專利名稱：含三氮唑基的五環(huán)三萜衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含三氮唑基的五環(huán)三萜衍生物。該類化合物可用于制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、 降血脂藥物、減肥藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、治療代謝綜合癥藥物或抗腫瘤藥物。本發(fā)明還涉及這類化合物的合成方法以及含有它們的藥物組合。
背景技術(shù)：
五環(huán)三萜類化合物在植物界資源豐富，是許多常用中草藥(如柴胡、地榆、女貞子、乳香等)的有效成分，具有降血糖、降血脂、抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗病毒、肝保護(hù)及心臟保護(hù)等多種生物活性(Nat. Prod. Rep.，2006，23，394)。在降血糖活性方面，文獻(xiàn)報(bào)道，熊果酸可以使胰島素受體底物上的酪胺酸殘基磷酸化，增強(qiáng)胰島素敏感性，從而發(fā)揮降血糖作用(Biochem. J. 2007，403，243)。甘草酸可以降低KK-Ay小鼠的餐后血糖，抑制空腹血糖的升高，提高糖耐量，其可能的機(jī)制是抑制小腸對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)(Biol. Pharm. Bull. 2001，24，484)。發(fā)明人先期的中國專利(CN 1682740A) 公開了五環(huán)三萜類化合物是一類新型的糖原磷酸化酶抑制劑，具有抑制糖原磷酸化酶的活性，可以通過減少肝糖輸出降低血漿葡萄糖水平。在降血脂活性方面，文獻(xiàn)報(bào)道，齊墩果酸和山楂酸可以糾正高脂飼料誘導(dǎo)大鼠的脂質(zhì)紊亂，使總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白含量恢復(fù)正常(Drug. Dev. Res.，2007，68，261)?？屏_索酸可以通過下調(diào)脂肪細(xì)胞中PPAR γ和C/EBP-α mRNA的表達(dá)， 從而抑制前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，產(chǎn)生降脂和減肥的作用(Asia. Pac. J. Clin. Nutr.， 2007，16，346 ；WO 2007094497)。在抗腫瘤活性方面，文獻(xiàn)報(bào)道，白樺脂酸通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，能選擇性地抑制人類黑色素瘤的生長(Nature Medicine，1995，1，1046)。乳香酸作為治療腦癌的藥物目前正處于臨床前研究階段(US 6174876)。在心臟保護(hù)方面，文獻(xiàn)報(bào)道，積雪草的主要成分(包括積雪草酸、羥基積雪草酸、 積雪草苷、羥基積雪草苷等一系列五環(huán)三萜化合物)可使冠狀動(dòng)脈血流量明顯增加，心肌梗死面積明顯縮小，可用于防治冠心病、心絞痛、心肌梗死等心臟疾病(CN 1582946) 0羽扇豆醇可以修復(fù)環(huán)磷酰胺造成的損害，保護(hù)心肌細(xì)胞溶酶體的完整，從而減輕環(huán)磷酰胺造成的心臟毒性(J. Pharm. Pharmacol.，2005，57，1437)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明首次公開了式(I)所示的具有藥用價(jià)值的新型五環(huán)三萜衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途，包括在制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、 降血脂藥物、減肥藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、治療代謝綜合癥藥物和抗腫瘤藥物方面的用途。尤其是式(I)所示的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治療與糖原代謝異常相關(guān)的疾病，這些疾病包括糖尿病(特別是2型糖尿病)及其并發(fā)癥、缺血性心腦血管疾病(特別是心肌梗死、心絞痛、心律失常、冠心病、中風(fēng)、腦梗死或缺血性神經(jīng)退行性疾病等)、高胰島素血癥、胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖、禁食高血糖癥和腫瘤。此外，本發(fā)明還提供一種含有式(I)所示化合物的藥物制劑。本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
權(quán)利要求
1.下述通式(I)所示的五環(huán)三萜類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其特征在于 R1代表OR5 ；R2 代表 H、CH3 ；R3代表H、CH3 ；并且，當(dāng)&代表氫時(shí)，R3僅代表甲基；當(dāng)&代表甲基時(shí)，R3僅代表氫； R4 代表 CH3、CH2OR5, COOR5, CONHR5、CON (R6) 2 ； R5 代表 R6、R6CO, R6SO2 ；&代Ell表1 30個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、NO2, NH2, CF3> SH、OH、OCH3> OC2H5, C00H、C00CH3、COOC2H5,1 30個(gè)碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；m = 1-30，η = 1_30。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其藥用鹽或酯3 β-[4-乙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；3 β-[4-丙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；3 β-[4-丁酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；3 β-[4-戊酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；3 β-[4-己酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；3 β-[4-庚酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-辛酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基劑墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-壬酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-癸酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；月桂酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β -[4-軟脂酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-硬脂酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-油酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-亞油酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-苯甲酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-苯乙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-苯丙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3β-[4_α-萘乙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3β-[4-β-萘乙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齊墩果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-乙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β -[4-丙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-丁酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β -[4-戊酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β -[4-己酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β -[4-庚酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；·3 β-[4-辛酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-壬酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-癸酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-月桂酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-軟脂酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-硬脂酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-油酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-亞油酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-苯甲酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-苯乙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3 β-[4-苯丙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；.3β-[4-α-萘乙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；3β-[4-β-萘乙酰氧甲基-(1-氫-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸。
4.權(quán)利要求1、2、3的化合物的制備方法，包括a)將觀位保護(hù)的五環(huán)三萜化合物與有機(jī)胺或無機(jī)堿在有機(jī)溶劑中混合，加入鹵代脂肪酰氯，反應(yīng)1- 小時(shí)，溫度為0°C至回流，所采用的有機(jī)胺為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，所采用的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，所采用的溶劑可以是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、吡啶或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或吡啶作為溶劑；b)將a產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，加入疊氮化鈉，反應(yīng)1-48小時(shí)，溫度為0°C至回流，所采用的溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氫呋喃、 吡啶、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、甲苯和二氧六環(huán)，或者用這些溶劑任選組成的混合溶劑，優(yōu)先采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氫呋喃作為溶劑；c)將各種有機(jī)酸、醇、酚、含伯胺、仲胺、取代羥胺、胼與有機(jī)胺或無機(jī)堿在有機(jī)溶劑中混合，加入鹵代炔烴，反應(yīng)1-48小時(shí)，溫度為0°C至回流，所采用的有機(jī)胺為三乙胺、吡啶或 4-二甲氨基吡啶，所采用的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，所采用的溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氫呋喃、吡啶、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、甲苯和二氧六環(huán)，或者用這些溶劑任選組成的混合溶劑，優(yōu)先采用 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氫呋喃作為溶劑；d)將b產(chǎn)物與c產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中混合，加入CuSO4·5Η20和抗壞血酸鈉，反應(yīng)1-48小時(shí)，溫度為0°C至回流，所采用的溶劑可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、7Κ，或者是這些溶劑任選組成的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲烷/水、甲醇/水、乙醇/水、叔丁醇/水的混合溶劑作為溶劑；e)將d產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，脫除三萜結(jié)構(gòu)上的保護(hù)基，脫除保護(hù)基的方法可以采用加入堿溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，或者可以采用氫氣環(huán)境下的鈀碳還原，也可以采用上述兩種方法的優(yōu)化組合，溫度為0°C至回流，所采用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，所采用的溶劑可以是甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用甲醇或四氫呋喃為溶劑。
5.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的通式(I)化合物、混旋體、光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯及藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求1至3的化合物，其特征在于這些化合物是新型糖原磷酸化酶抑制劑。
7.權(quán)利要求6的用途，其特征在于糖原磷酸化酶抑制劑是預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂癥、肥胖、缺血性心腦血管疾病、高胰高血糖素癥、胰島素抵抗、禁食高血糖癥、 高血壓及其并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、代謝綜合征或腫瘤的藥物。
8.權(quán)利要求7的用途，其特征在于糖尿病是2型糖尿病，其并發(fā)癥包括糖尿病腎病、 糖尿病足、糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病并發(fā)的心腦血管疾病。
9.權(quán)利要求7的用途，其特征在于缺血性心腦血管疾病是心肌梗死、心絞痛、心律失常、冠心病、腦缺血、中風(fēng)、腦梗死或缺血性神經(jīng)退行性疾病。
10.權(quán)利要求7的用途，其特征在于權(quán)利要求1至3的化合物可用于預(yù)防和治療高血脂癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然藥物和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含三氮唑基的五環(huán)三萜衍生物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，以及這類化合物的制備方法和醫(yī)藥用途，尤其是在制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、治療代謝綜合癥藥物或抗腫瘤藥物等方面的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及這類化合物的合成方法以及含有它們的藥物組合。
文檔編號(hào)C07J63/00GK102174065SQ20111005630
公開日2011年9月7日 申請日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月10日
發(fā)明者孫宏斌, 張麗穎, 柳軍, 董吉喆 申請人:中國藥科大學(xué)