作為gpr-119的調(diào)節(jié)劑的新型化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為GPR-119的調(diào)節(jié)劑的式(A)和(B)的新型化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及用它們治療、預(yù)防和/或改善GPR-119介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。
【專利說明】作為GPR-119的調(diào)節(jié)劑的新型化合物
[0001]本申請(qǐng)要求日期為2011年6月9日的印度臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.1958/CHE/2011，日期為2011年7月11日的印度臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.2352/CHE/2011，日期為2011年10月7日的印度臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.3462/CHE/2011,日期為2011年10月7日的印度臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.3463 /CHE/2011,日期為2012年I月9日的印度臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.82/CHE/2012和日期為2011年10月4日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.61/543152和日期為2011年10月4日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.61/543157的權(quán)益，其每一篇通過引用并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及式㈧和⑶作為GPR-119的調(diào)節(jié)劑的新型化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和用它們治療、預(yù)防和/或改善GPR-119介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。
[0003]發(fā)明背景
[0004]代謝病癥一般且特別為肥胖癥和糖尿病為發(fā)達(dá)國(guó)家中最常見的人類健康問題。估算在發(fā)達(dá)國(guó)家中約三分之一的人口至少20%超重。在美國(guó)，肥胖人口的百分比已從1970年代末期的25%增長(zhǎng)至1990年代初期的33%。肥胖癥為NIDDM (非胰島素依賴性糖尿病)的最重要的高危因素之一，所述NIDDM為熱量攝取和能量消耗之間失衡產(chǎn)生的結(jié)果且在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類中與胰島素抗性和糖尿病高度相關(guān)。
[0005]肥胖癥為一種身體狀況，其中過量的體脂肪已積聚至可對(duì)健康產(chǎn)生不利影響的程度，導(dǎo)致縮短的預(yù)期壽命和/或增加的健康問題。體重指數(shù)(BMI)，比較體重和身高的量度，如果其BMI在25和30kg/m2之間，那么將人定義為超重(預(yù)肥胖)，當(dāng)其大于30kg/m2時(shí)，將人定義為肥胖(參見 Haslam Dff, James WP (2005), "Obesity"，Lancet366 (9492):1197-209 ；fforld Health Organization-Obesity 第 6&9 頁，2000)。肥胖癥增加各種疾病(特別為心臟病、2型糖尿病、睡眠期間呼吸困難、某些類型的癌癥和骨關(guān)節(jié)炎的)可能性。肥胖癥最通常地由過量的食品能量攝取、缺乏體育運(yùn)動(dòng)和遺傳易感性的組合引起，但是一些情況主要由基因、內(nèi)分泌紊亂、藥物或精神病引起。支持該觀點(diǎn)的證據(jù)為由于受限于緩慢的代謝，一些肥胖者吃的很少但是體重增加；由于需要能量以保持增加的體重，所以一般說來肥胖者具有比其瘦者更大的能量消耗。(http://en.wikipedia.0rg/wiki/Obesity)
[0006]飲食和體育運(yùn)動(dòng)為治療肥胖癥的主要支柱。此外，通過降低能量密集食物(諸如高脂肪和高糖的那些)的消耗和通過增加飲食纖維的攝入來改善飲食質(zhì)量為重要的。為了補(bǔ)充這些或萬一失敗，可以服用抗肥胖癥藥物以降低食欲或抑制脂肪吸收。在重癥病例中，進(jìn)行手術(shù)或內(nèi)置胃氣球以減小胃體積和/或腸長(zhǎng)度，導(dǎo)致較早的飽食且降低從食物中吸收營(yíng)養(yǎng)的能力。
[0007]肥胖癥為全球主要的可預(yù)防死因，在成人和兒童中日益普遍且官方將其視為21世紀(jì)最嚴(yán)重的公眾健康問題之一(參見Barness LA等人，"Obesity:genetic, molecular,and environmental aspects".Am.J.Med.Genet.A143A (24):3016-34, 2007)。雖然在歷史的其它時(shí)期，肥胖癥被視為財(cái)富和多產(chǎn)的象征，但是在大多數(shù)現(xiàn)代世界(特別是在西方世界)中其受到責(zé)難，低等和中等收入人群遭受肥胖癥的痛苦。[0008]肥胖癥也大大增加了患心血管疾病的危險(xiǎn)。冠狀動(dòng)脈功能不全、動(dòng)脈粥樣化疾病和心功能不全處于肥胖癥誘發(fā)的心血管并發(fā)癥的前列。據(jù)估算如果整個(gè)群體具有理想的體重，那么患冠狀動(dòng)脈功能不全的危險(xiǎn)將減少25%，患心功能不全和腦血管意外的危險(xiǎn)將減少35%。冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率在不到50歲的30%超重的受試者中加倍。
