專利名稱：一種不育劑的仿生合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的合成，具體涉及一種不育劑棉酚的仿生合成方法。
背景技術(shù)：
棉酚是錦葵科植物草棉、樹棉或陸地棉成熟種子、根皮中所含有的一種多元酚類物質(zhì)， 具有抑制精子發(fā)生和精子活動(dòng)的作用，其作用部位在睪丸生精上皮，以精子細(xì)胞和精母細(xì) 胞最為敏感，因此現(xiàn)在一般作為一種有效的男用避孕藥或外用殺精子劑來使用。
傳統(tǒng)的棉朌生產(chǎn)方法是使用棉籽或棉籽粉作為提取原料，利用棉酚可溶于甲醇、乙醇、 異丙醇、丙酮、四氯化碳等有機(jī)溶劑的特點(diǎn)，將其從原料中提取出來，采用這種方法后， 由于提取效率的低下，其提取率僅能達(dá)到0. 5%,且所得的棉酚純度不高其中含不可避免的 混有有機(jī)溶劑，對(duì)于棉酚的后期利用帶來了較大的不便。而現(xiàn)有國內(nèi)外的文獻(xiàn)資料中，還 沒有報(bào)道過其他的棉酴生產(chǎn)工藝，國內(nèi)外的各種研究機(jī)構(gòu)也從未提出過采用人工合成的方 法制得棉酚的工藝方法，國外在5 0年代所作的合成工作，其目的完全是為了驗(yàn)證棉酚的 化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且合成的是棉酚的降解產(chǎn)物，以反推棉酚結(jié)構(gòu)的正確性，其研究的成果依然 無法采用現(xiàn)有的技術(shù)人工合成棉酚。人工提取法生產(chǎn)棉酚系將棉籽仁加75-78°/。丙酮浸泡。 將0. 5°/。棉酚浸出液加水醋酸沉析放置，可形成醋酸棉酚粗粉，收率<5%,可見現(xiàn)有的人工提 取方法收率極低，無法取得工業(yè)化生產(chǎn)的目的?？梢娂毙杼峁┮环N人工合成棉酚的工藝。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有棉盼生產(chǎn)工藝單一，無法人工合成的弊端，本發(fā)明提供一種人工合成不育劑一 棉酚的工藝方法，該方法以2-異丙基-3, 4-二甲氧基-苯曱醛為起始原料，經(jīng)縮合、環(huán)化與 皂化過程得到3-羧基-5-異丙基-6,7-二甲氧基-l-萘酚；再經(jīng)回流、重結(jié)晶、氧化、雙聚和 甲基化，制成棉酚六甲基醚和阿樸棉酚六曱基醚，經(jīng)去曱基化制成阿樸棉酚，然后與二苯基 曱脒反應(yīng)后再經(jīng)水解等九步反應(yīng)，最終合成棉酚；采用這種工藝方法，成功的采用人工合成 的方法制得了棉酚，且所得的棉酚純度較高，產(chǎn)品的收率較之現(xiàn)有的生物提取方法有了極大 的提高。
本發(fā)明所采用的具體合成工藝如下
5酒 麵)
I— II,縮合反應(yīng)
將l份NaOH溶于7.5-S.5份的無水苯中，制成苛性堿苯溶液，將7-8份的丁二酸二乙酯和2. 5-3. 5份的2-異丙基-3, 4-二曱氧基-苯曱醛溶于13-M份的苯中，然后在堿性苯溶液 不斷攪拌下加入上述混合液；將混合物在在45-55。C加熱0. 5-1. 5h后，加入0. 1-0. 3份的乙 醇；冷卻后加入適量水，用乙醚萃??；將水相酸化后，再用乙醚萃取；合并兩份乙醚萃取液， 用64-66份4-7%的碳酸鈉水溶液萃??；水相用稀鹽酸化，在乙醚相中得到油狀產(chǎn)物，在干燥 劑上面干燥，蒸發(fā)掉乙醚，可得油狀半醚產(chǎn)品(II); II-III, IV，環(huán)化與鬼化，形成萘環(huán)結(jié)構(gòu)
取上述制成的半醚產(chǎn)品(II)l份，并加4.3-4.6份的醋酸，4.3-4. 6份的醋酸酑和 0. 15-0. 25份的醋酸鈉，回流3-5h后，將淺黃溶液在通氧的情況下蒸餾，所得殘留物用7. 1-7. 2 份的4-7%的碳酸鈉溶液處理，所得水相再用乙醚萃取，并在干燥劑上面干燥，最后用蒸汽浴 除掉乙醚，即環(huán)化得到的產(chǎn)物為1-羥基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-3-萘?xí)跛?III ),將m用 24-25份的曱醇和24-25 ^f分的l(WNaOH進(jìn)行急化處理，回流2. 5-3. 5h,用蒸汽浴去除曱醇， 水相用稀鹽酸化后得3-羧基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚(IV); IV—V,還原生成3-羥曱基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚
將1份氫化鋁鋰溶于48-52份無水乙醚中，向此溶液中逐滴加入1. 1-1. 2份的3-羧基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-l-萘酚(IV),使混合物回流80-110 min,放置10-15h;向此乙醚溶液 中逐滴加水，然后用稀鹽酸酸化，兩相分離后，乙醚相水洗兩次并在干燥劑上面干燥，用蒸 汽浴除去乙醚，殘余物在苯中重結(jié)晶，得產(chǎn)品3-輕曱基-5-異丙基-6， 7-二曱氧基-1-萘酚(V);
V —VI,生成3-曱基-5-異丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚
