專利名稱：吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種藥學(xué)活性吲唑化合物和類似物。上述化合物具有大麻素(CB)I 受體結(jié)合活性。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物、治療方法和用途，這些包括用于治療通過 CBl受體結(jié)合活性介導(dǎo)的疾病的上述衍生物。
背景技術(shù)：
大麻素受體、內(nèi)源性大麻素和使內(nèi)生大麻素合成并降解的酶構(gòu)成內(nèi)生大麻素體 系。CBl和CB2是大麻素受體的兩種子型。CBl和CB2都是G蛋白偶聯(lián)的受體。CBl受體主 要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，但也可以在一些外周組織中找到，所述外周組織包括垂體腺、免 疫細胞、生殖組織、胃腸道組織、交感神經(jīng)節(jié)、心、肺、尿道膀胱和腎上腺。CB2受體主要存在 于免疫細胞中。據(jù)稱大麻素激動劑可用于治療疼痛和若干其它征兆。需要提供一種新型的作為良好候選藥物的CBl配體。它們應(yīng)當由胃腸道充分吸 收、代謝穩(wěn)定并且具有有利的藥物動力學(xué)性質(zhì)。此外，理想的候選藥物以穩(wěn)定的、不吸濕的 且容易配制的物理形式存在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種藥學(xué)活性吲唑化合物。上述化合物可用作CBl激動劑。本發(fā)明部分涉及通常落在式I結(jié)構(gòu)內(nèi)的化合物
權(quán)利要求
一種具有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其中X是CH或N；R1是R41 5 芳基 (CH2)n 或R51 5 雜芳基 (CH2)n ；其中每個R4獨立地是H、鹵素、氰基、NH2 C(O) 、C1 C6烷氧基 、三氟甲基或C1 C6烷氧基 C(O) ；每個R5獨立地是H或C1 C6烷基；R2是NR11R12 C(O) R13CH 、R14 C(O) NR15 (CH2)n R13CH 、R16 C(O) R13CH 、C1 C6烷氧基 C(O) (CH2)n NR15 C(O) R13CH 、NR17R18 C(O) (CH2)n NR19 C(O) R13CH 、R20 SO2 NR21 (CH2)n R13CH 、R22R23CH 、R241 5 雜芳基、R241 5 雜芳基 R13CH 、R241 5 雜芳基 NR15 C(O) R13CH 、R251 5 雜環(huán)基、R251 5 雜環(huán)基 (CH2)n 、R261 5 C3 C7環(huán)烷基，NR27R28 (CH2)n NR29 C(O) R13CH 、R30 SO2 NR31 (CH2)n NR15 C(O) R13CH 、R30 SO2 (CH2)n NR31 C(O) R13CH 、R32 C(O) R33CH NR34 C(O) R13CH 、R32 C(O) (CH2)n NR34 C(O) R13CH 、R351 5 雜芳基 (CH2)n NR36 C(O) R13CH 、R371 5 雜環(huán)基 (CH2)n NR36 C(O) R13CH 、R371 5 雜環(huán)基 C(O) R13CH 、R381 5 芳基 R39C NR40 C(O) R13CH 、R381 5 芳基 (CH2)n NR40 C(O) R13CH 、R411 5 芳基 (CH2)n 、NR17R18 C(O) CH(R42) NR19 C(O) R13CH 或R43 CH(OH) CH2 NR19 C(O) R13CH ；其中R11和R12獨立地是H、OH、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、OH C1 C6烷基、(OH)2 C1 C6烷基、(OH)3 C4 C6烷基、C1 C6烷氧基 (CH2)n 、C3 C7環(huán)烷基、苯并稠合C3 C7環(huán)烷基、氰基 C1 C6烷基、NH2 C(NH) C1 C6烷基、(OH C1 C6烷基)2 C1 C6亞烷基、OH C3 C7環(huán)烷基 (CH2)n 、OH (CH2)n C3 C7環(huán)烷基 、OH C3 C7環(huán)烷基 、C1 C6烷氧基 C(O) C3 C7環(huán)烷基 、(C1 C6烷氧基 芳基) C3 C7環(huán)烷基 、NH2 C(O) C3 C7環(huán)烷基 、OH 芳基或R241 5 雜芳基 O (CH2)n ；R13是H、C1 C6烷基、OH C1 C6烷基、芳基、芳基 (CH2)n 或C3 C7環(huán)烷基；R14是(C1 C6烷基)2N 、芳基、C1 C6烷基或C3 C7環(huán)烷基；R15、R21、R29、R31、R34和R40獨立地是H或C1 C6烷基；R16是OH或C1 C6烷氧基；R17和R18獨立地是H、C1 C6烷基、C3 C7環(huán)烷基、OH C1 C6烷基、(OH)2 C1 C6烷基或R241 5 雜芳基 ；每個R19獨立地是H或C1 C6烷基；R20是C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、或(C1 C6烷基)2N ；R22和R23獨立地是C1 C6烷基、C3 C7環(huán)烷基 (CH2)n 、OH C1 C6烷基、芳基或芳基 OH C1 C6亞烷基；每個R24獨立地是H、C1 C6烷基、C3 C7環(huán)烷基、C1 C6鹵代烷基、氧代、OH、NH2、C1 C6烷氧基 C(O) 、NH2 C(O) (CH2)n 、NH2 C(O) 、NH2 C(O) NH 、OH C(O) 、NH2 C(O) (CH2)n NH C(O) 、(OH)2 C1 C6烷基 NH C(O) 、OH C1 C6烷基 NH C(O) 或C3 C7環(huán)烷基 C(O) NH ；每個R25獨立地是H或氧代；每個R26獨立地是H、OH、OH C1 C6烷基、芳基 (CH2)n O 、NH2 C(O) 或C1 C6烷氧基 C(O) ；R27和R28獨立地是H、NH2 C(O) 、C3 C7環(huán)烷基 C(O) 、或R241 5 雜芳基 ；R30是C1 C6烷基、C3 C7環(huán)烷基、NH2、C1 C6烷基 NH 、C3 C7環(huán)烷基 (CH2)n NH 、嗎啉 4 基或R381 5 苯基；R32是OH或C1 C6烷氧基 ；每個R33獨立地是H、C1 C6烷基或OH C1 C6烷基；每個R35獨立地是H、C1 C6烷基、NH2 C(O) 、C1 C6烷氧基 C(O) 、C3 C7環(huán)烷基、OH、苯基或雜芳基，或兩個相鄰地R35基團可以一起形成 (CH2)3 6 ；每個R36獨立地是H、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基 或NH2 C(O) ；每個R37獨立地是H、NH2C(O) 、OH、鹵素、氰基、氧代、OH C1 C6烷基、(OH)2 C1 C6烷基、NH2C(O) (CH2)n 、NH2C(O) (CH2)n C(O) 、NH2C(O) NH (CH2)n 、C1 C6烷基 NH C(O) O 、(OH) C1 C6烷基 NH C(O) 、(OH)2 C1 C6烷基 NH C(O) 、C1 C6烷基 C(O) 、C1 C6烷氧基 C(O) 、C3 C7環(huán)烷基 C(O) NH (CH2)n 、C1 C6烷基 SO2 、C3 C7環(huán)烷基 SO2 或C3 C7環(huán)烷基 SO2 NH (CH2)n ；每個R38獨立地是H、NH2SO2 、氰基、雜芳基、OH、鹵素、C1 C6烷氧基、OH C(O) 或C1 C6烷氧基 C(O) ；每個R39獨立地是H、C1 C6烷基或OH C1 C6烷基；每個R41獨立地是H、C1 C6烷氧基或鹵素；R42是H、C1 C6烷基、OH C1 C6烷基、芳基、芳基 (CH2)n 或NH2 C(O) CH2；R43是OH C(O) 、C1 C6烷氧基 C(O) 、NH2 C(O) 或R44R45NCH2 ；和R44和R45獨立地是C1 C6烷基或OH C1 C6烷基，或R44和R45與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)或嗎啉環(huán)；n是1至6的整數(shù)；并且每個R3獨立地是H、鹵素、C1 C6烷基、芳基、NH2 C(O) 、C1 C6烷氧基或雜芳基。