專利名稱：一種1-烷氧羰基-2h-異吲哚衍生物及其制備方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體、及其制備方法和中間體化合物，具體的涉及一種 1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物及其制備方法和中間體。
背景技術(shù)：
2H-異吲哚衍生物既是一種很重要的醫(yī)、農(nóng)藥物中間體，也是靛青染料的核心部 分。由于其特有的光譜特征和較高的穩(wěn)定性，以其為母核的酞青類化合物，已經(jīng)在燃料、顏 料和催化等領(lǐng)域得到了應(yīng)用。近年來(lái)，一類以2H-異吲哚為核心的金屬配合物顯示出了光、 電、磁、生化等特性，因而得到廣泛的運(yùn)用，且其作為分子器元件也具有潛在的運(yùn)用前景。已有文獻(xiàn)報(bào)道的2H-異吲哚類化合物的合成方法是通過(guò)二溴化合物和取代胼反 應(yīng)，由分子間關(guān)環(huán)而成(G. . Cignarella，Synthesis, 1975，252.)，或由苯乙烯型疊氮化合物 分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)而成(Org. Lett. 2009，11 (3)，729-732)。這兩種方法都需要較為復(fù)雜的底 物來(lái)發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，且在反應(yīng)后，還需要經(jīng)過(guò)數(shù)步的修飾反應(yīng)，才能得到本發(fā)明的目標(biāo)化合 物。方法一 方法二

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物的 制備方法中路線較復(fù)雜，產(chǎn)率也不高的缺陷，而提供了一種1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物 I及其制備方法和中間體。本發(fā)明的1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物是一種很重要的醫(yī)、農(nóng) 藥物中間體。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率很高，后處理簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。本發(fā)明涉及一種1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I ； 其中，R為Q C3烷基，優(yōu)選甲基或乙基；R1、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氫， 較佳的，其中只有一個(gè)為鹵族元素，其余為氫；所述的鹵族元素優(yōu)選氟、氯或溴；但化合物I 中不包含下述情況A1、R2、R3和R4均為氧，R為乙基(化合物7)。在所述的化合物I中，最佳的A1、! 2、和R4均為氧，R3為氯，R為乙基(化合物8)；或者R1、! 3和R4均為氫，R2為氯，R為乙基(化合物9)；或者R2、R3和R4均為氫，R1為氯，R為乙基(化合物10)；或者R1、! 2和R3均為氫，R4為氯，R為乙基(化合物11)；或者R1、! 2和R3均為氫，R4為溴，R為乙基(化合物12)；或者R1、! 2和R4均為氫，R3為溴，R為乙基(化合物13)；或者R1、R3和R4均為氫，R2為溴，R為乙基(化合物14)；或者R2、R3和R4均為氫，R1為溴，R為乙基(化合物15)；或者R1、R2和R4均為氫，R3為氟，R為乙基(化合物16)；或者HR3和R4均為氫，R為甲基(化合物19)；或者R1、R3和R4均為氫，R2為氟，R為乙基(化合物20)；或者R2、R3和R4均為氫，R1為氟，R為乙基(化合物21)。本發(fā)明還涉及一種1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I的制備方法，其包含下列步 驟溶劑中，將化合物II進(jìn)行疊氮基的還原反應(yīng)，即可制得化合物I ； 其中，R為Q C3烷基，優(yōu)選甲基或乙基；R1、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氫， 較佳的，其中只有一個(gè)為鹵族元素，其余為氫；所述的鹵族元素優(yōu)選氟、氯或溴。其中，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域進(jìn)行疊氮基的還原反應(yīng)的常規(guī)方法 和條件，本發(fā)明特別的選擇下述兩種方法中的任意一種(1)溶劑中，將三苯基磷(PPh3)與化合物II反應(yīng)，即可制得化合物I ；(2)溶劑中，在催化劑的作用下，化合物II和氫氣反應(yīng)，即可制得化合物I ；在此路線中，發(fā)明人使用較簡(jiǎn)單的底物，用三苯基磷還原，或者經(jīng)過(guò)雷尼鎳或鈀/ 碳的催化氫化，使疊氮基開裂成帶孤對(duì)電子的含氮親核基團(tuán)，然后進(jìn)攻酮羰基后順利關(guān)環(huán)， 即制得最終產(chǎn)物。其中，方法(1)中，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類還原反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別的選擇下述條件所述的化合物II與三苯基磷的摩爾比較佳的為 1 1 1 3，更佳的為1 1.2;溶劑與化合物II的體積質(zhì)量比較佳的為10 IOOml/ g ；溶劑較佳的為有機(jī)溶劑和水的混合溶劑，水含量可為混合溶劑總質(zhì)量的0. 5% 5%，優(yōu) 選0.5% ；其中有機(jī)溶劑較佳的為四氫呋喃(THF)和/或2-甲基四氫呋喃；所述的 反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為2 12小時(shí)；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為 10 40°C，更佳的為25 30°C。
方法(2)中，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域進(jìn)行催化氫化反應(yīng)的常規(guī)方 法和條件，本發(fā)明特別的選擇下述條件所述的催化劑較佳的為雷尼鎳(Rarmy-Ni)和/或 鈀/碳；催化劑的用量較佳的為化合物II重量的5% 10%倍，更佳的為5%倍；氫氣的壓 力較佳的1 10大氣壓，更佳的為常壓。所述的溶劑較佳的為質(zhì)子性溶劑，如甲醇、乙醇、正 丁醇和水中的一種或多種，優(yōu)選甲醇；溶劑與化合物II的體積質(zhì)量比較佳的為10 80ml/ g，優(yōu)選為20ml/g ；所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為2 10小時(shí)；所 述的反應(yīng)的溫度較佳的為0 40°C，更佳的為10 40°C。本發(fā)明中，所述的化合物II可由下列方法制得將化合物III進(jìn)行芐鹵的疊氮取
代反應(yīng)即可； 其中，R為C1 C3烷基，優(yōu)選甲基或乙基；R1、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氫， 較佳的，其中只有一個(gè)為鹵族元素，其余為氫；所述的鹵族元素優(yōu)選氟、氯或溴；χ為鹵族元 素，優(yōu)選溴。其中，所述的疊氮取代反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域芐鹵的疊氮取代反應(yīng)的常 規(guī)方法和條件，本發(fā)明優(yōu)選下述方法和條件有機(jī)溶劑中，將化合物III和疊氮的堿金屬鹽 反應(yīng)，即可；其中，所述的疊氮的堿金屬鹽較佳的為疊氮鈉；所述的疊氮的堿金屬鹽的用量 較佳的為化合物III摩爾量的2 7倍，更佳的為3 4倍；所述的溶劑較佳的為甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇和丁醇中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇；溶劑與化合物III的體積質(zhì)量比較 佳的為20 80ml/g ；所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為10 24小時(shí)； 所述的反應(yīng)的溫度較佳的為60 118°C，更佳的為70 80°C。本發(fā)明中，所述的化合物III可由下列方法制得將化合物IV進(jìn)行芐基的鹵代反