[0009]糖尿病為全世界過早生病和死亡的主要原因之一。發(fā)展中國(guó)家被曝光具有巨大群體(特別是低等和中等收入者)正遭受所述疾病的痛苦。缺乏充分的診斷和治療的原因?qū)颊邅碚f為可用的。這可從2010年由糖尿病引起的死亡數(shù)反映出，所述死亡數(shù)示出比2007年的估算值有5.5%增加。雖然80%的2型糖尿病可通過改變飲食、增加體育運(yùn)動(dòng)和改善生存環(huán)境來預(yù)防，但是，如果無有效的預(yù)防和控制程序，糖尿病的發(fā)病率可能在全球持續(xù)上升。
[0010]據(jù)估算目前28500萬人，對(duì)應(yīng)于世界成人群體的6.4%，患有糖尿病。預(yù)計(jì)到2030年該數(shù)值增長(zhǎng)至43800萬，對(duì)應(yīng)于成人群體的7.8%。目前受糖尿病影響最大的年齡組為40-59歲之間。到2030年，預(yù)計(jì)該“記錄”將移至具有19600萬病例的60-79歲年齡組。印度具有世界上最大的糖尿病群體，估算5080萬人患有糖尿病，然后為中國(guó)，具有4320萬。除非解決，否則來自糖尿病的死亡率和疾病負(fù)擔(dān)及其它NCD將持續(xù)增加。WHO項(xiàng)目中，在全球由這些健康問題引起的死亡數(shù)在今后十年將增加17%，低等和中等收入的國(guó)家(主要在非洲(27%)和東部地中海(25%)地區(qū))具有最大的增加(參見:IDF, Diabetes Atlas，第4版)
[0011]糖尿病為慢性疾病，其在當(dāng)胰腺不能產(chǎn)生充足的胰島素或當(dāng)身體不能有效地使用其產(chǎn)生的胰島素時(shí)發(fā)生。高血糖癥或升高的血糖為不受控制的糖尿病的常見結(jié)果且隨著時(shí)間的推移對(duì)多個(gè)身體系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害。它牽涉腎疾病、眼疾病和神經(jīng)系統(tǒng)問題的形成。在所有死亡中，糖尿病引起全球每年約5%的死亡，且在接下來的10年內(nèi)可能增加>50%。因此，醫(yī)藥行業(yè)一直在尋求表征更有希望的分子靶點(diǎn)以滿足針對(duì)抗高血糖劑的嚴(yán)格新標(biāo)準(zhǔn)。
[0012]I型糖尿病，也稱為胰島素-依賴型糖尿病(IDDM)，由產(chǎn)生胰島素的胰腺β-細(xì)胞的自身免疫破壞引起且需要外源胰島素的定期施用。I型糖尿病通常始于童年或青年，表現(xiàn)為突然的高血糖癥狀(高血糖癥)。
[0013]2型糖尿病，也稱為非胰島素-依賴型糖尿病(NIDDM)，表現(xiàn)為不能充分地調(diào)控血糖水平。NIDDM可以胰島素分泌的缺陷或以胰島素抗性為特征。NIDDM為由各種原因諸如易受促進(jìn)NIDDM(諸如肥胖癥、久坐的生活方式、吸煙和某些藥物)的其它環(huán)境因素遺傳影響而引起的遺傳異質(zhì)性疾病。NIDDM為由胰島素分泌和敏感性兩者的缺陷而產(chǎn)生的慢性疾病。在NIDDM患者中，胰島β-細(xì)胞功能的逐漸喪失為與持續(xù)性高血糖癥和不佳療效相關(guān)的疾病惡化的特異性特征。對(duì)于促進(jìn)血糖量正常的策略已集中于通過靶向G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，諸如胰高血糖素樣肽I (GLP-1)受體，來增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)，所述G蛋白偶聯(lián)受體已示出調(diào)解該效應(yīng)。在對(duì)NIDDM的臨床治療中，二甲雙胍、α -葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷(thiazolidines) (TZD)和磺酰脲(SU)衍生物(SU)廣泛地用作降血糖劑；然而，這些化合物的副作用包括降血糖發(fā)作、體重增加、胃腸問題和治療反應(yīng)性的喪失。
[0014]與對(duì)于治療糖尿病作為主要靶標(biāo)的GLP-1受體一起，GPR119激動(dòng)劑也被視為治療糖尿病的主要祀標(biāo)，這在最近的美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)第239屆國(guó)家會(huì)議(2010, San Francisco)中進(jìn)行了討論。
[0015]此外，胰高血糖素樣肽I受體激動(dòng)劑通過2型糖尿病患者中的體重減輕已示出比現(xiàn)有治療更有希望的治療有益效果，然而這些現(xiàn)有的注射劑(依澤那太(Exenatide)JtSByetta上市)缺乏患者依從性從而限制其使用。其它胰高血糖素樣肽I受體激動(dòng)劑諸如利拉魯肽(Liraglutide (Victoza))、阿必魯泰(Albiglutide)和他司魯泰(Taspoglutide)也為注射劑。
[0016]類似于通過口服途徑的胰高血糖素樣肽I受體激動(dòng)劑，GPR119激動(dòng)劑很有可能在2型糖尿病患者中實(shí)現(xiàn)血糖控制和體重減輕。因此，口服GPR119激動(dòng)劑將證明為糖尿病患者的藥物治療的優(yōu)先選擇。
[0017]GPR119，A類(視紫質(zhì)樣)G蛋白偶聯(lián)受體，主要在人類胰腺和胃腸道內(nèi)表達(dá)，作為NIDDM的藥物靶標(biāo)已吸引了相當(dāng)多的關(guān)注。GPR119的激活增加cAMP的細(xì)胞內(nèi)積累，導(dǎo)致增強(qiáng)葡萄糖-依賴型胰島素分泌且升高內(nèi)分泌激素GLP-1 (胰高血糖素樣肽I)和GIP(葡萄糖-依賴型促胰島素肽)的水平。(Overton H A等人，Cell Metab，2006，3，167-175)。在嚙齒動(dòng)物模型中，可口服利用的GPR119-特異性激動(dòng)劑已示出減弱血糖水平同時(shí)體重減輕(Shah U.參見 Curr Opin Drug Discov Devel.2009 年 7 月；12(4):519-32.)。
