專利名稱：6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶(Mexidole)的生產(chǎn)方法，屬于化 學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率不斷提高，已經(jīng)成為人類的第一殺手，嚴(yán) 重威脅著人類健康，防治心腦血管疾病已成為醫(yī)藥界的最重要的課題之一。在過去的20年 里，心腦血管系統(tǒng)藥物一直是藥物市場的主導(dǎo)品種。據(jù)近期公開的數(shù)據(jù)顯示，全球2007年 心腦血管藥物的銷售達(dá)到790億美元，以平均年增長率8. 5%推算，2010年預(yù)計超過1000 億美元。在此領(lǐng)域開發(fā)出一個比現(xiàn)有治療手段更加安全、有效的藥物將會取得巨大的社會 效益和經(jīng)濟效益。目前，臨床常用的傳統(tǒng)治療心肌缺血的藥物有下述幾類硝酸酯類、β受體阻滯 劑、鈣通道阻滯劑及降血脂類等。它們的作用機制主要是松弛血管平滑肌，使血管平滑肌和 冠狀動脈擴張，降低心肌耗氧量及降低血脂。近年來，改善心肌代謝的藥物在抗心肌缺血方 面的作用受到諸多學(xué)者的重視，投入的研究力度很大。2-乙基-6-甲基-3-羥基吡啶鹽酸鹽，是一種新型的抗氧化藥物，是由S. R. L藥物 研究所首先研制開發(fā)的具有全新結(jié)構(gòu)的化合物，該藥物有提高機體免疫力，促進(jìn)淋巴細(xì)胞 增殖，提高巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞的吞噬和殺傷力，增加白細(xì)胞的數(shù)量，提高超氧歧化酶 的作用，能消除體內(nèi)自由基，降低體內(nèi)丙二醛(M. D. Α)的含量提高細(xì)胞膜的流動和封閉性， 降低體內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平，改善心肌代謝，調(diào)整血壓，血糖保持正常水平，從而達(dá)到治療的 目的。US4486440報道了該藥物的臨床應(yīng)用，1994年有報道該藥物已經(jīng)在俄羅斯得到應(yīng)用。從產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果來看，6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶即Mexidole有兩 條合成技術(shù)線路(1)以2-甲基吡啶為起始原料以2-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過5-位氯化、6-乙?；?、羰基還原、再水解得到，共 四步反應(yīng)，以2-甲基吡啶計的總收率10% 氯化反應(yīng)需用氯氣和大量的酸，且不可避免的產(chǎn)生甲基鄰位副產(chǎn)物，由于與產(chǎn)物 性質(zhì)差別較小，分離困難，收率45%;第二步以乙酐作為?；噭章?7%;第三步采用黃 鳴龍法或金屬還原劑，收率50% ；最后在堿性條件下水解，收率66%。(2)以2-甲基呋喃為起始原料以2-甲基呋喃為起始原料，經(jīng)過丙?；僭诎比芤褐袛U環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。兩步 反應(yīng)以2-甲基呋喃計的文獻(xiàn)總收率25%
2"甲基呋喃的?；枰嶙鳛榇呋瘎?，但呋喃環(huán)不耐酸，收率50%;擴環(huán)反應(yīng)需用 極性有機溶劑，由于是堿性環(huán)境，呋喃環(huán)打開需較高溫度，還有可能被取代為吡咯環(huán)，所以 收率也較低(45-50% )，另外因高溫導(dǎo)致的壓力較高。有基于此，本發(fā)明在于研尋一種新的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)時間短、產(chǎn)率高、副產(chǎn) 物和污染少的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法。