專利名稱：一種對映貝殼杉型二萜化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種對映貝殼杉型二萜化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
齒地菊Wedeliaprostrata(Hook, et Am.)Hemsl.為菊科膨蜞菊屬植物，產(chǎn)于福建沿海各地，多生于海邊干燥沙地上，屬于海洋紅樹林伴生植物，分布于廣東、廣西、臺(tái)灣、浙江等省。全草藥用，具有清熱涼血，祛痰止咳的作用，可用于治療流感，咽喉炎，急性扁桃腺炎，肺炎，支氣管炎，高血壓，哮喘，疔瘡癤腫等癥(江蘇新醫(yī)學(xué)院編.中藥大辭典.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，2002:1116-1117)。國外曾經(jīng)對鹵地菊中的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，主要成分是對映貝殼杉二職類，倍半職內(nèi)酯類，留醇類等化合物(Ragasa CY, et al.Journal ofnatural products, 1993, 56 (3): 386-393)0在最初的活性篩選中我們發(fā)現(xiàn)齒地菊全草粗提物顯示了很好的腫瘤細(xì)胞毒活性，為尋找鹵地菊的活性成分，我們對鹵地菊全草甲醇提取物進(jìn)行了系統(tǒng)的提取分離和結(jié)構(gòu)鑒定，得到了對映貝殼杉型二萜化合物I1:對映-貝殼杉-16-烯-19-酸(ent-kaur-16-en-19_oic acid) (Hasan CM, et al.Phytochemistry,1982，21(6):1365-1368)。對映貝殼杉烷型二萜化合物具有廣泛的生理活性。其中，許多對映貝殼杉烷型二萜化合物的抗腫瘤活性與其分子中具有α-環(huán)外亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)有關(guān)，該結(jié)構(gòu)可以與受體氨基酸的親核基團(tuán)，如氨基、羧基等發(fā)生不可逆Micheal親核加成反應(yīng)，從而體現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性(Lee C N, et al.Planta Medical, 2001，67:796-799)。α-亞甲基酮是這類化合物主要的藥效基團(tuán)。經(jīng)研究顯示，無論是天然來源的還是人工合成的對映貝殼杉烷型二萜化合物，不具備α -亞甲基酮結(jié)構(gòu)的化合物，均不具備抗癌活性；反之，具備α -亞甲基酮結(jié)構(gòu)的化合物都有抗癌活性(RosselliS,et al.Journal of natural products, 2007, 70:347-352)。因此，對映貝殼杉烷型二萜化合物，具有α-亞甲基酮結(jié)構(gòu)是很有開發(fā)價(jià)值的一類抗癌活性化合物。本發(fā)明人對鹵地菊中提取分離得到的一種對映貝殼杉型二萜化合物II，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，著重合成其公認(rèn)的必需的藥效基團(tuán)α-亞甲基酮，以得到一種對映貝殼杉烷型二萜化合物的衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種對映貝殼杉型二萜化合物及其制備方法和應(yīng)用。 所述對映貝殼杉烷型二萜化合物，其化學(xué)名為15-羰基-對映-貝殼杉-16-烯-19-酸(15-oxo-ent-kaur-16-en-19_oic acid),分子式為 C2tlH28O3,結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.一種對映貝殼杉型二職化合物,化學(xué)名為15-羰基-對映-貝殼杉-16-烯-19-酸，分子式為C2tlH98Ov其結(jié)構(gòu)式為:
2.如權(quán)利要求1所述的一種對映貝殼杉型二萜化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: O鹵地菊全草粗提取:鹵地菊全草粉碎后加甲醇室溫浸泡提取，減壓濃縮得醇提浸膏； 2)萃取:步驟I)所得醇提浸膏依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇進(jìn)行萃取，得到石油醚、乙酸乙酯和正丁醇3個(gè)萃取物； 3)硅膠柱層析:將步驟2)所得的石油醚萃取物上硅膠柱，以石油醚一乙酸乙酯梯度洗脫，收集對映貝殼杉化合物的餾份，減壓回收溶劑，得富集物； 4)SephadexLH-20柱層析:將步驟3)所得的富集物上葡聚糖凝膠Sephadex LH-20柱層析，以氯仿-甲醇洗脫，收集對映貝殼杉化合物的餾份，得對映貝殼杉化合物粗品； 5)對映貝殼杉化合物粗品的精制:將步驟4)所得對映貝殼杉化合物粗品上硅膠柱層析，以石油醚-丙酮梯度洗脫，收集主要餾份，回收溶劑，得到一種對映貝殼杉型二萜化合物，其化學(xué)名為對映-貝殼杉-16-烯-19-酸，結(jié)構(gòu)式為:
3.如權(quán)利要求2所述的一種對映貝殼杉化合物的制備方法，其特征在于在步驟6)中，有機(jī)溶劑是THF，催化劑是t-BuOOH，氧化劑是SeO2,且化合物II引入羥基的特定位置是15位。
4.如權(quán)利要求2所述的一種對映貝殼杉化合物的制備方法，其特征在于在步驟7)中，有機(jī)溶劑是dmf，溫和的氧化劑是PDC。
5.如權(quán)利要求1所述的一種對映貝殼杉型二萜化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種對映貝殼杉型二萜化合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明對映貝殼杉型二萜化合物的化學(xué)名為15-羰基-對映-貝殼杉-16-烯-19-酸。其制備方法為從紅樹林伴生植物鹵地菊中提取、分離出一種對映貝殼杉型二萜化合物對映-貝殼杉-16-烯-19-酸，并以此為基礎(chǔ)合成出15-羰基-對映-貝殼杉-16-烯-19-酸。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究表明，該化合物對多種人體腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制活性，因此，可以用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號C07C51/373GK103113218SQ20131004961
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月7日
發(fā)明者張永紅, 謝捷明, 王菲 申請人:福建醫(yī)科大學(xué)