噻吩基；和
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自
1)N-(2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲；
3)N-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
4)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)硫脲；
5)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)硫脲；
6)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-
基硫脲；
7)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲；
8)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
9)N-(4-溴-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲；
10)N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
11)N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
12)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
13)N-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)硫脲；和
14)3-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)喹啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-氨基]硫代甲酰基}氨基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲基酯；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
15.一種式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中
Y為單鍵或-CH2-；
R2為甲基氨基或二甲基氨基；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；
R1選自
(i)C1-5烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基，
·一-C1-5烷基氨基，
·由氰基取代的一-C1-5烷基氨基，
·二-C1-5烷基氨基，
·由氰基取代的二-C1-5烷基氨基，
·一-碳環(huán)芳基氨基，
·二-碳環(huán)芳基氨基，
·由C1-5烷基取代的一-碳環(huán)芳基氨基，
·由C1-5烷基取代的二-碳環(huán)芳基氨基，
·碳環(huán)芳基磺?；被?，
·由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；被?，
·碳環(huán)芳基，和
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基，
(ii)C2-5鏈烯基，和
由碳環(huán)芳基取代的C2-5鏈烯基，
(iii)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·羥基，
·C1-5烷基，
·C1-5烷氧基，
·由鹵素取代的C1-5烷氧基，
·一-C1-5烷基氨基，和
·二-C1-5烷基氨基，
(iv)雜環(huán)基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
·鹵素，
·C1-5烷基，
·由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，
·C1-5烷氧基，
·C1-5烷氧基羰基，
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
··C1-5烷基，和
··由鹵素取代的C1-5烷基；
其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；
雜環(huán)基為1H-吲哚基、4-氧代-苯并吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基或吡唑基；和
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R1選自
(i)C1-5烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基，
·一-C1-5烷基氨基，
·由氰基取代的一-C1-5烷基氨基，
·二-C1-5烷基氨基，
·由氰基取代的二-C1-5烷基氨基，
·一-碳環(huán)芳基氨基，
·二-碳環(huán)芳基氨基，
·碳環(huán)芳基磺?；被?，
·由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基磺?；被?，和
·碳環(huán)芳基，
(ii)C2-5鏈烯基，和
由碳環(huán)芳基取代的C2-5鏈烯基，
(iii)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
·羥基，
·C1-5烷氧基，和
·由鹵素取代的C1-5烷氧基，
(iv)雜環(huán)基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
·鹵素，
·C1-5烷基，
·由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，
·C1-5烷氧基，
·C1-5烷氧基羰基，
·碳環(huán)芳基，和
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基；
其中碳環(huán)芳基為苯基；
雜環(huán)基為1H-吲哚基、氮雜環(huán)丁烷基或吡唑基；和
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自
1)N2-{順式-4-[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
2)N2-{順式-4-[(2-乙氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
3)N2-{順式-4-[(1H-吲哚-3-基甲基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
4)N2-{順式-4-[(2，5-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
5)N2-(順式-4-{[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
6)N2-(順式-4-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
7)4-溴-2-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]甲基}-6-甲氧基苯酚；
8)N2-(順式-4-{[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
9)4-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]甲基}-2，6-二甲氧基苯酚；
10)N2-{順式-4-[(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
11)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-氨基]環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
12)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(3，4，5-三甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
13)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(五甲基芐基)氨基]環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
14)N2-{順式-4-[(3，5-二甲氧基芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
15)4-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]甲基}-2-碘代-6-甲氧基苯酚；
16)4-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]甲基}-2，6-二甲基苯酚；
17)3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]甲基}-6，8-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮；
18)4，6-二氯-3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
19)N2-[順式-4-({[3-(4-氟代苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
20)N4，N4-二甲基-N2-[4-(五甲基苯基甲基-氨基)-環(huán)己基]-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；
21)3-[{2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]乙基}(3-甲基苯基)氨基]丙腈；
22)3-[{2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]乙基}(苯基)氨基]丙腈；
23)N-{(1S)-1-芐基-2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]乙基}-4-甲基苯磺酰胺；
24)N2-(順式-4-{[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
25)N2-[順式-4-({[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
26)N2-(順式-4-{[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
27)N2-(順式-4-{[(2-乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
28)N2-(順式-4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
29)N2-(順式-4-{[(2，5-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
30)N2-[順式-4-({[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
31)N2-[順式-4-({[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
32)4-溴-2-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-6-甲氧基苯酚；
33)N2-[順式-4-({[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
34)N2-(順式-4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
35)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]甲基}環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
36)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(3，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
37)N2-(順式-4-{[(3，5-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
38)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2-碘代-6-甲氧基苯酚；
39)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2，6-二甲基苯酚；
40)3-氯-4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)苯酚；
41)N2-[順式-4-({[4-(二乙基氨基)芐基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
42)N2-(順式-4-{[(3，3-二苯基丙-2-烯-1-基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
43)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2-乙氧基苯酚；
44)N2-{順式-4-[({[4-(二甲基氨基)-1-萘基]甲基}氨基)甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
45)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，6-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
46)2-溴-4-氯-6-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)苯酚；
47)N2-(順式-4-{[(2，5-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