本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法，其特征在于(1)、2_丙?；?5-甲基呋喃的制備在丙酸酐中加入固體酸，攪拌升溫，緩慢滴加2-甲基呋喃，反應(yīng)后冷卻至室溫，過 濾除去固體酸，用堿液中和濾液；分出有機層，進(jìn)行減壓蒸餾，得2-丙?；?5-甲基呋喃；(2)、6_甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成在2-丙酰基-5-甲基呋喃中加入氨水、氯化銨和樹脂，密封置于高壓釜中，反應(yīng)后 過濾除去催化劑，冷卻，加入水合胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產(chǎn)物析出，抽濾，合并濾渣；加異丙醇重結(jié)晶，抽濾；再 在乙醇水溶液中用活性炭脫色，趁熱抽濾；濾液重結(jié)晶后過濾，真空干燥得到6-甲基-2-乙 基-3-羥基吡啶。本發(fā)明進(jìn)一步設(shè)置如下步驟1中，所述固體酸是選自S0427&02，SO42VFe2O3, SO42VTiO2的任意一種；步驟1中，所述的2-丙酰基-5-甲基呋喃的制備，取30g丙酸酐，加入2. Og SO42V &02，攪拌升溫至100°C，緩慢滴加18. 8g2-甲基呋喃，期間溫度自然升至120°C，繼續(xù)在 120°C保溫lh，冷卻至室溫，過濾除去固體酸，用NaOH溶液中和濾液至PH = 7 ；分出有機層， 進(jìn)行減壓蒸餾，得淺黃色液體26. 4。步驟2中，所述的樹脂可以選自三甲基芐銨樹脂、三乙基芐銨樹脂、三丁基芐銨樹 脂、苯乙烯_ 二乙烯苯共聚體的任意一種。步驟2中，所述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成，采用在20g 2_丙酰 基-5-甲基呋喃中加入80g氨水和30g氯化銨，Ig三乙基芐銨樹脂，密封置于高壓釜中， 170°C 3. OMpa保溫反應(yīng)IOh ；過濾除去催化劑，冷卻，加入水合胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干， 稱重；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產(chǎn)物析出，抽濾，合并濾渣； 加異丙醇重結(jié)晶，抽濾；再在50%乙醇水溶液中用活性炭在70-80°C下脫色0. 5小時，趁熱 抽濾；濾液重結(jié)晶后過濾，真空干燥得類白色目標(biāo)產(chǎn)物，烘干，得產(chǎn)物14. 68g，用熔點測定 儀檢測產(chǎn)物熔點為168-169°C。本發(fā)明的原理及有益效果如下1、本發(fā)明將2-甲基呋喃?；枰臒o機酸、有機酸等均相催化劑替換成固體超強酸催化劑(S042_/&02，SO42VFe2O3, S042_/Ti02)，可以取得較好的產(chǎn)率；2、采用固體超強酸催化劑，由于固體酸的可回收性，可有效的控制污染，從而達(dá)到 綠色的工藝路線；3、本發(fā)明的2-丙?；?5-甲基呋喃是在氨水的條件下進(jìn)行擴環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)時加 入少量的三相轉(zhuǎn)移催化劑樹脂如三甲基芐銨樹脂、三乙基芐銨樹脂、三丁基芐銨樹脂、苯乙 烯-二乙烯苯共聚體等，這樣，就使反應(yīng)的時間縮短，從而減少了副產(chǎn)物的生成，且該催化 劑也可以通過簡單的過濾方法進(jìn)行回收利用；4、在后處理的過程中加入了少量的水合胼，避免了 6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶 在高溫下發(fā)生氧化反應(yīng)，使產(chǎn)品的容易色澤達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。以下結(jié)合附圖和具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。


圖1為2-丙?；?5-甲基呋喃的氣相色譜圖(安捷倫氣相色譜GC-14CPTF，柱溫 210 0C )；圖2為6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的液相色譜圖(安捷倫液相色譜1200，流動 相為甲醇水(體積比)=1 1，流速0. 800ML/min，波長24Inm)。