取1份吸附了鈀的活性碳置于230-235份的曱醇中，向其中加入3-3. 5份的(V )并再 次添加430-435份的曱醇；將1 -2滴濃鹽酸加到6. 5-6. 8份的水中，加到上述的曱醇溶液中， 在低壓氫化器中加氫處理20-25 min;加入干燥劑并抽濾；用蒸汽浴除去曱醇，再經(jīng)氯仿-石油醚(30 - 60 。C)重結(jié)晶，得3-甲基-5-異丙基-6,7-二曱氧基-1-萘酚(VI);
VI—VII,偶合生成雙萘化合物
將1份上述產(chǎn)物VI置于試管中，在油浴中加熱到150 °C-215 °C,持續(xù)15-25 min,產(chǎn) 物在苯-曱醇中重結(jié)晶，制得產(chǎn)物雙萘化合物(VII); VII —Vlll合成阿樸棉酚六曱基醚
將上述產(chǎn)品VII溶于1-1. 5份純化過的二氧雜環(huán)己烷中，力口 0. 15-0. 25份10WCOH的溶液， 再加0. 04-0. 045份的硫酸二曱酯；在回流條件下加熱使反應(yīng)完成(用石蕊試紙檢驗(yàn)反應(yīng)體系 呈中性或微酸性)；冷卻后加水，并用二氯曱烷萃??；有機(jī)相用水洗數(shù)次并在千燥劑上干燥， 然而用蒸汽浴除掉二氯曱烷，殘余物用l份的乙醚溶解，得阿樸棉酚六甲基醚(VHI);
V1H—IX,與BBr3作用，去曱基生成阿樸棉醚
在反應(yīng)容器中放入阿樸棉酚六曱基醚(V1H),將三倍克分子當(dāng)量的三溴化硼從一個(gè)漏斗 緩慢加入，將反應(yīng)容器在水浴加熱35-45min,反應(yīng)完成后，將混合物蒸餾除去CH3Br, 用10%的氫氧化鈉水解產(chǎn)物，用稀鹽酸中和酸化后用乙醚萃取，用干燥劑干燥，蒸餾除去乙
7醚，進(jìn)一步精餾得到阿樸棉酚，即產(chǎn)品IX; IX — X合成雙苯胺基棉酚
在縮合反應(yīng)器中加入1份N, N'二苯基曱脒和0. 7-0. 75份的阿樸棉酚，混合均勻，于 120-135 。C加熱5-7小時(shí)，同時(shí)加15-18 mL 10%的氫氧化鈉水溶液，將反應(yīng)產(chǎn)生的苯胺，用 蒸汽蒸餾掉；溶液冷卻后，將未反應(yīng)的N, N'-二苯基曱脒過濾并酸化所得濾液，用氯仿萃取 雙苯胺基棉酚，之后先用10%的醋酸洗滌，再用5°/ 的醋酸洗滌，最后用水洗滌；將有機(jī)相用 氫硫化鈉處理，蒸發(fā)掉氯仿得殘余物溶于己烷中，重結(jié)晶，制得雙苯胺基棉酚(X);
X—XI,水解制醋酸棉酚
取1份雙苯胺基棉酚，在25-30份乙醚和冰醋酸體積比1: 1的混合液中懸浮，冷卻至 18 ~ 20°C ,在攪拌下加1. 5-1. 8份的濃硫酸。稍后加4-4. 5份的蒸餾水，混合后靜置10 min， 沉淀出醋酸棉酚，用古氏漏斗過濾并抽干即可得到醋酸棉酚(XI);
從醋酸棉酚制成純棉酚方法
在分液漏斗中加入1份乙醚和2份含有0. 003%的亞硫酸氫鈉溶液，力a 0. 08-0. 085份的 醋酸棉酚，搖勻后分相，將乙醚相水洗兩次,干燥并過濾；減壓蒸餾到原乙醚量的1/3，加 原乙醚量的2/3的95°/。的乙醇，冷卻至15-20 。C,之后再用水水冷卻并攪拌，放置10-15min 后過濾，用乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗滌，最后用己烷洗滌，干燥后即 可得到純棉酚。
采用上述完整的工藝，完成了由2-異丙基-3 , 4-二曱氧基-苯曱醛為起始原料，經(jīng)過 縮合、環(huán)化與皂化等反應(yīng)后，最終制得可作為雄性不育劑的棉酚，從而解決了現(xiàn)有技術(shù)中只 能從天然棉植林中提取制得棉酚的現(xiàn)狀，開創(chuàng)了一條人工合成棉酚的道路，其所得的棉酚純 度較高，產(chǎn)品的收率較之現(xiàn)有的生物提取方法有了極大的提高。同時(shí)由于每個(gè)步驟中均相應(yīng) 的產(chǎn)物產(chǎn)生，推進(jìn)了棉酚合成方法的進(jìn)步，為人工合成棉酚提供了強(qiáng)有力的支持，也為棉酚 合成的產(chǎn)業(yè)化奠定了良好的基礎(chǔ)，較之人工提取法，本發(fā)明的收率、生產(chǎn)量以及資源利用等， 均有極大的優(yōu)勢(shì)。
在上述的合成工藝中所述的干燥劑為無水硫酸鈉或無水;樣酸鎂或其混合物；所述的酸化 過程采用稀鹽酸酸化，采用上述的選擇后可以更好的適應(yīng)反應(yīng)的需要，且可適應(yīng)不同生產(chǎn)工 藝的要求。所提及的溶液百分比均為重量百分比；所述的縮合反應(yīng)器和其他反應(yīng)器均采用現(xiàn) 有該類型反應(yīng)的常用反應(yīng)器。
而所述X — XI水解制醋酸棉酚過程中，將所得的醋酸棉酚在乙醚-水中重結(jié)晶，最后在 冰醋酸中沉淀，所述從醋酸棉酚制成純棉酚方法中，最終產(chǎn)物先在室溫干燥，然后在70 。C 的真空千燥箱中干燥14-16h。采用上述的附加工藝后，可以使得制得的棉酚更加純凈，且可 以有效的提高最終產(chǎn)物的純度和得率。
綜上所述，采用本發(fā)明所述工藝，實(shí)現(xiàn)了棉酚這一不育劑的人工仿生合成，為棉酚的生 產(chǎn)提供了更加實(shí)用的方法，也為棉酚的繼續(xù)研究和利用提供了有利的保障，由于該方法適合于工廠化生產(chǎn)，可以更好的適應(yīng)市場(chǎng)的需要，為企業(yè)帶來更好的經(jīng)濟(jì)效益和發(fā)展前景，也為 棉酚相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展注入了活力。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
