專利名稱:美索巴莫鹽的制作方法
技術領域:
本發(fā)明屬于化學藥品的技術領域,特別是涉及提高生物利用度的美索巴莫鹽。
背景技術:
藥品是一種關系生命安危的特殊商品,新藥研發(fā)具有投入大;開發(fā)周期長,一般需 要10年左右;研制新藥必須以多學科基礎理論為前題,使用各種現(xiàn)代科學技術手段跟綜 研究,才能有所發(fā)現(xiàn)和有所創(chuàng)新。市場競爭性強,發(fā)達國家的研究不少從修飾先導化合物 入門,這是發(fā)達國家多研究策略中的一種捷徑方法。例如,紅霉素的衍生物不少,有些是利 用分子間酸鹼性或范德華力的作用結合成復鹽,有的是修飾先導化合物結構而制得新化合 物?,F(xiàn)收集的紅霉素系例化合如下
以上是國際上對原藥化合物結構進行修飾,衍生出新化合物的一個例子,都具有 開發(fā)者的專利權,這些新化合物藥品比原藥品有所改進或提高。這種開發(fā)方式風險較小、成 功率高,競爭力強。
美索巴莫是治療肌肉異常緊張、痙攣、強直等癥的有效藥物。國內二十世紀70年 代初在京津兩地幾個大醫(yī)院臨床應用表明,該藥物不僅對國外臨床治療的幾種病痛如肌肉 扭傷、挫傷、腰肌勞損、坐骨神經痛、腰椎間盤脫出癥、肩周炎、頸椎棕合癥、肌內痛疼等疾病 的顯效率很高,而且國家體委醫(yī)科研究所醫(yī)院的醫(yī)生,還進一步開拓了國外沒有進行過臨 床的頑癥(強直性脊椎炎),他們用美索巴莫針劑為主及片劑配合,治療好了脊椎骨胳已融 合、生活不能自理的患者。正因為美索巴莫的療效確切、毒副作用輕微、安全性高。所以, 1957年由美國率先上市后,在歐、亞、非各大洲很多國家及地區(qū)都生產和應用,至今五十多 年仍長盛不衰。近二十年來,國外有不少科學工作者圍繞開拓美索巴莫衍生物的研究。我 們查閱了國內外相關文獻,僅有簡單的合成描述,都沒有進行過結構確證,也沒有必要的理 化數(shù)據(jù),更沒有進行過毒理和藥理研究。所以,至今都沒有形成治病的藥物。
在原有產品研究的基礎上,我們對美索巴莫進行了全面分析,找出美索巴莫本身 的缺點是難溶于水。正因為這個難溶于水的短處,使當年只能用聚乙二醇和水為溶劑來制 做針劑,因而臨床中有些患者在肌肉注射部位出現(xiàn)腫漲的不良反應;也正因為這個難溶于 水的短處,使得美索巴莫的生物利用度較低,所以,其口服劑量較大,每次0. 75-1. 0克,每 天3-4次。雖然美索巴莫多年來長盛不衰,但是它的針劑溶媒仍是聚乙二醇和水的二元溶 媒,國內的處方還是用的是聚乙二醇400和水,美國仍用聚乙二醇300和水。
發(fā)明內容
本發(fā)明借鑒了其它藥物進行基團改造而成功的經驗,對美索巴莫進行結構修飾, 改善其水溶解度,以達到提高其生物利用度的目的。為了達到本發(fā)明的目的,我們提供美索巴莫鹽,其特征在于美索巴莫鹽的結構 式 X 為Li,Na,K。所述的美索巴莫鹽,其特征在于所用原料是美索巴莫、三氯氧磷、三溴氧磷、三乙 胺、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、吡啶、金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀。所述的美索巴莫鹽,其特征在于其制備方法是(一 )、制備中間體磷酸二氫美索巴莫(1)在冷卻池內,安裝潔凈的反應瓶及電攪拌、溫度計、滴加漏斗。投入計量的主料 美索巴莫,加入權利要求4中的任意一種溶劑,在-20°C 0°C下,滴加鹵化劑,滴加畢,加入權利要求4種任意一種中和劑,保溫30 180分。(2)水解及水析的兩種工藝,可擇一種方法①加入3 4倍摩爾量的水,水解,減 壓蒸除有機溶劑后,加入4倍摩爾量以上的水,析出中間體,降溫、過濾、洗滌,干燥。②加入 5倍摩爾量以上的水,提取中間體產物,降溫、過濾、洗滌,干燥;熔點120-124 。(3)進行重結晶,其甲醇、乙醇的用量為主料的2 20倍,精制操作為一般的常規(guī) 的方法;若粗品的熔點和色澤好,可不需重結晶。( 二)、成鹽反應制備美索巴莫鹽(1)中間體磷酸二氫美索巴莫與成鹽試劑反應。在潔凈的反應瓶內,安裝電攪拌、 溫度計、滴加漏斗;投入中間體磷酸二氫美索巴莫,在5 30°C下,滴加成鹽試劑液;加畢, 保溫10 90分鐘。降溫、過濾,干燥。