48)N2-(順式-4-{[(2，4-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
49)N2-(順式-4-{[(3，5-二溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
50)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三乙氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
51)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
52)N2-[順式-4-({[(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}甲基)-環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
53)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2-甲基苯酚；
54)N2-(順式-4-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
55)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2-氟-6-甲氧基苯酚；
56)N4，N4-二甲基-N2-[順式-4-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
57)N2-{順式-4-[({[1-(4-氯代苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基]甲基}-氨基)甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
58)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；
59)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；
60)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；
61)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；
62)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；和
63)N4-甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，它選自
1)N2-(順式-4-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
2)4，6-二氯-3-{[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
3)N2-[順式-4-({[3-(4-氟代苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
4)3-[{2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]乙基}(苯基)氨基]丙腈；
5)N-{(1S)-1-芐基-2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)氨基]乙基}-4-甲基苯磺酰胺；
6)N2-[順式-4-({[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}氨基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
7)N2-(順式-4-{[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
8)N2-[順式-4-({[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
9)N2-[順式-4-({[(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
10)N2-(順式-4-{[(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
11)4-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}甲基)-2-碘代-6-甲氧基苯酚；
12)N2-(順式-4-{[(3，3-二苯基丙-2-烯-1-基)氨基]甲基}環(huán)己基)-NN4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
13)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，6-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
14)N2-(順式-4-{[(2，5-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
15)N2-(順式-4-{[(2，4-二乙氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
16)N2-(順式-4-{[(3，5-二溴-2-甲氧基芐基)氨基]甲基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
17)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三乙氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
18)N4，N4-二甲基-N2-(順式-4-{[(2，4，5-三甲氧基芐基)氨基]甲基}-環(huán)己基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
19)N4，N4-二甲基-N2-[順式-4-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)己基]-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
20)N2-{順式-4-[({[1-(4-氯代苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基]甲基}-氨基)甲基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2，4-二胺；
21)N2-{順式-4-[2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4二胺；
22)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；
23)N2-{順式-4-[(4-溴-2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；和
24)N4，N4-二甲基-N2-{順式-4-[(2-三氟甲氧基-芐基)氨基-甲基]-環(huán)己基}-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2，4-二胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
19.一種式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中
Y為-C(O)-；
R2為甲基氨基或二甲基氨基；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
R1選自
(i)C1-5烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
·氧代，
·C1-5烷氧基，
·由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，
·C1-5烷基羰基氧基，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基，
·一-C1-5烷基氨基羰基，
·二-C1-5烷基氨基羰基，
·碳環(huán)芳基羰基氨基
·C1-5烷硫基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷硫基
··碳環(huán)芳基，和
··由鹵素取代的碳環(huán)芳基，
·雜環(huán)硫基
·由C1-5烷基取代的雜環(huán)硫基，
·C3-6環(huán)烷基，
·碳環(huán)基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基
··鹵素，
··C1-5烷基，
··C2-5鏈烯基，和
··由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基
···碳環(huán)芳基，和
···由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基，
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
··羥基，
··硝基，
··C1-5烷基，
··由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
···氧代，和
···雜環(huán)基
··C1-5烷氧基，
··碳環(huán)芳基氧基，
··碳環(huán)芳基，和
··雜環(huán)基，
·雜環(huán)基，和
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
··C1-5烷基，
··C1-5烷氧基，和
··碳環(huán)芳基，
(ii)C2-5鏈烯基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基
·碳環(huán)芳基，和
·由硝基取代的碳環(huán)芳基，
(iii)C3-6環(huán)烷基，和
由碳環(huán)芳基取代的C3-6環(huán)烷基，
(iv)碳環(huán)基，
(v)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·羥基，
·氰基，
·硝基，
·C1-5烷基
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
··鹵素，
··氧代，和
··碳環(huán)芳基，
·C1-5烷氧基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷氧基
··鹵素，和
··碳環(huán)芳基，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·一-C1-5烷基氨基羰基，
·二-C1-5烷基氨基羰基，
·由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基，
·由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基，
·一-C1-5烷基氨基，
·二-C1-5烷基氨基，
·C2-5炔基羰基氨基，
·由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基，
·(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH，
·由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH，和
·由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH，
(vi)雜環(huán)基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
·鹵素，
·硝基，
·C1-5烷基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
··鹵素，
··C1-5烷硫基，
··由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，
··由鹵代的碳環(huán)芳基取代的C1-5烷硫基，
··碳環(huán)芳基，和
··雜環(huán)基，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·C1-5烷硫基，
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
··硝基，和
··C1-5烷基，
·雜環(huán)基；
其中碳環(huán)芳基為苯基；
碳環(huán)基為1-氧代-茚滿基或茚基；
雜環(huán)基為1，2，3-三唑基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氫-1-氧代-異吲哚基、2-氧代-苯并吡喃基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、呋喃基、異噁唑基、嗎啉代、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R1選自
(i)C1-5烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
·氧代，
·C1-5烷基羰基氧基，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基氧基，
·一-C1-5烷基氨基羰基，
·二-C1-5烷基氨基羰基，
·碳環(huán)芳基羰基氨基，
·碳環(huán)基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)基
··鹵素，
··C1-5烷基，
··C2-5鏈烯基，和
··由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C2-5鏈烯基
···碳環(huán)芳基，和
···由C1-5烷基亞磺?；〈奶辑h(huán)芳基
·碳環(huán)芳基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
··鹵素，
··羥基，
··硝基，
··C1-5烷基，和
··C1-5烷氧基，
·雜環(huán)基，和
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
··C1-5烷基，
