專利名稱：作為沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑的咪唑并吡啶和相關(guān)的類似物的制作方法
作為沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑的咪唑并吡啶和相關(guān)的類似物
背景技術(shù)：
基因的沉默信息調(diào)節(jié)劑(SIR)家族代表了高度保守的基因族，存在于范圍從古細(xì) 菌至真核生物的有機(jī)體的基因組中。編碼的SIR蛋白與基因沉默的調(diào)節(jié)至DNA修復(fù)的各種 過程有關(guān)。由WR基因家族成員編碼的蛋白在250氨基酸核區(qū)域顯示了高度的序列保守性。 在該家族中較好表征的基因是啤酒糖酵母SIR2，其與沉默HM位點(diǎn)有關(guān)，該位點(diǎn)含有詳細(xì)說 明酵母接合型、端粒位置效應(yīng)和細(xì)胞衰老的信息。酵母Sir2蛋白屬于組蛋白脫乙?；傅?家族。在鼠傷寒沙門氏菌中，Sir2同系物CobB起到NAD(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依賴 性的ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的作用。Sir2蛋白是III類脫乙?；?，其使用NAD作為協(xié)同底物。與其它脫乙?；覆?同，它們中有許多與基因沉默有關(guān)，Sir2對I類和II類組蛋白脫乙?；敢种苿├缑_ 抑制素(trichostatin)A(TSA)不敏感。由Sir2引起的乙酰基-賴氨酸的脫乙酰作用緊密地與NAD水解相結(jié)合，產(chǎn)生煙酰 胺和新的乙?；?ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依賴性脫乙酰基酶活性對它的功能是必不 可少的，在酵母中，其可以將它的生物學(xué)作用與細(xì)胞代謝聯(lián)系在一起。哺乳動(dòng)物Sir2同系 物具有NAD-依賴性組蛋白脫乙酰基酶活性。生物化學(xué)研究已經(jīng)表明，Sir2可以容易地將組蛋白H3和H4的氨基-端尾部脫乙 酰作用，形成1-0-乙酰基-ADP-核糖和煙酰胺。具有另外的SIR2的復(fù)制品的品系顯示了 提高的rDNA沉默和延長30%壽命。最近已經(jīng)表明，線蟲SIR2同系物sir_2. 1的其它復(fù)制 品和黑腹果蠅dSir2基因可以極大地延長那些有機(jī)體的壽命。這暗示著依賴性的、 對于衰老的調(diào)節(jié)途徑出現(xiàn)在進(jìn)化的早期，并且是充分保守的。當(dāng)今，人們認(rèn)為，Sir2基因經(jīng) 過演變，增強(qiáng)有機(jī)體的健康和應(yīng)激反應(yīng)抗性，從而增加其在逆境中的存活機(jī)會。在人中，有七種Sir2類基因(SIRT1-SIRT7)，它們共享Sir2的保守催化區(qū)域。 SIRTl是具有與Sir2最高程度序列相似性的核內(nèi)蛋白。SIRTl通過脫乙酰作用來調(diào)節(jié)多個(gè) 細(xì)胞靶，包括腫瘤抑制劑P53，細(xì)胞信號因子NF-kB和FOXO轉(zhuǎn)錄因子。SIRT3是保存在原核生物和真核生物中的SIRTl的同系物。SIRT3蛋白通過位于 N-末端的獨(dú)特區(qū)域來靶向線粒體嵴。SIRT3具有NAD+-依賴性蛋白脫乙?；富钚裕⑶?尤其在代謝活性組織中被普遍表達(dá)。一旦轉(zhuǎn)入線粒體中，認(rèn)為SIRT3通過線粒體基質(zhì)加工 肽酶(MPP)而裂解為更小的活性形式。熱量限制可以改善哺乳動(dòng)物的健康情況和延長哺乳動(dòng)物的壽命，人們已經(jīng)了解了 70多年。酵母壽命，例如后生動(dòng)物的壽命，也可以通過類似于熱量限制的干預(yù)(例如降低葡 萄糖)而得到延長。當(dāng)進(jìn)行熱量限制時(shí)，缺少SIR2基因的酵母和蒼蠅兩者不會存活更長時(shí) 間，這個(gè)發(fā)現(xiàn)提供了 SIR2基因介導(dǎo)限制熱量飲食的有利健康作用的證據(jù)。此外，降低酵母 葡萄糖-響應(yīng)的cAMP (腺苷3‘ ,5'- 一磷酸)-依賴性(PKA)途徑的突變延長野生型細(xì)胞 的壽命，而不是延長突變體sir2品系的壽命，表明SIR2可能是熱量限制途徑的關(guān)鍵下游部 分。概述
