專利名稱：4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪和1-((1r,3s)-6-氯-3-苯基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2_三甲基-哌嗪和1- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪及其藥學(xué)上可接受的鹽的拆分方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物4- ((1R，3S) -6-氯_3_苯基-茚滿基)_1，2，2_三甲基-哌嗪(I)和1-((1札3幻-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(II)(在下文中稱為化合物(I)和(II))具有以下所示的各自分子結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-l，2，2-三甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括如下步驟將反式4-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2_三甲基-哌嗪與L-(+)_酒石酸在極性溶劑中混合，以獲得4_((1R， 3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中使反式4-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪與L-(+)-酒石酸在極性溶劑中的混合物達(dá)到適于獲得反式4-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液的條件。
3.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的方法，其中將反式4-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪與L-⑴-酒石酸在極性溶劑中的混合物加熱至適當(dāng)?shù)臏囟?，以獲得反式4- (6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L- (+)-酒石酸的溶液。
4.一種用于制備4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2_三甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括如下步驟使產(chǎn)物從包含在極性溶劑中的反式 4-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2_三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液中沉淀出來(lái)，以獲得4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種用于制備4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括如下步驟a)將反式4-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪與L-⑴-酒石酸在極性溶劑中混合；b)任選地，將所得混合物加熱至適當(dāng)?shù)臏囟龋垣@得反式4-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L- (+)-酒石酸的溶液；c)冷卻b)中獲得的溶液直到產(chǎn)生沉淀；d)分離c)中獲得的沉淀物；e)任選地，干燥d)中獲得的沉淀物；以獲得4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其包括在步驟d)或步驟e)之后對(duì)所述沉淀物進(jìn)行重結(jié)晶的后續(xù)步驟。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反式4-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪是反式外消旋的4- (6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2， 2-三甲基-哌嗪。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)_1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸鹽是所述方法的中間體或者最終產(chǎn)物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述4-((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1， 2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸鹽是以結(jié)晶形態(tài)而獲得。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述極性溶劑選自水、醇類、酮類、有機(jī)酸類或者其混合物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述極性溶劑選自水、丙酮，乙醇、正丙醇、甲酸或者其混合物。
12.一種化合物，其是4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿基)_1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)_酒石酸鹽。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L- (+)-酒石酸鹽是結(jié)晶形態(tài)。
14.一種用于制備1-((1R，3S)_6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3_二甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括如下步驟將反式1- (6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪與D-㈠-酒石酸在極性溶劑中混合，以獲得1 - ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中使反式1-((6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪與D-(-)-酒石酸在極性溶劑中的混合物達(dá)到適于獲得反式1-((6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪D-(-)-酒石酸的溶液的條件。
16.如權(quán)利要求14至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中將反式1-((6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪與D-(-)-酒石酸在極性溶劑中的混合物加熱至適當(dāng)?shù)臏囟龋?以獲得反式1- ((6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪和D-㈠-酒石酸的溶液。
17.一種用于制備1-((1R，3S)_6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3_ 二甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括如下步驟使產(chǎn)物從包含在極性溶劑中的反式4-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪和D-㈠-酒石酸的溶液中沉淀出來(lái)， 以獲得4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種用于制備1- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)_3，3- 二甲基哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括如下步驟a)將反式1-(6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪與D-㈠-酒石酸在極性溶劑中混合；b)任選地，將所得混合物加熱至適當(dāng)?shù)臏囟?，以獲得反式1-((6-氯-3-苯基-茚滿-I-基)-3，3- 二甲基-哌嗪和D-㈠-酒石酸的溶液；c)冷卻b)中獲得的溶液直到產(chǎn)生沉淀；d)分離c)中獲得的沉淀物；e)任選地，干燥d)中獲得的沉淀物；以獲得1- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其包括在步驟d)或步驟e)之后對(duì)所述沉淀物進(jìn)行重結(jié)晶的后續(xù)步驟。
20.如權(quán)利要求14至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反式1-((6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪是反式外消旋的1- ((6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪。
21.如權(quán)利要求14至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中1-((1R，3S)_6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸鹽是所述方法的中間體或最終產(chǎn)物。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述1-((1R，3S)_6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3， 3- 二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸鹽是以結(jié)晶形態(tài)而獲得。
23.如權(quán)利要求14至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述極性溶劑選自水、醇類、酮類、 有機(jī)酸類或者其混合物。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述極性溶劑選自水、丙酮、乙醇、正丙醇、甲酸或者其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法、以及一種用于制備1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
文檔編號(hào)C07D241/04GK102471289SQ201080030996
公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月7日
發(fā)明者A·C·達(dá)爾, S·特雷彭達(dá)爾 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司