一種不育劑的仿生合成方法，主要包括如下步驟
I — II,縮合反應(yīng)
將3. 8 g Na0H溶于30 mL無水苯中，制成苛性堿苯溶液，將27 g 丁二酸二乙酯和11 g 2-異丙基-3,4-二甲氧基-苯甲醛溶于50 mL苯中，然后，在堿性苯溶液不斷攪拌下加入上述 混合液。將混合物在50 。C加熱lh后，加O. 75 mL乙醇。冷卻后加入適量水，用乙醚萃取。 將水相酸化后，再用乙醚萃取。合并兩份乙醚萃取液，用250 mL 5%的碳酸鈉水溶液萃取。 水相用稀鹽酸化，在乙醚相中得到油狀產(chǎn)物，在無水硫酸鈉上面千燥。如蒸發(fā)掉乙醚，可得 14. 2 g油狀半醚產(chǎn)品(II),產(chǎn)率80%;
II — III， IV， 環(huán)化與急化，形成萘環(huán)結(jié)構(gòu)
稱量上述制成的半醚產(chǎn)品14. 2 g,并加63. 5 mL醋酸，63. 5 mL醋酸酐和3 g醋酸鈉?；?流4 h后，將淺黃溶液在通氧的情況下蒸餾，所得殘留物用100 mL 5°/。的碳酸鈉處理，所得 水相再用乙瞇萃取，并在硫酸鈉上面千燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即環(huán)化得到的產(chǎn)物為1-羥基-5-異丙基-6， 7-二曱氧基-3-萘?xí)跛?III)。將III用350 mL曱醇和350 mL l(WNaOH進(jìn)行 皂化處理，回流三小時(shí)。用蒸汽浴去除曱醇，水相酸化后得IO. 6g86 -羧基-5-異丙基-6,7-二曱氧基-l-萘酚 (IV)，在苯中重結(jié)晶可得到更純產(chǎn)品；
IV— V, 還原生成3-羥曱基-5-異丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酴
將4 g氫化鋁鋰溶于200 mL無水醚中，向此溶液中逐滴加入4. 5 g 3-羧基-5-異丙基-6， 7-二曱氧基-l-萘朌，使混合物回流90 min，放置過夜。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀 鹽酸酸化。兩相分離后，乙醚相水^兩次并在無水硫酸鈉上面干燥。用蒸汽浴除去乙醚，殘 余物在苯中重結(jié)晶，得3. 9 g產(chǎn)品3-羥曱基-5-異丙基-6,7-二曱氧基-1-萘酚(V)(產(chǎn)率93 % );
V —VI,生成3-甲基-5-異丙基-6,7-二曱氧基-l-萘酚
0.15 g吸附了鈀的活性碳置于35 mL甲醇中，向其中加入O. 5 g ( V )在65 mL甲醇中 的溶液。將1滴濃鹽酸加到1 mL水中，加到上面曱醇溶液中。在低壓氫化器中加氫處理20min。 加入無水硫酸鈉，并抽濾。用蒸汽浴除去甲醇，再經(jīng)氯仿-石油醚(30 - 60 。C)重結(jié)晶，得 0. 192 g 3-曱基-5-異丙基-6， 7-二甲氧基-1-萘酚(VI );
VI—VII,偶合生成雙萘化合物
將0.2g上述產(chǎn)物VI置于試管中，在油浴中加熱到150 。C。溫度可升至215 。C,持續(xù) 20 min。產(chǎn)物可在苯-曱醇中重結(jié)晶，制得產(chǎn)物Vn。得到雙萘化合物(VII);
9VII —VID合成阿樸棉酚六甲基醚
將上述所得產(chǎn)品VH溶于25 mL純化過的二氧雜環(huán)己烷中，力。5 mL含有0. 49 g K0H的 溶液，再加l.l g硫酸二甲酯，(CH30)2S02。在回流條件下加熱使反應(yīng)完成(用石蕊試紙檢 驗(yàn)體系呈中性)；冷卻后加水，并用二氯曱烷萃取；有機(jī)相用水洗數(shù)次并在無水硫酸鈉上千燥， 然而用蒸汽浴除掉二氯曱烷。殘余物用25 mL乙醚溶解。得O. 1 g阿樸棉酚六曱基醚(VIH);
Vffl —IX,與B Bn作用，去曱基生成阿樸棉醚—— ——
在250mL的圓底燒瓶中放入15g阿樸棉酚六曱基醚(VIII),三倍克分子當(dāng)量的三溴化硼 從一個(gè)漏斗緩慢加入。將圓底燒瓶在水浴加熱40 min,反應(yīng)完成后，將混合物蒸流除去CH3 Br,用少量10%的氫氧化鈉水解產(chǎn)物。用稀鹽酸中和酸化后用乙醚萃取，用無水硫酸鎂千燥。 蒸餾除去乙醚，進(jìn)一步精餾得到阿樸棉酚，即產(chǎn)品IX;
IX— X合成雙苯胺基棉酚
在縮合反應(yīng)器中加入7 gN,N'二苯基曱脒及5 g阿樸棉酚，混合均勾。于130 。C加熱 六小時(shí)，力。16 mL l(W的氫氧化鈉水溶液。將反應(yīng)產(chǎn)生的苯胺，C6H5NH2,用蒸汽蒸餾掉。溶 液冷卻后，將未反應(yīng)的N, N'-二苯基曱脒過濾并酸化所得濾液。用氯仿萃取雙苯胺基棉酚， 先用10%的醋酸洗滌，再用5%的醋酸洗滌，最后用水洗滌。將有^/L相用氫碌u化鈉處理，蒸發(fā) 掉氯仿得殘余物溶于己烷中，重結(jié)晶，制得雙苯胺基棉酚(X);
X— XI,水解制醋酸棉酚
稱5 g雙苯胺基棉酚，在75 mL乙醚和75 mL冰醋酸的混合液中懸浮，用冰浴冷卻至18 ~ 20°C,在攪拌下加9 mL濃硫酸。稍后加20 mL蒸餾水，混合后靜置.10 min,沉淀出醋酸棉 酚，用古氏漏斗過濾并抽干。為得到更純的產(chǎn)物，可在乙醚-水中重結(jié)晶，最后在冰醋酸中 沉淀出醋酸棉酚(XI);
