專利名稱：一種5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機化合物的合成，更具體的說，涉及一種5，5- 二氟-3-取代哌啶衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
由于氟原子的獨特性，引入有機分子中能給分子活性及其藥物學性質(zhì)帶來戲劇性的改變，尤其是在開發(fā)具安全性，選擇性藥物分子方面有著明顯的優(yōu)勢。因而吸引了越來越多的藥物學家和制藥公司加入含氟藥物研發(fā)的行列(Klaus Muller, ChristophFaehj Francois Diederich, Sceience，2007，317，1881，0，Hagan, D.，Chem. Soc. Rev.，2008，37，308;Purser，S. ;Moore, P. R. ;Swallow, S. ;Gouverneur, V, . Chem. Soc. Rev.，2008，37，320; Kirk, K. L，Org. Process Res. Dev.，2008，12，305; Isanbor, C. ; 0’ Hagan，D.，J. Fluorine Chem.，2006，127，992;Krikj K. L, J. FluorineChem.，2006，127，992)。哌啶類結(jié)構(gòu)是新藥研發(fā)中一類很重要的中間體。在許多藥物中都含有該類結(jié)構(gòu)。而將氟原子及過氟基團引入哌啶分子則是新藥研發(fā)的一個新方向。結(jié)構(gòu)式(IV)類化合物與沒有氟代的母體相比，跟5-HT1D和5-HT1D受體結(jié)合能力相當，但是其口服吸收程度要比母體提高很多(Monique B. van Niel,等，J. Med. Chem. 1999,42, 2087-2104)。結(jié)構(gòu)式(V)類化合物是T-型鈣離子通道拮抗劑，可用于治療或預(yù)防神經(jīng)或精神疾病(Barrow J. C. , Lindsley C. ff. , Shipe ff. D. , Yang Z. ;W02007002361)o 結(jié)構(gòu)式(VI)和(VII)類化合物被發(fā)現(xiàn)有很強的抗老年癡呆癥活性。結(jié)構(gòu)式(VIII)類化合物據(jù)報道有抗癌作用(Fatheree，P.等，US2006135764; John, V.等，W02003043987; Stanton, M.G. ^ , W02008030391;Burger, M.等，W02008106692)。
權(quán)利要求
1.ー種5，5- ニ氟-3-取代哌啶衍生物的制備方法，其特征在干，該方法包括以下步驟 (1)以N-芐基-5，5-ニ氟-4-羰基-3-哌啶甲酸こ酯(2)為起始原料，在0°C至80° C，經(jīng)還原生成N-芐基-5，5-ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)； (2)N-芐基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)脫水生成N-芐基-5，5- ニ氟_3_こ氧擬基-I, 2, 5, 6-四氫卩比唳(4); (3)N-芐基-5，5-ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4)，在0°C至70° C條件下，經(jīng)Pd-C催化，H2還原生成5，5- ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯(5); (4)5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(5)經(jīng)進ー步反應(yīng)生成5，5- ニ氟-3-取代哌啶衍生物(I)； 其反應(yīng)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在干，步驟(I)中，所用還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、鋅粉/醋酸、氰基硼氫化鈉、三こ酰氧基硼氫化鈉、氫氣中的ー種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷或丙酮中的ー種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)，包括步驟 1)N-芐基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)與甲基磺酰氯反應(yīng)生成N-芐基-5，5 ニ氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌唳甲酸こ酯(3a)； 2)N-芐基-5，5- ニ氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸こ酯(3a)在堿存在的條件下，脫去甲基磺酸分子得到N-芐基-5，5- ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4);具體反應(yīng)式如下
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制 備方法，其特征在干，步驟2)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類或鹵代烴類溶劑中的ー種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、こ醇鈉、吡啶、三こ胺或ニ異丙基こ基氨中的ー種或兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)，包括步驟 N-芐基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)在脫水劑五氧化ニ磷等作用下，脫水生成N-節(jié)基-5, 5- ニ氣-3-こ氧擬基-I, 2, 5, 6-四氧卩比唳(4)。