本發(fā)明提供了新的沉默調(diào)節(jié)蛋白(sirtuin)調(diào)節(jié)化合物和其使用方法。在一方面，本發(fā)明提供了下面詳細(xì)描述的結(jié)構(gòu)式(I)、(II)和(III)的沉默調(diào)節(jié)蛋 白-調(diào)節(jié)化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了使用沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物的方法、或包含沉 默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物的組合物。在某些實(shí)施方案中，提高沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和/或 活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物可以用于各種治療應(yīng)用，包括，例如，提高細(xì)胞壽命，治 療和/或預(yù)防多種疾病和病癥，包括，例如，與衰老或應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病或病癥，糖尿病， 肥胖癥，神經(jīng)變性疾病，化學(xué)療法引起的神經(jīng)病，與缺血狀況有關(guān)的神經(jīng)病，眼睛疾病和/ 或病癥，心血管疾病，血液凝固病癥，炎癥，和/或潮紅，等等。提高沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和 /或活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)化合物也可以用于治療患者的受益于線粒體活性提高的疾病 或病癥，用于增強(qiáng)肌肉性能，用于提高肌肉ATP水平，或用于治療或預(yù)防與缺氧或局部缺血 有關(guān)的肌肉組織傷害。在其它實(shí)施方案中，降低沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調(diào) 節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物可以用于各種治療應(yīng)用，包括，例如，提高細(xì)胞對應(yīng)激反應(yīng)的敏感性， 提高細(xì)胞程序死亡，治療癌癥，刺激食欲，和/或刺激體重增加，等等。如下面進(jìn)一步所描 述，該方法包括給藥需要的患者藥物有效量的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物。在某些方面，沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物可以單獨(dú)給藥，或與其它化合物(包括其 它沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物或其它治療劑)組合給藥。詳細(xì)說明1.定義本文使用的下列術(shù)語和短語具有下面所述的含義。除非另外定義，本文使用的所 有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同含義。本文使用的術(shù)語“藥物(agent) ”表示化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如 核酸，抗體，蛋白或其一部分，例如肽)，或從生物材料例如細(xì)菌、植物、真菌或動(dòng)物(尤其是 哺乳動(dòng)物)細(xì)胞或組織中制備的萃取物。這種試劑的活性可以使它適合作為“治療劑”，其 是在患者中局部或系統(tǒng)性起作用的生物學(xué)、生理學(xué)或藥理學(xué)活性物質(zhì)。當(dāng)指化合物時(shí)，術(shù)語“生物可利用的”是本領(lǐng)域所公認(rèn)的，并且是指化合物的一種 形式，這種形式可以使所給藥化合物的量的一部分被所給藥的患者或病人所吸收，與患者 或病人結(jié)合或?qū)颊呋虿∪耸巧韺W(xué)可利用的。“沉默調(diào)節(jié)蛋白(sirtuin)的生物學(xué)活性部分”是指具有生物活性的沉默調(diào)節(jié)蛋 白的一部分，例如能夠脫乙酰的蛋白。沉默調(diào)節(jié)蛋白的生物學(xué)活性部分可以包括沉默調(diào)節(jié) 蛋白的核心區(qū)域。具有GenBank登記號NP_036370的SIRTl的生物學(xué)活性部分，包括NAD+ 結(jié)合區(qū)域和底物結(jié)合區(qū)域，例如可以包括但不限于=GenBank登記號NP_036370的氨基酸 62-293，其是通過GenBank登記號NM_012238的核苷酸237至932進(jìn)行編碼的。因此，該區(qū)域 有時(shí)被稱為核心區(qū)域。SIRTl的其它生物學(xué)活性部分，有時(shí)也稱為核心區(qū)域，包括GenBank 登記號NP_036370的大約氨基酸261至447，其是通過GenBank登記號NM_012238的核苷酸 834至1394編碼的；GenBank登記號NP_036370的大約氨基酸242至493，其是通過GenBank 登記號NM_012238的核苷酸777至1532編碼的；或GenBank登記號NP_036370的大約氨基 酸2M至495，其是通過GenBank登記號NM_012238的核苷酸813至1538編碼的。