··C1-5烷氧基，和
··碳環(huán)芳基，
(ii)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·羥基，
·氰基，
·硝基，
·C1-5烷基，
·由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
··鹵素，和
··氧代，
·C1-5烷氧基，
·由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷氧基，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷氧基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·一-C1-5烷基氨基羰基，
·二-C1-5烷基氨基羰基，
·由碳環(huán)芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基，
·由碳環(huán)芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基，
·C2-5炔基羰基氨基，
·由碳環(huán)芳基取代的C2-5炔基羰基氨基，
·(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH，
·由C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH，和
·由鹵代的C1-5烷氧基取代的(碳環(huán)芳基)NHC(O)NH，
(iii)雜環(huán)基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基
·鹵素，
·硝基，
·C1-5烷基，
·由鹵素取代的C1-5烷基，
·由雜環(huán)基取代的C1-5烷基，
·碳環(huán)芳基氧基，
·由C1-5烷基取代的碳環(huán)芳基氧基，
·C1-5烷硫基，
·碳環(huán)芳基，
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基，和
·由硝基取代的碳環(huán)芳基；
其中碳環(huán)芳基為苯基；
碳環(huán)基為茚基；
雜環(huán)基為1H-吲哚基、1H-吡咯基、2-氧代-苯并吡喃基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、呋喃基、異噁唑基、嗎啉代、吡啶基、喹喔啉基或噻吩基；和
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自
1)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
2)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
3)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
4)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺；
5)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
6)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺；
7)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺；
8)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基，)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
9)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
10)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
11)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，2-二苯基乙酰胺；
13)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺；
14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二氟苯甲酰胺；
15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺；
16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-己酰胺；
18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺；
19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺；
20)(2R)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；
21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基丁酰胺；
22)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基丙酰胺；
23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺；
24)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲基苯甲酰胺；
25)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
26)4-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺；
27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-碘代苯甲酰胺；
28)2-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺；
29)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
30)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺；
31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
32)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-糠酰胺；
33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，5-二甲基-3-糠酰胺；
34)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺；
35)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
36)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
39)2，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺；
40)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(丙硫基)煙酰胺；
41)1-芐基-3-叔丁基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
42)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺；
43)乙酸2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基酯；
44)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)苯甲酰胺；
45)2-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
46)2-(4-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
47)3-(2-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
48)1-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)環(huán)戊烷甲酰胺；
49)3-(2-氯-6-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
50)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
51)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟代苯甲酰胺；
52)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
53)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
54)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺；
55)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基-2-糠酰胺；
56)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基乙酰胺；
57)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)喹喔啉-2-甲酰胺；
58)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
59)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
60)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
61)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基煙酰胺；
62)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)煙酰胺；
63)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
64)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺；
65)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺；
66)2-(2-氯-4-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
67)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
68)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺；
69)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，3-二苯基丙酰胺；
70)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-(2-羥基苯基)丙酰胺；
71)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-碘代-2-糠酰胺；
72)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-碘代苯基)乙酰胺；
73)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
74)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氧代茚滿-1-甲酰胺；
75)2-芐基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
76)2，2-雙(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
77)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-糠酰胺；
78)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺；
79)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺；
80)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；
81)3-乙?；?N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
82)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
83)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-[(4-甲基嘧啶-2-基)硫代]乙酰胺；
84)5-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
85)2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
86)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺；
87)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺；
88)N2，N6-二苯甲?；?N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)賴(lài)氨酰胺(lysinamide)；
89)3-(二甲基氨基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
90)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-糠酰胺；
91)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酰胺；