FPA00001212166400011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X是CH或N ；R1是R4H-芐基、R5H-異噁唑基-CH2-或Rl5-吡啶基-CH2-；其中 每個R4是H、氟、氰基、NH2-C(O)-； 每個R5獨立地是H或CH3;R2 是 NR11R12-C (0)-R13CH-、R14-C (O)-NR15-CH2-R13CH-、R16-C(O) -R13CH-, (CH3)3C-O-C (0) -CH2-NR15-C (0) -R13CH-, NR17R18-C (0) -CH2-NR19-C (0) -R13CH-, NR17R18-C (0) - (CH2)「NR1 9-C (0) -R13CH-, R2o-SO2-NR21-CH2-R13CH-, R22R23CH-, R241^5- 二氫咪唑基、R241^5-異噁唑基、 R2Y5-噻 二 唑、R2Y5-異噁唑基-R13CH-、R2Y5-噁唑基-R13CH-、R2Y5-呋喃基-R13CH-、 R2Y5-噁 二唑基-r13CH-、R24H-三唑基-R13CH-、R2Y5- 二氫異噁唑基-R13CH-、R24H-四 唑基-R13CH-、R2Y5-異噁唑基-NR15-C(O)-R13CH-、R2V5-噻 二 唑-NR15-C (0)-R13CH_、 R2V5-四氫呋喃基、R251-S-四氫呋喃基-CH2-、R26H-環(huán)己基、R2fV5-四氫萘基、R2fV5-二 氫茚基、NR27R28- (CH2) 2-NR29-C (0) -R13CH-, R30-SO2-NR31-(CH2) 2_NR15_C (0) -R13CH-, R30-SO2- (CH2) 2-NR31-C (0) -R13CH-, R32-C (0) -R33CH-NR34-C (0) -R13CH-, R32-C (0) - (CH2) 2_NR34_C (0) -R13CH-, R3V5- 二噁唑 _ (CH2) 2-NR36-C (0) -R13CH-, R3V5"噁二唑-CH2-NR36-C (0) -R13CH-, R3V5-吡啶基-CH2-NR36-C(O)-R13CH-、R3V5"四唑基-CH2-NR36-C(0)-R13CH_、R3V5"四氫吡 喃基-CH2-NR36-C (0) -R13CH-, R3V5"哌啶基-C (0) -R13CH-, R3V5"吡咯烷基-C (0) -R13CH-, R3Y5-嗎啉基-(CH2)2-NR36-C (0)-R13CH-、R3Y5-哌啶基-(CH2)2-NR36-C (0)-R13CH_、 R37H-哌嗪基-(CH2)2-NR36-C (0)-R13CH-、R3V5"四氫吡喃基 _ (CH2) 2_NR36_C (0)-R13CH_、 R3Y5-苯基-R39C-NR4tl-C (0)-R13CH-、R381^5-苯基-(CH2) 2-NR4°_C (0)-R13CH_、R381^5-苯 基-(CH2) 3-NR40-C (0) -R13CH-或 R41H-芐基；其中R11 和 R12 獨立地是 H、CH3、(CH3) 2CH-、環(huán)丁基、環(huán)丙基、CH3O (CH2) 2_、OH-乙基、OH-丙基、 (OH) 2-丙基、氰基-CH2-, (OH-CH2) 2-CH-、OH-環(huán)丙基-CH2-、OH-環(huán)戊基-CH2-、OH-甲基-環(huán)丙基或OH-苯基；R13 是 H、(CH3) 3C-、(CH3)2CHCH2-、(CH3)2CH_、OH-乙基、芐基、苯基、或環(huán)己基；R14 是(CH3CH2) 2N-、苯基、(CH3) 3C-、或環(huán)丙基；R15、R21、R29、R31、R33、R34、R36、R39 和 R40 獨立地是 H 或 CH3 ；R16 是 OH 或 CH3O ；R17、R18和R19獨立地是H或CH3 ；R20 是(CH3) 2CH-、CH3> CF3、或(CH3)2N-；R22 和 R23 獨立地是(CH3) 3C-、(CH3)2CH-、環(huán)己基-CH2-、OHCH2、苯基、OH-異丙基、OH-乙 基、或苯基-OHCH-；每個 R24 獨立地是 H、CH3> CH3CH2-, (CH3) 3C-、環(huán)丙基、CF3、氧代、NH2、CH3CH2-O-C (0)-、 NH2-C(O)-CH2-、NH2-C (0)-、NH2-C (0) -NH-, OH-C(O)-, NH2-C (0)-CH2-NH-C (0)-、(OH)2-丙 基-NH-C (0)-或 OH-乙基-NH-C (0)-； 每個R25獨立地是H或氧代；每個 R26 獨立地是 H、OH、OHCH2、芐基-0-、NH2-C (0)-或 CH3CH2-O-C (0)-； R27和R28獨立地是H、NH2-C (0) _、或環(huán)丙基-C (0)-； R3tl是CH3、環(huán)丙基或NH2 ； R32 是 OH ；每個 R35 獨立地是 H、CH3> NH2-C (0) -、CH3CH2-O-C (0) _、或環(huán)丙基； 每個R37獨立地是H、NH2C (0)-或OH ；每個 R38 獨立地是 H、NH2S02-、氰基、四唑基、0H、氯、CH3-O-, OH-C (0)-、或 CH3-O-C (0)-； 每個R41獨立地是H、CH3O或氟；和每個R3獨立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(0)-、CH30、吡啶基或噁唑基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 X是CH或N ； R1是R2是
4.
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中 X是CH或N ；R1是R4H-芐基、R5H-異噁唑基-CH2-或R5H-吡啶基-CH2-；其中 每個R4是H、氟、氰基、NH2-C(O)-； 每個R5獨立地是H或CH3;R2 是 NRllR12-C(O)-R13CH-, R16-C (0)-R13CH-、NR17R18-C (O)-CH2-NR19-C (O)-R13CH-、NR17R18-C (O)-(CH2)2-NR19-C(O)-R13CH-、R22R23CH-, R241^5-呋喃基-R13CH_、R241^5-噁 二唑基-R13CH-、R2V5-四唑基-R13CH-、R2fV5-環(huán)己基、R2fV5-四氫萘基、R2fV5- 二 氫茚基、NR27R28- (CH2) 2-NR29-C (0) -R13CH-, R30-SO2-NR31-(CH2) 2_NR19_C (0) -R13CH-, R30-SO2- (CH2) 2-NR31-C (0) -R13CH-, R32-C (0) -R33CH-NR34-C (0) -R13CH-, R3V5" 二 唑-CH2-NR36-C (O)-R13CH-、R3V5-噁 二 唑-(CH2) 2_NR36_C (0)-R13CH-、R3Y5-嗎啉 基-(CH2)2-NR36-C (O)-R13CH-、R3V5-哌啶基-(CH2) 2_NR36_C (0)-R13CH-、R3V5-哌嗪 基-(CH2) [NR36-C(O)-R13CH-、R3V5-四氫吡喃基-(CH2)2-NR36-C(O) -R13CH-, R3V5"哌啶 基-C (0) -R13CH-, R3Y5-吡咯烷基-C (0) -R13CH-或 R4\_5-芐基；其中R11 和 R12 獨立地是 H、CH3、(CH3) 2CH-、環(huán)丁基、環(huán)丙基、CH3O (CH2) 2_、OH-乙基、OH-丙基、 (OH)2-丙基、(OH-CH2) 2-CH-、OH-環(huán)丙基-CH2-、OH-環(huán)戊基-CH2-、OH-CH2-環(huán)丙基、或OH-苯基；R13是H、(CH3) 3C、(CH3)2CHCH2-, (CH3)2CH_、OH-乙基、芐基、苯基、或環(huán)己基；R16 是 OH 或 CH3O ；R17、R18和R19獨立地是H或CH3 ；R22和R23獨立地是(CH3) 3C-、(CH3) 2CH-、環(huán)己基-CH2-、OHCH2、苯基、OH-異丙基、或OH-乙基；每個 R24 獨立地是 H、CH3> NH2, NH2-C(0)-NH-, NH2-C(0)-、NH2-C(0)-CH2-、0H-C(0)-、 NH2-C (0) -CH2-NH-C (0) -、(OH) 2_ 丙基-NH-C (0)-、或 OH-乙基-NH-C (0)-； 每個 R26 獨立地是 H、OH、OHCH2、芐基-0-、NH2-C (0)-或 CH3CH2-O-C (0)-； R27和R28獨立地是H或NH2-C (0)-； R29、R33、R34、R36 和 R38 獨立地是 H 或 CH3 ； R3tl是CH3、環(huán)丙基或NH2 ； R31 是H; R32 是 OH ；每個 R35 獨立地是 H、CH3> NH2-C (0) -、CH3CH2-O-C (0) _、或環(huán)丙基； 每個R37獨立地是H、NH2C (0)-或OH ； 每個R41獨立地是H、CH3O或氟；和每個R3獨立地是H、CH3、氯、溴、氟、苯基、NH2-C(0)-、CH30、吡啶基或噁唑基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中 X是CH或N ； R1是
