專利名稱：3-乙?；绶缘闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種化工產(chǎn)品的生產(chǎn)方法，尤其涉及3-こ?；绶缘闹苽浞椒?，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
噻吩(thiophene)是含有一個(gè)硫雜原子的五兀雜環(huán)化合物。分子式C4H4S15存在于煤焦油和頁(yè)巖油中，是ー種重要的化工原料。其與苯相似具有芳香性，但比苯更容易發(fā)生親電取代反應(yīng)。噻吩的α位發(fā)生親電反應(yīng)比較容易，多年來(lái)α-噻吩衍生物被廣泛應(yīng)用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、化學(xué)試劑、高分子助劑等。而近年來(lái)，β-噻吩衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的特殊活性逐漸被公眾所熟知。近年上市的很多含有β_噻吩衍生物的新藥均屬于療效顯著、結(jié)構(gòu)新穎的特效藥，如抗生素最新藥物配能系列，多種配能類新藥均含有β_噻吩衍生物。據(jù) 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，含有噻吩衍生物的化合物具有較強(qiáng)的抗病毒作用，并已有此類新藥上市，用于抗こ肝病毒和艾滋病毒。3-こ?；绶詫儆讦?-噻吩衍生物的ー種，被廣泛應(yīng)用于驅(qū)蟲藥、抗病毒藥、抗風(fēng)濕藥等多種藥物合成中。噻吩環(huán)上引入こ酰基一般通過こ酸酐在Lewis酸催化下進(jìn)行親電?；磻?yīng)而直接得到2-こ?；绶裕窃诃h(huán)的3位上引入こ?；捅容^困難。目前3-こ?；绶灾饕ㄟ^3-こ醇噻吩發(fā)生Moffatt氧化而制得，然而3_こ醇噻吩本身就是ー種重要的藥物中間體，由于其本身價(jià)格偏高就使得3-こ?；绶栽谏a(chǎn)過程中受原材料限制,生產(chǎn)成本高,難以規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、過程易于控制、原料易得、生產(chǎn)成本低，易于エ業(yè)化生產(chǎn)的3-こ酰基噻吩制備新方法。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下
以3-溴噻吩為起始原料，在こ醚體系中，在催化劑作用下，加入溴こ烷格氏試劑，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到3-こ基噻吩，減壓精餾得到純的3-こ基噻吩；以硝酸鎂溶液為溶剤，3-こ基噻吩在加熱條件下與高錳酸鉀發(fā)生氧化反應(yīng)，熱濾，并用沸水洗滌沉淀，合并濾液冷卻，減壓干燥得到3-こ?；绶?。所述的偶聯(lián)反應(yīng)催化劑為ニ(三苯基膦)ニ氯化鎳。本發(fā)明的合成路線如下
" '-j- Et-MgEVKM1-1O4 " /多 j
、レIVX z\J、パ.
γ^ I,
O
具體反應(yīng)步驟如下
(I)將3-溴噻吩、ニ (三苯基膦)ニ氯化鎳、無(wú)水こ醚加入反應(yīng)器中，在冷卻條件下緩慢滴加入溴こ烷格氏試劑，加料完畢后，加熱回流，冷卻至室溫，水解，分出有機(jī)層，干燥，蒸除去溶劑，減壓精餾得到3-こ基噻吩。(2)將3-こ基噻吩加入至硝酸鎂溶液中，加熱攪拌下分批加入高錳酸鉀粉末，カロ完后，繼續(xù)攪拌，升溫至90°C，熱濾，并用沸水洗滌ニ氧化錳沉淀，合并濾液，冷卻析出固體，過濾，減壓干燥，得到3-こ?；绶?。反應(yīng)物摩爾比為3-溴噻吩催化劑=1 O. ΟΓΟ. 015 ;3-溴噻吩溴こ烷格氏試劑=1 I. I ;3_こ基噻吩高錳酸鉀=1 1.6。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)條件溫和，原料易得，生產(chǎn)成本低，易于エ業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式為更好地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，舉實(shí)例如下
I)在ー個(gè)裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管的三ロ圓底燒瓶中放置7. 5g (O. 31mol)鎂屑(少量碘活化)和30ml無(wú)水こ醚，向反應(yīng)瓶中滴加溴こ烷30. 5g(0. 28mol)和350ml無(wú)水こ醚混合物。反應(yīng)引發(fā)后維持こ醚體系微沸狀態(tài)，直至混合溶液滴加完畢。滴加時(shí)間約lh，加完后攪拌15min,然后將混合物緩和回流15min。2)在另ー個(gè)三ロ瓶?jī)?nèi)加入40. 76g (O. 25mol) 3_溴噻吩、150ml無(wú)水こ醚和
