專利名稱：頭孢哌酮酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢哌酮酸的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢哌酮鈉是日本富山化學(xué)工業(yè)公司研制發(fā)現(xiàn)的第三代頭抱菌素，于1981年上市在國外通過輝瑞公司銷售。本品對(duì)包括綠膿桿菌的革蘭氏陰性菌抗菌活力強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陽性菌、擬桿菌屬也有抗菌活力，對(duì)內(nèi)酞胺酶耐受性強(qiáng)，且誘導(dǎo)內(nèi)酞胺酶產(chǎn)生能力極低，因此，不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；本品對(duì)呼吸道感染癥、膽道感染癥、婦產(chǎn)科感染癥、 外科感染癥等各種感染癥均具有有效性和安全性。本品的穩(wěn)定性較高，水溶液降解遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)。目前關(guān)于頭孢哌酮的合成，根據(jù)已報(bào)道的文獻(xiàn)按起始原料(母核)分，主要有混合酸酐法、酰氯方法、硫酯法和7-氨基取代基分步縮合法。對(duì)于已報(bào)道的合成方法，有原料成本高，產(chǎn)品收率低、質(zhì)量差且反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)時(shí)間長，不利于連續(xù)性、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。因此研究和開發(fā)工藝簡單、成本低、質(zhì)量高，且適合于規(guī)?；笊a(chǎn)的合成技術(shù)，顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種改進(jìn)的合成頭孢哌酮酸的方法，采取相轉(zhuǎn)移催化合成頭孢哌酮酸，該方法減少了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了收率和產(chǎn)品純度。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的所述的頭孢哌酮酸的合成方法，包括如下步驟(1)親電取代反應(yīng)在三氟化硼乙腈溶液催化下，以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)和 1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑?yàn)樵?，反?yīng)制得7-氨基-3-[5- (1-甲基-1，2，3，4-四氮唑基)硫甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽(7-TMCA鹽酸鹽)；再用三甲基氯硅烷將 7-TMCA鹽酸鹽進(jìn)行羧基和氨基的基團(tuán)保護(hù)；(2)氯化在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在DMAC和CH2Cl2溶液中D-(-)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對(duì)羥基苯基乙酸(HO-EPCP)與三氯氧磷反應(yīng)制得HO-EPCP氯化物；(3) N-?；磻?yīng)以聚乙二醇-800 (PEG-800)為相轉(zhuǎn)移催化劑，在CH2Cl2-H2O混合溶液中，將步驟(1)制得的進(jìn)行了基團(tuán)保護(hù)的7-TMCA鹽酸鹽和步驟(2)制得的HO-EPCP氯化物進(jìn)行N-?；磻?yīng)，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值，析晶后得到頭孢哌酮酸。步驟(1)所述的7-ACA、l-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑、三甲基氯硅烷與三氟化硼乙腈四者之間的比例為1. 0 1. 0 1. 2 4.5 0. 34,7-ACAU-甲基_5_巰基-1， 2，3，4_四氮唑與三甲基氯硅烷以摩爾計(jì)，三氟化硼乙腈以mL計(jì)。步驟(1)所述的反應(yīng)溫度25 30°C，反應(yīng)時(shí)間2. 5 3. Oh。步驟⑵所述的HO-EPCP、三氯氧磷、DMAC與CH2Cl2四者之間的比例為1.0 1.0 1.1 3.2 5. 4，HO-EPCP和三氯氧磷以摩爾計(jì)，DMAC和CH2Cl2以此計(jì)。步驟O)所述的反應(yīng)溫度-20 -25°C，反應(yīng)時(shí)間2. 5 3. Oh。步驟(3)所述的7-TMCA鹽酸鹽、HO-EPCP氯化物、聚乙二醇_800和CH2Cl2-H2O混合溶液四者之間的比例為1 1.1 1.2 0. 24 20，7-TMCA鹽酸鹽與HO-EPCP氯化物以摩爾計(jì)，聚乙二醇-800以g計(jì)，CH2Cl2-H2O混合溶液以mL計(jì)。步驟(3)所述的CH2Cl2-H2O混合溶液中，CH2Cl2與H2O的體積比為4 1。步驟(3)所述的反應(yīng)溫度-20 -25°C，反應(yīng)時(shí)間2. 5 3. Oh。步驟(1)以三氟化硼乙腈溶液為催化劑，7-ACA和1-甲基_5_巰基_1，2，3，4_四氮唑進(jìn)行親電取代反應(yīng)制得7-TMCA鹽酸鹽，再用三甲基氯硅烷將其進(jìn)行羧基和氨基的基團(tuán)保護(hù)。其中BF3非強(qiáng)酸強(qiáng)堿且活性強(qiáng)可以與體系中的溶劑形成溶劑絡(luò)合物作為反應(yīng)介質(zhì)， 有利于反應(yīng)的進(jìn)行和雜質(zhì)的去除?？商岣呤章剩瑫r(shí)提高產(chǎn)品純度。