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中X是CH。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中 X 是 CH ；R1是RV5-芳基-(CH2)n-或Rl5-雜芳基-(CH2)n-；其中 每個R4獨立地是H、鹵素、氰基、或NH2-C (O)-； 每個R5獨立地是H或C1-C6烷基；R2 是 NR11R12-C (0)-R13CH-、NR17R18-C (0)-(CH2)n-NR19-C (0)-R13CH-、R22R23CH-, R24h5-雜 芳基-R13CH、R30-SO2-NR31-(CH2) n-NR19-C (0) -R13CH-, R30-SO2- (CH2) n_NR31_C (0) -R13CH-或 R32-C (0) -R33CH-NR34-C (0) -R13CH-；其中R11 和 R12 獨立地是 H、OH-C1-C6 烷基、(OH)2-C1-C6 烷基、C3-C7 環(huán)烷基或(OH-C1-C6 烷 基)[(CH2)n-;R13是C1-C6烷基；
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中 X 是 CH ·’ R1是
10.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中X是N;R1是RV5-芳基-(CH2)n-或Rl5-雜芳基-(CH2)n-；其中 每個R4獨立地是H、鹵素、氰基、或NH2-C (0)-； 每個R5獨立地是H ；R2 是 NR11R12-C (0) -R13CH-, R22R23CH-或 R16-C (0) -R13CH-；其中R11和R12獨立地是H ；R13是C1-C6烷基或OH-C1-C6烷基；
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中X是N; R1是R4H-芐基或R5H-吡啶基-CH2-；其中 每個R4是H或氟；每個R5獨立地是H ；R2 是 NR11R12-C (0) -R13CH-, R22R23CH-或 R16-C (0) -R13CH-；其中 Ru和R12獨立地是H ；R13 是(CH3) 3C、(CH3)2CHCH2, (CH3) 2CH、OH-乙基； R16 是 OH ；R22和R23獨立地是(CH3) 3C或OHCH2 ；和R3是H。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中X是N; R1是R2是
13. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其選自由如下組成的組 N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-5-溴-IH-吲唑-3-甲酰胺； 1 - [4-(氨基羰基)芐基]-N- [ (IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-IH-吲唑-3-甲 酰胺；N-[ (IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-5-吡啶-3-基-IH-吲唑-3-甲 酰胺；1-[3-(氨基羰基)芐基]-N- [ (IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-IH-吲唑-3-甲 酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-6-溴-IH-吲唑-3-甲酰胺； 1-[2-(氨基羰基)芐基]-N- [ (IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-IH-吲唑-3-甲 酰胺；N-[ (IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-5- (1，3-噁唑-2-基)-IH-吲 唑-3-甲酰胺；N-[ (IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-5-吡啶-4-基-IH-吲唑-3-甲 酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二-甲基丙基]-1-芐基-6-吡啶-4-基-IH-吲唑-3-甲 酰胺；N_[ (1-芐基-IH-吲唑-3-基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸甲酯；1-芐基-N-(4-甲氧基芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-芐基-N-(2-甲氧基芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-芐基-N-(2-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-芐基-N-(2，3-二甲氧基芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-芐基-N-(3-甲氧基芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N_[ (1-芐基-IH-吲唑-3-基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸；N-[ (IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-6-吡啶-3-基-IH-吲唑-3-甲 酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-5-甲氧基-IH-吲唑-3-甲酰胺；N 3 -[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-IH-吲唑-3，5- 二甲酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-6-苯基-IH-吲唑-3-甲酰胺； N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-5-苯基-IH-吲唑-3-甲酰胺； 1-(4_氰基芐基)-N-{(lS)-l-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1Η-吲 唑-3-甲酰胺；Ν-{[1-(4-氰基芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基}-3_甲基-L-纈氨?；拾滨０?