3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明主要涉及3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)類化合物及其用途。所述3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)類化合物為式I所示化合物，或其在藥學上可接受的鹽（詳見說明書或權利要求書）。本發(fā)明所提供的化合物對四種腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關的酪氨酸激酶（包括c-Kit，PDGFRα，VEGFR2和FGFR1）都表現出較強的抑制活性。這表明本發(fā)明化合物可以作為多靶點激酶抑制劑，針對急性粒細胞白血病以及實體瘤開發(fā)成靶向抗腫瘤藥物。
【專利說明】3, 4-二取代(1H-吡唑[3, 4-b]吡啶)類化合物及其用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物及其制備方法和用途(即該類化合物在制備多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥中應用)。
【背景技術】
[0002]癌癥(惡性腫瘤)是嚴重威脅人類健康最主要的疾病之一。近年來，隨著分子腫瘤學的發(fā)展，抗腫瘤藥物的研究也從傳統(tǒng)的細胞毒藥物轉移到作用于分子靶點的新型藥物。
[0003]經過研究發(fā)現，癌變主要是由于調控細胞的分子信號從細胞表面向核內傳導的過程中某些環(huán)節(jié)發(fā)生病變，而膜外信號及膜的信號傳導是信號傳導過程中的關鍵步驟，最典型的就是生長因子與其受體結合。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是多數腫瘤最常見的生長因子受體，通過抑制其活性可破壞腫瘤細胞的信號傳遞，選擇性抑制腫瘤細胞而對正常細胞并無影響。
[0004]c-Kit是1987年發(fā)現的屬于III型酪氨酸激酶受體家族成員，是一個跨膜蛋白，確切表達部位主要在細胞膜上。它存在著30多種功能獲得性(gain-of-function，G0F)突變形式，是干細胞因子(stem cell factor，SCF)的受體，c_Kit與其受體SCF結合后，可激發(fā)酪氨酸殘基磷酸化，從而實現其功能，在腫瘤的發(fā)生及進展中起著非常重要的調節(jié)作用。研究表明，c-Kit受體與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預后密切相關，在胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)、急性粒細胞白血病(AML)、肺癌等多種腫瘤組織中均存在c-Kit受體的異常表達。
[0005]此外腫瘤的生長和轉移必須依賴豐富的營養(yǎng)供給，組織中血管的生成為營養(yǎng)物質和氧氣進入腫瘤組織、把代謝產物運出組織細胞外和為腫瘤細胞遷移至靶器官奠定了重要的基礎條件。如果無血管生成,體外培養(yǎng)的腫瘤組織生長體積不超過4mm3，體內腫瘤不超過l-2mm3。目前，研究發(fā)現與腫瘤血管生成有關的因子有30余種，如血小板衍生生長因子(TOGF)，血管內皮生長因子(VEGF)、血管抑素、內皮抑素、纖維蛋白生長因子等，其中TOGF主要通過募集周細胞刺激腫瘤血管生成,且周細胞的募集有利于腫瘤血管的成熟穩(wěn)定和存活，在腫瘤新生血管生成過程中起著至關重要的作用。進一步的研究表明，成纖維細胞生長因子(FGF)及其受體FGFR組成的信號通路在腫瘤新生血管生成、腫瘤的侵襲與轉移等過程中也發(fā)揮重要作用。
[0006]因此，開發(fā)多靶點(c-Kit、PDGFR, VEGFR和FGFR)靶向腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關信號通路的治療藥物預期可以產生優(yōu)良的抗腫瘤效果。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明所涉及的化合物具有全新的3，4- 二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類結構，并選取四種腫瘤組織生成密切相關的受體蛋白激酶(包括c-Kit，PDGFR- a，VEGFR-2和FGFR-1)，進行的激酶抑制活性測試，活性結果顯示，本發(fā)明部分化合物對四種激酶都具有較強的抑制活性，其中對c-Kit和TOGFR-α受體的抑制活性尤其明顯，為今后進一步設計開發(fā)新型多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物奠定了基礎。
[0008]本發(fā)明的一個目的是，提供一種3，4- 二取代(1Η-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物，
其為式I所示化合物、或其在藥學上可接受的鹽:
[0009]
【權利要求】
1.一種3，4- 二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物，其為式I所示化合物、或其在藥學上可接受的鹽:

2.如權利要求1所述的3，4-二取代(1Η-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物，其特征在于，其中R1為C1~C2烷基或由羥基取代的C1~C2烷基。
3.如權利要求2所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物，其特征在于，其中R1為甲基或由羥基取代的甲基。
4.如權利要求1所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物，其特征在于，其中R2為苯基或取代苯基；所述取代苯基的取代基選自=C1~C6直鏈或支鏈烷基，C1~C6直鏈或支鏈全氟烷基，鹵素，氰基，羥基，硝基，或卜Y—R4中一種或二種以上，取代基的個數為I~4的整數； 其中，R3為C1~C4直鏈或支鏈烷基，Y為O或S，R4為C1~C4直鏈或支鏈烷基或由苯基取代的C1~C4直鏈或支鏈烷基。
5.如權利要求4所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物，其特征在于，其中R2為取代苯基； 所述取代苯基的取代基選自=C1~C3直鏈或支鏈烷基，C1~C3直鏈或支鏈全氟烷基，鹵素，氰基，#^或丨^^中一種或二種以上，取代基的個數為I~3的整數；其中，R3為C1~C2烷基，Y為O或S，R4為C1~C2烷基或由苯基取代的C1~C2烷基。
