專利名稱：N-取代苯甲基四氫吡啶連吲哚及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有高效、抗癌譜寬、代謝穩(wěn)定的抗癌藥物先導(dǎo)化合物:N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是人類的第一殺手，為當(dāng)今世界死亡率最高的疾病之一。椐世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，我國(guó)現(xiàn)有癌癥病人300多萬(wàn)，每年新發(fā)病160 200萬(wàn)人，并以3%速率增加，且呈年輕化趨勢(shì)。例如，血細(xì)胞癌癥白血病，它好發(fā)于青少年，其發(fā)病率排在青少年腫瘤的第一位，所以對(duì)人類的危害更為明顯和突出。惡性腫瘤中的原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，由于我國(guó)HBV肝炎和相關(guān)肝炎后肝硬化病人眾多，致使肝癌的發(fā)病率和病死率明顯高于世界平均水平，全球50%以上的肝癌發(fā)生在中國(guó)。乳腺癌和卵巢癌是女性最常見的腫瘤疾病，嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命。目前，除聯(lián)合化療外，大多數(shù)癌癥缺乏特效的治療手段，仍采用多種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合化療的方法來治療。由于目前所用的化療藥物多缺乏特異性，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞具有幾乎相同的殺傷作用，所以毒性較大，特別是對(duì)那些高度增殖的組織細(xì)胞，如骨髓中的造血細(xì)胞、消化道細(xì)胞和生殖細(xì)胞均有很強(qiáng)的殺傷作用。更棘手的是，大多數(shù)復(fù)發(fā)癌癥患者的癌細(xì)胞常常對(duì)現(xiàn)有的化療藥物產(chǎn)生耐藥。在我國(guó)“國(guó)家中長(zhǎng)期發(fā)展綱要”中，將“重大新藥創(chuàng)制”列為十六個(gè)專題之一，這是國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展中迫切需要解決的關(guān)鍵問題，也是保障人民健康和國(guó)家戰(zhàn)略安全的需要。近年來，我國(guó)政府不斷加大投資和政策的引導(dǎo)，希望加速我國(guó)創(chuàng)制新藥的研究。然而，目前我國(guó)上市的抗癌新藥，以及正處于臨床前研究中的候選藥物數(shù)量極少，特別是具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的候選藥物的數(shù)量就更少。為此，尋找新型特異性高和毒性低的抗癌藥物是目前面臨的一大重要 課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類具有高效、低毒、廣譜、代謝穩(wěn)定的抗癌藥物先導(dǎo)化合物:N-取代芳甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供N-取代芳甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的:本發(fā)明所述的N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚，其結(jié)構(gòu)式如式(I )所
示:
權(quán)利要求
1.N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚，其特征在于:其結(jié)構(gòu)式如式(I )所示:
2.權(quán)利要求1所述N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚的制備方法，其特征在于:其具體步驟如下: 1)室溫下，將0.04mol式(I)化合物取代芐胺或取代苯乙胺溶于4mL甲醇溶液中，攪拌下滴加入0.16mol丙烯酸甲酯和7mL甲醇的混合液中，反應(yīng)體系溫度不超過50°C ;滴加完畢后，再加熱回流6 7h，回流溫度為60 65°C，薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。待反應(yīng)結(jié)束后，回收甲醇和未反應(yīng)的丙烯酸甲酯，減壓蒸餾，得到淺黃色油狀液體為式(2)化合物； 2)將0.04mol的式(2)化合物溶于20mL無(wú)水甲苯，攪拌下再滴入15mL無(wú)水甲苯和0.122mol金屬鈉溶液中；滴加完畢后，回流5 7h ;回流過程中，反應(yīng)體系逐漸變得粘稠，需加大攪拌速度，并將20mL無(wú)水甲苯分批加入到反應(yīng)容器中；反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，力口A IOml甲醇除去未反應(yīng)完的金屬鈉，將混合物用120mL 25%的鹽酸溶液提取，油浴回流6 7h。冷卻反應(yīng)混合物，攪拌下加入濃NaOH溶液中和至pH=8.5，用30mL乙酸乙酯3次萃取，合并乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾回收乙酸乙酯，減壓蒸餾剩余物質(zhì)，得到淡黃色油狀液體為式(3)化合物； 3)將0.005mol 5-取代H引哚、5mL甲醇和5mL甲醇鈉的混合液,冰水浴條件下攪拌加A 0.0lmol式(3)化合物和5mL甲醇的混合液。滴加完畢后室溫?cái)嚢?0 30min,然后在60 65°C條件下加熱回流5 7h，有黃色固體析出，薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。待反應(yīng)結(jié)束后，用無(wú)水乙醇洗滌固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到目標(biāo)物式(I )化合物。
3.權(quán)利要求1所述的N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚或權(quán)利要求2制備方法所制備的N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚，應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚的應(yīng)用，其特征在于:應(yīng)用于制備白血病K562，Jurkat, U937，THP-1細(xì)胞系；人食道癌ECA-109細(xì)胞系；人肝癌SMMC-7721細(xì)胞系，人卵巢癌H0-8910細(xì)胞系，人乳腺癌MCF-7細(xì)胞系和乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞系增殖類的抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚及其制備方法和應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)通式為(Ⅰ)它以取代苯甲(乙)胺和丙烯酸甲酯為原料，依次經(jīng)過Michael加成，Dieckmann縮合，水解脫羧等三步反應(yīng)得到中間體N-取代苯甲(乙)基哌啶-4-酮，該中間體與5-取代吲哚進(jìn)行縮合反應(yīng)制得目標(biāo)物(Ⅰ)?；衔?Ⅰ)高效抑制人白血病K562，Jurkat，U937，THP-1細(xì)胞系；人食道癌ECA-109細(xì)胞系；人肝癌SMMC-7721細(xì)胞系,人卵巢癌HO-8910細(xì)胞系,人乳腺癌MCF-7細(xì)胞系,乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞系增殖；在人和大鼠肝微粒體中代謝穩(wěn)定性較好；對(duì)CYP3A4、CYP 2D6、CYP2C9、CYP1A2和CYP2C19等人肝微粒體的五種酶沒有機(jī)制性抑制作用；通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M阻滯和促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡而抑制癌細(xì)胞的增殖。
文檔編號(hào)C07D401/04GK103232433SQ201310129680
公開日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2013年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月15日
發(fā)明者孫傳文, 郝志兵, 劉海燕, 李萍, 薛思佳, 肖笛 申請(qǐng)人:上海師范大學(xué)