； 1-(4-氰基芐基)-N-[(IS)-I-{[(3-羥丙基)氨基]羰基} _2，2-二甲基丙基]-IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基芐基)-N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-IH-B引唑-3-甲酰胺； 1-(4_氰基芐基)-N-[(1S)-1_{[(2-羥乙基)氨基]羰基} _2，2-二甲基丙基]-IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基芐基)4-[(15)-2，2-二甲基-1-(2!1-四唑_5_基)丙基]-IH-吲唑-3-甲 酰胺；N-[(IS)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2- 二甲基丙基]-1-(4-氰基芐15基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {[1- (4-氰基芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酸； 1-芐基-N- [ (IS) -1- ({[ (2S) -2，3- 二羥丙基]氨基}羰基)_2，2- 二甲基丙基]-IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-芐基-N- [ (IS) -1- ({[ (2R) -2，3- 二羥丙基]氨基}羰基)_2，2- 二甲基丙基]-IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-芐基-N-[(IS)-1-{5-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基} -2，2- 二甲基 丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N_[ (1-芐基-IH-吲唑-3-基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酰甘氨酸； N-[(1S)-1-({[(2R)_2，3-二羥丙基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙基]-l-(4-氟芐 基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- [ (IS) -1- {5-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基} -2，2- 二甲基丙 基]-l-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(1S)-1-({[(2S)_2，3-二羥丙基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙基]-l-(4-氟芐 基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {(IS) -1-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2，2- 二甲基丙基}-1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲 酰胺；1-(4-氟芐基)-N- [ (IS)-1-{[ (2-羥乙基)氨基]羰基} -2，2- 二甲基丙基]-IH-吲 唑-3-甲酰胺；Ν-{[1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基}-3_甲基-L-纈氨酰甘氨酰胺； N- {[1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酸； N-{(1S)-1_[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1_芐 基-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-{(1S)-1_[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4_氰 基芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-{(1S)-1_[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4_氟 芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-(4-氰基-2-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲 酰胺；1-(4-氰基-2-氟芐基)-N- {(IS) -1-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2，2- 二甲基丙基}-IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基-2-氟芐基)-N-[(lS)-l-{5-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3，4_噁二 唑-2-基}-2，2-二甲基丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基-2-氟芐基)-N- [ (IS) -1- ({[ (2R) -2，3- 二羥丙基]氨基}羰基)_2，2- 二 甲基丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基-2-氟芐基)-N- [ (IS) -1- ({[ (2S) -2，3- 二羥丙基]氨基}羰基)_2，2- 二 甲基丙基]-IH- B引唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基-2-氟芐基)-N-[(lS)-l-{[(2-羥乙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；Ν-{[1-(4-氰基-2-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基}-3_甲基-L-纈氨酰甘氨酰胺； 1-(4_氰基-2-氟芐基)-N-[(lS)-l-{[(3-羥丙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-{(1S)-1_[({2-[(氨基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-1-(4_氰 基-2-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- [ (IS)-1-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)_2，2- 二甲基丙基](4-氰基-2-氟芐 基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-芐基-N-{(IS)-I-[({2-[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基 丙基}-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基芐基)-N-{(IS)-I-[({2-[(環(huán)丙基磺?；?氨基]乙基}氨基)羰基]_2， 2- 二甲基丙基}-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基-2-氟芐基)-N-{(IS)-I-[({2-[(環(huán)丙基磺?；?氨基]乙基}氨基)羰 基]-2，2-二甲基丙基}-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-{(1S)-1_[({2-[(環(huán)丙基磺?；?氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙 基} "I" (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-芐基-N-{(IS)-I-[({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙 基}-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基芐基)-N-{(lS)-l-[({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]_2， 2- 二甲基丙基}-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基-2-氟芐基)-N-{(lS)-l-[({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰 基]-2，2-二甲基丙基}-IH-B引唑-3-甲酰胺；N-{(lS)-l-[({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙 基} "I" (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基芐基)-N- [ (IS) -2，2- 二甲基-1- ({[2-(甲基磺?