專利名稱：一種制備高純度鹽酸貝尼地平的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種通過(guò)引入超聲技術(shù)制備高純度鹽酸貝尼地平的工藝方法，具體的說(shuō)是1)在二氫吡啶主環(huán)酰氯化后，再與側(cè)鏈相聯(lián)，直接合成鹽酸貝尼地平的前處理階段，引入超聲技術(shù)，通過(guò)超聲分散溶解反應(yīng)原料，提高反應(yīng)速度。2)在后處理階段，引入超聲技術(shù)，對(duì)通過(guò)上述方法或其它可能的合成路線所獲得的鹽酸貝尼地平粗晶(或蒸干后的反應(yīng)生成物)，再溶解后通過(guò)超聲制得高純度的鹽酸貝尼地平結(jié)晶。
背景技術(shù)：
鹽酸貝尼地平(benidipinehydrochloride)化學(xué)名為(±)-(R*)-l，4_ 二氫-2,6-二甲基-4-(間-硝基苯基)-3，5_吡啶羧酸甲酯[(R*)-I-芐基-3-哌啶醇酯]的鹽酸鹽，屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，能高效、特異性地與二氫吡啶類受體結(jié)合部位結(jié)合，對(duì)Ca2+通道有高效、特異性的抑制作用。貝尼地平不僅對(duì)肌肉型(L型)Ca2+通道有抑制作用，還對(duì)電壓依賴型N型和T型Ca2+通道也有抑制作用，是目前唯一對(duì)上述三種通道均有作用的鈣離子拮抗劑。另外，貝尼地平尚有對(duì)細(xì)胞膜的高親和作用、血管選擇性作用和腎保護(hù)作用，是一種理想的、安全有效的抗高血壓和治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓、心絞痛等疾病藥物。在鹽酸貝尼地平的分子中有兩個(gè)手性原子，分別位于二氫吡啶環(huán)的4位和側(cè)鏈的哌啶環(huán)的 3，位，因此鹽酸貝尼地平有(S)-(S)-(+)_a、(R)-(R)-(-)-a、(R)-(S)-(+)-3、(S)-(R)-(-)-^四種光學(xué)異構(gòu)體，藥用活性成分為(S)-(S)-(+)-a和(R)-(R)-(-)-a的混合物。因此在合成制備鹽酸貝尼地平的后處理階段必須進(jìn)行a異構(gòu)體與0異構(gòu)體的拆分。根據(jù)二氫吡啶主環(huán)合成的先后，鹽酸貝尼地平的合成主要分為兩類五條路線。其中先合成主環(huán)的有1) 二氫吡啶主環(huán)酰氯化后，與側(cè)鏈相聯(lián)，直接合成鹽酸貝尼地平；2) 二氫吡啶主環(huán)酰氯化后，先與3-哌啶醇相接，再接芐基。后合成主環(huán)的有1)通過(guò)￠-氨基巴豆酸酯合成主環(huán)；2)通過(guò)乙酰乙酸酯合成主環(huán)；3)用3-硝基苯甲醛與P -氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯“一鍋煮”的方法等。EP0063365A1、EP0161877A2、JP57-171968A、EP0106275A2 等公開(kāi)了一種或多條合成鹽酸貝尼地平及其類似物的路線，其中EP0106275A2還對(duì)鹽酸貝尼地平的合成路線進(jìn)行了總結(jié)，在上述文獻(xiàn)中，均提示通過(guò)柱色譜分離的方法對(duì)合成制備的鹽酸貝尼地平，進(jìn)行a異構(gòu)體與0異構(gòu)體的拆分，從而獲得可藥用的(±)-a_鹽酸貝尼地平。為了獲得滿足藥用的高純度鹽酸貝尼地平，還需用丙酮和/或乙醇反復(fù)多次重結(jié)晶，并且析晶條件比較苛刻，需在冰點(diǎn)以下，甚至-20°C以下進(jìn)行，而且析晶時(shí)間很長(zhǎng)，需超過(guò)24小時(shí)。為此JP2007-8819A公開(kāi)了一種先通過(guò)制備鹽酸貝尼地平一水化物，再獲得可滿足藥用的高純度鹽酸貝尼地平的方法。上述分離方法勻?yàn)槎嗖讲僮鳎踔列柰ㄟ^(guò)柱層析才能對(duì)異構(gòu)體進(jìn)行有效的分離，不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且需消耗大量有機(jī)溶劑，這無(wú)論是對(duì)財(cái)力物力，還是對(duì)環(huán)境保護(hù)都會(huì)造成巨大的不利影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要選用二氫吡啶主環(huán)酰氯化后，與側(cè)鏈相聯(lián)，直接合成鹽酸貝尼地平的方法。