2-((2s,3s,4r,5r)-5-((s)-3-氨基-2-羥基丙-1-基)-4-甲氧基-3-(苯磺酰甲基)四氫呋 ...的制作方法
【專利摘要】在此披露了如下所示的具有化學(xué)式1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在此所述。在此還披露了用于制備具有化學(xué)式1的化合物的方法、以及在其中使用的中間體。具有化學(xué)式1的化合物可以用于制備軟海綿素類似物，例如艾日布林。
【專利說明】2- ((2S, 3S, 4R, 5R) -5- ((S) -3-氨基-2-羥基丙_1_基)-4-甲氧基-3-(苯磺酰甲基)四氫呋喃-2-基)
乙醛衍生物以及它們的制備方法
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求于2011年12月29日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/581，164的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)。上面提到的專利申請的內(nèi)容特此通過引用清楚地結(jié)合到其詳細說明中。
領(lǐng)域
[0001]本說明書涉及如在此披露的具有化學(xué)式I的四氫呋喃-2-基乙醛衍生物、以及它們的制備方法。
背景
[0002]已經(jīng)將軟海綿素(halinchondrin)類似物披露為具有抗癌和抗有絲分裂活性(US6, 214，865，通過引用結(jié)合在此)。具體而言，已經(jīng)將首先從海綿黑色軟海綿中分離的軟海綿素 B 報道為一種有效的抗癌劑(US6, 214，865 ；W02005/118565A1 和 W02009/124237A1，全部通過引用結(jié)合在此)。此外，已經(jīng)將一種軟海綿素B類似物艾日布林報道為具有有效的抗癌特性(W02009 /124237A1，通過引用結(jié)合在此)。
【權(quán)利要求】
1.具有化學(xué)式I的化合物:
其中，
R1 是-CH2 - CH = CR8R8，、- CH2 - C ( = O) - R9 或-CH2 -CH2-O- R1?，其中
R8和R8’各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子； R9是H或0R11，其中R11是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子； Rltl是H或一個醇保護基； R2是H或一個醇保護基； R3和R4各自獨立地是H、甲硅烷基、酰基、磺?；蛲檠趸驶? 或者 R2 以及 R3 和 R4 之一一起形成 _C( = O) -、-C( = O) -C( = O)-或-C(R12)(R13)-，其中R12和R13各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子； R5和R6各自獨立地是H、- CH2OR14或-CH2SO2 - Ar，或者R5和R6 一起形成=CH - SO2 -Ar，其中 R14是H或一個醇保護基；并且 Ar是一個芳基；并且 R7是H、C1^3烷基或CV3鹵代烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有如在化學(xué)式I’中所示的立體化學(xué)構(gòu)型
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是-CH2- CH = CH2, - CH2 - CH = CH -CH3> - CH2 - CH = C (CH3) 2 或-CH2 - C ( = O) H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中R1是-CH2- C( = 0)Η。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R2是H、甲硅烷基、酰基或烷氧基擬基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R3和R4各自獨立地是H、甲硅烷基、?；?、磺酰基或烷氧基羰基，并且R3和R4至少之一不同于H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R2以及R3和R4之一一起形成-C( = O)-，并且其他的R3或R4是H、甲硅烷基、?；?、磺酰基或烷氧基羰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是 _ CH2SO2 - Ar。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是-CH2SO2 - Ar,并且它們所附接的碳具有S-構(gòu)型。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R7是Cu烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R7是甲基。
12.一種用于制備如在權(quán)利要求1至11任一項中定義的具有化學(xué)式I的化合物的方法，該方法包括: -將具有化學(xué)式2的化合物的末端醇轉(zhuǎn)化成胺或取代的胺而形成具有化學(xué)式I的化合物
，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在權(quán)利要求1中定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，包括將具有化學(xué)式2的化合物中的伯醇官能團(primary alcohol funct1n)轉(zhuǎn)化成離去基團而形成一種中間體,接著將該中間體氨基化而形成具有化學(xué)式I的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中該離去基團是一種基于磺酸鹽的離去基團。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中該基于磺酸鹽的離去基團是全氟丁基磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、氟代磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中該基于磺酸鹽的離去基團是甲苯磺酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項所述的方法，其中氨基化是使用氨水在一種有機溶劑中進行的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中該有機溶劑是甲醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求12至18中任一項所述的方法，其中該方法涉及將具有化學(xué)式2的化合物轉(zhuǎn)化而形成具有化學(xué)式Ia的化合物
