專利名稱：α-酮戊二酸的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是屬于一種含有兩個羧基的有效成分的醫(yī)藥配制品的制備方法，特別是生產過程中避免了使用大量的有機溶劑，得到的產品收率高，成本低的大批量制備α-酮戊二酸的制備工藝。
背景技術：
α -酮戊二酸是一個重要的生物分子，是三羧酸循環(huán)中重要的中間產物之一，是氮的輸送體和分子氧化中的共生物質。在微生物細胞的代謝中起著重要的作用，也是合成多種氨基酸，蛋白質的重要前體物質。在可用于營養(yǎng)強化劑，作為運動營養(yǎng)飲料的成分，有機中間體，生化試劑和測肝功能的配套試劑，體格增強補劑等方面。此外，α-酮戊二酸可制備I :1和2 :1的L-精氨酸α -酮戊二酸，用于運動營養(yǎng)劑。然而，傳統(tǒng)的α-酮戊二酸的制備方法非常復雜，非常耗時，成本高，不適合于工業(yè)化生產。特別是傳統(tǒng)的方法在反應中要使用大量的有機溶劑，這使得生產成本增加，生產時間長，不適合于批量生產，不能滿足市場的需求。

發(fā)明內容
為了克服傳統(tǒng)技術中缺陷，本發(fā)明提供了一種成本效率極佳的大量生產α -酮戊二酸的制備工藝。本發(fā)明的特證是在生產α -酮戊二酸過程中不使用大量的有機溶劑。本發(fā)明的特證是α-酮戊二酸生產時間短，得到的最終產物收率高。通過以下的敘述及儀器檢測手段和權利要求中的細節(jié)可了解到本發(fā)明的其它特證和特色。按照本發(fā)明內容，本發(fā)明制備化合物α-酮戊二酸的工藝包括以下步驟
(a. I)向反應器中加入等摩爾的二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯；
(a. 2)開始攪拌并控制反應溫度在O 60°C ；
(a. 3)慢慢加入甲醇鈉，甲醇鈉的用量為丙烯酸甲酯重量的5 15%,甲醇鈉溶液的濃度為25 40% ；
(a. 4)反應器內，在控制的反應溫度下，攪拌反應I 4h，生成反應產物；
(a. 5)用水洗滌反應產物2次；
(a. 6)分離出步驟(a.5)得到的反應產物中的有機層，該有機層經減壓蒸餾得到 2，2-二氯戊二酸二甲酯。(b. I)將由步驟(a)得到的2，2- 二氯戊二酸二甲酯與堿性溶液混合，在50 IOO0C的溫度下反應O. 5 8h，形成反應產物，其中2，2- 二氯戊二酸二甲酯與堿的摩爾比為 I O. 7 I. 3 ;
(b. 2)向(b. I)步驟得到的反應產物中加入無機鹽，攪拌O. 5 5h，得到α -酮戊二酸鹽沉淀，其中反應產物與無機鹽的摩爾比為I O. 5 I. 2 ;(b. 3)過濾出α -酮戊二酸鹽，在攪拌下加入水和無機酸調節(jié)ρΗ〈4. 5 ；
(b. 4)過濾除去無機鹽得到α -酮戊二酸水溶液粗品。(c. I)將α-酮戊二酸水溶液粗品經過陽離子、陰離子和陽離子交換樹脂除去雜質得到精制的α-酮戊二酸水溶液；
(c. 2)調整精制α -酮戊二酸水溶液濃度在25 55% (w/w)0得到的精制的α-酮戊二酸水溶液收率約75%，在整個生產過程中不使用有機溶劑；
本發(fā)明提供了生產α -酮戊二酸的工藝過程，可用于大量生產I :1和2 :1的L-精氨酸 α-酮戊二酸。在以下的伴有圖示的細節(jié)描述及權利要求中可以看到本發(fā)明的目的、特征和特


圖I是本發(fā)明制備α -酮戊二酸的反應式，
圖2是本發(fā)明α-酮戊二酸工藝方框圖。附圖標號說明
I :二氯乙酸甲酯 2:丙烯酸甲酯3 :2，2-二氯戊二酸二甲酯
4:α-酮戊二酸 5 :L_精氨酸α-酮戊二酸
6 :L_精氨酸α-酮戊二酸I :1 (η =0)或L-精氨酸α -酮戊二酸2 1 二水合物(η
