專利名稱：維偌帕地(varespladib)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制備方法，尤其涉及維偌帕地(varespladib)的制備方法。 背景技術(shù)：
維偌帕地(varespladib)是一個(gè)吲哚類衍生物，其化學(xué)名為(3_氨乙二酰 基-1-芐基-2-乙基-IH-吲哚-4-氧)-乙酸。最新研究表明，維偌帕地(varespladib) 為分泌型磷酸酯酶2選擇性抑制劑，能顯著降低分泌型磷酸酯酶2及LDL-C的水平。尤為 重要的是，維偌帕地(varespladib)能顯著減少小而密LDL-C，并降低LDL-C被氧化的程度。
其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 W001/44185, EP0675110 和 JMC 2006，49 (10)，2858 等分別公開 了維偌帕地 (varespladib)的制備方法。W001/44185中采用如下方法(schemel)合成維偌帕地(varespladib)。 從化合物B到D中使用了較昂貴的烯丙基三苯基溴化膦，且B到F的總產(chǎn)率低，只 有14%，投料量也較小，不適合大量制備。從D到E的制備條件需要用到高壓設(shè)備，操作不 便，增加了反應(yīng)的危險(xiǎn)性，不利于大量制備。ΕΡ0675110中采用如下方法(scheme2)合成了維偌帕地(varespladib)。 在吲哚環(huán)的合成過程中連續(xù)多步尤其是最后幾步產(chǎn)率低，操作比較復(fù)雜，路線長， 制備成本高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。JMC 2006，49 (10)，2858采用如下方法(scheme3)合成了維偌帕地 (varespladib)。 在從化合物5到6的合成中，產(chǎn)率低，只有30%左右。在從化合物5到4的合成 中，選擇性的脫芐基，產(chǎn)率低，只有40%左右。制備成本高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種維偌帕地(varespladib)的新合成方法，具有總產(chǎn) 率高，操作簡便，合成成本低的優(yōu)點(diǎn)。為了達(dá)到上述要求，維偌帕地(varespladib)制備方法的技術(shù)方案是以廉價(jià)的 4-羥基吲哚為起始原料，羥基保護(hù)后，用苯磺酰基保護(hù)N原子，從而在吲哚的2位上上乙酰 基，經(jīng)還原脫保護(hù)后得到2-乙基_4羥基吲哚，在羥基上引入乙酸叔丁酯，N用芐基保護(hù)后 吲哚3位上經(jīng)草酰氯?；蟀苯?，最后水解叔丁酯得到維偌帕地(varespladib)。其合成路 線(scheme4)如下 Scheme4 本合成方法的各步驟具體描述如下步驟1 以碳酸鉀做堿，4-羥基吲哚與溴化芐在丙酮中，與回流溫度下反應(yīng)，反應(yīng) 結(jié)束后，過濾，經(jīng)柱層析得到4-芐氧基-IH-吲哚(II)。步驟2 化合物(II)在N，N-二甲基甲酰胺中經(jīng)氫化鈉做堿和苯磺酰氯反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，水洗除去N，N-二甲基甲酰胺，減壓除去溶劑，石油醚攪洗得到1-苯磺?；?4-芐氧基-IH-吲哚(III)。步驟3 以四氫呋喃做溶劑，化合物(III)在_78°C下和正丁基鋰反應(yīng)生成負(fù)離子， 再和乙酸酐反應(yīng)得到化合物(IV)，反應(yīng)結(jié)束后，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中淬滅反應(yīng)，萃取得 到粗品經(jīng)柱層析得到2-乙?；?1-苯磺?；?4-芐氧基-IH-吲哚(IV)。步驟4:化合物(IV)在四氫呋喃中，經(jīng)四氫鋁鋰還原得到化合物(V)。反應(yīng) 結(jié)束后加入水，堿，淬滅四氫鋁鋰，濃縮得到粗品后經(jīng)柱層析得到1-(4_芐氧基-IH-吲 哚-2-基)-乙醇(V)0步驟5 化合物(V)在吡啶中和乙酸酐反應(yīng)得到1-(4_芐氧基-IH- 口引 哚-2-基)-乙酯(VI)。步驟6 化合物(VI)在甲醇中以Pd/C為催化劑氫化，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)柱層析純化得 到2-乙基-4-羥基吲哚(VII)。步驟7 化合物(VII)和溴乙酸叔丁酯以碳酸鉀做堿在丙酮中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng) 柱層析純化得到(2-乙基-IH-吲哚-4-氧)-乙酸叔丁酯(VIII)。