I)在合成鹽酸貝尼地平反應(yīng)的前處理階段，引入超聲技術(shù)，通過(guò)超聲分散溶解反應(yīng)原料，使反應(yīng)物均勻分散在反應(yīng)介質(zhì)中，使反應(yīng)能平穩(wěn)迅速地進(jìn)行，提高了反應(yīng)速度。2)在后處理階段，即在對(duì)通過(guò)上述方法或其它可能的合成路線所獲得的鹽酸貝尼地平反應(yīng)物進(jìn)行處理時(shí)，先通過(guò)蒸干反應(yīng)溶劑或其它可行方法，制得鹽酸貝尼地平的粗晶。然后再用鹽酸貝尼地平的粗晶，或直接用蒸干后的反應(yīng)生成物，用適當(dāng)溶劑溶解后，引入超聲技術(shù)，通過(guò)超聲結(jié)晶可意想不到地對(duì)鹽酸貝尼地平的異構(gòu)體進(jìn)行有效地分離，所獲得的鹽酸貝尼地平a體的純度超過(guò)98. 6% (HPLC面積歸一化法)，結(jié)晶時(shí)間從24小時(shí)以 上縮短到30分鐘左右，收率也大幅提聞。


附圖I是用HPLC面積歸一法得到的《鹽酸貝尼地平粗晶(或蒸干后的反應(yīng)生成物)液相圖》；附圖2是用HPLC面積歸一法得到的《超聲晶體液相圖》；附圖3是用HPLC面積歸一法得到的《超聲取出晶體后母液液相圖》。本發(fā)明在操作上不僅在操作上避免了柱層析分離，簡(jiǎn)化了步驟，使操作易于實(shí)施，減少了有機(jī)溶劑的使用和排放，而且節(jié)約了大量的人力物力，大大地節(jié)約了時(shí)間，既節(jié)省了費(fèi)用，也有利于保護(hù)環(huán)境。在合成鹽酸貝尼地平的前、后處理階段，適宜的超聲結(jié)晶溫度為-78°c 100°C，優(yōu)選溫度為_(kāi)5°C 30°C。適宜的超聲頻率為20kHz 500kHz，優(yōu)選20kHz 100kHz。適宜的超聲功率為ImW 5000W，優(yōu)選IW 500W。超聲時(shí)間為Imin 24hour，優(yōu)選3min 120min。超聲制備鹽酸貝尼地平結(jié)晶的適宜溶劑為低級(jí)酮、低級(jí)醇、低級(jí)醚、低級(jí)酸、低級(jí)酯、二氯甲烷、氯仿、醋酐及常用小分子溶劑，優(yōu)選丙酮、乙醇、甲醇、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙臆、乙醚、二氯甲燒和水。本發(fā)明的鹽酸貝尼地平制備工藝如下(I)在超聲條件下，使二氫吡啶主環(huán)[化學(xué)名(2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-I，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯]均勻分散于適量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷的混合溶劑中，所得混懸液在冰浴冷卻下加入反應(yīng)量的氯化亞砜，攪拌得澄清溶液，得主環(huán)的單氯?；颷單氯?；?，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-I，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸單甲酯]。(2)在或不在超聲條件下，加入反應(yīng)量的哌啶(醇)側(cè)鏈[I-芐基-3-羥基哌啶]，并繼續(xù)反應(yīng)若干時(shí)間。(3)反應(yīng)液經(jīng)水和或飽和食鹽水洗滌若干次后，回收溶劑，得鹽酸貝尼地平的粗晶(含鹽酸貝尼地平a-異構(gòu)體、0 -異構(gòu)體及其它有關(guān)物質(zhì))。(4)將鹽酸貝尼地平的粗晶(由上述反應(yīng)制得，或由其它合適的反應(yīng)路線制得)溶于適當(dāng)?shù)膯我换蚧旌先軇?，用適當(dāng)強(qiáng)度的超聲波作用若干時(shí)間，通過(guò)一次或多次結(jié)晶，直接獲得淡黃色a-鹽酸貝尼地平的粉末狀結(jié)晶，純度超過(guò)98. 6% (HPLC面積歸一法)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。實(shí)施例I在超聲條件下，取二氫吡啶主環(huán)[2，6_ 二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4_ 二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯]10克于200mL反應(yīng)瓶中，加入14mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)和56mL 二氯甲烷，所得均勻混懸液在冰浴冷卻下加入2. 4mL氯化亞砜，攪拌反應(yīng)I小時(shí)得澄清溶液。