一種三氯苯達(dá)唑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種三氯苯達(dá)唑的制備方法，以3，4–二氯苯胺為起始原料，經(jīng)過在高溫135-140℃下?；?，再低溫0-5℃硝化、高溫90-100℃水解、縮合、水合肼還原、與硫甲基異脲硫酸鹽閉環(huán)，提純可得三氯苯達(dá)唑成品。本發(fā)明避開了金屬鈉危險(xiǎn)品的使用，避免了高壓反應(yīng)，避開了毒性較大的硫酸二甲酯和價(jià)格昂貴的碘甲烷作甲基化劑，具有安全性高的特點(diǎn)；使用了價(jià)廉易得的硫甲基異脲硫酸鹽做甲基化劑，收率與文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)，工藝簡(jiǎn)化，反應(yīng)條件溫和，而且將原先需要兩步合成的工藝改為一步完成，生產(chǎn)成本低廉。
【專利說明】一種三氯苯達(dá)唑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別是一種三氯苯達(dá)唑的制備方法，屬于化工制備領(lǐng) 域。

【背景技術(shù)】
[0002] 三氯苯達(dá)唑，中文別名為肝蛭凈，化學(xué)名稱5-氯-6 _(2, 3-二氯苯氧基）-2_ 甲硫基苯并咪唑，白色至類白色粉末結(jié)晶，熔點(diǎn)174?178°C。三氯苯達(dá)唑是一種高效抗肝 吸蟲藥，對(duì)牛、羊肝吸蟲的成蟲、幼蟲均呈高效，優(yōu)于硝氯酚?？诜踩?，副作用小，耐受性 好，為治療肝吸蟲病首選藥物，并可與噻苯達(dá)唑、苯硫咪唑、左旋咪唑同服。
[0003] 目前，現(xiàn)有技術(shù)三氯苯達(dá)唑的制備方法，存在多樣性，但現(xiàn)有技術(shù)三氯苯達(dá)唑的制 備方法存在諸多問題：危險(xiǎn)性大、成本高、制備工藝復(fù)雜等等。如《廣州化學(xué)》第29卷第4 期刊載的中間體改進(jìn)方法使用了價(jià)格昂貴且危險(xiǎn)性大的金屬鈉；又如《中國(guó)獸藥雜志》2003 年第9期刊載的《三氯苯達(dá)唑合成工藝研究》，以1. 2. 4 -三氯苯為起始路線，經(jīng)硝化后再高 壓氨化，并且反應(yīng)溫度在190°C，反應(yīng)中要用到4MPa的高壓，具有較大的危險(xiǎn)性；又如《中國(guó) 醫(yī)藥工業(yè)雜志》2001年第9期刊載《抗肝吸蟲藥三氯苯達(dá)唑的合成》，同樣以1. 2. 4 -三氯 苯為起始原料，反應(yīng)中用到高壓設(shè)備，不安全，另外成品制備運(yùn)用的碘甲烷價(jià)格昂貴，硫酸 二甲酯毒性較大。又如美國(guó)專利US4205077，US4197307以3,4_二氯硝苯基為起始原料， 先做縮合反應(yīng)再還原、?；?、硝化，又還原，再環(huán)合、甲基化得目標(biāo)產(chǎn)品，采用硫酸二甲酯和 價(jià)格昂貴的碘甲烷作甲基化劑作甲基化劑，存在反應(yīng)路線長(zhǎng)、危險(xiǎn)系數(shù)高、收率低、成本高 的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種安全性高、工藝簡(jiǎn)單、成本低的三氯苯達(dá)唑的制備方 法。
[0005] 本發(fā)明的反應(yīng)歷程如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種三氯苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于以3,4-二氯苯胺為起始原料，經(jīng)過在高 溫135-140°C下?；俚蜏?_5°C硝化，高溫90-100°C水解、縮合、水合肼還原，與硫甲基 異脲硫酸鹽閉環(huán)，提純可得三氯苯達(dá)唑成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氯苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于所述的?；瘎榇姿?、 醋酐或乙酰氯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氯苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于所述的硝化劑為硝酸或 硝酸鉀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氯苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于所述的縮合催化劑為相 轉(zhuǎn)移催化劑四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、三乙基芐基氯化銨、十二烷基磺酸鈉中的任意一 種，所述縮合催化劑用量為水解物重量的〇. 1 %?5%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氯苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于所述水合肼還原中所用 溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氯苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于所述水合肼還原中所用 催化劑為三氯化鐵，所述催化劑載體為活性炭。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的三氯苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于水合肼：縮合物 =0. 6-1. 2:1 W/W ;三氯化鐵：縮合物=0. 015:0. 03 W/W ;活性炭：縮合物=0. 15-0. 25:1 W/W。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氯苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于所述閉環(huán)步驟中pH為 5-6,反應(yīng)溫度為60-70°C，所述的硫甲基異脲硫酸鹽的用量為還原物摩爾量的1?3倍。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氯苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于所述提純?nèi)軇榧状肌?乙醇、異丙醇和丙酮中的任意一種。
【文檔編號(hào)】C07D235/28GK104230815SQ201310228126
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月7日
【發(fā)明者】朱建民, 張平虎, 張建峰, 劉永林, 閆培杰 申請(qǐng)人:連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司