專利名稱：聚合物支載硼氫陰離子還原劑合成阿奇霉素中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，屬藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿奇霉素(Azithromycin)CAS :83905-01-5 化學(xué)名稱(2R, 3S, 4R, 5R, 8R, IOR,I IR, 12S, 13S, 14R) -13- [ (2, 6- _■脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核-已批喃糖基)氧]~2~ 乙基-3，4, 10- 二輕基-3，5, 6, 8, 10, 12, 14b 甲基 _11_ [ [3, 4, 6- 二脫氧-3- (_■甲氨基)-β -D-木-已吡喃糖基]氧]-I-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15酮，為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而殺滅細(xì)菌。對革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、厭氧菌、支原體、螺旋體、衣原體均有較強(qiáng)抗菌作用，對呼吸道感染療效顯 著。阿奇霉素生物利用度高、體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性強(qiáng)、效顯著、安全性及耐受性好，人體藥物動(dòng)力學(xué)表明阿奇霉素生物半衰期非常長，具有很好的臨床使用價(jià)值。阿奇霉素合成過程中的一個(gè)關(guān)鍵中間體為9-脫氧-α -氮雜-9a_類紅霉素A，該中間體是由紅霉素A6，9亞胺醚和紅霉素A9，11亞胺醚經(jīng)還原加氫制得。目前使用的還原方法主要有兩種，方法(I)催化加氫，方法(2)硼氫化鉀化學(xué)還原。方法(I)需要高溫、高壓且使用貴金屬催化劑，設(shè)備投資大，生產(chǎn)成本高且易破壞分子結(jié)構(gòu)；方法(2)反應(yīng)條件較溫和，但是還原產(chǎn)物主要為目標(biāo)產(chǎn)物的硼酸酯，需要在酸性條件下水解后得到目標(biāo)產(chǎn)物，水解過程中目標(biāo)產(chǎn)物發(fā)生降解；且水解操作前后需要將硼酸酯在水相和有機(jī)相間萃取轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致藥物損失。本發(fā)明參考國內(nèi)外聚合物支載硼氫陰離子交換樹脂的研究成果，創(chuàng)造性地將該方法用于紅霉素A亞胺醚的還原。通過離子交換先將硼氫陰離子接枝在聚合物上，使得還原劑只提供活潑氫與亞胺醚反應(yīng)而不與還原物結(jié)合生成硼酸酯，在合適的操作條件下一步還原即得到目標(biāo)產(chǎn)物避免了水解引發(fā)的酸性降解和萃取引起的藥物損失。本方法簡化了還原反應(yīng)的操作步驟，縮短了產(chǎn)品加工時(shí)間，離子交換樹脂可循環(huán)利用，可上柱反應(yīng)易于工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是避免紅霉素A亞胺醚在化學(xué)還原反應(yīng)過程中生成硼酸酯，簡化主反應(yīng)操作步驟、減少藥物損失、提高收率。本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)措施來實(shí)現(xiàn)
本發(fā)明提供了一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑合成紅霉素中間體的方法
(O聚合物還原劑的制備取強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂加入6mol/L氫氧化鈉溶液中浸泡24小時(shí)；濾出樹脂，用去離子水沖洗至PH=8 ;加入lmol/L硼氫化鉀溶液中攪拌下交換10小時(shí)，濾出樹脂并用去離子水沖洗，然后依次用乙醇、二氯甲烷沖洗樹脂，沖洗完成得聚合物硼氫硼氫陰離子還原劑備用。
(2)紅霉素A亞胺醚還原將紅霉素A亞胺醚二氯甲烷溶液降溫至0-10°C，攪拌下投入處理后的離子交換樹脂，保溫反應(yīng)12小時(shí)；濾出樹脂，(或?qū)㈦x子交互樹脂裝柱，將低溫二氯甲烷溶液泵入反應(yīng)柱，打循環(huán)12小時(shí))并用二氯甲烷沖洗，沖洗液與濾液合并，得到目標(biāo)產(chǎn)物二氯甲烷溶液可直接進(jìn)行下一步合成。(下一步反應(yīng)需要在無水鹵代烷溶液中進(jìn)行)
(3)離子交換樹脂的再生濾出的離子交換樹脂先用乙醇沖洗，然后用去離子水沖洗后重新投入6mol/L氫氧化溶液浸泡24小時(shí)即可用于支載硼氫陰離子。本發(fā)明中的離子交換樹脂優(yōu)選為強(qiáng)堿性季銨型陰離子交換樹脂如711#、717#(中國牌號)。本發(fā)明中氫氧化鈉溶液濃度優(yōu)選為3_8mol/L。
本發(fā)明中離子交換樹脂用氫氧化鈉處理時(shí)間優(yōu)選為12-36小時(shí)。本發(fā)明中硼氫化鉀溶液的濃度優(yōu)選為O. 3-2 mol/L。本發(fā)明中離子交換樹脂用硼氫化鉀溶液離子交換的時(shí)間優(yōu)選為8-15小時(shí)
本發(fā)明中紅霉素A亞胺醚的溶液溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮 本發(fā)明中紅霉素A亞胺醚溶液濃度優(yōu)選為O. 1-0. 5mol/L。本發(fā)明中交換樹脂的用量優(yōu)選為與紅霉素A亞胺醚重量比I. 2-2. 5 (以樹脂干重計(jì))
本發(fā)明中還原時(shí)溫度控制優(yōu)選為0_20°C。本發(fā)明中還原操作時(shí)間優(yōu)選為5-18小時(shí)。本發(fā)明合成的中間體無硼酸酯雜質(zhì)、無酸解產(chǎn)物，中間體含量高，反應(yīng)操作簡便，反應(yīng)產(chǎn)物容易分離宜于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于提高了產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率、避免了硼酸酯及酸解產(chǎn)物的生成，主反應(yīng)操作時(shí)間短避免了水解及萃取轉(zhuǎn)相操作減少了藥物損耗，離子交換樹脂可循環(huán)利用。
具體實(shí)施例方式 實(shí)施實(shí)例I.
