專利名稱：5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5,6,7,8-四氫-5，5，8,8-四甲基-2-萘胺的合成方法。
背景技術(shù)：
5，6,7,8-四氫-5，5,8,8-四甲基-2-萘胺，結(jié)構(gòu)式如下式(1)，是合成他米巴羅 汀(tamibarotene)的主要原料，他米巴羅汀的分子結(jié)構(gòu)式如式(II)所示。
(I) (II)
他米巴羅汀是一種維A酸激動劑，J,med.chem.1988， 31， 2182-2192中
對其制備和藥效都進(jìn)行了描述。他米巴羅汀具有寶貴的藥理學(xué)價(jià)值，在日本 已經(jīng)作為急性早幼粒細(xì)胞性白血病的治療藥物上市應(yīng)用。
J.med.chem.1988, 31， 2182-2192中還描述了他米巴羅汀的合成方法， 采用5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺與對甲酸甲酯苯甲酰氯進(jìn)行縮合，然 后水解制備得到，該方法收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是，該文獻(xiàn)中報(bào)道 5,6,7，8-四氫-5，5,8,8-四甲基-2-萘胺的制備，是以2,6-二氯己烷與苯通過環(huán)合制 備得至U5，6，7,8-四氫-5,5,8，8-四甲基-萘，然后進(jìn)行硝化，再催化氫化還原得到， 三步的總收率只有15%左右，尤其是后面兩步，每步收率只有20%，這三步 反應(yīng)中，環(huán)合要采用毒性很大的苯，硝化過程中污染大，催化氫化成本高， 安全性差，不環(huán)保，成本高，均不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種5，6,7，8-四氫-5,5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方 法，該合成方法為綠色的，安全的，低成本的，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是 一種5，6,7,8-四氫-5,5,8，8-
3四甲基-2-萘胺的合成方法，該合成方法為將5,6,7,8-四氫-5,5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺，在強(qiáng)堿作用下于高沸點(diǎn)溶劑中，在100-20(TC溫度下脫除氨基保 護(hù)基，將反應(yīng)液用水沉淀，過濾得到的固體物經(jīng)重結(jié)晶即得到5,6,7，8-四氫 -5,5，8,8-四甲基-2-萘月安。
所述高沸點(diǎn)溶劑為乙二醇、丙三醇、1,2-丙二醇或1,3-丙二醇。
所述高沸點(diǎn)溶劑為乙二醇。
所述溫度為13O-150°C。
本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)本方法環(huán)保，污染??；不需要采用昂貴的Pd-C催 化劑，成本低；不需要催化氫化，操作簡單，安全性高；反應(yīng)收率高，轉(zhuǎn)化 率達(dá)到80%以上。如果需要，這樣得到的5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺 化合物可經(jīng)縮合再水解即得到他米巴羅汀。
具體實(shí)施例方式
下面采用具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一歩詳細(xì)說明，但本發(fā)明的內(nèi)容不 限于所舉的實(shí)施例。 實(shí)施例1
5,6,7，8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示
NHCOCH
取20g投入三口瓶中，加入200ml乙二醇及5.8g氫氧化鉀，升溫至100。C， 攪拌2小時(shí)，冷卻，將反應(yīng)液傾入大量水中，放置過夜，過濾，固體以甲醇/ 水重結(jié)晶，得黃色固體14.2g，收率85.7%， mp:71-74， 1H-NMR (300MZ， CHC13) 1.24(6H) 1,27(6H)1.69(4H)3,5-3.9(2H)6.56(1H)6.68(1H) 7.13( 1H)。
其中，5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘甲酰胺的制備方法可參見 EP0478787中的描述。
實(shí)施例25，6，7,8-四氫-5,5,8，8-四甲基-2-萘甲酰胺20g投入三口瓶中，加入200ml 丙三醇及7.0g氫氧化鈉，升溫至150。C，攪拌2小時(shí)，冷卻，將反應(yīng)液傾入 大量水中，放置過夜，過濾，固體以甲醇/水重結(jié)晶，得黃色固體14.5g，收 率87.5%。
實(shí)施例3
5,6,7，8-四氫-5,5，8,8-四甲基-2-萘甲酰胺18g投入三口瓶中，加入100ml 的1,2-丙二醇及6.5g氫氧化鈉，升溫至13(TC，攪拌2小時(shí)，冷卻，將反應(yīng) 液傾入大量水中，放置過夜，過濾，固體以甲醇/水重結(jié)晶，得黃色固體12.1g， 收率83.0%。
實(shí)施例4
5,6,7,8-四氫-5，5,8，8-四甲基-2-萘甲酰胺20g投入三口瓶中，加入100ml 乙二醇及7.0g氫氧化鋰，升溫至200。C，攪拌2小時(shí)，冷卻，將反應(yīng)液傾入 大量水中，放置過夜，過濾，固體以甲醇/水重結(jié)晶，得黃色固體12.5g，收 率74.0%。
實(shí)施例5
5,6，7,8-四氫-5，5,8,8-四甲基-2-萘甲酰胺20g投入三口瓶中，加入100ml 的1,3-丙二醇及7.0g氫氧化鈉，升溫至14(TC，攪拌2小時(shí)，冷卻，將反應(yīng) 液傾入大量水中，放置過夜，過濾，固體以甲醇/水重結(jié)晶，得黃色固體13.1g， 收率78.0%。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對本發(fā)明作任何形式上的限 制，雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何 熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述揭 示的技術(shù)內(nèi)容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離 本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡 單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方法，該合成方法為將5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺，在強(qiáng)堿作用下于高沸點(diǎn)溶劑中，在100-200℃溫度下脫除氨基保護(hù)基，將反應(yīng)液用水沉淀，過濾得到的固體物經(jīng)重結(jié)晶即得到5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述高沸點(diǎn)溶劑為乙 二醇、丙三醇、1，2-丙二醇或1,3-丙二醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述高沸點(diǎn)溶劑為乙 二醇。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述溫度為130-150。C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺的合成方法，該合成方法為將5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺，和氫氧化鈉于高沸點(diǎn)溶劑中，在100-200℃溫度下脫除氨基保護(hù)基，將反應(yīng)液用水沉淀，過濾得到的固體物經(jīng)重結(jié)晶即得到5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺。本發(fā)明方法環(huán)保，污染??；不需要采用昂貴的Pd-C催化劑，成本低；不需要催化氫化，操作簡單，安全性高；反應(yīng)收率高，轉(zhuǎn)化率達(dá)到80％以上。如果需要，這樣得到的5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺化合物可經(jīng)縮合再水解即得到他米巴羅汀。
文檔編號C07C211/58GK101486656SQ20091011891
公開日2009年7月22日 申請日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日
發(fā)明者林 安, 彭建坤 申請人:重慶萊美藥業(yè)股份有限公司