術(shù)語“陪伴動(dòng)物”是指貓和狗。本文使用的術(shù)語“狗”表示任何犬科家族成員，它們有許多不同的品種。術(shù)語“貓”是指貓科動(dòng)物，包括馴養(yǎng)貓及其它貓科家族貓屬成員?！疤悄虿　笔侵父哐腔蛲嶂卸荆约坝砷L時(shí)間高血糖狀態(tài)或葡糖耐量降低引起 的慢性、常規(guī)代謝性異常?！疤悄虿　卑ㄔ摷膊〉腎型和II型(非胰島素依賴型糖尿病或 NIDDM)兩種形式。糖尿病的危險(xiǎn)因素包括下列因素男性腰圍超過40英寸，或女性腰圍超 過35英寸，血壓130/85mmHg或更高，甘油三酯高于150mg/dl，空腹血糖大于100mg/dl，或 男性高密度脂蛋白小于40mg/dl，或女性高密度脂蛋白小于50mg/dl。術(shù)語“ED5Q”是指本領(lǐng)域公認(rèn)的有效量的劑量度標(biāo)準(zhǔn)。在某些實(shí)施方案中，ED5tl是 指藥物產(chǎn)生其最大響應(yīng)或效果的50%時(shí)的藥物劑量，或者，在50%測試患者或制劑中產(chǎn)生 預(yù)先測定響應(yīng)的劑量。術(shù)語"LD5tl”是本領(lǐng)域認(rèn)可的。在某些實(shí)施方案中，LD5tl是指在50% 測試患者中造成致命的藥物劑量。術(shù)語“治療指數(shù)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的術(shù)語，其是指藥物的治 療指數(shù)，定義為LD5(i/ED5Q。術(shù)語“血胰島素增多”是指個(gè)體的狀態(tài)，在這些個(gè)體中，血液中的胰島素水平比正 常胰島素水平高。術(shù)語“胰島素耐受性”是指一種狀態(tài)，在這種狀態(tài)中，胰島素的正常數(shù)量產(chǎn)生低于 正常的生物反應(yīng)(相對于不具有胰島素耐受性的患者的生物反應(yīng))。本文討論的“胰島素耐受性病癥”是指由胰島素耐受性所引起的或由其促成的任 何疾病或病癥。實(shí)例包括糖尿病，肥胖癥，代謝綜合癥，胰島素-耐受性綜合癥，綜合癥 X，胰島素耐受性，高血壓，血壓過高，高血液膽固醇，血脂異常，高脂質(zhì)血癥，血脂異常，動(dòng)脈 粥樣硬化疾病，包括中風(fēng)，冠狀動(dòng)脈病或心肌梗塞，高血糖癥，血胰島素增多和/或血胰島 素原過多，葡萄糖耐受性不良，胰島素釋放延遲，糖尿病并發(fā)癥，包括冠心病，心絞痛，充血 性心力衰竭，中風(fēng)，癡呆的認(rèn)知功能，視網(wǎng)膜病，周圍神經(jīng)病，腎病，腎小球腎炎，腎小球硬化 癥，腎病綜合癥，高血壓性腎硬化，一些類型的癌癥(例如子宮內(nèi)膜癌，乳腺癌，前列腺癌和 結(jié)腸癌)，妊娠合并癥，雌性生殖健康情況差(例如月經(jīng)不規(guī)則，不孕，不規(guī)則排卵，多囊卵 巢綜合癥(PCOS))，脂肪代謝障礙，膽固醇相關(guān)病癥，例如膽結(jié)石、膽囊炎和膽結(jié)石，痛風(fēng)，梗 阻性睡眠呼吸暫停和呼吸問題，骨關(guān)節(jié)炎和骨骼損失，例如尤其是骨質(zhì)疏松癥。術(shù)語“家畜動(dòng)物”是指馴養(yǎng)的四足動(dòng)物，其包括為了肉和各種副產(chǎn)物所訓(xùn)養(yǎng)的那些 動(dòng)物，例如牛屬動(dòng)物，包括牛及牛屬的其它成員，豬屬動(dòng)物，包括家豬及豬屬的其它成員，羊 屬動(dòng)物，包括綿羊及羊?qū)俚钠渌蓡T，家用山羊及山羊?qū)俚钠渌蓡T；為了專門的工作例如 用作負(fù)重的獸而馴養(yǎng)的四足動(dòng)物，例如馬屬動(dòng)物，包括訓(xùn)養(yǎng)馬及馬科家族馬屬的其它成員。術(shù)語“哺乳動(dòng)物”在本領(lǐng)域是已知的，示例性的哺乳動(dòng)物包括人，靈長類，家畜動(dòng)物 (包括牛，豬，等等)，陪伴動(dòng)物(例如犬，貓，等等)和嚙齒類(例如小鼠和大鼠)?！胺逝帧眰€(gè)體或患有肥胖癥的個(gè)體通常是具有至少25或更大體重指數(shù)(BMI)的個(gè) 體。肥胖癥可能或可能不與胰島素耐受性有關(guān)。術(shù)語“腸胃外的給藥”和“胃腸外給藥”在本領(lǐng)域是公認(rèn)的，并且是關(guān)于除了腸內(nèi) 和局部給藥的給藥模式，通常通過注射給藥，包括但不限于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，鞘內(nèi)，囊 內(nèi)，眶內(nèi)，心內(nèi)，真皮內(nèi)，腹膜內(nèi)，經(jīng)氣管，皮下，表皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，囊下，蛛網(wǎng)膜下，脊柱內(nèi)和胸 骨內(nèi)注射和輸液。“病人”、“患者”、“個(gè)體”或“宿主”是指人或非人動(dòng)物。術(shù)語“可藥用載體”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指可藥用材料、組合物或賦形劑，例如