；?乙基]氨基}羰基) 丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基-2-氟芐基)-N- [ (IS) -2，2- 二甲基-1- ({[2-(甲基磺?；?乙基]氨基} 羰基)丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-I-({[2-(氨基磺?；?乙基]氨基}羰基)_2，2-二甲基丙基]-1-(4-氰基 芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(lS)-l-({[2-(氨基磺酰基)乙基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙基]-l-(4-氰 基-2-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基芐基)-N- {(IS)-1-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2，2- 二甲基丙基} -7-氟-IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基芐基)-7_氟-N-[(1S)-1_{[(2-羥乙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基芐基)-7_氟-N-[(1S)-1_{[(3-羥丙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {[1- (4-氰基芐基)-7-氟-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酰胺； N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-(4-氰基芐基)-7-氟-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-1-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2- 二甲基丙基]-1-(4-氰基芐 基)-7-氟-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基芐基)-N-[(1S)-1-({[(2S)_2，3-二羥丙基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙 基]-7-氟-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基芐基)-N-[(1S)-1-({[(2R)_2，3-二羥丙基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙 基]-7-氟-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基芐基)-N-{(IS)-I-[({2-[(環(huán)丙基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]_2， 2- 二甲基丙基}-7-氟-IH-吲唑-3-甲酰胺N-{(lS)-l-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4_噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]_2，2_ 二 甲基丙基} -1- (4-氰基芐基)-7-氟-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基芐基)-7_氟-N-[(1S)-1_({[2-羥-1-(羥甲基)乙基]氨基}羰基)_2， 2- 二甲基丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(1S)-1_{5-[(氨基羰基)氨基]-1，3，4_噁二唑-2-基}-2，2_ 二甲基丙 基]-l-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {(IS)-1-[4-(氨基羰基)-5-甲基-1，3-噁唑-2-基]_2，2- 二甲基丙基} (4-氟 芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-KlS)-1-[5- (2-氨基-2-氧代乙基)-1，3，4-噁 二唑-2-基]-2，2- 二 甲基丙 基} "I" (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；2-[(lS)-l-({[l-(4-氟芐基)-1Η-吲唑-3-基]羰基}氨基)-2，2_二甲基丙基]-5-甲 基-1，3-噁唑-4-羧酸；N- {(IS)-1-[5-(氨基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]_2，2- 二甲基丙基} (4-氟芐 基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-1-(4- {[ (2-氨基-2-氧代乙基)氨基]羰基} -5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2， 2_ 二甲基丙基]-1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {(IS)-1-[4- ({[ (2S) -2，3- 二羥丙基]氨基}羰基)_5_ 甲基-1，3-噁唑-2-基]-2， 2- 二甲基丙基} -1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_氟芐基)-N-[(lS)-l-(4-{[(2-羥乙基)氨基]羰基}-5_甲基_1，3_噁 唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(1S)_2，2-二甲基-l-({[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}羰基)丙 基]-l-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基芐基)-N-[ (IS) -2，2- 二甲基-1- ({[ (5-甲基-1，3，4-噁二唑 _2_ 基)甲 基]氨基}羰基)丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；5_{[(N-{[1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酰基)氨基]甲 基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯；5-{[(Ν-{[1-(4-氰基芐基)-1Η-吲唑-3-基]羰基}-3_甲基-L-纈氨?；?