在500ml燒瓶中加入150ml紅霉素A亞胺醚(18g)二氯甲烷溶液，降溫至0_10°C，攪拌下加入40g (以干重計(jì))交換后的樹脂，保溫反應(yīng)12小時(shí)，用砂芯漏斗濾出樹脂并用50ml 二氯甲烷溶液沖洗，50°C真空濃縮得還原物17. 3g。實(shí)施實(shí)例2.(硼鉀還原-水解法)
在500ml燒瓶中加入150ml紅霉素A亞胺醚二氯甲烷溶液(同實(shí)例I同一次制得)，降溫0-10°C，攪拌下緩慢滴加硼氫化鉀溶液(2mol/L)40ml，保溫10小時(shí)，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH至11分去水層；在500ml燒瓶中加入150ml水，攪拌溶解多元醇并降溫0_10°C，加入二氯甲烷層并調(diào)節(jié)PH值至4. 5攪拌O. 5小時(shí)，調(diào)節(jié)PH值11分去水相，二氯甲烷相50°C真空濃縮得還原物17g。樣品采用中國藥典2010版阿奇霉素相關(guān)物質(zhì)檢測方法測定。各實(shí)例樣品分析結(jié)果如下表
權(quán)利要求
1.一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法包括取強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂加入氫氧化鈉溶液中浸泡；濾出樹脂，用去離子水沖洗至pH=8 ;加入lmol/L硼氫化鉀溶液中攪拌下交換約10小時(shí)，濾出樹脂并用去離子水沖洗，然后依次用乙醇、二氯甲烷沖洗樹脂，沖洗完成得聚合物硼氫陰離子還原劑；將紅霉素A亞胺醚溶液降溫至0-10°C，攪拌下投入處理后的離子交換樹脂，保溫反應(yīng)12小時(shí)；濾出樹脂，(或?qū)㈦x子交互樹脂裝柱，將低溫溶液泵入反應(yīng)柱，打循環(huán)12小時(shí))并用溶劑沖洗，沖洗液與濾液合并，得到目標(biāo)產(chǎn)物溶液；濾出的離子交換樹脂先用乙醇沖洗，然后用去離子水沖洗后重新投入氫氧化鈉溶液浸泡即可再用于支載硼氫陰離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于選用的樹脂為強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于所用的氫氧化鈉溶液濃度為3-8mol/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于硼氫化鉀溶液的濃度為O. 3-2 mol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于紅霉素A亞胺醚溶液的溶劑為有機(jī)溶媒，溶劑包括而不限于二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于紅霉素A亞胺醚溶液濃度范圍為O. 1-0. 5mol/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于交換樹脂的用量優(yōu)選為與紅霉素A亞胺醚重量比I. 2-2. 5 (以樹脂干重計(jì))。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于還原時(shí)溫度控制優(yōu)選為0-20°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于還原操作既可以將樹脂直接投入攪拌器中也可以將樹脂裝柱亞胺醚溶液打循環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，其特征在于還原操作時(shí)間為5-18小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種利用聚合物支載硼氫陰離子還原劑用于合成阿奇霉素中間體的方法，包括通過離子交換將硼氫陰離子接枝到離子交換樹脂上制備聚合物還原劑，適當(dāng)處理后用該還原劑處理紅霉素亞胺醚得到阿奇霉素關(guān)鍵中間體9-脫氧-α-氮雜-9a-類紅霉素A。本發(fā)明制得的中間體不含類紅霉素A的硼化物，減少了操作步驟避免了藥物損失。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于收率高、品質(zhì)好、操作簡便。
文檔編號C07H17/00GK102952166SQ20111024889
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月28日
發(fā)明者李凡華, 王文慧, 孫洋濤, 張?jiān)式? 王興路 申請人:山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司