具體實施例方式對比例1,2-丙?；?5-甲基呋喃的制備250mL三口瓶中加入8. 2g2_甲基呋喃、26g丙酸酐，室溫下機械攪拌均勻。將Ig 45% -氟化硼乙醚溶液用20mL乙醚溶液稀釋，緩慢滴加到反應(yīng)瓶內(nèi)。溫度控制在60°C以 下。滴加完畢，在60°C下反應(yīng)2. 5h，冷卻至室溫后加入IOOmL去離子水，繼續(xù)攪拌lh。反應(yīng) 混合物用lmol/L的NaOH溶液中和，IOOmL CH2Cl2萃取，并用無水Na2SO4干燥。常壓下蒸除 CH2Cl2，殘余物減壓蒸餾，收集87-90°C /2 000_2666Pa餾份，淡黃色油狀產(chǎn)品9. 2g，產(chǎn)率為 66. 7%。2,6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成將3.7g 5-甲基-2-丙?；秽?0. 03mol)，35mL甲醇，一定量氯化銨，20. 4g 25%的氨水投入到IOOmL定制的高壓釜中，磁力攪拌，油浴溫度150°C下反應(yīng)16h。反應(yīng)完 畢，過濾，濾液用活性碳脫色，然后旋干得到灰色固體，用50%乙醇水重結(jié)晶次，得到白色晶 體2. 3g，產(chǎn)率為44. 5% ο實施例11,2-丙?；?5-甲基呋喃的制備取30g丙酸酐，加入2. Og SO42VZrO2,攪拌升溫至100°C，緩慢滴加18. 8g 2_甲 基呋喃，期間溫度自然升至120°C，繼續(xù)在120°C保溫lh，冷卻至室溫，過濾除去固體酸，用 NaOH溶液中和濾液至PH = 7。分出有機層，進(jìn)行減壓蒸餾，得淺黃色液體26. 4，產(chǎn)率為83% (GC > 98%，見附圖 1)。2,6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成在20g 2-丙?；?5-甲基呋喃中加入80g氨水和30g氯化銨，Ig三乙基芐銨樹脂，密封置于高壓釜中，170°C 3. OMpa保溫反應(yīng)10h。過濾除去催化劑，冷卻，加入適量水合 胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將氨氣抽出，取出溶液靜 置，產(chǎn)物析出(由于產(chǎn)物在氨水中溶解度較大)，抽濾，合并濾渣。加異丙醇重結(jié)晶，抽濾。 再在50%乙醇水溶液中用活性炭脫色(70-80°C )，0. 5小時，趁熱抽濾。濾液重結(jié)晶后過濾， 真空干燥得類白色目標(biāo)產(chǎn)物，烘干，得產(chǎn)物14. 68g，收率74% (HPLC>99%見附圖2)。用 熔點測定儀檢測產(chǎn)物熔點168-169°C。實施例21,2-丙?；?5-甲基呋喃的制備取30g丙酸酐，加入2. Og SO42VFe2O3，攪拌升溫至100°C，緩慢滴加18. 8g 2_甲 基呋喃，期間溫度自然升至120°C，繼續(xù)在120°C保溫lh，冷卻至室溫，過濾除去固體酸， 用NaOH溶液中和濾液至PH = 7。分出有機層，進(jìn)行減壓蒸餾，得淺黃色液體24. 5，產(chǎn)率為 77%。2,6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成在20g 2-丙?；?5-甲基呋喃中加入80g氨水和30g氯化銨，Ig三丁基芐銨樹 脂，密封置于高壓釜中，170°C 3. OMpa保溫反應(yīng)10h。過濾除去催化劑，冷卻，加入適量水合 胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將氨氣抽出，取出溶液靜 置，產(chǎn)物析出(由于產(chǎn)物在氨水中溶解度較大)，抽濾，合并濾渣。加異丙醇重結(jié)晶，抽濾。 再在50%乙醇水溶液中用活性炭脫色(70-80°C )，0. 5小時，趁熱抽濾。濾液重結(jié)晶后過濾， 真空干燥得類白色目標(biāo)產(chǎn)物，烘干，得產(chǎn)物14. 47g，收率73%。用熔點測定儀檢測產(chǎn)物熔點 168-169°C。