92)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-氟代聯(lián)苯-4-基)丙酰胺；
93)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-[4-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯基]丙酰胺；
94)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
95)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
96)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-4-苯基丁酰胺；
97)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二甲基-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-苯甲酰胺；
98)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-[(3-苯基丙-2-炔酰基)氨基]苯甲酰胺；
99)4-(4-叔丁基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代丁酰胺；
100)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺；
101)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
102)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-(4-硝基苯基)丁酰胺；
103)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(3-苯氧基苯基)乙酰胺；
104)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-苯氧基苯基)乙酰胺；
105)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
106)N2-苯甲?；?N5-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N1，N1-二丙基谷氨酰胺；
107)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
108)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(乙硫基)-2，2-二苯基乙酰胺；
109)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N，N-二[(1S)-1-苯基乙基]鄰苯二酰胺；
110)(2S)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(2-氟代聯(lián)苯-4-基)丙酰胺；
111)2-[(4-氯芐基)硫代]-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺；
112)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-{(1E)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?亞芐基]-1H-茚-3-基}乙酰胺；
113)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-[4-(2-噻吩基羰基)苯基]丙酰胺；
114)3-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
115)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
116)1-{2-[(2-氯-6-氟代芐基)硫代]乙基}-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
117)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
118)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺；
119)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-(3-硝基苯基)-2-糠酰胺；
120)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺；
121)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
122)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；
123)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；
124)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基苯甲酰胺；
125)3-溴-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺；
126)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(乙硫基)煙酰胺；
127)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
128)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-糠酰胺；
129)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5.6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺；
130)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
131)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-2-(丙硫基)煙酰胺；
132)2，6-二氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺；
133)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-2，4，6-三甲基苯甲酰胺；
134)2-氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]-6-氟代苯甲酰胺；
135)2，4，6-三氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺；
136)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺；
137)(2E)-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-甲基]-3-(3-硝基苯基)丙烯酰胺；和
138)N-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，它選自
1)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
2)3-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
3)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺；
4)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
5)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
6)4-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺；
7)2-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
8)3-氰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
9)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
10)3，4-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，2-二苯基乙酰胺；
12)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，4-二氟苯甲酰胺；
13)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二氟苯甲酰胺；
14)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺；
15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺；
17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-硝基苯甲酰胺；
18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基丁酰胺；
19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基丙酰胺；
20)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基苯甲酰胺；
21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-碘代苯甲酰胺；
22)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺；
23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2，5-二甲基-3-糠酰胺；
24)3-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-氟代苯甲酰胺；
25)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
26)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
28)2，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)噻吩-3-甲酰胺；
29)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺；
30)乙酸2-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-氨基]-2-氧代-1-苯基乙基酯；
31)3-(2-氯-6-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
32)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-氟代苯甲酰胺；
33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
34)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺；
35)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基-2-糠酰胺；
36)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基乙酰胺；
37)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-己基)喹喔啉-2-甲酰胺；
38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
39)2-(3-氯代苯氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
40)3-(2，6-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；
41)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-甲基苯氧基)煙酰胺；
42)2-(2-氯-4-氟代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
43)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
44)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-甲酰胺；
45)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-碘代-2-糠酰胺；
46)2，2-雙(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
47)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺；
48)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲基-4-硝基苯甲酰胺；
49)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；
50)3-乙酰基-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；
51)5-溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
52)5-(4-氯代苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
53)2-(3，4-二氯苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)乙酰胺；
54)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺；
55)4，5-二溴-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-糠酰胺；