=2) ο
具體實施例方式圖I和圖2是本發(fā)明制備α -酮戊二酸的工藝步驟；
Ca)等摩爾的二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯在甲醇鈉存在的情況下反應得到2，2- 二氯
戊二酸二甲酯；
(b) 2，2- 二氯戊二酸二甲酯與堿溶液反應得到粗品α -酮戊二酸水溶液；
(C)純化α-酮戊二酸水溶液粗品得到精制的α-酮戊二酸水溶液；
Cd)加入水調節(jié)精制α -酮戊二酸水溶液的濃度；
2，2-二氯戊二酸二甲酯的制備進一步描述如下
在反應器中，加入等摩爾的二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯，開始攪拌，控制反應溫度在 40°C 50°C。然后慢慢加入濃度為30%的甲醇鈉溶液到反應器中，該溶液中甲醇鈉重量為丙烯酸甲酯重量的11%。攪拌下反應4h，生成反應產物。然后加入水洗滌反應產物，共洗滌 2次。分出有機層，將有機層減壓蒸餾得到2，2- 二氯戊二酸二甲酯。換句話來說，步驟(a)是通過下面步驟進行的
(a. I)將等摩爾得二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯加入到反應器中；
(a. 2)開始攪拌，反應器溫度可控制在O 60°C ;
(a. 3)向反應器中慢慢加入濃度為30%的甲醇鈉溶液；甲醇鈉用量為丙烯酸甲酯重量的5 15% ；
(a. 4)可在O 60°C的反應溫度下攪拌反應I 4h，生成反應產物；(a. 5)將步驟(a. 4)得到的反應產物用水洗滌2次；
(a. 6)分離出由步驟(a. 5)得到的反應產物中的有機層，將該有機層減壓蒸餾，得到 2，2-二氯戊二酸二甲酯。如上所述，值得注意的是本發(fā)明在制備2，2-二氯戊二酸二甲酯時不用有機溶劑。由上述步驟(a. I)到(a. 6)得到的2，2-二氯戊二酸二甲酯制備α -酮戊二酸的工藝詳細描述如下
由上述方法得到的2，2-二氯戊二酸二甲酯與30%濃度的氫氧化鈉溶液混合，2，2-二氯戊二酸二甲酯與氫氧化鈉的摩爾比為I : 0.7，在601溫度下反應411，形成反應產物。 將氯化鈣加入其中攪拌反應3h，生產大量的沉淀。其中上述反應產物與氯化鈣的摩爾比為 I : 0.7。然后過濾反應產物得到α-酮戊二酸鹽，攪拌下用水和硫酸調節(jié)pH2-3。過濾除去無機鹽，得到α-酮戊二酸水溶液粗品；
步驟(b)也可用如下步驟表示
(b. I)將步驟(a)得到的2，2-二氯戊二酸二甲酯與氫氧化鈉溶液混合，2，2_ 二氯戊二酸二甲酯與氫氧化鈉的摩爾比為I : O. 7 I. 3，在50 100°C溫度下反應O. 5 8h，形成反應產物；
(b. 2)將氯化鈣加入到反應產物中攪拌反應O. 5 5h，用于沉淀出α -酮戊二酸鹽，反應產物與氯化鈣的摩爾比為I : O. 5 I. 2。(b. 3)過濾出α -酮戊二酸鹽，攪拌下加入水和硫酸調至ρΗ〈4. 5 ；
(b. 4)過濾除去無機鹽得到α -酮戊二酸水溶液粗品。α -酮戊二酸精制過程
將由上述工藝得到的α-酮戊二酸水溶液粗品經過陽離子、陰離子和陽離子交換樹脂，除去雜質。然后濃縮到含量為25 55% (重量百分含量)，該濃度適宜于作為制備摩爾比I :1和2 :1的L-精氨酸α -酮戊二酸的原料。步驟(C)如下
(c. I)將α-酮戊二酸水溶液粗品經過陽離子、陰離子和陽離子交換樹脂除去雜質得到精制的α-酮戊二酸水溶液；