氨基] 甲基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯；N-{(lS)-l-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4_噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]_2，2-二 甲基丙基} -1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-{(lS)-l-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4_噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]_2，2_ 二 甲基丙基}-1-(4_氰基芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(1S)_2，2-二甲基-l-({[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]氨基}羰基)丙 基]-l-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_ 氰基芐基)-N-[(1S)_2，2-二甲基-l-({[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲 基]氨基}羰基)丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氟芐基)-N- {(IS)-1-[ (4-羥基哌啶-1-基)羰基]_2，2- 二甲基丙基} -IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基芐基)-N- {(IS)-1-[ (4-羥基哌啶-1-基)羰基]_2，2- 二甲基丙基} -IH-吲 唑-3-甲酰胺；3-{[(Ν-{[1-(4-氟芐基)-1Η-吲唑-3-基]羰基}-3_甲基-L-纈氨?；?氨基]甲 基}-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯；3-{[(Ν-{[1-(4-氰基芐基)-1Η-吲唑-3-基]羰基}-3_甲基-L-纈氨?；?氨基] 甲基}-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯；N-{(lS)-l-[({[5-(氨基羰基)-1，2，4_噁二唑-3-基]甲基}氨基)羰基]_2，2-二 甲基丙基}-1-(4_氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-{(lS)-l-[({[5-(氨基羰基)-1，2，4_噁二唑-3-基]甲基}氨基)羰基]_2，2_ 二 甲基丙基}-1-(4_氰基芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(1S)_2，2-二甲基-l-({[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]氨基}羰基)丙 基]-l-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_ 氰基芐基)-N-[(1S)_2，2-二甲基-l-({[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲 基]氨基}羰基)丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(1S)_2，2-二甲基-l-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]羰基}丙基]-l-(4-氟芐 基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氟芐基)-N-[(IS)-I-({[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]氨基}羰基)-2，2_ 二 甲基丙基]-IH- B引唑-3-甲酰胺；N-[(1S)_2，2- 二甲基-l-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}羰基)丙 基]-l-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-{(lS)-l-[({2-[5-(氨基羰基)-1，2，4_噁二唑-3-基]乙基}氨基)羰基]_2，2_二 甲基丙基}-1-(4_氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-{(lS)-l-[({2-[5-(氨基羰基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基]乙基}氨基)羰基]_2，2_ 二 甲基丙基}-1-(4_氰基芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-2，2-二甲基-1-({ [2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]氨基}羰基) 丙基]-l-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-2，2-二甲基-1-({ [2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]氨基}羰基) 丙基]-l-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-I-({[2-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]氨基}羰基)-2，2-二甲 基丙基]-1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氟芐基)-N- [ (IS) -1- ({[ (4-羥基四氫-2H-吡喃_4_基)甲基]氨基}羰基)-2，192- 二甲基丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基芐基)-N-[(1S)-1_({[(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}羰 基)-2，2-二甲基丙基]-IH-B引唑-3-甲酰胺；1-(4_氟芐基)-N-[(lS)-l-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}_2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基芐基)-N-[ (IS)-1-{[ (3R) -3-羥基吡咯烷基]羰基} _2，2- 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(環(huán)己基甲基)-N-[(lS)-l-({[(l-羥環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基丁基)4-[(1幻-1-({[(1-羥環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(環(huán)己基甲基)-N-[(lS)-l-{[(3-羥苯基)氨基]羰基} _2，2-二甲基丙基]-IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基丁基)-N-[(IS)-I-{[(3-羥苯基)氨基]羰基} _2，2-二甲基丙基]-IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-(環(huán)己基甲基)-N-[(lS)-l-({[(l-羥環(huán)戊基)甲基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基丁基)4-[(1幻-1-({[(1-羥環(huán)戊基)甲基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(環(huán)己基甲基)-N-[(lS)-l-({[l-(羥甲基)環(huán)丙基]氨基}羰基)-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氟芐基)-N- [ (IS) -1- ({[ (4-羥基四氫-2H-吡喃_4_基)甲基]氨基}羰基)-2， 2- 二甲基丙基]-IH- B引唑-3-甲酰胺；N-[(lS)-l-{[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]羰基}-2，2_ 二甲基丙基]-1-(環(huán)己基甲 基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(lS)-l-{[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]羰基}-2，2_ 