56)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
57)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；
58)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3，5-二甲基-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-苯甲酰胺；
59)3，5-二氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-[(3-苯基丙-2-炔?；?氨基]苯甲酰胺；
60)4-(4-叔丁基苯基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-氧代丁酰胺；
61)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-甲基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
62)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-4-(4-硝基苯基)丁酰胺；
63)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
64)N2-苯甲酰基-N5-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N1，N1-二丙基谷氨酰胺；
65)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
66)N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N，N-二[(1S)-1-苯基乙基]鄰苯二酰胺；
67)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-{(1E)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲基亞磺酰基)亞芐基]-1H-茚-3-基}乙酰胺；
68)3-(芐氧基)-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
69)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-2-苯氧基苯甲酰胺；
70)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺；
71)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
72)5-氯-N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-2-羥基苯甲酰胺；
73)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(乙硫基)煙酰胺；
74)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
75)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-糠酰胺；
76)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-2-(丙硫基)煙酰胺；和
77)2，4，6-三氯-N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]苯甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
23.一種式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中
Y為-C(O)NR5-；
R2為甲基氨基或二甲基氨基；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；
R1選自
(i)C1-5烷基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的C1-5烷基
·C1-5烷氧基羰基，
·碳環(huán)芳基，和
·由鹵素取代的碳環(huán)芳基，
(ii)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·硝基，
·C1-5烷基，
·由鹵素取代的C1-5烷基，
·C1-5烷氧基，和
·由鹵素取代的C1-5烷氧基，
(iii)雜環(huán)基，和
由C1-5烷基取代的雜環(huán)基，和
由碳環(huán)芳基取代的雜環(huán)基；
其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；
雜環(huán)基為異噁唑基；
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自
1)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲；
2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-氟代苯基)脲；
3)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-萊基脲；
4)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲；
5)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)脲；
6)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
7)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
8)N-(2-氯芐基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙基-6-異丙基苯基)脲；
10)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙基苯基)脲；
11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲；
12)N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
13)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(二苯基甲基)脲；
14)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
15)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-(3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基)脲；
16)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-1-萘基脲；
17)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-[1-(1-萘基)乙基]脲；
18)N-(2，4-二溴苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
19)N-(2，4-二氯芐基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
20)N-(2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
21)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙氧基苯基)脲；
22)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-氟代芐基)脲；
23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
24)N-(3，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
25)N-(4-氯-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
26)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-氟代芐基)脲；
27)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲；
28)N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
29)N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
30)N-(4-溴-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
31)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)脲；
32)N-(2，3-二氯苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
33)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-甲基苯基)脲；
34)N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
35)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，5-三氯苯基)脲；
36)N-(2，5-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
37)N-(4-溴-2-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)脲；
38)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)-N’-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲；
39)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2，6-二甲基苯基)脲；
40)N-(2，4-二氟苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
41)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲；
42)N-({[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]氨基}羰基)亮氨酸乙基酯；
43)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)甲基]-N’-(4-氟代苯基)脲；
44)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-萊基脲；
45)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲；
46)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2，4，6-三溴苯基)脲；
47)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
48)N-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
49)N-(2-氯-6-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
50)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2-乙基-6-異丙基苯基)脲；
51)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲；
52)N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
53)N-(2-叔丁基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
54)N-(3-氯-2-甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
55)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
56)N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
57)N-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-甲基]-N’-(2，3-二甲基-6-硝基苯基)脲；
58)N-(2，6-二溴-4-氟代苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；
59)N-(2，6-二氯苯基)-N’-[(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)甲基]脲；和
60)1-(2，3-二氯-苯基)-3-[順式-4-(4-二甲基氨基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基氨基)-環(huán)己基甲基]-脲；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
25.一種式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
其中
Y為-C(S)NR5-；
R2為甲基氨基或二甲基氨基；A為單鍵；B為單鍵或-CH2-；R5為氫；
R1選自
(i)C1-5烷基，和
由碳環(huán)芳基取代的C1-5烷基，
(ii)碳環(huán)芳基，和
由獨(dú)立選自以下的取代基取代的碳環(huán)芳基
·鹵素，
·C1-5烷基，
·由鹵素取代的C1-5烷基，
·C1-5烷氧基，
·由鹵素取代的C1-5烷氧基，
·一-C1-5烷基氨基，和
·二-C1-5烷基氨基；
其中碳環(huán)芳基為苯基或萘基；和
鹵素為氟代基、氯代基、溴代基或碘代基.
