專利名稱：5-氯-2,3-二羥基吡啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重要的醫(yī)藥中間體合成方法。
背景技術(shù)：
5"氯-2，3- 二羥基吡啶作為一個重要的中間體，鮮有詳細的文獻報道制備過程。 US3471506專利是以糠醛為起始原料，通氯后，再與氨基磺酸反應(yīng)，且單氯水解而得到目標(biāo) 物。糠醛通氯的反應(yīng)機理見Frl443740Al，如下所述
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、CHO HC/^COOH HO人0入0但是該中間體是如何與氨基磺酸反應(yīng)得到目標(biāo)物的，沒有查到相關(guān)報道，且不清 楚四碳五元環(huán)是如何變成五碳吡啶六元環(huán)的。經(jīng)反復(fù)試驗，質(zhì)譜沒有捕獲到目標(biāo)產(chǎn)物，所以 我們懷疑其真實性。于是我們重新設(shè)計了一條合成路線，如下所述該工藝路線得到了理論和文獻的支持，例如(1) Bio. Med. Chem. ,2001,9, P2061-2071 ； (2) J. Med. Chem.，1997，40，p3679_3686 ； (3)W02006051410A1，經(jīng)試驗取得了
良好的效果，同時也獲得了各步重要的中間體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備5-氯-2，3_ 二羥基吡啶的方法。本發(fā)明的方法包 括如下步驟以2-氨基-5-氯吡啶為起始原料，先重氮化制備成2-羥基-5-氯吡啶，反應(yīng)溫度 為20-80°C，優(yōu)選溫度為30-50°C。然后硝化生成2-羥基-3-硝基-5-氯吡啶，硝化溫度30-100°C，優(yōu)選溫度為 50-60°C。硝化時間為1-2小時。再還原成2-羥基-3-氨基-5-氯吡啶，還原方法通常采用還原劑通常選擇鎳、鈀、 銠、鉬等貴金屬催化劑作用下氫氣還原；也或者用鐵粉，錫粉，硫化鈉，保險粉等在合適的溶 劑下直接還原。 最后重氮化制備得到目標(biāo)物2，3- 二羥基-5-氯吡啶，2-羥基-3-氨基-5-氯吡啶 重氮化溫度為-20-10°C，優(yōu)選溫度為-10-5°C，再緩慢升溫到50-60°C攪拌2小時即可。
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本發(fā)明的特點為反應(yīng)機理清晰，重復(fù)性和可操作性強，產(chǎn)品質(zhì)量純度高。
具體實施例方式實施例1將1200mL水投入反應(yīng)瓶中，攪拌狀態(tài)下加入135ml濃硫酸，體系放熱，當(dāng)溫度降 至40°C左右時，加入115g (lmol) 2-氨基-5-氯吡啶，控制溫度在30_50°C，滴加亞硝酸鈉水 溶液(76g/700ml，1. lOmol)，立即有大量氣體產(chǎn)生。滴畢，在該溫度下攪拌30分鐘，然后用 30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為強堿，再在50-60°C攪拌30分鐘，最后冷至室溫，用6mol/L的鹽 酸調(diào)節(jié)PH在6-7左右，析出固體，靜置2小時，濾出產(chǎn)物，得白色干燥品92g，收率87.2%， HPLC檢測含量> 98. 0%。實施例2將340ml濃硫酸投入反應(yīng)瓶中，冰浴下分批加入2_羥基_5_氯吡啶 85g (0. 81mol)，內(nèi)溫不超過5°C，加畢，升溫到50_60°C，滴加27. 3ml濃硝酸，滴畢，在該溫度 下再攪拌1小時，然后冷至室溫，倒入2500ml冰水中，用40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至強堿，抽 濾，得黃色固體干燥品102g，收率79. 1%,HPLC檢測含量>98.0%。實施例3將60g(0. 344mol)2-羥基 _3_ 硝基 _5_ 氯吡啶，34. 9g(0. 314mol)無水氯化鈣，還 原鐵粉87. 8g (1. 57mol)，75%乙醇600ml投入到反應(yīng)瓶中，加熱回流3小時，冷至室溫，濾除 固體殘渣，濾液減壓濃縮至干，加入140ml濃鹽酸和80ml水，攪拌溶解，冰鹽浴至-10_5°C， 滴加亞硝酸鈉水溶液(25g/200ml，0. 362mol)，滴畢，緩慢升溫至30_5(TC，有氣體放出，在 該溫度下攪拌2小時，然后用30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為強堿，再在50-60°C攪拌2小時，最 后冷至室溫，用6mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH在6-7左右，析出固體，靜置2小時，濾出產(chǎn)物，得白 色干燥品30. 5g，收率60. 9%,HPLC檢測含量> 98. 0%o
權(quán)利要求
提供了一種5-氯-2，3-二羥基吡啶的合成方法，包括以2-氨基-5-氯吡啶為起始原料，先重氮化制備成2-羥基-5-氯吡啶，然后硝化生成2-羥基-3-硝基-5-氯吡啶，再還原成2-羥基-3-氨基-5-氯吡啶，最后重氮化制備得到目標(biāo)物2，3-二羥基-5-氯吡啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，2-氨基-5-氯吡啶重氮化反應(yīng)溫度為 20-80°C，優(yōu)選溫度為 30-50°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，2-羥基-5-氯吡啶的硝化溫度30-100°C， 優(yōu)選溫度為50-60°C。硝化時間為1-2小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，2-羥基-3-硝基-5-氯吡啶的還原，還原 方法通常采用還原劑通常選擇鎳、鈀、銠、鉬等貴金屬催化劑作用下氫氣還原；也或者用鐵 粉，錫粉，硫化鈉，保險粉等在合適的溶劑下直接還原。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，2-羥基-3-氨基-5-氯吡啶重氮化溫度 為-20-10°C，優(yōu)選溫度為-10-5°C，水解溫度為50-60°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種5-氯-2，3-二羥基吡啶的合成方法，包括以2-氨基-5-氯吡啶為起始原料，先重氮化制備成2-羥基-5-氯吡啶，然后硝化生成2-羥基-3-硝基-5-氯吡啶，再還原成2-羥基-3-氨基-5-氯吡啶，最后重氮化制備得到目標(biāo)物2，3-二羥基-5-氯吡啶。
文檔編號C07D213/69GK101830845SQ20101018543
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者徐進, 霍立茹 申請人:南京大唐醫(yī)藥科技有限公司;南京大海醫(yī)藥有限公司