12液體或固體填料，稀釋劑，賦形劑，溶劑或包封材料，其涉及攜帶或輸送任何主體組合物或 其組成部分。各種載體就其可與主體組合物和它的組成部分相容并且不傷害病人的意義上 說，必須是“可接受的”?？梢杂米骺伤幱幂d體的材料的一些例子包括(1)糖，例如乳糖，葡 萄糖和蔗糖；( 淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；C3)纖維素和它的衍生物，例如羧甲基 纖維素鈉，乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)凝膠；(7)滑石粉； ⑶賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油，例如花生油，棉子油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉 米油和大豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙 二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧 化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原的水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸 鹽緩沖液；和用于藥學(xué)制劑的其它無毒的相容物質(zhì)。術(shù)語“預(yù)防性”或“治療性”治療是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且涉及給藥宿主藥物。如果 在不希望有的病癥(例如，宿主動(dòng)物的疾病或其它不希望有的狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前給藥， 那么治療是預(yù)防性的，即，它保護(hù)宿主抵御不希望有的病癥的形成，而如果在不希望有的病 癥的表現(xiàn)之后給藥，治療是治療性的(即，其降低、改善或保持所存在的不希望有的病癥或 由此而來的副作用)。關(guān)于組合物，術(shù)語“無熱原的”是指不含有可以在給藥組合物的患者中產(chǎn)生副作用 (例如刺激，發(fā)熱，炎癥，腹瀉，呼吸困難，內(nèi)毒素性休克，等等)數(shù)量的熱原物質(zhì)的組合物。 例如，該術(shù)語包括不含或基本上不含內(nèi)毒素例如脂多糖(LPQ的組合物。細(xì)胞的“復(fù)制壽命”是指由獨(dú)立“母細(xì)胞”產(chǎn)生許多子細(xì)胞。另一方面，“時(shí)序衰老 (chronological aging) ”或“時(shí)序壽命”是指非分裂細(xì)胞的群體被剝奪營養(yǎng)素時(shí)保持存活 的持續(xù)時(shí)間。當(dāng)用于細(xì)胞或有機(jī)體時(shí)，“細(xì)胞壽命提高”或“細(xì)胞壽命延長”是指增加由一個(gè) 細(xì)胞產(chǎn)生許多子細(xì)胞；增加細(xì)胞或有機(jī)體應(yīng)付應(yīng)激反應(yīng)和對抗損傷的能力，例如對DNA，蛋 白；和/或增加細(xì)胞或有機(jī)體在特定條件下(例如應(yīng)激反應(yīng)(例如，熱沖擊，滲透性應(yīng)激反 應(yīng)，高能輻射，化學(xué)誘導(dǎo)應(yīng)力，DNA損傷，不適當(dāng)?shù)柠}水平，不適當(dāng)?shù)牡交虿贿m當(dāng)?shù)臓I養(yǎng) 水平))長時(shí)間生存和存在生存狀態(tài)的能力。使用本文所描述的方法，壽命可以增加至少大 約 10%，20%，30%，40%，50%，60%或在 20%和 70%之間，在 30%和 60%之間，在 40%和 60%之間或更多。“沉默調(diào)節(jié)蛋白(sirtuin)-活化化合物”是指提高沉默調(diào)節(jié)蛋白(sirtuin)蛋白 的水平和/或提高沉默調(diào)節(jié)蛋白(sirtuin)蛋白的至少一種活性的化合物。在示例性的實(shí) 施方案中，沉默調(diào)節(jié)蛋白-活化化合物可以使沉默調(diào)節(jié)蛋白的至少一種生物活性提高至少 大約10 %，25 %，50 %，75 %，100 %，或更多。沉默調(diào)節(jié)蛋白的示例性生物學(xué)活性包括脫乙酰 作用，例如組蛋白和P53的脫乙酰作用；延長壽命；提高基因組穩(wěn)定性；沉默轉(zhuǎn)錄；和在母 細(xì)胞和子細(xì)胞之間控制氧化蛋白的分離?！