應(yīng)，即可； 其中，R為C1 C3烷基，優(yōu)選甲基或乙基；R1、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氫， 較佳的，其中只有一個(gè)為鹵族元素，其余為氫；所述的鹵族元素優(yōu)選氟、氯或溴；X的定義同 前所述。其中，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域芐基的鹵代反應(yīng)的常規(guī)方法和條 件。當(dāng)X為溴時(shí)，所述的反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域芐基的溴代反應(yīng)的常規(guī)方法和條 件，如直接溴化或N-溴丁二酰亞胺(NBS)溴化。優(yōu)選的方法和條件如下(1)直接溴化溶劑中，將化合物IV和溴進(jìn)行反應(yīng)即可；其中，所述的溶劑較佳的 為四氯化碳、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或多種；溶劑與化合物IV的體積質(zhì)量較佳的為 10 100ml/g，更佳的為50ml/g。溴的用量較佳的為化合物IV摩爾量的5 20倍，更佳 的為15倍；所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為2 12小時(shí)。所述的反 應(yīng)的溫度較佳的為10 70°C，更佳的為50°C。其中檢測(cè)的方法可以是TLC檢測(cè)，也可以用 250W汞燈照射，滴加溴后顏色呈紅棕色，紅棕色消失后，繼續(xù)滴加溴，直到紅棕色不消失為 止。(2)N_溴丁二酰亞胺(NBS)溴化溶劑中，在引發(fā)劑的作用下，將化合物IV與 NBS(N-溴代丁二酰亞胺)反應(yīng)，即可；其中，所述的NBS的用量較佳的為化合物IV摩爾量 的1 2倍，更佳的為1. 2 1. 4倍；所述的引發(fā)劑較佳的為AIBN(偶氮異丁氰)和/或 BPO(過(guò)氧化二苯甲酰)，優(yōu)選ΒΡ0;所述的引發(fā)劑的用量較佳的為化合物IV摩爾量的0. 1 0.3倍，更佳的為0. 15倍；所述的溶劑較佳的為氯仿、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、四氫呋喃 和1，4二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選四氯化碳；溶劑與化合物III的體積質(zhì)量比較佳的為 10 80ml/g ；所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為10 24小時(shí)；所述的 反應(yīng)的溫度較佳的為50 101°C，更佳的為60 70°C。本發(fā)明中，所述的化合物IV可由下述兩種方法中的任一種制得(1)將化合物VI進(jìn)行羧基的酯化反應(yīng)，即可； (2)將化合物V進(jìn)行格式反應(yīng)，然后和化合物VIII進(jìn)行反應(yīng)，即可； 其中，1 為(^ (3烷基，優(yōu)選甲基或乙基；Ri、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氧，較 佳的，其中只有一個(gè)為鹵族元素，其余為氫；所述的鹵族元素優(yōu)選氟、氯或溴；X1為溴或碘。其中，上述方法(1)中的反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域酯化反應(yīng)的常規(guī)方法和 條件，優(yōu)選的方法和條件如下在催化劑的作用下，將化合物VI和醇R0H進(jìn)行酯化反應(yīng)，即 可，R的定義同上所述。其中，所述的催化劑較佳的為濃硫酸或二氯亞砜等，優(yōu)選濃硫酸；催 化劑的用量較佳的為化合物VI重量的0. 10%，更佳的為 5%;醇(R0H)與有機(jī) 酸(化合物VI)的摩爾比較佳的為50 1 200 1，更佳的為100 1;在此反應(yīng)中，通 常以對(duì)應(yīng)的醇作溶劑和試劑來(lái)合成對(duì)應(yīng)的酯，較佳的為甲醇；所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以 檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為4 10小時(shí)；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為20 90°C，更佳的為 50 70°C。上述方法(2)中的反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類兩步反應(yīng)的常規(guī)方法和 條件，優(yōu)選的方法和條件如下溶劑中，將化合物V和金屬鎂進(jìn)行格式反應(yīng)，然后和化合物 VIII進(jìn)行反應(yīng)，即可；其中，所述的金屬鎂的用量較佳的為化合物V摩爾量的1. 1 1. 5倍， 更佳的為1. 2倍；化合物VIII的用量較佳的為化合物V摩爾量的1 2. 5倍，更佳的為1. 5 倍；所述的溶劑較佳的為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙醚中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋 喃；溶劑與化合物III的體積質(zhì)量比較佳的為20 80ml/g ；所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢 測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為1 5小時(shí)；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為0 50°C，更佳的為10 15°C。本發(fā)明中，所述的化合物VI可由下列方法制得將化合物VII進(jìn)行氧化反應(yīng)，即 可；
VIIVI其中，R1、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氫，較佳的，其中只有一個(gè)為鹵族元素， 其余為氫；所述的鹵族元素優(yōu)選氟、氯或溴。其中，所述的氧化反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類氧化反應(yīng)的常規(guī)方法和條 件，本發(fā)明優(yōu)選下述方法和條件溶劑中，在堿的作用下，將化合物VII和高錳酸鉀進(jìn)行氧 化反應(yīng)，即可；其中，化合物VII和高錳酸鉀的摩爾比較佳的為1 1 1 3，更佳的為 1 1.1;所述的溶劑較佳的為水，溶劑與化合物VII的體積質(zhì)量比較佳的為20 100ml/g; 所述的堿較佳的為氫氧化鈉，當(dāng)溶劑為水時(shí)，氫氧化鈉的量較佳的為水溶液總質(zhì)量的 5% ；所述的反應(yīng)的pH值較佳的控制在8-13，優(yōu)選9 ；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-50 30°C，更佳的為10°C，所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為2 8小時(shí)。本發(fā)明中，所述的化合物VII可由下列方法制得將化合物Va與乙酸酐進(jìn)行
付-克反應(yīng)，即可； 其中，R1、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氫，較佳的，其中只有一個(gè)為鹵族元素， 其余為氫；所述的鹵族元素優(yōu)選氟、氯或溴。其中，所述的付-克反應(yīng)的方法和條件均可參 照?qǐng)?bào)道過(guò)此類反應(yīng)的文獻(xiàn)(如Lewis, M. L. Synlett，1997，261)進(jìn)行。本發(fā)明中，反應(yīng)結(jié)束后大多只需要經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的后處理步驟如萃取、洗滌、干燥、濃 縮等即可制得純的產(chǎn)物。本發(fā)明的制備方法中，上述各工藝步驟的優(yōu)選條件可任意組合，即得到本發(fā)明的 各較佳實(shí)例。本發(fā)明還涉及一種制備化合物I的中間體化合物II ； 其中，R1、R2、R3和R4均為氫，R為乙基(化合物6)。本發(fā)明還涉及一種制備化合物I的中間體化合物IV ； 其中，R1、! 3和R4均為氫，R2為氟，R為乙基(化合物17)。本發(fā)明還涉及一種制備化合物I的中間體化合物VII ； 其中，R1、R3和R4均為氫，R2為溴(化合物18)。本發(fā)明中，常壓為l.Oatm 1.2atm。