[0018]在2型糖尿病和肥胖癥的各種動(dòng)物模型中，可口服利用的、有效的、選擇性的、合成的GPR119激動(dòng)劑:i)降低血糖而不會(huì)產(chǎn)生低血糖；ii)放慢糖尿病進(jìn)展；并且iii)降低食物攝入和體重。[0019]GPRl 19 由 Fredriksson 等人(參見 Fredriksson R 等人，F(xiàn)EBS Lett.2003 ；554 =381-388)首次描述為I類(視紫紅質(zhì)型)孤兒G-蛋白偶聯(lián)受體，所述受體不具有與人類基因組相關(guān)的親近的基本序列。獨(dú)立地，已將GPR119以各種異名研究且描述于文獻(xiàn)中，包括 SN0RF25(參見=Bonini 等人，US6, 221，660，US6, 468，756)、RUP3 (Jones 等人，W02004/065380.)、GPCR2 (Takeda 等人，F(xiàn)EBS Lett.2002 ；520:97-1012002)、19AJ (參見 Davey 等人，Expert Opin Ther Targets.2004 ；8:165-170.2004)、OSGPRl 16 (參見US7, 083, 933)和葡萄糖-依賴型促膜島素受體(Chu等人,Keystone Symposium.Diabetes:Molecular Genetics, Signalling pathways and Integrated Physiology, Keystone,Colorado，USA，2007 年 I 月 14-19 日，摘要 117 和摘要 230)。
[0020]GPR119作為有吸引力祀標(biāo)的早期征兆由來自(OSI) Prosidion的Hilary Overton和同事的教導(dǎo)所建立，他們發(fā)現(xiàn)天然存在的脂質(zhì)信號(hào)劑油酰乙醇胺能夠降低大鼠的食物攝入并增加體重，且能夠通過G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR) GPRl 19發(fā)揮其作用。GPR119主要發(fā)現(xiàn)于人類和小鼠的胰腺和消化道以及嚙齒動(dòng)物大腦中，GPR119的神秘/未知功能得到了解答。
[0021]GPRl 19激動(dòng)劑刺激GLP-1釋放的證明進(jìn)一步印證這些試劑對(duì)體重具有作用，因?yàn)橐阎狦LP-1引起胃減速并增加飽食感，該現(xiàn)象導(dǎo)致動(dòng)物模型和人類受試者中減少熱量攝入并且體重減輕(Meier 等人，Eur J Pharmacol.;440:269-279, 2002 ;Zander 等人，2002 ;Lancet.;359:824-830.2002 和 Nielsen LL Drug Discov Today.10,703-710,2005)?？赡苡捎谄鋵?duì)GLP-1分泌的影響，選擇性小分子GPR119激動(dòng)劑在急性給藥于大鼠時(shí)抑制胃排空且抑制食物攝入并未指示藥物引起的不適感或條件味覺厭惡(Fyfe^A，Diabetes.55Suppll:346~Ρ,2006 ；Diabetes ；56Suppll:532-P,2007 ；Overton 等人，CellMetab.3，167-175，2006)。當(dāng)在肥胖癥的嚙齒動(dòng)物模型中亞慢性施用時(shí)，GPR119激動(dòng)劑的降低食欲的作用導(dǎo)致減少的體重增加、脂肪墊質(zhì)量和血漿瘦素/甘油三酸酯水平(Fyfe羞人，Diabetes.55Suppll:346~Ρ,2006 ；Diabetes ；56Suppll:532-P,2007 ；Overton 等人，CellMetab.3，167-175，2006)。目前還未報(bào)道有效的、選擇性激動(dòng)劑對(duì)GPR119-缺陷小鼠模型中的食物攝入和體重作用的測(cè)試。
[0022]有證據(jù)表明關(guān)于GPR119的亞型已在許多哺乳動(dòng)物物種(包括大鼠、小鼠、倉鼠、黑猩猩、恒河猴、牛和犬)中得到鑒定。例如參見Fredriksson等人FEBS Lett.；554:381-388，2003 ；US6, 221，660 ；US6,468，756 和 EP1338651-A1。
[0023]因此，從臨床角度來看，GPR119為有吸引力的靶標(biāo)主要因?yàn)镚PR119激動(dòng)劑能夠降低血糖而不會(huì)產(chǎn)生低血糖；放慢糖尿病進(jìn)展；且最重要的有助于降低食物攝入和體重。
[0024]最近Unmesh shah 等人，在第 16 章 Vitamins&Harmones,第 84 卷，第 415-448 頁(2010),和第 7章.Annual reports in Med Chem44第 149-170 頁(2009)已提供關(guān)于GRP119的其它見解。
[0025]屬于一些上述 申請(qǐng)人:的專利文獻(xiàn)包括以下專利和/或?qū)＠暾?qǐng):W02011005929A1, W02009126245A1, W02008005576A1, W02008005569A2, W02007120702A2,W02007120689A2, W02007035355A2, W006127595A1, W006083491A2, W006076455A2,W02006076243A1, W005121121A2, W005007658A2, W005007647A1, W004076413A2,W02004065380 ；W02010009183A1, W02009012277A1，W02008137436A1，W02008137435A1 ；W02011041154A1, W02010008739A2, W02009014910A2, W02009123992A1, W02008083238A2 ；W02010103335A1, W02010103334A1, W02010103333A1, W02010004348A1, W02010004347A1,W02010001166A1, W02009050523A1, W02009050522A1, W02009034388A1, W02008081208A1,W02008081207A1, W02008081206A1, W02008081205A1, W02008081204A1, W02007116230A1,W02007116229A1, W02007003964A1, W02007003962A2, W02007003961A2, W02007003960A1,W005061489A1 ；W02011061679A1, W02011036576A1, W02010140092A1, W02010128425A1,W02010128414A1, W02010106457A2 ；W02011062889A1, W02011062885A1, W02011053688A1,W02010114958A1, W02010114957A1, W02010075273A1, W02010075271A1, W02010075269A1，W02010009208A1, W02010009207A1, W02010009195A1, W02009143049A1, W02009055331A2,W02008130615A1, W02008130584A1, W02008130581A1, W02008033465A1, W02008033464A2,W02008033460A2, W02008033456A1, W02008033431A1, W02011030139A1, W02011019538A1,W02011014520A2, W02011008663A1, W02011044001A1, W02011055770A1, W02011066137A1,W02011078306A1, W02011093501A1, W02011127051A1, W02011127106A1, W02011128394A1,W02011128395A1, W02011138427A2, W02011140160A1, W02011140161A1, W02011147951A1,W02011159657A1, W02011146335A1, W02011145718A1, W02011148922A1, W02012006955A1,W02012011707A2, W02012025811A1, W02012037393A1, W02012040279A1, W02012046249A1,W02012045363A1, W02012066077A1, W02012069948A1, W02012069917A1。
[0026]關(guān)于GPR119分子的其它綜述和文獻(xiàn)公開已由以下給出:Sempl，G等人，(參見；Bio org.Med.Chem.Lett.(2011), do1:10.1016/j.bmcl.2011.03.007), Szewczyk, J.ff.等人，(參見；Bio org.Med.Chem.Lett.(2011), doi: 10.1016/ j.bmcl.2010.12.086) ,VincentMascitti 等人,(參見；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters21 (2011) 1306-1309),Shigeru Yoshida 等人，(參見；Biochemical and BiophysicalResearchCommunications400 (2010) 745-751), Yulin Wu 等人，(參見；Bioorganic&MedicinalChemistry Letters20 (2010) 2577-2581), Chu 等人，(參見；Endocrinology2008149:2038-2047), Y Ning 等人，(參見；British Journal of Pharmacology (2008) 155,1056-1065), HA Overton 等人，(參見；British Journal of Pharmacology(2008) 153,S76-S81), Carolyn Root 等人，(參見；Journal of Lipid Research,第 43 卷，2002,第1320-1330頁)。所有這些專利和/或?qū)＠暾?qǐng)及文獻(xiàn)公開為了所有目的通過引用整體并入本文。
[0027]盡管在治療代謝病癥且特別是治療糖尿病和肥胖癥中取得了進(jìn)步，但是在涉及疾病的復(fù)雜性且最重要為預(yù)期來自任何治療的安全性問題方面仍存在挑戰(zhàn)。因此，本領(lǐng)域需要具有改善功效和安全性的其它GPRl 19調(diào)節(jié)劑。本文提供的化合物、組合物和藥學(xué)方法旨在滿足這些需求。
[0028]發(fā)明概述
[0029]本發(fā)明涉及用作GPR-119調(diào)節(jié)劑且特別是GPR-119激動(dòng)劑的新型化合物。
[0030]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(A)和(B)
[0031]
【權(quán)利要求】
1.一種式(A-1)、(A-II)、(B-I)、(B-II)、(B-III)和(B-1V)的化合物:

2.一種式(A-1II)和(A-1V)的化合物:
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Ar選自

4.一種根據(jù)權(quán)利要求1-2或3所述的化合物，其中Z為NH、N-CH3、O或S。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3或4所述的化合物，其中X1為CR1或N，且R1為H或鹵素。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1-4或5所述的化合物，其中式㈧、(A-1I)、(A-1V)、⑶、(B-1I)或(B-1V)的化合物中的X2為CH。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1-5或6所述的化合物，其中式㈧、(A-1I)、(A-1V)、⑶、(B-1I)或(B-1V)的化合物中的X3為CH。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1-6或7所述的化合物，其中X4為CR4或N，且R4為H或鹵素。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1-7或8所述的化合物，其中X為CR或N。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1-8或9所述的化合物，其中Cy選自
11.一種式(A-1A)、(A-1IA)、(B-1A)、(B-1IA), (B-1IIA)或(B-1VA)的化合物:
12.—種式(A-1IIA)或(A-1VA)的化合物
13.—種式11或12的化合物，其中X1為CR1或N且R1為H或鹵素。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求11-12或13所述的化合物，其中式(A-1IA)、(A-1VA)、(B-1IA)或(B-1VA)的化合物中的X2為CH。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求11-13或14所述的化合物，其中式(A-1A)、(A-1IIA)、(B-1A)或(B-1IIA)的化合物中的X3為CH。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求11-14或15所述的化合物，其中X4為CR4或N，且R4為H或鹵素。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求11-15或16所述的化合物，其中X為CR或N。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求11-16或17所述的化合物，其中R5選自
19.一種根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5為-C (O) OC (CH3)3或-C (O) OCH(CH3) 2。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求11-18或19所述的化合物，其中P為O或I。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求11-19或20所述的化合物，其中R6為鹵素、取代或未取代的烷基或-ORa ;其中Ra為取代或未取代的烷基。
22.—種根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R6為-F、-CH3> -CF3或_OCH3。
23.一種根據(jù)權(quán)利要求11-21或22所述的化合物，其中Ar-G選自
24.—種根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中G獨(dú)立地選自
25.一種根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的化合物，其中X1為CH或CF ;Χ為N或CH且Z為S或O。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中X1為CH或CF ;X為N或CH且Z為O。
27.一種式(A-1B)和(A-1IB)的化合物
28.一種式(A-1IIB)和(A-1VB)的化合物
29.一種化合物，其選自 2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]-1H-苯并[d]咪唑； 4-{5-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑； 4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{6-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳-1-羧酸異丙酯； 4-{7-氟-5-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；4-[5-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[3-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[4-(IH-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸叔丁酷； 4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸異丙酷； 4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸叔丁酷； 2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑； 4-[5-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[3-氟-4-(1H-四 唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸異丙酷； 4-{5-[3-氟-4-(1Η-四唑-5-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酷； 4-[5-(4-氨甲?；?3-氯苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸叔丁酯； 4-[5-(4-氨甲?；?3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-[5-(3-氟-4-異丙氧基苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸環(huán)丁酷； 4-{5-[2-氟-4-(IH-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸仲丁酷； 4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸戊_3_基酷； 5-[2-氟-4-(1Η-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑； 4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[5-(4-甲?；交?苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸異丙酯； 4-{5-[4-( 二氟甲基)苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳-1-羧酸異丙酯； 4-[5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸異丙酯； 4-[5-(4-氨甲?