20.根據(jù)權(quán)利要求12至18中任一項所述的方法，其中R2和R3—起形成-C( = O)-，并且R4是N-叔-丁氧基擬基(t_BOC)。
21.根據(jù)權(quán)利要求12至20中任一項所述的方法，其中R1是-CH2- CH = CH2 (具有化學(xué)式Ib的化合物)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，進一步包括將烯烴氧化裂解而形成具有化學(xué)式Ic的
23.根據(jù)權(quán)利要求12至22中任一項所述的方法，其中R5是H，并且R6是-CH2S02Ph。
24.根據(jù)權(quán)利要求12至23中任一項所述的方法，其中R7是甲基。
25.一種用于制備如在權(quán)利要求1至11任一項中定義的具有化學(xué)式I的化合物的方法，該方法包括: -將具有化學(xué)式3的化合物的醇基轉(zhuǎn)化而形成具有化學(xué)式I的化合物
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中該醇在轉(zhuǎn)化成具有化學(xué)式I的化合物之前被氧化成酮。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中該氧化是使用斯文氧化來進行的。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的方法，其中維蒂希反應(yīng)或霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)是在酮上進行的，從而形成具有化學(xué)式I的化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中該酮與(EtO)2POCH2SO2Ph反應(yīng)而形成具有化學(xué)式Id的化合物
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中該烯烴被還原而形成具有化學(xué)式Ie的化合物
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中該還原是使用一種氫化物來源進行的。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中該氫化物來源是NaBH(OAc)315
33.根據(jù)權(quán)利要求25至32中任一項所述的方法，其中R1是-CH2- CH = CH2。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，進一步包括將該烯烴氧化裂解而形成醛。
35.根據(jù)權(quán)利要求25至34中任一項所述的方法，其中R2和R3形成-C(= 0)-，并且R4是N-叔-丁氧基擬基(t_B0C)。
36.根據(jù)權(quán)利要求25至34中任一項所述的方法，其中R2和R3形成-C(R12)(R13)-，其中R12和R13各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子，并且R4是N-叔-丁氧基羰基(t-BOC)。
37.根據(jù)權(quán)利要求25至36中任一項所述的方法，其中R7是甲基。
38.根據(jù)權(quán)利要求25至37中任一項所述的方法，其中該具有化學(xué)式3的化合物是通過將具有化學(xué)式4的化合物轉(zhuǎn)化成具有化學(xué)式3的化合物而形成的。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中該形成具有化學(xué)式3的化合物的轉(zhuǎn)化是通過使用一種烯丙基硅烷的親核加成反應(yīng)來進行的。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中該親核加成反應(yīng)是使用烯丙基-TMS在一種催化劑存在下進行的。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中該催化劑是Ti(OPri)Cl30
42.根據(jù)權(quán)利要求37至41中任一項所述的方法，其中該具有化學(xué)式4的化合物是通過將具有化學(xué)式5的化合物轉(zhuǎn)化而形成具有化學(xué)式4的化合物而形成的
其中R2、R3、R4和R7如在權(quán)利要求1中所定義。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中該轉(zhuǎn)化是通過一種胺或疊氮化物的親核加成反應(yīng)(nucleophilc addit1n)來進行的。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中在該疊氮化物的加成之后形成的該中間體被還原而形成具有化學(xué)式4的化合物。
45.具有化學(xué)式3的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R7如在權(quán)利要求1中所定義。
46.一種用于制備具有化學(xué)式3的化合物的方法，包括如在權(quán)利要求37至40任一項中定義的方法。
47.具有化學(xué)式4的化合物
其中R2、R3、R4和R7如在權(quán)利要求1中所定義。
48.一種用于制備具有化學(xué)式4的化合物的方法，包括如在權(quán)利要求42至44任一項中定義的方法。
49.一種用于制備軟海綿素類似物的方法，包括如在權(quán)利要求12-44任一項中定義的方法。
50.—種用于制備艾日布林的方法,包括如在權(quán)利要求12-44任一項中定義的方法。
【文檔編號】C07H7/00GK104080793SQ201280064611
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月29日
【發(fā)明者】法比奧·E·S·索薩, 阿連納·魯?shù)婪? 明·潘, 鮑里斯·戈林, D·阿爾貝里克 申請人:阿方拉研究股份有限公司