俺聊{(diào)節(jié)蛋白”是指沉默調(diào)節(jié)蛋白脫乙酰基酶蛋白家族的成員，或優(yōu)選sir2家 族，其包括酵母 Sir2 (GenBank 登記號 P53685)，線蟲 Sir_2. 1 (GenBank 登記號 NP_501912)， 和人 SIRTl (GenBank 登記號 NM_012238 和 NP_036370 (或 AF083106))和 SIRT2 (GenBank 登記號 NM_012237，NM_030593, NP_036369, NP_085096 和 AF083107)蛋白。其它家族成員 包括四個(gè)其它酵母Sir2類基因，稱為“HST基因”(Sir2的同系物)HST1、HST2、HST3和 HST4，和五個(gè)其它的人同系物 hSIRT3、hSIRT4、hSIRT5、hSIRT6 和 hSIRT7 (Brachmann 等人(1995)Genes Dev. 9 :2888 和 Frye 等人(1999)BBRC 260 :273)。優(yōu)選的沉默調(diào)節(jié)蛋白是與 SIRTl (即hSIRTl)和/或Sir2享有更多相似性的那些(與SIRT2相比)，例如，具有至少 一部分存在于SIRTl中和不存在于SIRT2中的N端序列的那些成員，例如SIRT3具有的那些。"SIRT1蛋白”是指沉默調(diào)節(jié)蛋白脫乙?；傅膕ir2家族的成員。在一個(gè)實(shí)施 方案中，SIRTl蛋白包括酵母Sir2 (GenBank登記號P53685)，線蟲Sir-2. 1 (GenBank登記 號 NP_501912)，人 SIRTl (GenBank 登記號 NM_012238 或 NP_036370 (或 AF083106))，和其 同等物和片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SIRTl蛋白包括多肽，多肽包括由GenBank登記號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中所列出的氨基酸序列組成的、 或基本上由其組成的序列。SIRTl蛋白包括多肽，多肽包括所有或一部分GenBank登記號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中列出的氨基酸序列；GenBank 登記號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 列出的氨基酸序列，具 有1至大約2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多個(gè)保守的氨基酸取代基；與GenBank登記 號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、 95^^96%,97^^98%或99%相同的氨基酸序列，和其功能性片段。本發(fā)明的多肽也包括 GenBank 登記號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 的同系物(例如， 直系同源和旁系同源)、變體或片段。本文使用的‘‘SIRT2 蛋白”、‘‘SIRT3 蛋白”、‘‘SIRT4 蛋白”、‘‘SIRT5 蛋白”、‘‘SIRT6 蛋白”和‘‘SIRT7蛋白”指的是其它哺乳動(dòng)物(例如人)沉默調(diào)節(jié)蛋白脫乙?；傅鞍?，其 與SIRTl蛋白同源，尤其在大致275氨基酸保守的催化核心區(qū)域。例如，“SIRT3蛋白”是 指與SIRTl蛋白同源的沉默調(diào)節(jié)蛋白脫乙?；傅鞍准易宓某蓡T。在一個(gè)實(shí)施方案中， SIRT3 蛋白包括人 SIRT3 (GenBank 登記號 AAH01042，NP_036371 或 NP_001017524)和小鼠 SIRT3 (GenBank登記號NP_071878)蛋白和其等同物和片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SIRT3蛋 白包括多肽，多肽包括由 GenBank登記號 AAH01042、NP_036371、NP_0010175M 或NP_071878 所列出的氨基酸序列組成的或基本上由其組成的序列。SIRT3蛋白包括多肽，多肽包括所有 或一部分 GenBank 登記號 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 列出的氨基 酸序列；GenBank 登記號 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 列出的氨基酸 序列，具有1至大約2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多個(gè)保守氨基酸取代基；與GenBank 登記號 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、 95^^96%,97^^98%或99%相同的氨基酸序列，和其功能性片段。