步驟8 化合物(VIII)在N，N-二甲基甲酰胺中經(jīng)氫化鈉做堿和溴化芐反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后，水洗除去N，N-二甲基甲酰胺，組品經(jīng)柱層析純化得到1-芐基-2-乙基-IH-口引 哚-4-氧)_乙酸叔丁酯(IX)。步驟9 化合物(IX)在二氯甲烷中和草酰氯反應(yīng)，然后通氨氣，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)柱層 析純化得到(3-氨乙二?；?1-芐基-2-乙基-IH-吲哚-4-氧)-乙酸叔丁酯⑴。步驟10 化合物⑴在二氯甲烷中由三氟乙酸水解，經(jīng)乙醇攪洗得到(3-氨乙二 ?；?I-芐基-2-乙基-IH-吲哚-4-氧)-乙酸(I)，即維偌帕地(varespladib)。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施例對該發(fā)明作進(jìn)一步的描述。實(shí)施例1 4-芐氧基-IH-吲哚(II)的制備 在500ml三口瓶中加入4-羥基吲哚(10. Og, 0. 0752mol)，用300ml丙酮溶解，再加 入碳酸鉀粉末(31. Ig, 0. 226mol)，機(jī)械攪拌下加入溴化芐(15. 3g，0. 0902mol)，升溫回流， TLC監(jiān)測反應(yīng)完成后停止反應(yīng)。冷卻，過濾，蒸干濾液，20%乙酸乙酯/石油醚柱層析，得純 品 13. 0g，產(chǎn)率 77. 5%。實(shí)施例2 1-苯磺?；?4-芐氧基-IH-吲哚(III)的制備 在250ml 單口瓶中加入 4_ 芐氧基 _1Η_ 吲哚(II) (10. Og，0. 0448mol)，用 IOOml N，N-二甲基甲酰胺溶解，磁力攪拌，冰水浴下加入氫化鈉(60%，2. 15g，0.0537mol)，加入 苯磺酰氯(9.47g，0.0537mol)，撤去冰浴后于25°C下攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成后停止反應(yīng)。 反應(yīng)液倒入300ml冰水中，加入200ml乙酸乙酯，靜置，分出有機(jī)層，有機(jī)層用300ml水洗 兩遍，200ml飽和食鹽水洗一遍，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到一油狀液體，攪拌下加入 300ml石油醚，有大量固體析出，過濾，濾餅用IOOml石油醚洗，真空干燥后，得到淡黃色固 體 12. 0g，產(chǎn)率 80. 0%o實(shí)施例3 2-乙?；?1-苯磺?；?4-芐氧基-IH- B引哚(IV)的制備 在250ml單口瓶中加入1_苯磺?；鵢4_芐氧基-IH-吲哚(III) (10. Og, 0. 0275mol)，用四氫呋喃(IOOml)溶解，在-78 °C下加入2. 5M的丁基鋰正己烷溶液 (13. 2ml, 0. 0331mol)，攪拌30分鐘，再加入乙酸酐(3. 65g，0. 0358mol)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成 后停止反應(yīng)。反應(yīng)液倒入200ml飽和碳酸氫鈉溶液中，加入200ml乙酸乙酯，靜置，分出有 機(jī)層，有機(jī)層用50ml水洗兩遍，50ml飽和食鹽水洗一遍，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到一 油狀液體。20%乙酸乙酯/石油醚柱層析，得白色固體。(Rf = 0.3，乙酸乙酯/石油醚)實(shí)施例4:1-(4-芐氧基-IH-吲哚-2-基)-乙醇(V)的制備 在250ml三口瓶中加入四氫鋁鋰(1. 93g，0. 0506mol)，冰水浴下加入四氫呋喃 (25ml)，加入2-乙酰基-1-苯磺?；?4-芐氧基-IH-吲哚(IV) (4. IOg, 0. OlOlmol)的四 氫呋喃溶液(IOOml)后加熱回流，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成后停止反應(yīng)。冷卻到0°C，攪拌下依次 加入2ml水，4ml IM的氫氧化鈉水溶液，10. Og無水硫酸鎂，過濾，濾液濃縮，得到一油狀液 體，30%乙酸乙酯/石油醚柱層析，得到純品2. 25g，產(chǎn)率83. 3%。實(shí)施例5 乙酸1- (4-芐氧基-IH- B引哚_2_基)-乙酯(VI)的制備 在250ml單口瓶中加入1_ (4_芐氧基-IH-吲哚_2_基)-乙醇(V) (5. OOg, 0.0187mol)，用IOOml吡啶溶解，加入乙酸酐(2. 