權(quán)利要求
一種6 甲基 2 乙基 3 羥基吡啶的生產(chǎn)方法，其特征在于(1)、2 丙酰基 5 甲基呋喃的制備在丙酸酐中加入固體酸，攪拌升溫，緩慢滴加2 甲基呋喃，反應(yīng)后冷卻至室溫，過濾除去固體酸，用堿液中和濾液；分出有機層，進(jìn)行減壓蒸餾，得2 丙?；?5 甲基呋喃；(2)、6 甲基 2 乙基 3 羥基吡啶的合成在2 丙酰基 5 甲基呋喃中加入氨水、氯化銨和樹脂，密封置于高壓釜中，反應(yīng)后過濾除去催化劑，冷卻，加入水合肼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產(chǎn)物析出，抽濾，合并濾渣；加異丙醇重結(jié)晶，抽濾；再在乙醇水溶液中用活性炭脫色，趁熱抽濾；濾液重結(jié)晶后過濾，真空干燥得到6 甲基 2 乙基 3 羥基吡啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法，其特征在 于步驟1中，所述固體酸是選自S042_/&02，SO42VFe2O3, SO42VTiO2的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法，其特征 在于步驟2中，所述的樹脂選自三甲基芐銨樹脂、三乙基芐銨樹脂、三丁基芐銨樹脂、苯乙 烯_ 二乙烯苯共聚體的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法，其特征在于 步驟1中，所述的2-丙?；?5-甲基呋喃的制備包括以下步驟，取30g丙酸酐，加入2. Og SO42VZrO2,攪拌升溫至100°C，緩慢滴加18. Sg 2-甲基呋喃，期間溫度自然升至120°C，繼續(xù) 在120°C保溫lh，冷卻至室溫，過濾除去固體酸，用NaOH溶液中和濾液至PH = 7 ；分出有機 層，進(jìn)行減壓蒸餾，得淺黃色液體26. 4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法，其特征在于 步驟2中，所述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成，采用在20g 2-丙?；?5-甲基呋 喃中加入80g氨水和30g氯化銨，Ig三乙基芐銨樹脂，密封置于高壓釜中，170°C 3. OMpa保 溫反應(yīng)IOh ；過濾除去催化劑，冷卻，加入水合胼，減壓去除溶劑，濾渣烘干，稱重；濾液用旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產(chǎn)物析出，抽濾，合并濾渣；加異丙醇重結(jié) 晶，抽濾；再在50%乙醇水溶液中用活性炭在70-80°C下脫色0. 5小時，趁熱抽濾；濾液重 結(jié)晶后過濾，真空干燥得類白色目標(biāo)產(chǎn)物，烘干，得產(chǎn)物14. 68g，用熔點測定儀檢測產(chǎn)物熔 點為 168-169 "C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。包括在丙酸酐中加入固體酸，攪拌升溫，緩慢滴加2-甲基呋喃，反應(yīng)得2-丙?；?5-甲基呋喃；然后在2-丙?；?5-甲基呋喃中加入氨水、氯化銨和樹脂，反應(yīng)后過濾除去催化劑，減壓去除溶劑，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產(chǎn)物析出，加異丙醇重結(jié)晶，抽濾，濾液重結(jié)晶后過濾，真空干燥得到6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶。本發(fā)明采用固體超強酸催化劑，可以取得較好的產(chǎn)率；同時能有效的控制污染，通過在擴環(huán)反應(yīng)時加入少量的三相轉(zhuǎn)移催化劑樹脂使反應(yīng)的時間縮短，減少了副產(chǎn)物的生成。
文檔編號C07D213/65GK101891677SQ20101022656
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者沈永淼 申請人:紹興文理學(xué)院