從醋酸棉酚制成純棉酚方法如下
在分液漏斗中加入60 mL乙醚和120 mL含有0. 035 g亞硫酸氬鈉的蒸餾水，加5g醋酸 棉酚。搖勻后分相，將乙醚相水洗兩次，干燥并過濾。減壓蒸餾到20mL,加40mL95W々乙 醇，冷卻至15-20 。C,加30 g水。10 min后加10 mL水水。攪拌，放置10 min后用古氏 漏斗過濾，用1: 1的乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗，最后用己烷洗滌。先在 室溫干燥，然后在70 'C的真空干燥箱中干燥16 h。將制備的棉酚置于密封瓶中，在冰箱中 保存。所得棉酚經(jīng)檢測(cè)，其純度為99. 60%左右。
實(shí)施例2
一種不育劑的仿生合成方法，主要包括如下步驟
i— n,縮合反應(yīng)
將3. 8 g NaOH溶于30 raL無水苯中，制成苛性堿苯溶液。將27 g 丁二酸二乙酯和11 g 2-異丙基-3,4-二曱氧基-苯曱醛溶于50 mL苯中。然后，在堿性苯溶液不斷攪拌下加入上迷
10混合液。將混合物在45。C加熱1. 5h后，力。0. 75 mL乙醇。冷卻后加入適量水，用乙酸萃取。 將水相酸化后，再用乙醚萃取。合并兩份乙醚萃取液，用250 mL 6°/ 的碳酸鈉水溶液萃取。 水相用稀鹽酸化，在乙醚相中得到油狀產(chǎn)物，在無水硫酸鈉上面干燥。如蒸發(fā)掉乙醚，可得 14. 2 g油狀半醚產(chǎn)品(II);
II—ffl, IV， 環(huán)化與皂化，形成萘環(huán)結(jié)構(gòu)
稱量上述制成的半醚產(chǎn)品14. 2 g，并加63. 5 mL醋酸，63. 5 mL醋酸酐和3 g醋酸鈉?；?流5 h后，將淺黃溶液在通氧的情況下蒸餾，所得殘留物用100 mL 5%的碳酸鈉處理，所得 水相再用乙醚萃取，并在硫酸鈉上面千燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即環(huán)化得到的產(chǎn)物為l-羥基-5-異丙基-6,7-二曱氧基-3-萘甲酸(III)。將m用350 mL曱醇和350 mL 10%NaOH進(jìn)行 皂化處理，回流三小時(shí)。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得10.6 g 3-羧基-5-異丙基-6,7-二甲氧基-1-萘酚 (IV),在苯中重結(jié)晶可得到更純產(chǎn)品；
IV — V, 還原生成3-羥曱基-5-異丙基-6, 7-二甲氧基-l-萘酚
將4 g氬化鋁鋰溶于200 mL無水醚中，向此溶液中逐滴加入4. 5 g 3-羧基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚，使混合物回流80 min,放置過夜。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀 鹽酸酸化。兩相分離后，乙醚相水洗兩次并在無水^樣酸鈉上面干燥。用蒸汽浴除去乙酸，殘 余物在苯中重結(jié)晶，得3. 9 g產(chǎn)品3-羥甲基-5-異丙基-6, 7-二甲氧基-l-萘酚(V);
V —VI,生成3-曱基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚
0. 15 g吸附了鈀的活性碳置于35 mL曱醇中，向其中加入0. 5 g ( V )在65 mL甲醇中 的溶液。將1滴濃鹽酸加到1 mL水中，加到上面曱醇溶液中。在低壓氫化器中加氬處理15 min。 加入無水硫酸鈉，并抽濾。用蒸汽浴除去曱醇，再經(jīng)氯仿-石油醚(30~60 'C)重結(jié)晶，得 0.192 g 3-曱基-5-異丙基-6,7-二甲氧基-l-萘酚(VI);
VI —VU,偶合生成雙萘化合物
將0.2.g上述產(chǎn)物VI置于試管中，在油浴中加熱到150 'C。溫度可升至215 °C,持續(xù) 20 min。產(chǎn)物可在苯-甲醇中重結(jié)晶，得到雙萘化合物(VII);
VII —Yffl合成阿樸棉酚六甲基醚
將上述所得產(chǎn)品VII溶于25 mL純化過的二氧雜環(huán)己烷中，力。5 mL含有0.49 g KOH的 溶液，再加l. lg疏酸二甲酯，(CH30)2S02。在回流條件下加熱使反應(yīng)完成((用石遂試紙檢 驗(yàn)呈中性)；冷卻后加水，并用二氯曱烷萃??；有機(jī)相用水洗數(shù)次并在無水硫酸鈉上干燥，然 而用蒸汽浴除掉二氯甲烷。殘余物用25 mL乙醚溶解。得O. 1 g阿樸棉酚六曱基醚(V11I);
VIII —IX,與BBr3作用，去甲基生成阿樸棉醚
在250mL的圓底燒瓶中放入15g阿樸棉酚六甲基醚(VIII),三倍克分子當(dāng)量的三溴化硼 從一個(gè)漏斗緩慢加入。將圓底燒瓶在水浴加熱40 min,反應(yīng)完成后，將混合物蒸流除去CH3 Br,用少量10%的氳氧化鈉水解產(chǎn)物。用稀鹽酸中和酸化后用乙醚萃取，用無水硫酸鎂干燥。 蒸餾除去乙醚，進(jìn)一步精餾得到阿樸棉酚，即產(chǎn)品IX;IX —X合成雙苯胺基棉盼