29g，0. 0225mol)，室溫?cái)嚢瑁琓LC監(jiān)測反應(yīng) 完成后停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入200ml乙酸乙酯中，用0. 5N鹽酸洗至酸性后，用IOOml飽 和食鹽水洗一遍，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到一油狀液體5. 70g，產(chǎn)率98. 6%。實(shí)施例6 2-乙基-4-羥基吲哚(VII)的制備 在IOOml單口瓶中加入乙酸1-(4-芐氧基-IH-吲哚-2-基)-乙酯(VI) (2. 55g， 0. 00824mol)，用40ml甲醇溶解，加入Pd/C(2. 55g，含水量70% )通氫氣，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成 后停止反應(yīng)。墊硅藻土，過濾，濾液濃縮，得到一油狀液體，20 %乙酸乙酯/石油醚柱層析， 得到純品1.2(^，產(chǎn)率92.3%。實(shí)施例7 (2-乙基-IH-吲哚-4-氧)_乙酸叔丁酯(VIII)的制備 在IOOml 三口瓶中加入 2-乙基 _4_ 羥基吲哚(VII) (2. OOg, 0. 0124mol)，用 60ml 丙酮溶解，再加入碳酸鉀粉末(5. 13g，0.0372mol)，機(jī)械攪拌下加入溴乙酸叔丁酯(2. 89g， 0.0149mol)，升溫回流，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成后停止反應(yīng)。冷卻，過濾，蒸干濾液，10%乙酸乙 酯/石油醚柱層析，得純品2. 90g,產(chǎn)率85. 3%。實(shí)施例8 (1-芐基-2-乙基-IH-吲哚-4-氧)-乙酸叔丁酯(IX)的制備 在50ml單口瓶中加入(2-乙基-IH-吲哚-4-氧)-乙酸叔丁酯(VIII) (1. 20g， 0.0363mol)，用18mlN，N-二甲基甲酰胺溶解，磁力攪拌下慢慢加入氫化鈉(60%，0. 170g，0. 0436mol)，再加入溴化芐(0. 740g,0. 0436mol)，撤去冰浴后于25°C下攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng) 完成后停止反應(yīng)。反應(yīng)液倒入50ml冰水中，加入50ml乙酸乙酯，靜置，分出有機(jī)層，有機(jī) 層用50ml水洗兩遍，20ml飽和食鹽水洗一遍，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到一油狀液體， 5%乙酸乙酯/石油醚柱層析，得純品1.4(^，產(chǎn)率93.3%。實(shí)施例9:(3-氨乙二?；?1-芐基-2-乙基-IH-吲哚_4_氧)-乙酸叔丁酯⑴的制備 在50ml三口瓶中加入(1_芐基_2_乙基-IH-吲哚_4_氧)-乙酸叔丁酯(IX) (0. 960g，0. 00263mol)，用15ml 二氯甲烷溶解，冰水浴下加入草酰氯(0. 460g，0. 00368mol) 的二氯甲烷溶液(5ml)。TLC監(jiān)測原料消失后，向反應(yīng)液中通氨氣，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成后撤 去氨氣，反應(yīng)液倒入50ml水中，分出有機(jī)相，水相用50ml 二氯甲烷萃取兩遍，合并有機(jī)相， 有機(jī)相用20ml飽和食鹽水洗一遍，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到黃色固體，乙酸乙酯柱 層析，得純品1.078，產(chǎn)率97.3%。實(shí)施例10 (3-氨乙二?；?1-芐基-2-乙基-IH-卩引哚_4_氧)-乙酸的制備 在50ml單口瓶中加入(3_氨乙二?；S基_2_乙基-IH-吲哚_4_氧)-乙酸 叔丁酯(X) (1. OOg, 0. 00229mol)，用IOml 二氯甲烷溶解后，冰水浴下加入三氟乙酸1. OOml, 撤去冰水浴，室溫?cái)嚢瑁琓LC監(jiān)測反應(yīng)完成后停止反應(yīng)。將反應(yīng)液濃縮至干，加入20ml水，用 IN鹽酸調(diào)節(jié)pH至1 2，二氯甲烷萃取至水相無產(chǎn)物，合并有機(jī)相，有機(jī)相用50ml飽和食鹽 水洗一遍，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到黃色固體，經(jīng)IOml乙醇攪洗后得到純品0. 828g， 產(chǎn)率95.0%。