本發(fā)明的研究開發(fā)得到了上海市科委2008年綠色化學(xué)項(xiàng)目基金的支持。除特殊說(shuō)明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于(1)本發(fā)明的1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物是一種很重要的醫(yī)、農(nóng)藥物中間體。 特別是2H-異吲哚是生物體中呼吸色素如血紅蛋白、細(xì)胞色素和葉綠素分子等中卟啉環(huán)的 的合成片段。(2)本發(fā)明的1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物的制備方法中，反應(yīng)底物簡(jiǎn)單易得， 反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物產(chǎn)率很高，且后處理簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。實(shí)施例1 2-(2，_甲基苯基)_2_羰基乙酸(。(化合物乂工，！^！^鏟和爐均為氫) 的制備在500ml園底燒瓶中加入2ml (0. 015mol) 2_甲基苯乙酮，6克NaOH，200ml水，在 冰水浴攪拌下，將7克高錳酸鉀(0. 044mol)分批加入燒瓶中，到最后一批高錳酸鉀加入后， 反應(yīng)體系中的顏色持續(xù)一小時(shí)不變，反應(yīng)結(jié)束。滴加亞硫酸氫鈉溶液使反應(yīng)液的紫紅色退 掉。過(guò)濾除去二氧化錳，水溶液用乙醚萃取。除去未反應(yīng)的原料。水相用濃鹽酸酸化到pH =4，有白色固體出現(xiàn)，用2X50ml乙醚萃取，白色固體溶于乙醚，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂 干燥，蒸去乙醚，得到2克黃色的2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸液體。產(chǎn)率79%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s，3H)，7. 26—7. 69 (m，4H)，9. 1 (s，1H)MS. m/e 165 [M+l] +，146 [M-18]實(shí)施例2 2_(2，-甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(2)(化合物1乂，1^、1 2、1 3和1 4均 為氫，R為甲基)的制備在攪拌下，將1ml濃硫酸(98% )緩緩的加入盛有1克(0. 006mol) 2_(2’_甲基苯 基)-2-羰基乙酸，甲醇20ml的100ml園底燒瓶中，TLC(乙酸乙酯石油醚=1 8)跟蹤 反應(yīng)，加熱回流約5小時(shí)后結(jié)束，反應(yīng)液到如100ml燒杯中，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH值為 中型，用3X25ml乙醚萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮除去乙醚，殘留物用硅膠柱純化，(乙酸 乙酯石油醚=1 30)，得到0.55克黃色油狀物2-(2’_甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯液 體(2)，產(chǎn)率52%。'HNMR(CDCl3)) 6 = 2. 61 (s, 3H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :179[M+1]+, 148,120.實(shí)施例3 2-(2，-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)(化合物IV，R1、R2、R3和R4均為氫，R為乙基)的制備將171克(lmol)鄰溴甲苯做成0. 5mol/L的四氫呋喃格式試劑，在_50°C冷浴下， 慢慢滴加到含有168克(lmol)咪唑草酸乙酯的1. 5升干燥的四氫呋喃中。滴加過(guò)程內(nèi)溫 不要高于-50°C。滴完后自然升溫到室溫，然后在室溫下攪拌四小時(shí)。然后減壓濃縮掉溶 劑，用稀鹽酸中和鎂鹽后用乙酸乙酯萃取有機(jī)相合并有機(jī)相后干燥濃縮，最后減壓蒸餾得 到134克2- (2，-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)，收率70%。iHNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，4H)，4. 16 (m，2H)，2. 61 (s，3H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :193[M+1]+. 148,120實(shí)施例4 2_(2，-溴甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(4)(化合物III，R1、! 2、! 3和R4 均為氧，R為甲基，X為溴)的制備1克(0.006mol)2-(2，-甲基苯基)_2_羰基乙酸甲酯溶于20ml四氯化碳置于 100ml三頸瓶中，取1. 5ml (0. 03mol)溴溶于10ml四氯化碳于恒壓滴液漏斗中，在冰浴下，加 入上述反應(yīng)體系，用250W汞燈照射，滴加溴后，顏色呈紅色，反應(yīng)不到10分鐘，顏色即變淺， 繼續(xù)滴加溴，顏色退去很快，反應(yīng)過(guò)程中用TLC (乙酸乙酯石油醚=1 8)跟蹤反應(yīng)。5小 時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，用50ml水洗一次，飽和碳酸氫鈉溶液洗三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥， 濃縮除去溶劑，得黃色產(chǎn)物，柱層析純化，得0. 78克黃色油狀的2- (2’-溴甲基苯基)-2-羰 基乙酸甲酯液體(4)。'HNMR^DC^) 6 = 4. 81 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :258[M+1]+. 226,198.實(shí)施例5 2_(2，-溴甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(5)(化合物III，HR3和R4 均為氫，R為乙基，X為溴)的制備將192 克(3) (lmol)和 194 克(1. lmol)NBS 以及 25 克 BP0(0. lmol)加入至lj 2 升 四氯化碳中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流過(guò)夜。冷卻后減壓濃縮掉溶劑后直接柱層析分離得到 81 克(5)，收率 30%。iHNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)，MS. m/e 271 [M+l]+, 225,197實(shí)施例6 2_(2’ -疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6)(化合物II，R1、R2、R3 和R4均為氫，R為乙基)的制備將54. 2克(5) (0. 2mol)和疊氮鈉20克(0. 29mol)溶于500毫升乙醇。在氮?dú)獗?護(hù)下將溶液回流過(guò)夜，TLC跟蹤到反應(yīng)結(jié)束。冷卻。過(guò)濾去不溶物。減壓濃縮掉乙醇。再 溶于300毫升乙酸乙酯，然后用飽和食鹽水洗滌。干燥有機(jī)相，濃縮后即得45克(6)，收率 97%。iHNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m, 4H), 4. 8 (s, 2H), 4. 2 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS. m/e :234[M+1]+，188，160實(shí)施例7 1-乙氧基羰基-2H-異吲哚(7)(化合物I，R1、R2、R3和R4均為氫，R為 乙基)的制備(A).23. 3克2-(2，_疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200毫 升乙醇中，加入一克新鮮的雷尼鎳，室溫下攪拌常壓氫化2小時(shí)。原料反應(yīng)完后直接過(guò)濾， 減壓濃縮，重結(jié)晶(石油醚/乙醚)，得到18克(7)，收率98%。