二甲基丙基]-l-(4-氰基丁 基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-(4-氰基芐基)-5-氟-IH-吲唑-3-甲 酰胺；1-[4-(氨基羰基)芐基]-N- [ (IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-5-氟-IH-吲 唑-3-甲酰胺；1-[4_(氨基羰基)芐基]-5-氟-N-[(1S)-1_{[(2-羥乙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲 基丙基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4_氰基芐基)-5_氟-N-[(1S)-1_{[(2-羥乙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；1-(4-氰基芐基)-N- {(IS)-1-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2，2- 二甲基丙基} -5-氟-IH-吲 唑-3-甲酰胺；Ν-{[1-(4-氰基芐基)-5-氟-IH-吲唑-3-基]羰基}-3_甲基-L-纈氨酰甘氨酰胺； N- {[1- (4-氰基芐基)-5-氟-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酸；20N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-5-氟-1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {(IS) -1-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2，2- 二甲基丙基} -5-氟-1- (4-氟芐基)-IH-吲 唑-3-甲酰胺；5_氟-l-(4-氟芐基)-N-[(lS)-l-{[(2-羥乙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {[5-氟-1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酰胺； 5_氟-l-(4-氟芐基)-N-[(lS)-l-{[(3-羥丙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-7-氟-1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {(IS) -1-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2，2- 二甲基丙基} -7-氟-1- (4-氟芐基)-IH-吲 唑-3-甲酰胺；7_氟-l-(4-氟芐基)-N-[(lS)-l-{[(2-羥乙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；7_氟-l-(4-氟芐基)-N-[(lS)-l-{[(3-羥丙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {[7-氟-1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酰胺； N-{(lS)-l-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4_噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]_2，2_ 二 甲基丙基} -7-氟-1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-7-氯-1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；7-氯-N- {(IS)-1-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2，2- 二甲基丙基}-1-(4-氟芐基)-IH-吲 唑-3-甲酰胺；7-氯-l-(4-氟芐基)-N-[(lS)-l-{[(2-羥乙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；7-氯-l-(4-氟芐基)-N-[(lS)-l-{[(3-羥丙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {[7-氯-1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酰胺； N-{(1S)-1_[({2-[(環(huán)丙基磺?；?氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙 基} -7-氟-1-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；7-氯-N-{(IS)-I-[({2-[(環(huán)丙基磺?；?氨基]乙基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙 基} "I" (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {[7-氟-1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酰胺； N- {[7-氟-1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰-D-丙氨酸； N- {[7-氯-1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰-D-丙氨酸； 7_ 氯-N-[(1S)-1-({[(2S)_2，3-二羥丙基]氨基}羰基)_2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟 芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(1S)-1-({[(2S)_2，3-二羥丙基]氨基}羰基)-2，2_二甲基丙基]-7-氟-l-(4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；7_ 氯-N-[(1S)-1-({[(2R)_2，3-二羥丙基]氨基}羰基)_2，2-二甲基丙基]-1-(4-氟 芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-[(1S)-1-({[(2R)_2，3-二羥丙基]氨基}羰基)_2，2-二甲基丙基]-7-氟-1-(4-氟 芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N-{(lS)-l-[({[5-(氨基羰基)-1，3，4_噁二唑-2-基]甲基}氨基)羰基]_2，2-二 甲基丙基} -7-氯-1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {[7-氯-1- (4-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酸； N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-7-氯-1-(4-氰基芐基)-IH-吲唑-3-甲 酰胺；7-氯-1- (4-氰基芐基)-N- {(IS) -1-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2，2- 二甲基丙基}-IH-吲 唑-3-甲酰胺；7-氯-l-(4-氰基芐基)-N-[(1S)-1_{[(2-羥乙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；7-氯-l-(4-氰基芐基)-N-[(1S)-1_{[(3-羥丙基)氨基]羰基}-2，2_ 二甲基丙 基]-IH-吲唑-3-甲酰胺；N- {[7-氯-1- (4-氰基芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酰胺； 7-氯-1-(4-氰基芐基)-N-{(IS)-I-[({2-[(環(huán)丙基磺?