在縮合反應(yīng)器中加入7 gN,N'二苯基曱脒及5 g阿樸棉酚，混合均勻。于130 'C加熱 六小時(shí)，力。16 mL 10%的氬氧化鈉水溶液。將反應(yīng)產(chǎn)生的苯胺，C6H5NH2，用蒸汽蒸餾掉。溶 液冷卻后，將未反應(yīng)的N, N' -二苯基甲脒過濾并酸化所得濾液。用氯仿萃取雙苯胺基棉酚， 先用l(W的醋酸洗滌，再用5°/。的醋酸洗滌，最后用水洗滌。將有機(jī)相用氫硫化鈉處理，蒸發(fā) 掉氯仿得殘余物溶于己烷中，重結(jié)晶，制得雙苯胺基棉酚(X);
X—XI，水解制醋酸棉酚
稱5 g雙苯胺基棉酚，在75 mL乙醚和75 mL水醋酸的混合液中懸浮，用冰浴冷卻至18 ~ 20'C,在攪拌下加9 mL濃硫酸。稍后加20 mL蒸餾水，混杏后靜置10 min,沉淀出醋酸棉 酚，用古氏漏斗過濾并抽干。為得到更純的產(chǎn)物，可在乙醚-水中重結(jié)晶，最后在冰醋酸中 沉淀出醋酸棉酚(XI);
從醋酸棉酚制成純棉酚方法如下
在分液漏斗中加入60 raL乙醚和110 mL含有0. 035 g亞硫酸氫鈉的蒸餾水，加5g醋酸 棉盼。搖勻后分相，將乙醚相水洗兩次，干燥并過濾。減壓蒸餾到20 mL,加40mL95。/。的乙 醇，冷卻至15~20 'C,力。30 g冰。10 min后加10 mL冰 K。攪拌，放置20 min后用古氏 漏斗過濾，用1: 1的乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗，最后用己烷洗滌。先在 室溫干燥，然后在70 。C的真空干燥箱中干燥17 h。將制備的棉酚置于密封瓶中，在冰箱中 保存。所得棉朌經(jīng)檢測(cè)，其純度為99.6%左右。
實(shí)施例3
一種不育劑的仿生合成方法，主要包括如下步驟
i— n ，縮合反應(yīng)
將3. 8 g NaOH溶于30 mL無水苯中，制成苛性堿苯溶液。將27 g 丁二酸二乙酯和11 g 2-異丙基-3,4-二甲氧基-苯甲搭溶于50 mL笨中。然后，在石成性苯溶液不斷攪拌下加入上述 混合液。將混合物在55。C加熱1 h后，加O. 75 mL乙醇。冷卻后加入適量水，用乙醚萃取。 將水相酸化后，再用乙醚萃取。合并兩份乙醚萃取液，用250 mL 5°/。的碳酸鈉水溶液萃取。 水相用稀鹽酸化，在乙醚相中得到油狀產(chǎn)物，在無水硫酸鈉上面干燥。如蒸發(fā)掉乙醚，可得 14.2 g油狀半醚產(chǎn)品(II);
II—III, IV， 環(huán)化與急化，形成萘環(huán)結(jié)構(gòu)
稱量上述制成的半醚產(chǎn)品14. 2 g,并加63. 5 mL醋酸，63. 5 mL醋酸酐和3 g醋酸鈉。回 流4 h后，將淺黃溶液在通氧的情況下蒸餾，所得殘留物用100 mL 5%的碳酸鈉處理，所得 水相再用乙醚萃取，并在硫酸鈉上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即環(huán)化得到的產(chǎn)物為l-羥基-5-異丙基-6， 7-二曱氧基-3-萘?xí)跛?III )。將III用350 mL曱醇和350 mL 10WiaOH進(jìn)行 皂化處理，回流三小時(shí)。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得10.6 g 3-羧基-5-異丙基-6,7-二曱氧基-l-萘酚(IV),在苯中重結(jié)晶可得到更純產(chǎn)品；
IV— V，還原生成3-羥曱基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-l-萘酚
將4 g氫化鋁鋰溶于200 mL無水醚中，向此溶液中逐滴加入4. 5 g 3-羧基-5_異丙基-6, 7-二甲氧基-l-茶酚，使混合物回流110 min,放置14h。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀 鹽酸酸化。兩相分離后，乙醚相水洗兩次并在無水^L酸鈉上面千燥。用蒸汽浴除去乙醚，殘 余物在苯中重結(jié)晶，得3. 9 g產(chǎn)品3-羥甲基-5-異丙基-6， 7-二甲氧基-l-萘酚(V);
V— VI，生成3-曱基-5-異丙基-6，7-二曱氧基-1-萘酚 ， 0. 15 g吸附了鈀的活性碳置于35 niL甲醇中，向其中加入0. 5 g ( V )在65 mL曱醇中
的溶液。將1滴濃鹽酸加到lmL水中，加到上面曱醇溶液中。在低壓氫化器中加氫處理25min。 加入無水硫酸鈉，并抽濾。用蒸汽浴除去曱醇，再經(jīng)氯仿-石油醚(30 - 60 。C)重結(jié)晶，得 0. 192 g 3-曱基-5-異丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚(VI);
VI— VII,偶合生成雙萘化合物
將O. 2g上迷產(chǎn)物VI置于試管中，在油浴中加熱到150 。C。溫度可升至215 。C,持續(xù) 20 min。產(chǎn)物可在苯-甲醇中重結(jié)晶，得到雙萘化合物(VII); ,
VII —VIII合成阿樸棉酚六曱基醚
將上迷所得產(chǎn)品VII溶于25 mL純化過的二氧雜環(huán)己烷中，力q 5 mL含有0.49 g KOH的 溶液，再加l. 1 g硫酸二曱酯，(CH30)2S02。在回流條件下加熱使反應(yīng)完成(用石,露試紙檢 驗(yàn)呈中性)；冷卻后加水，并用二氯甲烷萃??；有機(jī)相用水洗數(shù)次并在無7jc硫酸鈉上干燥，然 而用蒸汽浴除掉二氯甲烷。殘余物用25 mL乙醚溶解。得O. 1 g阿樸棉酚六甲基醚(V1II);