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(B).23. 3克2-(2’ -疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200 毫升四氫呋喃中，加入等當(dāng)量的三苯基磷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢?小時(shí)。原料反應(yīng)完后， 濃縮除去四氫呋喃溶劑。加入乙酸乙酯300ml。用飽和鹽水洗3次。干燥。濃縮，硅膠柱分 離純化。得產(chǎn)品16克(7)，收率96%。Mp:156-158°C (乙醚/石油醚)'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1 (d, 1H), 7. 6 (d, 1H), 7. 4 (d, 1H), 7. 3 (m, 1H), 7. 0(t, 1H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :190[M+1]+，145，117實(shí)施例8 6-氯-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(8)(化合物1，1^、1 2和1 4均為氫，1 3為 氯，R為乙基)的制備使用底物-2-(5’_氯-2’-疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)。 產(chǎn)率90%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1-7. 2 (m, 4H), 4. 3 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS m/e :224[M+1]+，178，150Mp;131 136C實(shí)施例95-氯-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(9)(化合物I，R1、R3和R4均為氧，R2為 氯，R為乙基)的制備使用底物2-(4’ -氯-2’ -疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)， 產(chǎn)率85%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1-7. 3 (m, 4H), 4. 3 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS m/e :224[M+1]+，178，150Mp;127 130C實(shí)施例10 4-氯-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(^^(化合物工，！^妒和爐均為氫，! 1 為氯，R為乙基)的制備使用底物2_(3’ -氯-2’ -疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)， 產(chǎn)率84%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。iNMlUCDCl》8 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1-7. 4 (m, 4H), 4. 3 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS m/e :224[M+1]+，178，150實(shí)施例11 7-氯-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(11)(化合物1，1^、1 2和1 3均為氫，1 4 為氯，R為乙基)的制備使用底物2_(6’ -氯-2’ -疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)， 產(chǎn)率82%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。iNMlUCDCl》8 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1-7. 4 (m, 4H), 4. 3 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS m/e :224[M+1]+，178，150實(shí)施例12 7-溴-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(12)(化合物I，R1、! 2和R3均為氫，R4 為溴，R為乙基)的制備
使用底物-2-(6’_溴-2’-疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)。 產(chǎn)率90%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。'HNMR. (CDC13) 6 = 10. 2 (b，1H)，8. 1-7. 2 (m，4H)，4. 3 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 267 [M+l]+, 221,193實(shí)施例13 6-溴-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(13)(化合物1，1^、1 2和1 4均為氫，1 3 為溴，R為乙基)的制備使用底物-2-(5’_溴-2’-疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)。 產(chǎn)率90%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 3 (b，1H)，8. 1—7. 5 (m，4H)，4. 3 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 267 [M+l]+, 222,194.實(shí)施例14 5-溴-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(14)(化合物1，1^、1 3和1 4均為氫，1 2 為溴，R為乙基)的制備使用底物2_(4’ -溴-2’ -疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)， 產(chǎn)率85%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 3 (b，1H)，8. 1—7. 2 (m，4H)，4. 3 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 268 [M+l]+, 222,194.實(shí)施例15 4-溴-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(15)(化合物I，R2、R3和R4均為氫，R1 為溴，R為乙基)的制備使用底物2_(3’ -溴-2’ -疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)， 產(chǎn)率84%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b，1H)，8. 1—7. 2 (m，4H)，4. 3 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 267 [M+l]+, 222,194實(shí)施例16 6-氟-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(16)(化合物I，R1、R2、和R4均為氫， R3為氟，R為乙基)的制備使用底物2_(5’ -溴-2’ -疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)。 產(chǎn)率81%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。iHNMR. (CDC13) 8 = 10. 3 (b，1H)，8. 1—7. 0 (m，4H)，4. 3 (q，2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :208_]+，162，134Mp;141 146C實(shí)施例17 2-(2，-甲基-4’ -氯苯基)-2-羰基乙酸乙酯(17)(化合物IV，R1、R3 和R4均為氫，R2為氯，R為乙基)的制備使用2-溴-4-氯甲苯為底物，反應(yīng)方法同(3)。產(chǎn)率78%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，3H)，4. 16 (m，2H)，2. 61 (s，3H)，1. 8 (t，3H)MS m/e 227[M+l]+181,153