；?3-氟苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸異丙酯； 1-{4-[5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶_1_基}_2_甲基丙-1-酮； 4-{6-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳-1-羧酸異丙酯； 6-{2-[1-(異丙氧羰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}煙酸； 5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]苯并[d]噁唑； 4-[5-(5-氨甲?；拎?2-基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸異丙酯；4-[5-(4-氨甲酰基-2-氟苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸異丙酯； 4-[5-(4-氨甲酰基-2-氯苯基)苯并[d]B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸異丙酯； 2-氟-4-{2-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺； 1-{4-[5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基]哌啶_1_基}_3_甲基丁-1-酮； 5-[2_氟-4-(1Η-四唑-1-基)苯基]-2-[l-(2-甲氧乙基)哌啶_4_基]苯并[d]噁唑； 4-{5-[3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳_1_羧酸異丙酯； 2-氟-4-[2-(1-異丁?；哙?4-基)苯并[d]噁唑-5-基]苯甲酰胺； 4-[6-(4-氨甲?；?3-氟苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸異丙酯； 4-{5-[3-氟-4-(2-羥基乙基氨甲?；?苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{5-[3-氟-4-(異丙基氨甲?；?苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳_1_羧酸異丙酷； 4-{5-[4-(N-甲基氨磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{5-[6-(甲基氨甲?；?吡啶-3-基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{5-[3-甲基-4-(甲基氨甲?；?苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳_1_羧酸異丙酷； 4-{5-[4-(環(huán)丙基氨甲?；?-3-氟苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳_1_羧酸異丙酷； 2-氟-4-{2-[1-(5-氟代嘧啶-2-基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺； 4- [5- (4-氨甲?；?3-氟苯基)苯并呋喃-2-基]-5，6- 二氫吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酷； 2-氟-4-{2-[1-(丙基磺?；?哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1Η-苯并[d]咪唑-5-基}_5，6_ 二氫吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]-1H-苯并[d]咪唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 5-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]-1H-苯并[d]咪唑； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氫吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 2-[2_氟-4-(甲磺?；?苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯； 5-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑； 4-{7-氟-2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酷； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d] B,惡唑-5-基}哌唳-1-羧酸異丙酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噻唑-6-基}-5，6-二氫吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}-5，6-二氫吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噻唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌唳-1-羧酸乙酯； 4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d] B,惡唑-6-基}哌唳-1-羧酸異丙酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌唳-1-羧酸乙酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌唳-1-羧酸乙酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸芐酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d] B,惡唑-5-基}哌唳-1-羧酸異丁酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d]噻唑-6-基}哌唳-1-羧酸異丙酯； 4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-(2-對(duì)甲苯基苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-羧酸異丙酯； 3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]_5，6_ 二氫吡啶-1 (2H)-基磺?