VIII — IX，與BBr3作用，去曱基生成阿樸棉醚
在250mL的圓底燒瓶中放入15g阿樸棉酚六曱基醚(VIII),三倍克分子當(dāng)量的三溴化硼 從一個(gè)漏斗緩慢加入。將圓底燒瓶在水浴加熱40 min,反應(yīng)完成后，將混合物蒸流除去ch3 Br,用少量10%的氫氧化鈉水解產(chǎn)物。用稀鹽酸中和酸化后用乙醚萃取，用無7jC硫酸鎂干燥。 蒸餾除去乙醚，進(jìn)一步精餾得到阿樸棉酚，即產(chǎn)品IX;
IX— X合成雙苯胺基棉酚
在縮合反應(yīng)器中加入7 gN,N'二笨基甲瞇及5 g阿樸棉酚，混合均勾。于130 。C加熱 六小時(shí)，加16 mL 10%的氫氧化鈉水溶液。將反應(yīng)產(chǎn)生的苯胺，C6H;NH2,用蒸汽蒸餾掉。溶 液冷卻后，將未反應(yīng)的N, N'-二苯基甲脒過濾并酸化所得濾液。用氯仿萃取雙苯胺基棉酚， 先用10%的醋酸洗滌，再用5%的醋酸洗滌，最后用水洗滌。將有^L相用氫^/f匕鈉處理，蒸發(fā) 掉氯仿得殘余物溶于己烷中，重結(jié)晶，制得雙苯胺基棉酚(X);
X— XI,水解制醋酸棉酚
稱5 g雙苯胺基棉酚，在75 mL乙醚和75 mL冰醋酸的混合液中懸浮，用冰浴冷卻至18 ~ 20°C,在攪拌下加9 mL濃硫酸。稍后加20 mL蒸餾水，混合后靜置30 rain,沉淀出醋酸棉 酚，用古氏漏斗過濾并抽干。為得到更純的產(chǎn)物，可在乙醚-水中重結(jié)晶，最后在冰醋酸中
13沉淀出醋酸棉酚(XI);
從醋酸棉酚制成純棉酚方法如下
在分液漏斗中加入60 mL乙醚和130 mL含有0. 035 g亞硫酸氫鈉的蒸餾水，力。5g醋酸 棉酚。搖勻后分相，將乙醚相水洗兩次，干燥并過濾。減壓蒸餾到20 mL，加40mL95。/i的乙 醇，冷卻至15~20 。C,加30 g冰。10 min后加10 mL冰水。攪拌，放置10 min后用古氏 漏斗過濾，用1: 1的乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗，最后用己烷洗滌。先在 室溫干燥，然后在70 'C的真空千燥箱中干燥18h,將制備的棉酚置于密封瓶中，在水箱中保 存。所得棉酚經(jīng)檢測(cè)，其純度為99. 60%左右。
實(shí)施例4
一種不育劑的仿生合成方法，主要包括如下步驟 I — II,縮合反應(yīng)
將4 g NaOH溶于30 mL無水苯中制成苛性堿苯溶液。將28 g 丁二酸二乙酯和12 g 2-異丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛溶于52.5 mL苯中。然后，在堿性苯溶液不斷攪拌下加入上述 混合液。將混合物在50 'C加熱lh后，加O. 8 mL乙醇。冷卻后加入適量水，用乙醚萃取。 將水相酸化后，再用乙醚萃取。合并兩份乙酸萃取液，用250 mL 4'/。的碳酸鈉水溶液萃取。 水相用稀鹽酸化，在乙瞇相中得到油狀產(chǎn)物，在無水石克酸鈉上面干燥。如蒸發(fā)掉乙醚，可得 14. 88 g油狀半醚產(chǎn)品(II);
n—ni, iv, 環(huán)化與皂化，形成萘環(huán)結(jié)構(gòu)
稱量上述制成的半醚產(chǎn)品14. 88 g，并加67 mL醋酸，67 mL醋酸酐和3 g醋酸鈉。回流5 h后，將淺黃溶液在通氧的情況下蒸餾，所得殘留物用102 mL 4%的碳酸鈉處理，所得水相再 用乙醚萃取，并在硫酸鈉上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即環(huán)化得到的產(chǎn)物為1-羥基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-3-萘?xí)跛?III )。將III用345 mL甲醇和345 mL IO歸H進(jìn)行急化處理， 回流三小時(shí)。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得11.2 g的3-羧基-5-異丙基-6,7-二曱氧基 -l-萘盼(IV)，在苯中重結(jié)晶可得到更純產(chǎn)品；
IV — V, 還原生成3-羥曱基-5-異丙基-6， 7-二曱氧基-l-萘酚
將3g氳化鋁鋰溶于150aiL無水醚中，向此溶液中逐滴加入3. 4 g 3-羧基-5-異丙基-6, 7-二甲氧基-l-萘酚，使混合物回流110 min,放置15h。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀 鹽酸酸化。兩相分離后，乙醚相水洗兩次并在無7jc硫酸鎂上面干燥。用蒸汽浴除去乙醚，殘 余物在苯中重結(jié)晶，得2.93 g產(chǎn)品3-羥曱基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚(V); V—VI,生成3-曱基-5-異丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚
0. 3 g吸附了鈀的活性碳置于70 mL曱醇中，向其中加入l g(V)在128 mL甲醇中的 溶液。將1滴濃鹽酸加到1 mL水中 > 加到上面曱醇溶液中。在低壓氮化器中加氬處理20 rain。 加入無水硫酸鈉，并抽濾。用蒸汽浴除去曱醇，再經(jīng)氯仿-石油醚(30~60 。C)重結(jié)晶，得0. 38 g 3-甲基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-l-萘酚(VI ); VI—VII,偶合生成雙萘化合物