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自
1)N-(2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
2)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲；
3)N-(3，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
4)N-[4-(二甲基氨基)-1-萘基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
5)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-甲氧基-5-甲基苯基)硫脲；
6)N-(4-溴-2-氯代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
7)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-碘代苯基)硫脲；
8)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三溴苯基)硫脲；
9)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4，6-三氯苯基)硫脲；
10)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-萊基硫脲；
11)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，4-二甲基苯基)硫脲；
12)N-(2，6-二乙基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
13)N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
14)N-(4-溴-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
15)N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
16)N-(4-氯-2-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
17)N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
18)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-氟-2-甲基苯基)硫脲；
19)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(4-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲；
20)N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
21)N-(2，4-二溴-6-氟代苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
22)N-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
23)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2-乙氧基苯基)硫脲；
24)N-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；
25)N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-N’-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}環(huán)己基)硫脲；和
26)N-(順式-4-{[4-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-2-基]氨基}-環(huán)己基)-N’-(2，2-二苯基乙基)硫脲；
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
27.一種藥用組合物，它包含治療學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療以下疾病改善記憶功能、睡眠和興奮、焦慮癥、抑郁癥、情緒障礙、癲癇發(fā)作、肥胖癥、糖尿病、食欲和飲食障礙、心血管疾病、高血壓、血脂異常、心肌梗塞、狂食癥包括食欲過(guò)盛、食欲缺乏、心理障礙包括躁狂性抑郁癥、精神分裂癥、精神錯(cuò)亂、癡呆、精神緊張、認(rèn)知障礙、注意力缺乏癥、物質(zhì)濫用失控癥和運(yùn)動(dòng)障礙包括帕金森氏病、癲癇癥和成癮癥。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療飲食障礙、肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的疾病。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防或治療飲食障礙、肥胖癥或與肥胖癥相關(guān)的疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防或治療焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮癥或癲癇癥。
33.一種制備藥用組合物的方法，它包括將根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
全文摘要
本發(fā)明的名稱(chēng)為新的喹啉、四氫喹唑啉和嘧啶衍生物以及與其應(yīng)用有關(guān)的治療方法。本發(fā)明涉及新的化合物，其用作MCH受體拮抗劑。這些化合物用于藥用組合物中，藥用組合物的用途包括以下疾病的預(yù)防或治療改善記憶功能、睡眠和興奮、焦慮癥、抑郁癥、情緒障礙、癲癇發(fā)作、肥胖癥、糖尿病、食欲和飲食障礙、心血管疾病、高血壓、血脂異常、心肌梗塞、狂食癥包括食欲過(guò)盛、食欲缺乏、心理障礙包括躁狂性抑郁癥、精神分裂癥、精神錯(cuò)亂、癡呆、精神緊張、認(rèn)知障礙、注意力缺乏癥、物質(zhì)濫用失控癥和運(yùn)動(dòng)障礙包括帕金森氏病、癲癇癥和成癮癥。
文檔編號(hào)C07D215/42GK101475528SQ200810178129
公開(kāi)日2009年7月8日申請(qǐng)日期2004年3月31日優(yōu)先權(quán)日2003年3月31日
發(fā)明者關(guān)口喜功, 鹿沼幸祐, 表寺克紀(jì), 毒島剛, T·-A·特蘭, S·韓, M·卡斯佩, B·A·克拉梅, G·塞普勒, N·周申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社, 阿倫納藥品公司

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技術(shù)研發(fā)人員：B.A.克拉梅;G.塞普勒;M.卡斯佩;N.周;S.韓;T.-A.特蘭;表寺克紀(jì);毒島剛;關(guān)口喜功;鹿沼幸祐
技術(shù)所有人：阿倫納藥品公司;大正制藥株式會(huì)社
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新的喹啉、四氫喹唑啉和嘧啶衍生物以及與其應(yīng)用有關(guān)的治療方法

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