；鶀丙-1-醇； 3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺?；鶀丙-1-醇； 3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺?；?苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺?；鶀丙-1-醇； 4-[2-(4-氨甲?；?3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯； 2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-[4- (3-異丙基-1，2，4-噁二唑_5_基)哌啶-1-基]苯并[d]噁唑； 4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{2-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]苯并[d] B,惡唑-5-基}哌嗪-1-羧酸異丙酯； 4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}-5，6-二氫吡啶-1 (2H)-羧酸叔丁酯； 4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
30.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種其它治療劑及其混合物。
32.—種調(diào)節(jié)GPR119受體活性的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物和任選地其它治療劑。
33.一種治療、預(yù)防和/或改善與GPR119受體相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括向需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物和任選地其它治療劑，其中: (a)與GPRl 19受體相關(guān)的疾病或病癥選自糖尿病、I型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、葡萄糖耐量受損、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、X綜合征、高血壓、胰腺β-細(xì)胞缺乏、腸內(nèi)分泌細(xì)胞缺乏、糖尿、代謝性酸中毒、白內(nèi)障、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病變、糖尿病冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病腦血管病、糖尿病外周血管疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、代謝綜合征、與糖尿病有關(guān)的病患、心肌梗塞、學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、神經(jīng)退化性病癥、在具有神經(jīng)退化性病癥的個(gè)體中通過增加血液GLP-1水平來改善的病患、由嚴(yán)重的癲癇性發(fā)作引起的興奮性毒素的腦損害、阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓病、朊病毒相關(guān)的疾病、中風(fēng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肥胖癥、延遲的傷口愈合、異常的心功能、心肌缺血、低HDL、高LDL、非心源性缺血、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)退化性疾病、脂質(zhì)代謝紊亂、認(rèn)知損害和癡呆、骨病、HIV蛋白酶相關(guān)的脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和青光眼； (b)其它治療劑選自抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血?jiǎng)?、抗視網(wǎng)膜病劑、抗神經(jīng)病劑、抗腎病劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗缺血?jiǎng)?、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗血脂障礙劑(ant1-dyslipidemic agents)、抗高血脂劑、抗高甘油三酯劑、抗高膽固醇劑、抗再狹窄劑、抗胰島劑、降脂質(zhì)劑、食欲抑制劑、對(duì)于心力衰竭的治療和對(duì)于外周動(dòng)脈疾病的治療及抗炎劑。
【文檔編號(hào)】C07D498/04GK103958495SQ201280031477
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年6月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月9日
【發(fā)明者】達(dá)納帕蘭·納加拉特納, 斯瓦魯普·庫馬爾·V·S·瓦卡拉恩卡, 斯里坎坦·維斯瓦納德哈, 伽雅特里·斯瓦魯普·買里卡普地 申請(qǐng)人:理森制藥股份公司