再加入6. 3克吡啶(醇)側(cè)鏈[I-芐基-3-羥基哌啶]，并繼續(xù)于冰浴冷卻下攪拌反應(yīng)2. 5小時(shí)。反應(yīng)液用40mL水洗漆四次和40mL飽和食鹽水洗漆一次,二氯甲燒液加4克無(wú)水 硫酸鈉干燥2小時(shí)，過(guò)濾除去硫酸鈉固體，減壓回收二氯甲烷，得黃色至紅色粗晶，以下簡(jiǎn)稱為鹽酸貝尼地平粗晶。上述粗晶溶于IOOmL丙酮，150W、40MHz超聲7分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結(jié)晶5. 9克，收率36.2%。實(shí)施例2取3-硝基苯甲醛3. 0g、￠-氨基巴豆酸乙酯2. 6g和乙酰乙酸乙酯2. 6g溶于IOmLDMF、50mL 二氯甲烷混合溶劑中，50°C攪拌反應(yīng)3h。水洗、干燥，回收溶劑，得鹽酸貝尼地平黃色至紅色粗晶。實(shí)施例3取鹽酸貝尼地平粗晶10克，溶于60mL丙酮中，200W、80MHz超聲條件下，超聲8分鐘，抽濾，再將上述結(jié)晶加熱回流溶于5mL乙醇中，150W、40MHz超聲條件下，加丙酮40mL，超聲8分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結(jié)晶3. 2克。實(shí)施例4取鹽酸貝尼地平粗晶10克，溶于丙酮IOOmL+無(wú)水乙醇ImL中，150W、40MHz超聲條件下，超聲10分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例5取鹽酸貝尼地平粗晶10克，溶于丙酮IOOmL+水5mL中，150W、40MHz超聲條件下，超聲17分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例6取鹽酸貝尼地平粗晶10克，加熱溶于IOOmL異丙醇中，150W、40MHz超聲條件下，力口入乙腈7mL，超聲10分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例7取鹽酸貝尼地平粗晶10克，溶于IOmL DMF中，250W、40MHz超聲條件下，加入水10mL，超聲10分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例8取鹽酸貝尼地平粗晶10克，加熱溶于IOOOmL乙醇中，150W、40MHz超聲條件下，超聲10分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結(jié)晶2. Sg。母液靜置24小時(shí)，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結(jié)晶4. lg。
實(shí)施例9取鹽酸貝尼地平粗晶10克，加熱溶于乙醇IOOmL+水5mL中，150W、80MHz超聲條件下，超聲10分鐘，抽濾，干燥，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例10取鹽酸貝尼地平粗晶10克，加熱溶于40mL甲醇中，200W、40MHz超聲條件下，超聲10分鐘，抽濾，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例11
取鹽酸貝尼地平粗晶10克，加熱溶于甲醇40mL+水5mL中，200W、40MHz超聲條件下，超聲10分鐘，抽濾，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例12取鹽酸貝尼地平粗晶10克，溶于30mL 二氯甲烷中，200W、80MHz超聲條件下，超聲18分鐘，抽濾，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例13取鹽酸貝尼地平粗晶10克，加熱溶于40mL乙腈中，150W、80MHz超聲條件下，超聲10分鐘，抽濾，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例14取鹽酸貝尼地平粗晶10克，加熱溶于乙腈40mL+水5mL中，150W、80MHz超聲條件下，超聲10分鐘，抽濾，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施例15取鹽酸貝尼地平粗晶10克，加熱溶于IOOOOmL水中，150W、80MHz超聲條件下，超聲20分鐘，抽濾，得淡黃色粉末狀結(jié)晶。實(shí)施效果例鹽酸貝尼地平純度檢查(面積歸一法)色譜條件檢測(cè)器紫外吸收檢測(cè)器(檢測(cè)波長(zhǎng)237nm)。色譜柱不銹鋼柱4. 6mmX 10cm,以十八烷基硅烷鍵合(ODS)硅膠為填充劑。柱溫恒溫，約25 °C。流動(dòng)相0. 05mol/L磷酸二氫鉀溶液(pH 3.0)甲醇四氫呋喃(65 27 8)