本發(fā)明的多肽也包括 GenBank 登記號 AAHO1042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 的同系物(例如，直系 同源和旁系同源)、變體或片段。在一個(gè)實(shí)施方案中，SIRT3蛋白包括SIRT3蛋白的片段，其 是通過用線粒體基質(zhì)加工肽酶(MPP)和/或線粒體中間體肽酶(MIP)裂解而產(chǎn)生的。術(shù)語“全身給藥”、“全身地給藥”、“周圍給藥”和“周圍地給藥”是本領(lǐng)域公認(rèn)的， 并且是指非直接給藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)主體組合物、治療劑或其它物質(zhì)的給藥方式，以使其進(jìn) 入病人的系統(tǒng)中，并因此進(jìn)行代謝及其它類似的過程。術(shù)語“治療劑”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指在患者中局部或全身性起作用的生物 學(xué)、生理學(xué)或藥理學(xué)活性物質(zhì)的任何化學(xué)物質(zhì)(moiety)。該術(shù)語也是指在動(dòng)物或人中用于 診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病的任何物質(zhì)，或改善合乎需要的身體或心理發(fā)展和/或癥狀的任何物質(zhì)。術(shù)語“治療效果”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指由藥理學(xué)活性物質(zhì)所引起的動(dòng)物，尤 其是哺乳動(dòng)物，且更尤其是人的局部或全身效應(yīng)。短語“治療有效量”是指以適用于任何治 療的合理的益處/危險(xiǎn)比例產(chǎn)生一些所需要的局部或全身效應(yīng)的這種物質(zhì)的數(shù)量。這種物 質(zhì)的治療有效量可以變化，其取決于所治療的患者和疾病狀況，患者的體重和年齡，疾病狀 況的嚴(yán)重程度，給藥方式，等等，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地確定這些因素。例如，在適 用于這種治療的合理益處/危險(xiǎn)比例條件下，可以以產(chǎn)生預(yù)期效果的足夠數(shù)量給藥本文所 描述的某些組合物?！爸委煛辈“Y或疾病是指治愈以及改善病癥或疾病的至少一種癥狀。術(shù)語“視力缺陷”是指視力降低，經(jīng)過治療(例如手術(shù))，其常常只是部分可逆性的 或不可逆轉(zhuǎn)的。尤其嚴(yán)重的視力缺陷稱為“失明”或“視力喪失”，是指完全喪失視力，視力 比20/200更糟(不能用校正鏡片改善)，或視野小于20度直徑(10度半徑)。2.沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑在一方面，本發(fā)明提供了新的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物，用于治療和/或預(yù)防多 種疾病和病癥，包括，例如，與衰老或應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病或病癥，糖尿病，肥胖癥，神經(jīng)變 性疾病，眼睛疾病和病癥，心血管疾病，血液凝固病癥，炎癥，癌和/或潮紅，等等。提高沉默 調(diào)節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物也可以用于治療患者的受益于線 粒體活性提高的疾病或病癥，用于增強(qiáng)肌肉性能，用于提高肌肉ATP水平，或用于治療或預(yù) 防與缺氧或局部缺血有關(guān)的肌肉組織傷害。本文公開的其它化合物可以適合用于本文公開 的藥物組合物和/或一或多種方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)化合物由結(jié)構(gòu)式(I)或其鹽表 示其中Z1、Z2和Z3中的每一個(gè)獨(dú)立地選自N和CR，其中R選自氫，鹵素，-0H，-C ε N，氟取代 Wc1-C2烷基，-ο-氟取代的(C1-C2)烷基，-S-氟取代的(C1-C2)烷基，C1-C4烷基，-O-(C1-C4) 烷基，-S-(C1-C4)烷基和C3-C7環(huán)烷基；Y選自N和CR3，其中R3選自氫，鹵素，-(C1-C4)-烷基，_0_(C1-C4)-烷基和_0_氟 取代的(C1-C2)烷基；Z\Z2、Z3和Y中的至多兩個(gè)是N ； X 選自-NH-CC=O)-卞，-C(=0)-NH-f, -NH-C(=S)-f, -C(=S)-NH-卞，
-NH-S(=0)-f,-S(=0)-NH-f,-S(=0)2-NH-f,-NH-S(=0)2-f,-NH-C(=0)0-t,-OC(=