將O. 2 g上述產(chǎn)物VI置于試管中，在油浴中加熱到150 'C。溫度可升至215 'C,持續(xù) 20 min。產(chǎn)物可在苯-甲醇中重結(jié)晶，得到雙萘化合物(VII);
VII —合成阿樸棉酚六甲基醚
將產(chǎn)品VII溶于50 mL純化過的二氧雜環(huán)己烷中，力。10 mL10y。的K0H的溶液，再加2. 2g 硫酸二曱酯，(CH30)2S02。在回流條件下加熱使反應(yīng)完成(用石蕊試紙檢驗(yàn)呈微酸性)；冷卻 后加水，并用二氯曱烷萃?。挥袡C(jī)相用水洗數(shù)次并在無水硫酸鈉上干燥，然而用蒸汽浴除掉 二氯甲烷。殘余物用50 raL乙醚溶解，阿樸棉酚六曱基醚(V111);
VIII —IX，與BBr3作用，去曱基生成阿樸棉醚
在250mL的圓底燒瓶中放入30g阿樸棉酚六甲基醚(VIII),三倍克分子當(dāng)量的三溴化硼 從一個(gè)漏斗緩慢加入。將圓底燒瓶在水浴加熱40 min，反應(yīng)完成后，將混合物蒸流除去CH3 Br，用少量10%的氫氧化鈉水解產(chǎn)物。用稀鹽酸中和酸化后用乙醚萃取，用無水硫酸鎂干燥。 蒸餾除去乙醚，進(jìn)一步精餾得到阿樸棉酚，即產(chǎn)品IX;
IX— X合成雙苯胺基棉酚
在縮合反應(yīng)器中加入14 gN， N'二苯基甲脒及10 g阿樸棉酚，混合均勻。于120 'C加 熱7小時(shí)，反應(yīng)同時(shí)加30 mL 10%的氫氧化鈉水溶液；將反應(yīng)產(chǎn)生的苯胺用蒸汽蒸餾掉；溶 液冷卻后，將未反應(yīng)的N, N'-二苯基曱脒過濾并酸化所得濾液，用氯仿萃取雙苯胺基棉酚， 先用1W的醋酸洗滌，再用5%的醋酸洗滌，最后用水洗滌，將有機(jī)相用氬石克化鈉處理，蒸發(fā) 掉氯仿得殘余物溶于己烷中，重結(jié)晶> 制得雙苯胺基棉酴(X);
X— XI，水解制醋酸棉酚
稱10 g雙苯胺基棉酚，在145 mL乙醚和145 mL冰醋酸的混合液中懸浮，用冰浴冷卻 至18 - 20°C ,在攪拌下加18 mL濃硫酸。稍后加40 mL蒸餾水，混合后靜置15 min,沉淀出 醋酸棉酚，用古氏漏斗過濾并抽干。為得到更純的產(chǎn)物，可在乙醚-水中重結(jié)晶，最后在冰 醋酸中沉淀出醋酸棉酚(XI)。所得醋酸棉酚經(jīng)檢測(cè)，其純度為99%以上。
從上述各個(gè)實(shí)施例可以看到，采用本方法制得的棉酚或醋酸棉酚，其純度都遠(yuǎn)高于采用 現(xiàn)有的提取工藝，且更加方便可行。
權(quán)利要求
1. 一種不育劑的仿生合成方法，其特征在于所采用的具體合成工藝如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不育劑的仿生合成方法，其特征在于其中每個(gè)步驟具體操作 如下其中各成分均為重量份，I — II ，縮合反應(yīng)將1份N a 0H溶于7. 5-8. 5份的無水苯中，制成苛性堿苯溶液；將7-8份的丁二酸二乙 酯和2. 5-3. 5份的2-異丙基-3, 4-二甲氧基-苯曱醛溶于13-14份的苯中，然后在堿性苯溶液 不斷攪拌下加入上述混合液；將混合物在在45-55。C加熱0. 5-1. 5h后，加入0. 1-0. 3份的乙 醇；冷卻后加入適量水，用乙醚萃??；將氷相酸化后，再用乙醚萃??；合并兩份乙醚萃取液， 用64-66份4-7%的碳酸鈉水溶液萃取；水相用稀鹽酸化，在乙醚相中得到油狀產(chǎn)物，在干燥 劑上面干燥，蒸發(fā)掉乙醚，可得油狀半醚產(chǎn)品(II);II — ni, IV, 環(huán)化與急化，形成萘環(huán)結(jié)構(gòu)取上述制成的半醚產(chǎn)品(II)l份，并加4.3-4.6份的醋酸，4.3-4.6份的醋酸酐和 0. 15-0. 25份的醋酸鈉，回流3-5h后,將淺黃溶液在通氧的情況下蒸餾，所得殘留物用7. 1-7. 2 份的4-7%的碳酸鈉溶液處理，所得水相再用乙醚萃取，并在干燥劑上面千燥，最后用蒸汽浴 除掉乙醚，即環(huán)化得到的產(chǎn)物為1-羥基-5-異丙基-6,7-二曱氧基-3-萘?xí)跛?III ),將III用 24-25份的曱醇和24-25份的10%NaOH進(jìn)行皂化處理，回流2. 5-3. 5h,用蒸汽浴去除曱醇， 水相用稀鹽酸化后得3-羧基-5-異丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚(IV); IV — V,還原生成3-羥甲基-5-異丙基-6， 7-二曱氧基-l-萘酚將1份氫化鋁鋰溶于48-52份無水乙醚中，向此溶液中逐滴加入1. 1-1. 2份的3-羧基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-l-萘酚(IV),使混合物回流80-110 min,放置10-15h;向此乙醚溶液 中逐滴加水，然后用稀鹽酸酸化，兩相分離后，乙醚相水洗兩次并在千燥劑上面干燥，用蒸 汽浴除去乙醚，殘余物在苯中重結(jié)晶，得產(chǎn)品3-羥甲基-5-異丙基-6， 7-二甲氧基-1-萘酚(V);V —VI,生成3-曱基-5-異丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚取1份吸附了鈀的活性碳置于230-235份的甲醇中，向其中加入3-3. 