混合溶液。流速調(diào)節(jié)流速使貝尼地平峰保留時(shí)間約為20min。色譜圖記錄時(shí)限約為貝尼地平出峰時(shí)間的2倍。測(cè)得實(shí)施例I所得的鹽酸貝尼地平純度為彡98. 6%。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)引入超聲技術(shù)制備高純度鹽酸貝尼地平的工藝方法，具體的說(shuō)是1)在二氫吡啶主環(huán)酰氯化后，再與側(cè)鏈相聯(lián)，直接合成鹽酸貝尼地平的前處理階段，引入超聲技術(shù)；通過(guò)超聲分散溶解反應(yīng)原料，提高反應(yīng)速度。2)在后處理階段，引入超聲技術(shù)，對(duì)通過(guò)上述方法或其它可能的合成路線所獲得的鹽酸貝尼地平粗晶(或蒸干后的反應(yīng)生成物)，再溶解后通過(guò)超聲制得高純度的鹽酸貝尼地平結(jié)晶。
2.按權(quán)利要求I所述的超聲分散溶解反應(yīng)原料的技術(shù)，是在合成鹽酸貝尼地平的前處理階段，引入超聲技術(shù)，利用超聲加速反應(yīng)原料的分散、溶解和均化，有利于提高反應(yīng)速度。
3.鹽酸貝尼地平粗晶的制備，可按權(quán)利要求I所述的方法制備，但不僅限此，亦可通過(guò)其它可能的合成路線，如二氫吡啶主環(huán)酰氯化后，先與3-哌啶醇相接，再接芐基；或通過(guò)3-硝基苯甲醛與￠-氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯“一鍋煮”的方法；或通過(guò)￠-氨基巴豆酸酯合成主環(huán)、或通過(guò)乙酰乙酸酯合成主環(huán)的等方法制得。
4.按權(quán)利要求I所述的超聲制備高純度鹽酸貝尼地平結(jié)晶的方法，是將權(quán)利要求I所述的鹽酸貝尼地平粗晶用適當(dāng)溶劑再溶解后，加入或不加其它溶劑，在超聲條件下，通過(guò)一次或多次結(jié)晶，制得高純度的鹽酸貝尼地平結(jié)晶。
5.按權(quán)利要求I和權(quán)利要求4所述的超聲結(jié)晶溫度為-78°C 100°C，優(yōu)選溫度為-5°C 30°C。
6.按權(quán)利要求I和權(quán)利要求4所述的超聲制備鹽酸貝尼地平結(jié)晶的溶劑為單獨(dú)使用低級(jí)酮、低級(jí)醇、低級(jí)醚、低級(jí)酸、低級(jí)酯、二氯甲烷、氯仿、醋酐或其它常用小分子溶劑，或某兩種及兩種以上溶劑的組合。優(yōu)選單獨(dú)使用丙酮、乙醇、甲醇、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醚、二氯甲烷和水，或其中某兩種及兩種以上溶劑的組合。
7.按權(quán)利要求I和權(quán)利要求4所述的超聲頻率為20kHz 500kHz，優(yōu)選20kHz IOOkHz。
8.按權(quán)利要求I和權(quán)利要求4所述的超聲功率為ImW 5000W，優(yōu)選IW 500W。
9.按權(quán)利要求I和權(quán)利要求4所述的超聲時(shí)間為Imin 24hour,優(yōu)選3min 120min。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸貝尼地平(±)-(R*)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(間-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸甲酯[(R*)-1-芐基-3-哌啶醇酯]鹽酸鹽的生產(chǎn)方法，具體的說(shuō)是1)在二氫吡啶主環(huán)酰氯化后，再與側(cè)鏈相聯(lián)，直接合成鹽酸貝尼地平的前處理階段，引入超聲技術(shù)，通過(guò)超聲分散溶解反應(yīng)原料，提高反應(yīng)速度。2)在后處理階段，引入超聲技術(shù)，對(duì)通過(guò)上述方法或其它可能的合成路線所獲得的鹽酸貝尼地平粗晶(或蒸干后的反應(yīng)生成物)，再溶解后通過(guò)超聲制備高純度的鹽酸貝尼地平。
文檔編號(hào)C07D211/90GK102746215SQ201110096840
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2011年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月18日
發(fā)明者張兆勇 申請(qǐng)人:張兆勇