6.如權利要求5所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物，其特征在于，其中R2為取代苯基； 所述取代苯基的取代基選自:甲基，乙基，三氟甲基，鹵素，氰基，甲氧基，甲硫基，乙酰基或芐氧基中一種或二種，取代基的個數為I或2。
7.如權利要求6所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物，其特征在于，其中R2是:鄰甲基苯基、間甲基苯基、對甲基苯基、間乙基苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、間氯苯基、間溴苯基、間碘苯基、間三氟甲基苯基、間氰基苯基、間甲氧基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、2，5- 二甲氧基苯基、間芐氧基苯基、間甲硫基苯基、間乙酰基苯基、5-氯-2-甲基苯基或2-氣_5_甲基苯基。
8.如權利要求3或7所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物，其特征在于，所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物是:^(3-溴苯基)4’-[4-(3_甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3-乙基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3-三氟甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(鄰甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4_b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(間甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(間氟苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶_4_基)苯基]脲；N-(對甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N- (2-氟-5-甲基苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(2-氟苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶_4_基)苯基]脲；N- (3-氯苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_ (3-氰基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_(2，5- 二甲氧基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3-溴苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_(3_碘苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_氟苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_ (3-芐氧基苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_ (3，4- 二甲氧基苯基)-N’ - [4- (3-甲 基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_ (3-甲氧基苯基)-N’ - [4- (3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_ (3-三氟甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_乙?；交?-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_(5_氯-2-甲基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_氯苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_氰基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N_(3_甲硫基苯基)-N’ -[4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]硫脲；N-(3_乙基苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_三氟甲基苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_溴苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_(2_氟_5甲基苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_甲基苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_氟苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N-(3_氯苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_(對甲基苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；N_(鄰甲基苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲；或N_(鄰氟苯基)-N’ -[4-(3-羥甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)苯基]脲。
9.如權利要求1~8中任意一項所述的3，4-二取代(1H-吡唑[3，4-b]吡啶)類化合物在制備多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于，其中所述多靶點受體酪氨酸激酶包括c-Kit, PDGFR a，VEGFR2 和 FGFRl。
【文檔編號】C07D471/04GK103923078SQ201310013356
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年1月15日 優(yōu)先權日:2013年1月15日
【發(fā)明者】李劍, 陳玉龍, 倪帥帥, 車鵬, 樓江平 申請人:華東理工大學, 上海湖發(fā)化學技術有限公司