5份的(V )并再 次添加430_435份的曱醇；將1 _2滴濃鹽酸加到6. 5-6. 8份的水中，加到上述的甲醇溶液中， 在低壓氫化器中加氫處理20-25 min,加入千燥劑并抽濾；用蒸汽浴除去曱醇，再經(jīng)氯仿-石油醚(30~ 60 。C )重結(jié)晶，得3-甲基-5-異丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚(VI);VI—VII，偶合生成雙萘化合物將1份上述產(chǎn)物VI置于試管中，在油浴中加熱到150 'C-215 。C,持續(xù)15-25 min,產(chǎn) 物在苯-曱醇中重結(jié)晶，制得產(chǎn)物雙萘化合物(VII); VII — VIII合成阿樸棉酚六曱基醚將上述產(chǎn)品VII溶于1-1. 5份純化過的二氧雜環(huán)己烷中，加0. 15-0. 25份IO猛OH的溶液， 再加0. (M-0. 045份的硫酸二曱酯；在回流條件下加熱使反應(yīng)完成(用石蕊試紙檢驗(yàn)呈中性或 微酸性)；冷卻后加水，并用二氯曱烷萃??；有機(jī)相用水洗數(shù)次并在干燥劑上干燥，然而用蒸 汽浴除掉二氯曱烷，殘余物用l份的乙醚溶解，得阿樸棉酚六曱基醚(VIII);VIII-IX,與BBr3作用，去甲基生成阿樸棉醚在反應(yīng)容器中放入阿樸棉酚六曱基醚(VH1),將三倍克分子當(dāng)量的三溴化硼從一個(gè)漏斗 緩慢加入,將反應(yīng)容器在水浴加熱35-45min,反應(yīng)完成后，將混合物蒸餾除去CH3Br，用10%的氫氧化鈉水解產(chǎn)物，用稀鹽酸中和酸化后用乙醚萃取，用干燥劑干燥，蒸餾除去乙 醚，進(jìn)一步精餾得到阿樸棉酚，即產(chǎn)品IX;IX- X合成雙苯胺基棉酚在縮合反應(yīng)器中加入1份N, N'二苯基曱脒和0. 7-0. 75份的阿樸棉酚，混合均勻，于 120-135 。C加熱5-7小時(shí)，同時(shí)加15-18 mL 10%的氫氧化鈉水溶液，將反應(yīng)產(chǎn)壬的苯胺，用 蒸汽蒸餾掉；溶液冷卻后，將未反應(yīng)的N, N'-二苯基甲脒過濾并酸化所得濾液，用氯仿萃取 雙苯胺基棉酚，之后先用10°/。的醋酸洗滌，再用5%的醋酸洗滌，最后用水洗滌；將有機(jī)相用 氫硫化鈉處理，蒸發(fā)掉氯仿得殘余物溶于己烷中，重結(jié)晶，制得雙苯胺基棉酚(X);X— xi，水解制醋酸棉酚取1份雙苯胺基棉酚，在25-30份乙醚和冰醋酸體積比1: 1的混合液中懸浮，冷卻至 18 ~ 20°C ,在攪拌下加1. 5-1. 8份的濃硫酸，稍后加4-4. 5份的蒸餾水，混合后靜置10 min, 沉淀出醋酸棉酚，過濾并抽干即可得到醋酸棉酚(XI);從醋酸棉酚制成純棉酚方法在分液漏斗中加入1份乙醚和2份含有0. 003。/。的亞硫酸氬鈉溶液，力。(T. 08-0. 085份的 醋酸棉酚，搖勻后分相，將乙醚相水洗兩次，干燥并過濾；減壓蒸餾到原乙醚量的1/3,加 原乙醚量的2/3的95%的乙醇，冷卻至15~20 。C,之后再用水水冷卻并攪拌，放置10-15min 后過濾，用乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗滌，最后用己烷洗滌，干燥后即可 得到純棉酚。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的千燥劑為無水硫酸鈉或無7K硫酸鎂或其混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的酸化過程采用稀鹽酸酸化。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述X — XI水解制醋酸棉酚過程 中，將所得的醋酸棉酚在乙酸-水中重結(jié)晶，最后在冰醋酸中沉淀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述從醋酸棉酚制成純棉酚方法 中，最終產(chǎn)物先在室溫干燥，然后在70 。C的真空干燥箱中千燥14-16h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的碳酸鈉溶液其重量百分比 為5%。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種不育劑的仿生合成方法，該方法以2-異丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛為起始原料，經(jīng)過縮合、環(huán)化與皂化等反應(yīng)后，最終制得可作為雄性不育劑的棉酚；該方法改變了只能從天然棉植株中提取制得棉酚的現(xiàn)狀，開創(chuàng)了一條人工合成棉酚的道路，其所得的棉酚純度較高，產(chǎn)品的收率較之現(xiàn)有的生物提取方法有了極大的提高。
文檔編號(hào)C07C47/57GK101475454SQ200810237760
公開日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
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