(2)進行重結晶,精制溶劑是甲醇、乙醇、純水;其用量為主料的3 20倍,精制操 作為一般的常規(guī)的方法。所述的美索巴莫鹽,其特征在于所述的溶劑是丙酮、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、 二氯乙烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈;其用量是美索巴莫2 15倍;所述的鹵化劑是三氯 氧磷、三溴氧磷;所述的中和劑是吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉等;所述的成鹽試 劑是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀。本發(fā)明的效果美索巴莫為中樞肌肉松弛劑,是治療常見病多發(fā)病的藥物;其療 效確切、安全性高;然而其難溶于水的短處是發(fā)展提高的關鍵阻礙;本發(fā)明解決了這個問 題,通過向有機藥物引入對人體健康有益的磷、鋰、鈉、鉀等形成新的化合物,從而提高了原 藥的水溶性;合成了美索巴莫鹽,此新品種為無嗅、無味的白色粉狀藥物。對產品的結構多 次做了元素分析、紫外分析、紅外光譜、質譜、核磁共振譜、X-粉末衍射、熱重分析等全面確 證,現(xiàn)附上部分分析譜圖(見圖1 圖5)。對此新藥的質量,又按中國藥典要求進行了全面 細致的試驗研究。在水溶性關鍵環(huán)節(jié),按中國藥典要求的條件,多次同時進行對比試驗,試 驗結果美索巴莫鹽水溶性為1 1;原美索巴莫水溶性為1 210,從而提高了原藥的水 溶性。對比數(shù)據(jù)表明現(xiàn)創(chuàng)新藥物易溶于水。正因為這個難溶于水的短處得到解決,使針劑 的溶媒可以改變?yōu)樗?,人體肌肉易吸收水。由于本品易溶于水,在體內的生物利用度得到提 高,也就可以降低口服制劑的劑量,劑量減少就可以制成緩釋制劑。本發(fā)明經過全面深入的試驗研究,探索出一套新穎工藝路線獲得了水溶性有極大 提高的、工藝穩(wěn)定的美索巴莫鹽。本發(fā)明工藝路線可制得單鹽及雙鹽磷酸二氫美索巴莫與 成鹽試劑的莫爾比為1 1制得單鹽;磷酸二氫美索巴莫與成鹽試劑的莫爾比為1 2制 得雙鹽。單鹽的水溶性不如比雙鹽好。此新品種的工藝路線所用原料及輔料易得、生產中 不產生有害三廢物、不污染環(huán)境;生產條件一般,安全性高;工藝穩(wěn)定,收率高、質量達到現(xiàn) 中國藥典要求。
圖1是磷酸二氫美索巴莫的質譜圖。圖2是美索巴莫磷酸鉀的質譜圖。圖3是美索巴莫磷酸鉀的氫核磁共振譜圖。圖4是美索巴莫磷酸鉀的碳核磁共振譜圖。
圖5是美索巴莫磷酸鉀的磷核磁共振譜圖。
具體實施例方式實施例1制備磷酸二鈉美索巴莫1、磷酸二氫美索巴莫的合成在冷卻池里,安裝反應瓶及電攪拌、溫度計、滴加漏斗,投入120. 62克美索巴莫、 三氯甲烷1500mL,攪拌、降溫到-15°C,滴加153克三氯氧磷及153mL氯仿液,保持低溫下, 滴加吡啶90mL,溫度不高于20°C。加畢,反應120分鐘。加入水IOOmL,減壓蒸出有機溶劑。 加入水2400mL、析出結晶、降溫、過濾、水洗濾層、干燥。得磷酸二氫132克,mP 120 124°C。2、磷酸二鈉美索巴莫的合成在水浴盆里,安裝反應瓶及電攪拌、溫度計、滴加漏斗,投入磷酸二氫美索巴莫 160. 5克,加入甲醇1600mL,攪拌下、滴加Imol醇鈉液,使反應溫度維持在約20°C。加畢,反 應60分鐘。降溫到5°C以下、過濾,干燥。得磷酸二鈉美索巴莫168克。用粗品量5倍的乙 醇進行精制。本品的水溶性為1 3。實施例2制備磷酸二鉀美索巴莫1、磷酸二氫美索巴莫的合成在冷卻池里,安裝反應瓶及電攪拌、溫度計、滴加漏斗,投入120. 