步驟(3)以聚乙二醇-800為相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)條件溫和，縮合在二氯甲烷相中進(jìn)行，生成物通過聚乙二醇-800轉(zhuǎn)移到水相，避免了與反應(yīng)物的繼續(xù)接觸，降低了大分子雜質(zhì)的生成。通過水萃取反應(yīng)液，使結(jié)晶過程在水相中進(jìn)行，最終得到高純度、高收率的頭孢哌酮酸。本發(fā)明化學(xué)反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢哌酮酸的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)親電取代反應(yīng)在三氟化硼乙腈溶液催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巰基_1，2，3， 4-四氮唑?yàn)樵?，反?yīng)制得7-TMCA鹽酸鹽；再用三甲基氯硅烷將7-TMCA鹽酸鹽進(jìn)行羧基和氨基的基團(tuán)保護(hù)；(2)氯化在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在DMAC和CH2Cl2溶液中HO-EPCP與三氯氧磷反應(yīng)制得 HO-EPCP氯化物；(3)N-酰化反應(yīng)以聚乙二醇-800為相轉(zhuǎn)移催化劑，在CH2Cl2-H2O混合溶液中，將步驟 (1)制得的進(jìn)行了基團(tuán)保護(hù)的7-TMCA鹽酸鹽和步驟( 制得的HO-EPCP氯化物進(jìn)行N-?；磻?yīng)，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值，析晶后得到頭孢哌酮酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步驟⑴所述的7-ACA、 1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑、三甲基氯硅烷與三氟化硼乙腈四者之間的比例為 1.0 1.0 1.2 4.5 0. 34，7-ACA、l-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑與三甲基氯硅烷以摩爾計(jì)，三氟化硼乙腈以HiL計(jì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步驟(1)所述的反應(yīng)制得7-TMCA鹽酸鹽步驟中的反應(yīng)溫度25 30°C，反應(yīng)時(shí)間2. 5 3. Oh。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步驟(2)所述的 H0-EPCP、三氯氧磷、DMAC與CH2Cl2四者之間的比例為1.0 1. 0 1. 1 3.2 5.4， HO-EPCP和三氯氧磷以摩爾計(jì)，DMAC和CH2Cl2以mL計(jì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步驟( 所述的反應(yīng)溫度-20 -250C，反應(yīng)時(shí)間2. 5 3. Oh。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步驟(3)所述的 7-TMCA鹽酸鹽、HO-EPCP氯化物、聚乙二醇-800和CH2Cl2-H2O混合溶液四者之間的比例為 1 1. 1 1. 2 0. M 20，7-TMCA鹽酸鹽與HO-EPCP氯化物以摩爾計(jì)，聚乙二醇-800以 g計(jì)，CH2Cl2-H2O混合溶液以mL計(jì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的頭孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步驟C3)所述的 CH2Cl2-H2O混合溶液中，CH2Cl2與H2O的體積比為4:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步驟C3)所述的反應(yīng)溫度-20 -250C，反應(yīng)時(shí)間2. 5 3. Oh。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢哌酮酸的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。包括如下步驟(1)在三氟化硼乙腈溶液催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑?yàn)樵?，反?yīng)制得7-TMCA鹽酸鹽；再用三甲基氯硅烷將7-TMCA鹽酸鹽進(jìn)行羧基和氨基的基團(tuán)保護(hù)；(2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在DMAC和CH2Cl2溶液中HO-EPCP與三氯氧磷反應(yīng)制得HO-EPCP氯化物；(3)以聚乙二醇-800為相轉(zhuǎn)移催化劑，在CH2Cl2-H2O混合溶液中，將步驟(1)制得的進(jìn)行了基團(tuán)保護(hù)的7-TMCA鹽酸鹽和步驟(2)制得的HO-EPCP氯化物進(jìn)行N-酰化反應(yīng)，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值，析晶后得到頭孢哌酮酸。本發(fā)明在三氟化硼乙腈催化下，7-TMCA鹽酸鹽的收率提高了3％。加入相轉(zhuǎn)移催化劑減少了副反應(yīng)的發(fā)生，使反應(yīng)收率提高5％，最終產(chǎn)品收率達(dá)到69.0％以上，純度提高至99％以上。
文檔編號(hào)C07D501/06GK102532168SQ201110444950
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者薛穎 申請(qǐng)人:山東鑫泉醫(yī)藥有限公司