實(shí)施例18 2-甲基-4-溴-苯乙酮(18)(化合物VII, R\R3和R4均為氫，R2為溴) 的制備將對(duì)溴甲苯(50g，0. 292mol)，三氯化鋁(39g，0. 292mol)溶解在二硫化碳(150ml) 中攪拌。并加熱至回流。將乙酰氯(23g，0. 292mol)溶解于二硫化碳(150ml)中滴加入上述 混合物中，整個(gè)滴加過(guò)程持續(xù)30分鐘。滴加完畢，回流攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將二硫化 碳蒸干，將殘余物倒入2mol/L冰鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水洗滌后干燥，濃縮，得到粗品。產(chǎn)率78%iHNMlUCDCl》，8 = 7. 9 (s，1H)，7—7. 5 (m，2H)，2. 55 (s，3H)，2. 35 (s，3H)。MS m/e :214_] +。實(shí)施例19 1-甲氧基羰基-2H-異吲哚(19)(化合物1，1^、1 2、1 3和1 4均為氫，1 為 甲基)的制備反應(yīng)方法同(7)。收率97%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、 VI和VII是參照實(shí)施例1 6和18的制備方法得到的。Mp :145-147°C (ether/pentane)。'HNMR^DC^) 6 = 10. 3 (b，1H)，8. 0 (d，1H)，7. 6 (d，1H)，7. 4 (d，1H)，7. 3 (m，1H)， 7. 0(t, 1H) ,3. 8(s,3H).MS m/e :176[M+1]+，144，116實(shí)施例20 2_(2，-甲基苯基)-2_羰基乙酸(1)(化合物VI，R1、R2、R3和R4均為 氫)的制備在500ml園底燒瓶中加入2ml (0. 015mol) 2-甲基苯乙酮，6克NaOH，200ml水，溫度 30°C，控制pH為10 13，將0. 015mol高錳酸鉀分批加入燒瓶中，到最后一批高錳酸鉀加入 后，反應(yīng)體系中的顏色持續(xù)一小時(shí)不變，反應(yīng)結(jié)束。滴加亞硫酸氫鈉溶液使反應(yīng)液的紫紅色 退掉。過(guò)濾除去二氧化錳，水溶液用乙醚萃取。除去未反應(yīng)的原料。水相用濃鹽酸酸化到 pH = 4，有白色固體出現(xiàn)，用2X50ml乙醚萃取，白色固體溶于乙醚，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸 鎂干燥，蒸去乙醚，得到黃色的2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸液體。產(chǎn)率77%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H), 9. 1 (s, 1H)MS. m/e 165 [M+l] +，146 [M-18]實(shí)施例21 2_(2，-甲基苯基)-2-羰基乙酸(1)(化合物VI，R1、R2、R3和R4均為 氫)的制備在500ml園底燒瓶中加入2ml (0. 015mol) 2_甲基苯乙酮，6克NaOH，200ml水，溫度 15°C，控制pH為8 10，將0. 03mol高錳酸鉀分批加入燒瓶中，到最后一批高錳酸鉀加入 后，反應(yīng)體系中的顏色持續(xù)一小時(shí)不變，反應(yīng)結(jié)束。滴加亞硫酸氫鈉溶液使反應(yīng)液的紫紅色 退掉。過(guò)濾除去二氧化錳，水溶液用乙醚萃取。除去未反應(yīng)的原料。水相用濃鹽酸酸化到 pH = 4，有白色固體出現(xiàn)，用2X50ml乙醚萃取，白色固體溶于乙醚，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸 鎂干燥，蒸去乙醚，得到黃色的2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸液體。產(chǎn)率74%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s，3H)，7. 26—7. 69 (m，4H)，9. 1 (s，1H)MS. m/e 165 [M+l] +，146 [M-18]實(shí)施例22 2-(2，_甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯(2)(化合物IV，R1、! 2、! 3和R4均 為氫，R為甲基)的制備
在攪拌下，將質(zhì)量分?jǐn)?shù)98 %濃硫酸0. lg緩緩的加入盛有1克 (0. 006mol)2-(2，-甲基苯基)-2-羰基乙酸，甲醇1. 2mol的100ml園底燒瓶中，TLC(乙酸 乙酯石油醚=1 8)跟蹤反應(yīng)，在20°C反應(yīng)，約5小時(shí)后結(jié)束，反應(yīng)液到入100ml燒杯 中，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH值為中型，用3 X 25ml乙醚萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮除去 乙醚，殘留物用硅膠柱純化，(乙酸乙酯石油醚=1 30)，得到黃色油狀物2-(2’ -甲基 苯基)_2_羰基乙酸甲酯液體(2)，產(chǎn)率80%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s, 3H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :179[M+1]+，148，120.實(shí)施例23 2-(2，_甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(2)(化合物IV，HR3和R4均 為氫，R為甲基)的制備在攪拌下，將二氯亞砜2. 5mg緩緩的加入盛有1克(0.006mol)2-(2’ -甲基苯 基)_2_羰基乙酸，甲醇1.2mol的100ml園底燒瓶中，TLC(乙酸乙酯石油醚=1 8)跟 蹤反應(yīng)，在60°C反應(yīng)，約5小時(shí)后結(jié)束，反應(yīng)液到入100ml燒杯中，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào) PH值為中型，用3X25ml乙醚萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮除去乙醚，殘留物用硅膠柱純 化，(乙酸乙酯石油醚=1 30)，得到黃色油狀物2-(2’ -甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯 液體(2)，產(chǎn)率85%。'HNMR^DC^) 6 = 2. 61 (s, 3H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :179[M+1]+，148，120.實(shí)施例24 2-(2，_甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(3)(化合物IV，HR3和R4均 為氫，R為乙基)的制備將171克(lmol)鄰溴甲苯和1. lmol的鎂反應(yīng)，做成0. 5mol/L的2_甲基四氫呋 喃格式試劑，在0°C冷浴下，慢慢滴加到含有2. 5mol咪唑草酸乙酯的1. 5升干燥的2-甲基 四氫呋喃中。滴加過(guò)程內(nèi)溫不要高于0°C。滴完后自然升溫到室溫，然后在室溫(25°C)下 攪拌四小時(shí)。然后減壓濃縮掉溶劑，用稀鹽酸中和鎂鹽后用乙酸乙酯萃取有機(jī)相合并有機(jī) 相后干燥濃縮，最后減壓蒸餾得到2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)，收率65%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，4H)，4. 16 (m，2H)，2. 61 (s，3H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :193[M+1]+. 148,120實(shí)施例25 2-(2，_甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(3)(化合物IV，HR3和R4均 為氫，R為乙基)的制備將171克(lmol)鄰溴甲苯和1. 5mol的鎂反應(yīng)，做成0. 5mol/L的乙醚格式試劑， 在0°C冷浴下，慢慢滴加到含有2. 5mol咪唑草酸乙酯的1. 5升干燥的乙醚中。滴加過(guò)程內(nèi) 溫不要高于0°C。滴完后自然升溫到室溫，然后在50°C下攪拌四小時(shí)。