62克美索巴莫、三氯甲烷1200mL,攪拌、降溫到-15°C,滴加153克三氯氧磷及153mL三氯甲烷液,保持低溫 下,滴加三乙胺160mL,溫度不高于20°C。加畢,反應120分。加水IOOOmL,把反應液倒入 分液漏斗、靜置、分出氯仿層,收集水提液,加水800mL,提取,再加水800mL,提取,合并水提 液、降溫、過濾,水洗濾層、干燥。得磷酸二氫137克,mP 120 123 °C。2、磷酸二鉀美索巴莫的合成在水浴盆里,安裝反應瓶及電攪拌、溫度計、滴加漏斗,投入磷酸二氫美索巴莫 160. 5克,加入乙醇IOOOmL,攪拌下,滴加Imol醇鉀液,使反應溫度維持在約20°C,加畢,反 應60分鐘。降溫到5°C以下、過濾,干燥。得磷酸二鉀美索巴莫190克。用粗品量5倍的乙 醇進行精制。本品的水溶性為1 1。
權利要求
美索巴莫鹽,其特征在于美索巴莫鹽的結構式X為Li,Na,K。FSA00000143457700011.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的美索巴莫鹽,其特征在于所用原料是美索巴莫、三氯氧磷、三 溴氧磷、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、吡啶、金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀、氫氧化鋰、氫氧化 鈉、氫氧化鉀。
3.根據(jù)權利要求1所述的美索巴莫鹽,其特征在于其制備方法是(一)、制備中間體磷酸二氫美索巴莫(1)在冷卻池內,安裝潔凈的反應瓶及電攪拌、溫度計、滴加漏斗,投入計量的主料美索 巴莫,加入權利要求4中的任意一種溶劑,在-20°C 0°C下,滴加鹵化劑,滴加畢,加入權利 要求4種任意一種中和劑,保溫30 180分;(2)水解及水析的兩種工藝,可擇一種方法①加入3 4倍摩爾量的水,水解,減壓蒸 除有機溶劑后,加入4倍摩爾量以上的水,析出中間體,降溫、過濾、洗滌,干燥;②加入5倍 摩爾量以上的水,提取中間體產物,降溫、過濾、洗滌,干燥;熔點120-124°C ;(3)進行重結晶,其甲醇、乙醇的用量為主料的2 20倍,精制操作為一般的常規(guī)的方 法;若粗品的熔點和色澤好,可不需重結晶;(二)、成鹽反應制備美索巴莫鹽(1)中間體磷酸二氫美索巴莫與成鹽試劑反應;在潔凈的反應瓶內,安裝電攪拌、溫度 計、滴加漏斗;投入中間體磷酸二氫美索巴莫,在5 30°C下,滴加成鹽試劑液;加畢,保溫 10 90分鐘;降溫、過濾,干燥;(2)進行重結晶,精制溶劑是甲醇、乙醇、純水;其用量為主料的3 20倍,精制操作為 一般的常規(guī)的方法。
4.根據(jù)權利要求3所述的美索巴莫鹽,其特征在于所述的溶劑是丙酮、氯仿、四氯 化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈;其用量是美索巴莫2 15倍;所述 的鹵化劑是三氯氧磷、三溴氧磷;所述的中和劑是吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉 等;所述的成鹽試劑是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學藥品的技術領域,特別是涉及美索巴莫鹽,美索巴莫為中樞肌肉松弛劑,是治療常見病多發(fā)病的藥物;其療效確切、安全性高;然而其難溶于水的短處是發(fā)展提高的關鍵阻礙;本發(fā)明解決了這個問題,使美索巴莫的水溶性由1∶210改進為美索巴莫鹽的水溶性為1∶1;本產品易溶于水,在體內的生物利用度得到提高;經本發(fā)明經過全面深入的試驗研究,探索出一套新穎工藝路線合成易溶于水的美索巴莫鹽。
文檔編號C07F9/09GK101863917SQ20101020112
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月17日 優(yōu)先權日2010年6月17日
發(fā)明者喬園園, 張志毅 申請人:天津市若圍藥物研究所