0)NH-f,-NH-C(=0)NR5-f,-NR5-C(=0)NH-f,-NH-NR5-f,-NR5-NH-f,-0-NH-t,-
-NH
或環(huán)B
其中Z5、Z6、Z7、Z8和Z9中的每-
個(gè)獨(dú)立地選自CR7和N，其中環(huán)B中Z5、Ζ6、Z7、Z8和Z9中的至多一個(gè)是N ；每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，C1-C4烷基，-O-(C1-C3)烷基，-O-CF3, C3-C7環(huán)烷 基，苯基和雜環(huán)基，其中苯基或雜環(huán)基任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，Ci-仏烷 基，-O-(C1-C3)烷基，-S-(C1-C3)烷基，氟取代WC1-C2烷基，-0-氟取代的(C1-C2)烷基 和-S-氟取代的(C1-C2)烷基，和R2選自通過碳環(huán)原子與化合物的其余部分結(jié)合的碳環(huán)和雜環(huán)，其中R2任選被 一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，-C E N，C1-C3烷基，C3-C7環(huán)烷基，氟 取代的 C「C2 烷基，-O-R4，-S-R4，-(C1-C2 烷基)-N(R4) (R4)，_N(R4) (R4)，+(C1-C2 烷 基)-N(R4) (R4)，-(C1-C2 烷基 PCHC1-C2 烷基)-N(R4) (R4)，-C(0)_N(R4) (R4)，_(C「C2 烷 基)-C(O)-N(R4) (R4)，-0-苯基，苯基和第二個(gè)雜環(huán)，當(dāng)R2是苯基時(shí)，R2也任選被下列取代 基取代3，4_亞甲基二氧基，氟取代的3，4_亞甲基二氧基，3，4_亞乙基二氧基，或氟取代 的3，4_亞乙基二氧基，其中R2的任何苯基或第二個(gè)雜環(huán)取代基任選被下列取代基取代 鹵素；-C ^ N ；C1-C3烷基，氟取代的C1-C2烷基，-0-氟取代的(C1-C2)烷基，-O-(C1-C3)烷 基，-S-(C1-C3)烷基，-S-氟取代的(C1-C2)烷基，-NH-(C1-C3)烷基和-N-(C1-C3)2 烷基；其中所述化合物不是
NH-O-個(gè),-NH-CR5R6-卞,-CR5R6-NH-!,-NH-C(=NR5)-t-C(=NR5)-NH-1·,其中I·代表X與R1鍵合的位置，和R5 和 R6 選自氫，C1-C3 烷基，CF3 和(C1-C2 烷基)-CF3 ；R1選自碳環(huán)和雜環(huán)，其中R1任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵 素，-C ξ N，C1-C3 烷基，C3-C7 環(huán)烷基，氟取代的 C1-C2 烷基，-O-R4，-S-R4, - (C1-C2 烷基)~N(R4) (R4)，-N(R4) (R4)，-0-(C1-C2 烷基)-N(R4) (R4)，-(C1-C2 烷基)-0-(C1-C2 烷基)_N(R4) (R4)，-C(O)-N(R4) (R4)和-(C1-C2 烷基)-C(O)-N(R4) (R4)，且當(dāng) R1 是苯基時(shí)，R1 也任選被下 列取代基取代3，4_亞甲基二氧基，氟取代的3，4_亞甲基二氧基，3，4_亞乙基二氧基，或氟 取代的3，4-亞乙基二氧基，其中每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫和-C1-C4烷基；或兩個(gè)R4與它們所結(jié)合的氮原子一起形成 任選包含一個(gè)另外雜原子的4至8元飽和的雜環(huán)，所述雜原子選自N，S，S( = 0)，S(= 0)2和0，其中所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)-0H、氟、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、_N(CrC4烷 基)2、-NH (CH2CH2OCH3)或-N (CH2CH2OCH3) 2取代，該飽和的雜環(huán)在碳原子上任選被-OH^C1-C4 燒基、氟、-NHy-MKC1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-NH(Ol2CH2OCH3)或-N(CH2CH2OCH3) 2 取代； 或X和R1結(jié)合在一起形成環(huán)A
1權(quán)利要求