然后減壓濃縮掉溶 劑，用稀鹽酸中和鎂鹽后用乙酸乙酯萃取有機(jī)相合并有機(jī)相后干燥濃縮，最后減壓蒸餾得 到2-(2’ -甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)，收率65%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26-7. 69 (m，4H)，4. 16 (m，2H)，2. 61 (s，3H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :193[M+1]+. 148,120實(shí)施例26 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(4)(化合物III，HR3和 R4均為氫，R為甲基，X為溴)的制備1克(0.006mol)2-(2，-甲基苯基)_2_羰基乙酸甲酯溶于20ml三氯甲烷置于100ml三頸瓶中，取0. 06mol溴溶于10ml三氯甲烷于恒壓滴液漏斗中，加入上述反應(yīng)體系， 反應(yīng)溫度為10°c，用250W汞燈照射，滴加溴后，顏色呈紅色，反應(yīng)不到10分鐘，顏色即變淺， 繼續(xù)滴加溴，顏色退去很快，反應(yīng)過(guò)程中用TLC (乙酸乙酯石油醚=1 8)跟蹤反應(yīng)。5小 時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，用50ml水洗一次，飽和碳酸氫鈉溶液洗三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥， 濃縮除去溶劑，得黃色產(chǎn)物，柱層析純化，得黃色油狀的2-(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸 甲酯液體(4)。'HNMR^DC^) 6 = 4. 81 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :258[M+1]+. 226,198.實(shí)施例27 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(4)(化合物III，HR3和 R4均為氫，R為甲基，X為溴)的制備1克(0.006mol)2-(2’ -甲基苯基)_2_羰基乙酸甲酯溶于20ml四氯化碳置于 100ml三頸瓶中，取0. 12mol溴溶于10ml四氯化碳于恒壓滴液漏斗中，加入上述反應(yīng)體系， 反應(yīng)溫度為70°C，用250W汞燈照射，滴加溴后，顏色呈紅色，反應(yīng)不到10分鐘，顏色即變淺， 繼續(xù)滴加溴，顏色退去很快，反應(yīng)過(guò)程中用TLC (乙酸乙酯石油醚=1 8)跟蹤反應(yīng)。5小 時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，用50ml水洗一次，飽和碳酸氫鈉溶液洗三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥， 濃縮除去溶劑，得黃色產(chǎn)物，柱層析純化，得黃色油狀的2-(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸 甲酯液體(4)。'HNMR^DC^) 6 = 4. 81 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :258[M+1]+. 226,198.實(shí)施例28 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸甲酯(4)(化合物III，HR3和 R4均為氫，R為甲基，X為溴)的制備1克(0.006mol)2-(2’ -甲基苯基)_2_羰基乙酸甲酯溶于20ml 二氯甲烷置于 100ml三頸瓶中，取0. 09mol溴溶于10ml 二氯甲烷于恒壓滴液漏斗中，加入上述反應(yīng)體系， 反應(yīng)溫度為40°C，用250W汞燈照射，滴加溴后，顏色呈紅色，反應(yīng)不到10分鐘，顏色即變淺， 繼續(xù)滴加溴，顏色退去很快，反應(yīng)過(guò)程中用TLC (乙酸乙酯石油醚=1 8)跟蹤反應(yīng)。5小 時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，用50ml水洗一次，飽和碳酸氫鈉溶液洗三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥， 濃縮除去溶劑，得黃色產(chǎn)物，柱層析純化，得黃色油狀的2-(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸 甲酯液體(4)。'HNMR^DC^) 6 = 4. 81 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H), 7. 26-7. 69 (m, 4H).MS. m/e :258[M+1]+. 226,198.實(shí)施例29 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(5)(化合物III，HR3和 R4均為氫，R為乙基，X為溴)的制備將192 克(3) (lmol)和 2mol NBS 以及 AIBN(0. 3mol)加入到 2 升 1，2_ 二氯乙烷 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，50°C反應(yīng)過(guò)夜。冷卻后減壓濃縮掉溶劑后直接柱層析分離得到(5)，收率 29%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e 271 [M+l]+, 225,197實(shí)施例30 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(5)(化合物III，HR3和 R4均為氫，R為乙基，X為溴)的制備
將192 克(3) (lmol)和 1. 5mol NBS 以及 AIBN(0. 2mol)加入到 2 升 1，4 二氧六環(huán) 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下iorc反應(yīng)過(guò)夜。冷卻后減壓濃縮掉溶劑后直接柱層析分離得到(5)，收 率 29%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e 271 [M+l]+, 225,197實(shí)施例31 2_(2’ -溴甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(5)(化合物III，HR3和 R4均為氫，R為乙基，X為溴)的制備將192克(3) (lmol)和1. 5mol NBS以及AIBN(0. 2mol)加入到2升四氫呋喃中，在 氮?dú)獗Ｗo(hù)下70°C反應(yīng)過(guò)夜。冷卻后減壓濃縮掉溶劑后直接柱層析分離得到(5)，收率29%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e 271 [M+l]+, 225,197實(shí)施例32 2_(2’ -疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6)(化合物II，R1、R2、R3 和R4均為氫，R為乙基)的制備將54. 2克(5) (0. 2mol)和疊氮鈉1. 4mol溶于500毫升異丙醇。氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng) 溫度80°C，TLC跟蹤到反應(yīng)結(jié)束。冷卻。過(guò)濾去不溶物。減壓濃縮掉乙醇。再溶于300毫 升乙酸乙酯，然后用飽和食鹽水洗滌。干燥有機(jī)相，濃縮后即得(6)收率94%。iNMlUCDCl》8 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :234[M+1]+，188，160實(shí)施例33 2_(2’ -疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6)(化合物II，R1、R2、R3 和R4均為氫，R為乙基)的制備將54. 2克(5) (0. 2mol)和疊氮鈉1. 4mol溶于500毫升甲醇。氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)溫 度60°C，TLC跟蹤到反應(yīng)結(jié)束。冷卻。過(guò)濾去不溶物。減壓濃縮掉乙醇。再溶于300毫升 乙酸乙酯，然后用飽和食鹽水洗滌。干燥有機(jī)相，濃縮后即得(6)收率93%。'HNMR^DC^) 6 = 7. 26-7. 69 (m, 4H), 4. 8 (s, 2H), 4. 