8.—種N-叔丁氧羰基-5，5- ニ氟-3-氨基哌啶的制備方法，其特征在干，該方法包括以下步驟 (1)N-芐基-5,5-ニ氟-4-羰基-3-哌啶甲酸こ酯(2)，在O。C至80°C，經(jīng)還原生成N-芐基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3); (2)N-芐基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)與甲基磺酰氯反應(yīng)生成N-芐基-5，5- ニ氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌唳甲酸こ酯(3a)； (3)N-芐基-5，5- ニ氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸こ酯(3a)在堿存在的條件下，脫去甲基磺酸分子生成N-芐基-5，5- ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4); (4)N-芐基-5，5-ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4)在0°C至70° C，ニ碳酸ニ叔丁酯(Boc2O)存在下，經(jīng)Pd-C催化，H2還原，反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基-5，5- ニ氟-3-哌I淀甲酸こ酯(6)； (5)N-叔丁氧羰基-5，5- ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯(6)在堿存在下，水解生成N-叔丁氧羰基-5，5-ニ氟-3-哌啶甲酸(7)； (6)N-叔丁氧羰基-5，5-ニ氟-3-哌啶甲酸(7)與疊氮磷酸ニ苯酯(DPPA)反應(yīng)生成式N-叔丁氧擬基-5，5- ニ氟-3-節(jié)氧擬基氨基哌唳(8)； (7)N-叔丁氧擬基-5，5- ニ氟-3-節(jié)氧擬基氨基哌唳(8)脫去節(jié)氧擬基生成N-叔丁氧羰基_5，5- ニ氟-3-氨基哌唳(9)； 其反應(yīng)式為
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷或丙酮中的ー種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在干，步驟(I)中，所用還原試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或H2中的ー種。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類或鹵代烴類溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、こ醇鈉、吡啶、三こ胺、ニ異丙基こ基氨等。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷或丙酮中的ー種。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、叔丁醇鉀、甲醇鈉或こ醇鈉中的ー種或兩種以上的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(7)中，所用的溶劑為醚類、酷類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷或1，2_ ニ氯こ烷中的ー種。
16.ー種N-芐氧羰基-5，5- ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯的制備方法，其特征在干，該方法包括以下步驟 (1)N-芐基-5,5-ニ氟-4-羰基-3-哌啶甲酸こ酯(2)，在O。C至80°C，經(jīng)還原生成N-芐基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)； (2)N-芐基-5，5- ニ氟-4-羥基-3-哌啶甲酸こ酯(3)在五氧化ニ磷作用下，脫水生成N-節(jié)基-5, 5- ニ氟-3-こ氧擬基-I, 2, 5, 6-四氫卩比唳(4)； (3)N-芐基-5，5- ニ氟-3-こ氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶(4)在酸存在下，經(jīng)Pd-C催化，H2還原，反應(yīng)生成5，5- ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯鹽酸鹽(5a)； (4)5，5-ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯鹽酸鹽(5a)與氯甲酸芐酯反應(yīng)生成N-芐氧羰基-5，5-ニ氟-3-哌啶甲酸こ酯(10)； 其反應(yīng)式為
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所用溶劑為醚類、酷類、醇類、四氫呋喃、甲苯、ニ氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷或丙酮中的ー種。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述酸為こ酸、硫酸、鹽酸、磷酸或五氧化ニ磷中的ー種。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所用溶劑為醚類、酷類、苯類或鹵代烴類溶剤。
全文摘要
本發(fā)明的方法涉及一種5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制備方法，該方法包括以下步驟(1)以化合物2為起始原料，在0°C至80°C，經(jīng)還原生成化合物3；(2)化合物3脫水生成化合物4;(3)化合物4在0°C至70°C條件下，經(jīng)Pd-C催化，H2還原生成化合物5；(4)化合物5經(jīng)進一步反應(yīng)生成5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物1。其反應(yīng)式為其中R1是酯基，羧基、羥甲基、氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、芐胺或R3是C1-C9烷基，芳基或芐基；R2是是氫、C1-C9烷基、芳基、羥甲基、芐基或R4是C1-C9烷基，芳基或芐基；上述各基團為不被取代或被一個或多個選自由烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵素、烷氧基或羥基組成的取代基取代。
文檔編號C07D211/56GK102731368SQ201210257898
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月10日
發(fā)明者何運強, 盧壽福, 張會利, 施成進 申請人:揚州氟藥科技有限公司