1.式(III)的化合物或其鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自-NH-C(=0)-1·, -C(O)-NH-I-,-NH-C(=S)-f,-C(=S)-NH-f,-NH-S(=0)-f,-S(=0)-NH-t,-S(=0)2-NH-f,-NH-S(= 0)2-t,-NH-S(0)2-NR15-t,-NR15-S(0)2-NH-f,-NH-C(=0)0-f, 0-C(=0)-NH-t, -NH-C(二 0)NH-t, -NH-C(=0)NR15-f, -NR15-C(KD)NH-I", -NH-NR15-I", -NR15-NH-f ,-0-NH-f,-NH-0-f,-NH-CR15R16-f,-CR15R16-NH-I-,-NH-C(=NR15)-t,-C(=NR15)-NH-t,-CR15R16-NH-C(0)-f,-NH-C(=S)-CR15R16-t,-CR15R16-CC=S)-NH-f,-NH-S(0)-CR15R16-f,-CR15R16-S(0)-NH-t,-NH-S(0)2-CR15R16-t,-CR15R16 -S(0)2-NH-t,-NH-C(-0)-0-CR15R16-t,-CR15R,6-0-C(=0)-NH-f,-NH-C(=0)-NRl4-CR15R16-t,-NH-C(=0)-CR15R16-f 和-CR15R16-NH-C(=0)-0-卞，其中當(dāng) X 是-NH-C(=0)-1"時(shí)，R1和R2不同時(shí)是任選被取代的苯基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，選自具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
4.權(quán)利要求3的化合物，選自具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-C(=0)-NH-t。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R12選自芳基和雜芳基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R12選自
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R12選自
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R11選自
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R11選自
11.選自下列化合物編號中任一個(gè)的化合物=107,122，132，133，134，135，136，137， 139，140，141，144，145，146，147，149，158，159，160，161，170，171，172，173，174，175，176， 177，178，179，180，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，197，198,200,201, 204，205，207，208，209，213，214，215，216，217，219，220，221，222，225，226，227，228，233， 234，235，236，237，238，242，243，244，245，246，247，248，250，251，252，253，254，255，256， 257，258，259，260，261，262 和 264。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，進(jìn)一步包含另外的活性劑。
14.治療患有胰島素耐受性、代謝綜合癥、糖尿病或其并發(fā)癥或?qū)σ葝u素耐受性、代謝 綜合癥、糖尿病或其并發(fā)癥敏感的患者的方法、或提高患者的胰島素敏感性的方法，所述方 法包括給藥需要的患者權(quán)利要求12的組合物。
15.降低患者體重或抑制患者體重增加的方法，所述方法包括給藥需要的患者權(quán)利要 求12的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)化合物和其使用方法。沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)化合物可以用于提高細(xì)胞的壽命，治療和/或預(yù)防多種疾病和病癥，包括例如，與衰老或應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病或病癥，糖尿病，肥胖癥，神經(jīng)變性疾病，心血管疾病，血液凝固病癥，炎癥，癌癥，和/或潮紅，以及受益于線粒體活性提高的疾病或病癥。還提供了組合物，其包含沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)化合物與另一種治療劑的組合。
文檔編號C07D471/04GK102112475SQ200980130210
公開日2011年6月29日 申請日期2009年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者吳佩儀, 奇·B·武, 查爾斯·A·布魯姆, 羅伯特·B·珀尼 申請人:西特里斯藥業(yè)公司