L-丙氨酸-l-谷胺酰胺化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物的制備方法，包括如下步驟：將化合物10加入氨水中進行氨解反應(yīng)，即得所述L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物；其中，所述化合物10通過如下步驟得到：將氯化亞砜和化合物8反應(yīng)得到化合物9，然后在堿性條件下向谷氨酰胺中加入化合物9，即可得到化合物10。本發(fā)明的制備方法中使用的原料易得，反應(yīng)條件溫和，步驟簡單，不需要超低溫條件下反應(yīng)，不使用易燃易爆的試劑，適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，安全性高；且反應(yīng)產(chǎn)率更高，成本更低，具有廣泛的應(yīng)用前景。
【專利說明】L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種L-丙氨酸-L-谷胺酰胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]新型的腸外營養(yǎng)藥物力肽的化學(xué)名為L-丙氨酸-L-谷胺酰胺，結(jié)構(gòu)式如式I所示，應(yīng)用于那些需要補充谷氨酰胺的病人包括那些處于分解代謝和高代謝狀況的病人，目前已獲得美國FDA的優(yōu)先審批權(quán)。III期臨床結(jié)果表明式I化合物與目前暢銷的腸外營養(yǎng)
藥物，其作用更強、更有效。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:將化合物10加入氨水中進行氨解反應(yīng)，即得所述L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物；所述化合物10結(jié)構(gòu)式如下所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R為碳原子為I~3的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，所述化合物9的制備方法，包括下述步驟:在-8~-2攝氏度下，向氯化亞砜中滴加化合物8，1-2小時滴完，控溫反應(yīng)5~6小時，自然升溫至室溫，緩慢加熱至50~55攝氏度，反應(yīng)5~6小時；適當(dāng)降溫后，減壓蒸餾，收集餾分即得所述化合物9，所述氯化亞砜和化合物8的摩爾比為3:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在氯化亞砜和化合物8反應(yīng)體系中還加入適量吡啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述化合物10的制備方法，包括如下步驟:將谷氨酰胺和適量水、甲苯混合，降溫至0-5°C時開始加入氫氧化鈉溶液，然后滴加氯丙酰氯和甲苯的混合溶液，同時滴加氫氧化鈉保持pH為10~11，溫度在0-5°C之間反應(yīng)I小時，再在10-15°C下反應(yīng)2小時，然后分去甲苯層，水相中加入工業(yè)鹽并用鹽酸調(diào)節(jié)PH為1-2，有白色固體析出，降溫至5°C以下過濾，烘干得到產(chǎn)品即得到所述化合物10，所述谷氨酰胺和化合物9的摩爾比為1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述氨解反應(yīng)包括如下步驟:將化合物10加入氨水中，在60~65°C、1.0~1.5Mpa條件下反應(yīng)5_6小時，反應(yīng)完畢泄壓，于60~65°C濃縮，直至析出白色固體，略微降溫加甲醇析晶，甲醇加完后冷卻水降溫，降溫于10°C以下處理得產(chǎn)品。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述氨加入量為所述化合物10重量的0.8~I 倍。
【文檔編號】C07K5/062GK103910780SQ201410140127
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年4月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月9日
【發(fā)明者】周利利, 馬軍, 莊小東 申請人:上海皓駿醫(yī)藥科技有限公司