2 (m, 2H), 1. 8 (t, 3H)MS. m/e :234[M+1]+，188，160實(shí)施例34 2_(2’ -疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6)(化合物II，R1、R2、R3 和R4均為氫，R為乙基)的制備將54. 2克(5) (0. 2mol)和疊氮鈉0. 9mol溶于500毫升丁醇。氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)溫 度118°C，TLC跟蹤到反應(yīng)結(jié)束。冷卻。過(guò)濾去不溶物。減壓濃縮掉乙醇。再溶于300毫升 乙酸乙酯，然后用飽和食鹽水洗滌。干燥有機(jī)相，濃縮后即得(6)收率91%。'HNMR^DC^) 6 = 7. 26—7. 69 (m，4H)，4. 8 (s，2H)，4. 2 (m，2H)，1. 8 (t，3H)MS. m/e :234[M+1]+，188，160實(shí)施例35 1-乙氧基羰基-2H-異吲哚(7)(化合物I，R\R2,Rs和R4均為氧，R為 乙基)的制備(A). 23. 3克2-(2，-疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol, 23. 3g)溶 于200毫升甲醇中，加入2克新鮮的雷尼鎳，40°C下攪拌氫化2小時(shí)，壓力為10個(gè)大氣壓。 原料反應(yīng)完后直接過(guò)濾，減壓濃縮，重結(jié)晶(石油醚/乙醚)，得到(7)，收率94%。(B).23. 3克2-(2’_疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200毫 升含水為0. 5-1.0%的2-甲基四氫呋喃中，加入化合物(6)的3當(dāng)量的三苯基磷，在氮?dú)獗?br> 19護(hù)下，10°C攪拌2小時(shí)。原料反應(yīng)完后，濃縮除去四氫呋喃溶劑。加入乙酸乙酯300ml。用飽 和鹽水洗3次。干燥。濃縮，硅膠柱分離純化。得產(chǎn)品(7)，收率94%。.Mp :156-158°C (乙 醚/石油醚)'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1 (d, 1H), 7. 6 (d, 1H), 7. 4 (d, 1H), 7. 3 (m, 1H), 7. 0(t, 1H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :190[M+1]+，145，117實(shí)施例36 1-乙氧基羰基-2H-異吲哚(7)(化合物I，R\R2,Rs和R4均為氧，R為 乙基)的制備(A). 23. 3克2-(2，-疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol,23. 3g)溶 于200毫升正丁醇中，加入2 3克新鮮的雷尼鎳，10°C下攪拌氫化2小時(shí)，壓力為1個(gè)大 氣壓。原料反應(yīng)完后直接過(guò)濾，減壓濃縮，重結(jié)晶(石油醚/乙醚)，得到(7)，收率95%。(B).23. 3克2_(2’_疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200毫 升含水5%的2-甲基四氫呋喃中，，加入化合物(6)的1.2當(dāng)量的三苯基磷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下， 40°C攪拌2小時(shí)。原料反應(yīng)完后，濃縮除去四氫呋喃溶劑。加入乙酸乙酯300ml。用飽和鹽 水洗3次。干燥。濃縮，硅膠柱分離純化。得產(chǎn)品(7)，收率96%。.Mp :156-158°C (乙醚 /石油醚)'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1 (d, 1H), 7. 6 (d, 1H), 7. 4 (d, 1H), 7. 3 (m, 1H), 7. 0(t, 1H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :190[M+1]+，145，117實(shí)施例37 1-乙氧基羰基-2H-異吲哚(7)(化合物I，R\R2,Rs和R4均為氧，R為 乙基)的制備(A). 23. 3克2-(2，-疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol, 23. 3g)溶 于200毫升水中，加入0. 23克新鮮的鈀/碳，0°C下攪拌氫化2小時(shí)，壓力為1個(gè)大氣壓。原 料反應(yīng)完后直接過(guò)濾，減壓濃縮，重結(jié)晶(石油醚/乙醚)，得到(7)，收率93%。(B).23. 3克2_(2’_疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯(6) (0. lmol)溶于200毫 升含水5%的2-甲基四氫呋喃中，，加入化合物(6)的1.2當(dāng)量的三苯基磷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下， 40°C攪拌2小時(shí)。原料反應(yīng)完后，濃縮除去四氫呋喃溶劑。加入乙酸乙酯300ml。用飽和鹽 水洗3次。干燥。濃縮，硅膠柱分離純化。得產(chǎn)品(7)，收率96%。.Mp :156-158°C (乙醚 /石油醚)'HNMR^DC^) 6 = 10. 2 (b, 1H), 8. 1 (d, 1H), 7. 6 (d, 1H), 7. 4 (d, 1H), 7. 3 (m, 1H), 7. 0(t, 1H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :190[M+1]+，145，117實(shí)施例38 5-氟-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(20)的制備(化合物I，R1、! 3和R4均 為氫，R2為氟，R為乙基)使用底物2_(4’_氟-2’-疊氮基甲基苯基)-2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(37)。 產(chǎn)率79%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III和IV是參照實(shí)施例34、31、25的 制備方法得到的。'HNMR. (CDC13) 6 = 10. 5 (b, 1H)，8. 0-7. 0 (m, 4H)，4. 3 (q, 2H)，1. 7 (t，3H)MS m/e :208[M+1]+，162，134
Mp;126 133C實(shí)施例39 4-氟-1-乙氧羰基-2H-異吲哚(21)的制備(化合物I，R2、R3和R4均 為氫，R1為氟，R為乙基)使用底物2_(3’ -氟-2’ -疊氮基甲基苯基)_2_羰基乙酸乙酯，反應(yīng)方法同(7)。 產(chǎn)率71%。此底物及制備其的反應(yīng)路線中的各中間體III、IV、VI和VII是參照實(shí)施例32、 26、23、20和18的制備方法得到的。'HNMR. (CDC13) 8 = 10. 4 (b，1H)，8. 1 7. 5 (m, 4H)，4. 3 (m, 2H)，1. 8 (t，3H)MS m/e :208_]+，162，134Mp;119 122C。
權(quán)利要求
一種1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I；其中，R為C1～C3烷基；R1、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氫；但不包含下述情況R1、R2、R3和R4均為氫，R為乙基。F2009100503029C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I，其特征在于R為甲基或乙 基；Ri、R2、R3和R4中只有一個(gè)為鹵族元素，其余為氫；所述的鹵族元素為氟、氯或溴。
3.如權(quán)利要求2所述的1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I，其特征在于在所述的化合 物I中，R1、! 2和R4均為氫，R3為氯，R為乙基；或者R1、R3和R4均為氫，R2為氯，R為乙基; 或者R2、R3和R4均為氫，R1為氯，R為乙基; 或者R1、R2和R3均為氫，R4為氯，R為乙基; 或者R1、R2和R3均為氫，R4為溴，R為乙基; 或者R1、R2和R4均為氫，R3為溴，R為乙基; 或者R1、R3和R4均為氫，R2為溴，R為乙基; 或者R2、R3和R4均為氫，R1為溴，R為乙基; 或者R1、R2和R4均為氫，R3為氟，R為乙基; 或者R1、R2、R3和R4均為氫，R為甲基; 或者R1、R3和R4均為氫，R2為氟，R為乙基; 或者R2、R3和R4均為氫，R1為氟，R為乙基。