權(quán)利要求
維偌帕地(varespladib)的制備方法，其特征包括下列步驟(1)以4-羥基吲哚為原料保護(hù)羥基得到(II)；(2)由(II)保護(hù)氮原子得到(III)；(3)由(III)進(jìn)行?；玫?IV)；(4)由(IV)經(jīng)還原劑還原得到(V)；(5)由(V)與某種酸酐反應(yīng)得到(VI)；(6)由(VI)經(jīng)Pd/C氫化得到(VII)；(7)由(VII)反應(yīng)得到(VII)；(8)由(VIII)保護(hù)氮原子得到(IX)；(9)由(IX)于草酰氯反應(yīng)后氨解得到(X)；(10)由(X)經(jīng)三氟乙酸水解得到(I)。(11)R1為芐基或取代芐基；R2為芐基或取代芐基或苯磺?；籖3為C1～C10的脂肪烴或芳香基；R4為C1～C10的脂肪烴。F2009100320329C0000011.tif,F2009100320329C0000012.tif,F2009100320329C0000013.tif,F2009100320329C0000014.tif,F2009100320329C0000015.tif,F2009100320329C0000016.tif,F2009100320329C0000021.tif,F2009100320329C0000022.tif,F2009100320329C0000023.tif,F2009100320329C0000024.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維偌帕地(varespladib)的制備方法，其特征在于步驟(1) 中所用溶劑為丙酮，堿為碳酸鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維偌帕地(varespladib)的制備方法，其特征在于步驟(2) 中所用溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺或四氫呋喃；所用保護(hù)基R2以苯磺?；顑?yōu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維偌帕地(varespladib)的制備方法，其特征在于步驟(3) 中化合物(III)與丁基鋰的摩爾比為1 1.0 1 10 ；溫度為-78°C-20°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維偌帕地(varespladib)的制備方法，其特征在于步驟(4) 中所用還原劑為四氫鋁鋰或硼氫化鈉或硼烷，以四氫鋁鋰最優(yōu)；所用溶劑為四氫呋喃；化 合物(IV)與還原劑摩爾比為1 3 1 7;反應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)，反應(yīng)溫度為30 80 °C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維偌帕地(varespladib)的制備方法，其特征在于步驟(5) 中某種酸酐為q C1(l的脂肪酸酐或芳香酸酐。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維偌帕地(varespladib)的制備方法，其特征在于步驟(6) 中所用溶劑為甲醇或乙醇或四氫呋喃，所用Pd/C和化合物(VI)的質(zhì)量比為0.2 1 2 1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種維偌帕地(varespladib)的制備方法，它是以4-羥基吲哚為起始原料，羥基保護(hù)后，用苯磺?；Ｗo(hù)N原子，從而在吲哚的2位上引入乙?；?，經(jīng)還原脫保護(hù)后得到2-乙基-4羥基吲哚，在羥基上引入乙酸叔丁酯，N用芐基保護(hù)后吲哚3位上經(jīng)草酰氯酰化后氨解，最后水解叔丁酯得到維偌帕地(varespladib)。本發(fā)明具有起始原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，操作工藝簡便，成本低，產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D209/24GK101838232SQ20091003203
公開日2010年9月22日 申請日期2009年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月7日
發(fā)明者付明偉, 胡春晨, 葛敏 申請人:愛斯醫(yī)藥科技(南京)有限公司;南京友杰醫(yī)藥科技有限公司