(c. 2)調整α -酮戊二酸水溶液濃度到25 55% (重量百分含量)。值得注意的是，在步驟(c. I)中，用陽離子和陰兩種離子交換樹脂可有效地除去雜質。本發(fā)明制備α -酮戊二酸的工藝條件收率高于75%，同時避免了使用大量的有機溶劑，本方面工藝路線具有收率高的顯著優(yōu)勢，也就是說，本工藝可用于大規(guī)模制備α-酮戊二酸，具有生產周期短、成本低的優(yōu)點。通過以上實施例形式的具體方案，對本發(fā)明的上述內容進一步進行詳細說明，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。
權利要求
1.一種a-酮戊二酸的制備工藝，其特征在于制備工藝步驟為二氯乙酸甲酯與丙烯酸甲酯在甲醇鈉的存在下反應，得到2，2-二氯戊二酸二甲酯；(b)2，2- 二氯戊二酸二甲酯與堿溶液反應得到a -酮戊二酸水溶液粗品；(c)純化a-酮戊二酸水溶液粗品得到精制的a -酮戊二酸水溶液；Cd)加入水調節(jié)精制的a -酮戊二酸水溶液的濃度。
2.根據權利要求I所述的a-酮戊二酸的制備工藝，其特征在于步驟(a)包括如下操作步驟(a. I)向反應器中加入等摩爾比的二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯；(a. 2)開啟攪拌，控制反應溫度為O 60°C ；(a. 3)向反應器中慢慢加入甲醇鈉溶液，甲醇鈉的用量為丙烯酸甲酯重量的5 15%， 甲醇鈉溶液的濃度為25 40%;(a. 4)在控制的反應溫度下攪拌反應I 4h，生成反應產物；(a. 5)用水洗滌反應產物2次；(a. 6)分離出步驟(a. 5)得到的反應產物中的有機層，有機層經減壓蒸餾，得到2，2_ 二氯戊二酸二甲酯。
3.根據權利要求I所述的α-酮戊二酸的制備工藝，其特征在于步驟(b)包括如下操作步驟(b. I)將步驟(a)得到的2，2-二氯戊二酸二甲酯與堿溶液混合，在50 100°C的反應溫度下反應O. 5 8h，形成反應產物，2，2- 二氯戊二酸二甲酯與堿的摩爾比為I O. 7 (b. 2)向上述反應產物中加入無機鹽，攪拌反應O. 5 5h，沉淀出α -酮戊二酸鹽，反應產物與無機鹽的摩爾比為I O. 5 I. 2 ;(b. 3)過濾出α -酮戊二酸鹽，攪拌下加入水和無機酸調ρΗ〈4. 5 ；(b. 4)過濾除去無機鹽得到α -酮戊二酸水溶液粗品。
4.根據權利要求3所述的α-酮戊二酸的制備工藝，其特征在于步驟(C)包括如下操作步驟(c. I)將α-酮戊二酸水溶液粗品經過陽離子、陰離子和陽離子交換樹脂除去雜質，得到精制的α-酮戊二酸水溶液。
5.根據權利要求4所述的α-酮戊二酸的制備工藝，其特征在于步驟(C)還包括如下操作步驟(c. 2)調整精制α -酮戊二酸水溶液濃度到25 55% (重量百分含量)。
6.根據權利要求I所述的α-酮戊二酸的制備工藝，其特征在于精制的α-酮戊二酸水溶液的收率約為75%。
7.根據權利要求5所述的α-酮戊二酸的制備工藝，其特征在于精制的α-酮戊二酸水溶液的收率約為75%。
全文摘要
本發(fā)明為α-酮戊二酸的制備工藝，包含的步驟有(a)二氯乙酸甲酯與丙烯酸甲酯在甲醇鈉存在下反應得到2,2-二氯戊二酸二甲酯；(b)由步驟(a)得到的2,2-二氯戊二酸二甲酯與堿溶液反應得到α-酮戊二酸水溶液粗品；(c)純化α-酮戊二酸水溶液粗品得到精制的α-酮戊二酸水溶液；(d)加入水調節(jié)好精制α-酮戊二酸水溶液的濃度。精制的α-酮戊二酸水溶液的收率約為75%。本發(fā)明的工藝避免使用大量的有機溶劑，能進行大批量生產的同時具有收率高、生產成本低，反應時間短的顯著特點。
文檔編號C07C59/347GK102584568SQ201110308198
公開日2012年7月18日 申請日期2011年10月12日 優(yōu)先權日2010年10月13日
發(fā)明者張國基 申請人:張國基