4.一種1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I的制備方法，其特征在于包含下列步驟溶 其中，R為Q C3烷基；R1、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氫。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法為下述兩種方法中的 任意一種(1)溶劑中，將三苯基磷與化合物II反應(yīng)，即可制得化合物I；(2)溶劑中，在催化劑的作用下，化合物II和氫氣反應(yīng)，即可制得化合物I。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于方法(1)中，所述的化合物II與三苯基磷的摩爾比為1 1 1 3;所述的溶劑為 有機(jī)溶劑和水的混合溶劑，水含量為混合溶劑總質(zhì)量的0. 5% -5%;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢2測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的反應(yīng)的溫度為10 40°C ；方法(2)中，所述的催化劑為雷尼鎳和/或鈀/碳；催化劑的用量為化合物II重量的5% 10%倍；氫氣的壓力為1 10大氣壓；所述的溶劑為質(zhì)子性溶劑；所述的反應(yīng)的時(shí)間 以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的反應(yīng)的溫度為0 40°C。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于方法⑴中，所述的化合物II與三苯基磷的摩爾比為1 1.2;溶劑的含水量0.5% 1% ；所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃；方法(2)中，所述的催化劑的用量為化合物II重量的5%倍；氫氣的壓力為常壓；所述 質(zhì)子性溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇和水中的一種或多種；所述的反應(yīng)的溫度為10 40°C。
8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的化合物II由下列方法制得將 化合物III進(jìn)行芐鹵的疊氮取代反應(yīng)即可； 其中，R1、R2、R3、R4和R的定義均同權(quán)利要求4所述，X為鹵族元素。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的方法包含下列步驟有機(jī)溶劑 中，將化合物III和疊氮的堿金屬鹽反應(yīng)，即可；其中，所述的疊氮的堿金屬鹽為疊氮鈉；所 述的疊氮的堿金屬鹽的用量為化合物III摩爾量的2 7倍；所述的溶劑為甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇和丁醇中的一種或多種；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的反應(yīng) 的溫度為60 118°C。
10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得 將化合物IV進(jìn)行芐基的鹵代反應(yīng)，即可； 其中，R1、R2、R3、R4和R的定義均同權(quán)利要求4所述，X為鹵族元素。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于X為溴，所述的方法為下述兩種中任 意一種(1)直接溴化溶劑中，將化合物IV和溴進(jìn)行反應(yīng)即可；其中，所述的溶劑為四氯化碳、 二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或多種；溴的用量為化合物IV摩爾量的5 20倍；所述的反 應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的反應(yīng)的溫度為10 70°C ；(2)N-溴丁二酰亞胺溴化溶劑中，在引發(fā)劑的作用下，將化合物IV與N-溴代丁二酰 亞胺反應(yīng)即可；其中，所述的N-溴代丁二酰亞胺的用量為化合物IV摩爾量的1 2倍；所述的引發(fā)劑為偶氮異丁氰和/或過(guò)氧化二苯甲酰；所述的引發(fā)劑的用量為化合物IV摩爾量 的0. 1 0. 3倍；所述的溶劑為氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃和1，4 二氧六環(huán)中 的一種或多種；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的反應(yīng)的溫度為50 101°C。
12.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的化合物IV由下述兩種方法中 的任一種制得(1)將化合物VI進(jìn)行羧基的酯化反應(yīng)，即可； (2)將化合物V進(jìn)行格式反應(yīng)，然后和化合物VIII進(jìn)行反應(yīng)，即可； 其中，R1、R2、R3、R4和R的定義均同權(quán)利要求4所述，X1為溴或碘。
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于方法(1)中的步驟如下在催化劑的作用下，將化合物VI和醇R0H進(jìn)行酯化反應(yīng)，即 可，R的定義同權(quán)利要求4所述；其中，所述的催化劑為濃硫酸或二氯亞砜；催化劑的用量為 化合物VI重量的0. 10% ；醇R0H與化合物VI的摩爾比為50 1 200 1 ；所述 的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的反應(yīng)的溫度為20 90°C ；方法(2)中的步驟如下溶劑中，將化合物V和金屬鎂進(jìn)行格式反應(yīng)，然后和化合物 VIII進(jìn)行反應(yīng)，即可；其中，所述的金屬鎂的用量為化合物V摩爾量的1. 1 1.5倍；化合物 VIII的用量為化合物V摩爾量的1 2. 5倍；所述的溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和 乙醚中的一種或多種；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的反應(yīng)的溫度為0 50 °C。
14.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方法制得 將化合物VII進(jìn)行氧化反應(yīng)，即可； 其中，R1、R2、R3和R4的定義均同權(quán)利要求4所述。
15.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于所述的方法包含下列步驟溶劑中， 在堿的作用下，將化合物VII和高錳酸鉀進(jìn)行氧化反應(yīng)，即可；其中，化合物VII和高錳酸鉀 的摩爾比為1 1 1 3;所述的溶劑為水；所述的堿為氫氧化鈉；所述的反應(yīng)的pH值控 制在8 13 ；所述的反應(yīng)的溫度為-50 30°C ；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
16.制備化合物I的中間體化合物6、中間體化合物17或中間體化合物18。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物I及其制備方法和中間體；其中，R為C1～C3烷基，優(yōu)選甲基或乙基；R1、R2、R3和R4獨(dú)自的為鹵族元素或氫，較佳的，其中只有一個(gè)為鹵族元素，其余為氫；所述的鹵族元素優(yōu)選氟、氯或溴。本發(fā)明的1-烷氧羰基-2H-異吲哚衍生物是一種很重要的醫(yī)、農(nóng)藥物中間體。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率很高，后處理簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07C69/738GK101875627SQ20091005030
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者唐本鋼, 張慈力, 金仲恩 申請(qǐng)人:凱惠科技發(fā)展(上海)有限公司;中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所