I.63g(0. 0025mol) ニ(三苯基膦)ニ氯化鎳，在水流冷卻和攪拌下經(jīng)滴液漏斗緩慢滴加入步驟(I)所得溴こ烷格氏試劑。調(diào)解滴加速度，使こ醚呈微沸狀態(tài)，加料約持續(xù)2h，加料后繼續(xù)攪拌水浴上回流2h左右。然后再冰水冷卻下，慢慢加入350ml水，分出こ醚層。水層再用200mlこ醚提取2次，合并こ醚溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾。濾液在水浴上蒸除こ醚后用高效分餾柱分餾，收集138-142°C餾分，得3-こ基噻吩純品21. lg，收率75%。1HNMr(CDCI3), δ :7. 247-7. 231 (dd, 1H)，6. 959-6. 917 (m, 2H)，
2.701-2. 623 (m, 2H)，I. 270-1. 219 (t, 3H)。3)在裝有攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝管的三ロ圓底燒瓶中放置50g (O. 194mol)六水合硝酸鎂，將其溶于200ml水中，加入11. 29g(0. lmol)3-こ基噻吩。將反應(yīng)混合物加熱至60°C，在劇烈攪拌下分批小量地加入25g (O. 16mol)研細(xì)的高錳酸鉀。在溶液褪色之后，于60°C繼續(xù)攪拌2h，然后將溫度升高至90°C，趁熱用布氏漏斗迅速過濾。ニ氧化錳沉淀用小量沸水仔細(xì)洗滌。濾液中有油層析出，它在冷卻后固化。過濾，減壓干燥。得到類白色3-こ?；绶?. 9 7. 3g,收率56%。1HNMr(CDCI3), δ 2. 51 (s, 3H)，7. 31 (m, 1H)，7. 54 (m, 1H)，8. 04 (m, 1H);13C NMR(CDCl3)，δ :27.40，126.8，127.3，132.5，143. I, 192. 7;
Ms (m/z) 126 (M+).。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)3-こ?；绶缘姆椒?，其特征在于，通過如下步驟實(shí)現(xiàn)以3-溴噻吩為起始原料，在催化劑作用下，加入溴こ烷格氏試劑，經(jīng)格氏偶聯(lián)反應(yīng)生成3-こ基噻吩，經(jīng)過減壓精餾得到3-こ基噻吩；以硝酸鎂溶液為溶剤，3-こ基噻吩在加熱條件下與高錳酸鉀發(fā)生氧化反應(yīng)，熱濾，并用沸水洗滌沉淀，合并濾液冷卻，減壓干燥得到3-こ酰基噻吩；所述的催化劑為ニ(三苯基膦)ニ氯化鎳。
2.如權(quán)利要求I所述的生產(chǎn)3-こ?；绶缘姆椒?，其特征在于，具體反應(yīng)步驟如下(I)將3-溴噻吩、ニ (三苯基膦)ニ氯化鎳、無(wú)水こ醚加入反應(yīng)器中，在冷卻條件下緩慢滴加入溴こ烷格氏試劑，加料完畢后，加熱回流2h，冷卻至室溫，水解，分出有機(jī)層，干燥，蒸除溶齊U，減壓精餾得到3-こ基噻吩； (2)將3-こ基噻吩加入至硝酸鎂溶液中，加熱攪拌下分批加入高錳酸鉀粉末；高錳酸鉀加完后，繼續(xù)攪拌，然后升溫至90°C，熱濾，并用沸水洗滌ニ氧化錳沉淀，合并濾液，冷卻析出固體，過濾，減壓干燥，得到3-こ?；绶?。
3.如權(quán)利要求I或2所述的生產(chǎn)3-こ酰基噻吩的方法，其特征在于，反應(yīng)物摩爾比為3-溴噻吩催化劑=1 O. ΟΓΟ. 015 ；3-溴噻吩溴こ烷格氏試劑=1 : I. I ;3_こ基噻吩高錳酸鉀=1 1.6。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生產(chǎn)3-乙酰基噻吩的方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。該方法以3-溴噻吩為起始原料，在催化劑作用下通過格氏偶聯(lián)反應(yīng)得到3-乙基噻吩；以硝酸鎂溶液為溶劑，一定溫度下經(jīng)高錳酸鉀氧化生成3-乙?；绶?。與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，原料易得，生產(chǎn)成本低，能更好地應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D333/22GK102690255SQ20121020732
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月21日
發(fā)明者屈鳳波, 李江濤, 楊振強(qiáng), 楊瑞娜, 王福玲, 蔣衛(wèi)鵬, 陳淑敏 申請(qǐng)人:河南省科學(xué)院化學(xué)研究所有限公司