；?氨基]乙基}氨基)羰 基]-2，2-二甲基丙基}-IH-吲唑-3-甲酰胺；7-氯-1- (4-氰基芐基)-N- [ (IS) -1- ({[ (2S) -2，3- 二羥丙基]氨基}羰基)_2，2- 二 甲基丙基]-IH- B引唑-3-甲酰胺；7-氯-1- (4-氰基芐基)-N- [ (IS) -1- ({[ (2R) -2，3- 二羥丙基]氨基}羰基)_2，2- 二 甲基丙基]-IH- B引唑-3-甲酰胺；N- {[7-氯-1- (4-氰基芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酸； N- {[7-氯-1- (4-氰基芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨?；?D-丙氨酸；N- {[1- (3-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酸； N- {[1- (2-氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酸； N- {[1- (2,4- 二氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酸；和 N- {[1- (3,4- 二氟芐基)-IH-吲唑-3-基]羰基} -3-甲基-L-纈氨酰甘氨酸。
14. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其選自由如下組成的組 N-[(1S)-1_(氨基羰基)-2，2_ 二甲基丙基]-l-(2-氟芐基)-1Η-吡咯并[3，4_b]吡 啶-3-甲酰胺；N- [ (1S，2R) -1-(氨基羰基)-2-羥丙基]-1- (2-氟芐基)-IH-吡咯并[3，4_b]吡 啶-3-甲酰胺；N-[(1S)-1_(氨基羰基)-3_甲基丁基]-l-(2-氟芐基)-1Η-吡咯并[3，4-b]吡 啶-3-甲酰胺；1-(2_氟芐基)-N-[(lS)-l-(羥甲基)-2，2_ 二甲基丙基]-IH-吡咯并[3，4_b]吡 啶-3-甲酰胺；N-[(1S)-1_(氨基羰基)-2，2_ 二甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡咯并[3， 4-b]吡啶-3-甲酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡咯并[3，4-b]吡 啶-3-甲酰胺；N-[(IS)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-1-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡咯并[3，4-b]吡 啶-3-甲酰胺；N-[(1-芐基-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸； N-[(IS)-1-(氨基羰基)-2，2- 二甲基丙基]-1-芐基-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲 酰胺N-[(1S)-1_(氨基羰基)-2_甲基丙基]-1-芐基-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；1-芐基-N- [ (IS)-1-(羥甲基)-2，2- 二甲基丙基]-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；N-[(1S)-1_(氨基羰基)-3_甲基丁基]-1-芐基-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶_3_甲酰胺；^[(化，21 )-1-(氨基羰基)-2-羥丙基]-1-芐基-1!1-吡咯并[3，4-b]吡啶_3_甲酰胺；N- [ (IS)-1-(羥甲基)-2，2- 二甲基丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡咯并[3，4_b] 吡啶-3-甲酰胺；N-[ (1S，2R)-1-(氨基羰基)-2-羥丙基]-1-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡咯并[3，4_b] 吡啶-3-甲酰胺；和N-[(1S)-1_(氨基羰基)-2_甲基丙基]-l-(2-氟芐基)-1Η-吡咯并[3，4-b]吡 啶-3-甲酰胺。
15. 一種根據(jù)權(quán)利要求1具有如下通式的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其中 儼選自
16.一種根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R13是C1-C6烷基。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R13是支化的C3-C6烷基。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R13是叔丁基。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求1具有如下通式的化合物
20. 一種根據(jù)權(quán)利要求1具有如下通式的化合物
21.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至20中任意一項所述的式I化合物或其藥學(xué) 上可接受鹽，對映異構(gòu)體或外消旋體。
22.—種用作藥物的權(quán)利要求1至20中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、 對映異構(gòu)體或外消旋體。
23.一種用于治療CBl介導(dǎo)的失調(diào)癥的權(quán)利要求22的化合物。
24.一種用于治療疼痛的權(quán)利要求23的化合物。
25.權(quán)利要求1至20中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，對映異構(gòu)體或外 消旋體在制造用于治療CBl介導(dǎo)的失調(diào)癥的藥物中的用途。
26.如權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述CBl介導(dǎo)的失調(diào)癥是疼痛。
27.權(quán)利要求1至20中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，對映異構(gòu)體或外 消旋體用于治療CBl介導(dǎo)的失調(diào)癥的用途。
28.如權(quán)利要求27所述的用途，其中，所述CBl介導(dǎo)的失調(diào)癥是疼痛。
29.一種用于治療需要上述治療或預(yù)防的對象中的CBl介導(dǎo)的失調(diào)癥的方法，其中， 所述方法包括向所述對象施予一定量的權(quán)利要求1至20中任意一項所述的化合物或其藥 學(xué)上可接受鹽，對映異構(gòu)體或外消旋體，其中，所述化合物的所述用量有效治療或預(yù)防所述 CBl介導(dǎo)的失調(diào)癥。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述CBl介導(dǎo)的失調(diào)癥是疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于化合物、藥物組合物和用于治療包括人類的哺乳動物對象中通過CB1受體活性介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向需要上述治療的哺乳動物施予治療有效量的式(I)化合物其中，R1、R2和R3如本說明書所定義。
文檔編號C07D231/56GK101977655SQ200980107076
公開日2011年2月16日 申請日期2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者功·健·吳, 史蒂文·韋德·科圖姆, 沙德海爾·伽札納·海格德, 約瑟夫·格蕾絲·里科, 蘇珊·蘭蒂斯·霍克曼, 英格里德·普瑞思·布什勒, 達林·尤金·瓊斯, 邁克爾·約瑟夫·海斯, 魯茨·伊麗莎白·坦普克爾 申請人:輝瑞有限公司