一種制備13-順維甲酸的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備13-順維甲酸的方法，將通過(guò)WITTIG反應(yīng)產(chǎn)生的含有式I和式IV所示化合物的溶液，直接加酸調(diào)節(jié)pH值為5-10，加入鈀的化合物或銠的化合物進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)，得到式I所示構(gòu)型的產(chǎn)物；WITTIG反應(yīng)后不需再水解、提取和蒸餾，通過(guò)串聯(lián)反應(yīng)即WITTIG反應(yīng)和異構(gòu)化反應(yīng)一步完成，簡(jiǎn)化了步驟，提高了收率，其總收率可達(dá)到90%，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種制備13-順維甲酸的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種制備13-順維甲酸的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 13-順維甲酸也稱(chēng)為13-順式維生素 A酸和異維甲酸，結(jié)構(gòu)式如式I所示，是維生 素 A (視黃醇）的代謝中間產(chǎn)物，有較強(qiáng)而快速抑制皮膚腺細(xì)胞的增生和分化過(guò)程的功能， 屬于維甲酸類(lèi)藥物，臨床用于其他藥治療無(wú)效的嚴(yán)重痤瘡、囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡，尤其 還適用于重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡(結(jié)節(jié)性痤瘡，即直徑> 5_的炎性損害，結(jié)節(jié)可能化膿或 出血)，亦可用于毛發(fā)紅糠疹、痤瘡、紅糠疹、皮膚科等疾病。

【權(quán)利要求】
1. 一種制備如式I所示的13-順維甲酸的方法，其特征在于：將通過(guò)WITTIG反應(yīng)產(chǎn)生 的含有式I和式IV所示化合物的溶液調(diào)節(jié)pH值為5-10,然后加入鈀的化合物和/或銠的 化合物進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)，得到式I所示構(gòu)型的產(chǎn)物；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：含有式I和式IV所示化合物的溶液直接 加酸調(diào)節(jié)pH值為5-10,所述酸為硫酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸和通式為R-COOH烷基酸中的一種 或多種，其中R為H*CfC 5的烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述異構(gòu)化反應(yīng)的溫度條件為 30-80。。。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述含有式I和式IV所示化 合物的溶液是通過(guò)如下的方法制備：將式II所示的[3-甲基_5-(2, 6, 6-三甲基環(huán)己 烯-1-基）-2, 4-戊二烯]-三苯基膦鹽和式III所示的5-羥基-4-甲基-2-5 [H]-呋喃酮 原料溶解于溶劑中，在堿的作用下發(fā)生WITTIG反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后即得含有式I和式IV所示 化合物的溶液；
其中，式II中的X為Cl、Br、HS04。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：所述的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和丁 醇中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：所述堿為RPM或MOH，其中&為的 烷基，Μ 為 Na、K、Li。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：所述WITTIG反應(yīng)是在惰性氣體保護(hù)下進(jìn) 行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，式II所示的[3-甲基-5-(2, 6, 6-三甲基 環(huán)己烯-1-基）-2, 4-戊二烯]-三苯基膦鹽與式III所示的5-羥基-4-甲基-2-5 [H]-呋喃 酮的摩爾比為1 :0.7-1. 8,所述WITTIG反應(yīng)的溫度為-50°C -30°C。
9. 鈀的化合物和/或銠的化合物在制備式I所示的13-順維甲酸中的應(yīng)用，其特征在 于，所述的應(yīng)用是在將WITTIG反應(yīng)產(chǎn)生的含有式I和式IV所示化合物的溶液調(diào)節(jié)pH值為 5-10后再加入鈀的化合物和/或銠的化合物進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)。
10. 基于權(quán)利要求7所述的方法在專(zhuān)用生產(chǎn)設(shè)備中進(jìn)行一鍋法生產(chǎn)的方法，其特征在 于，所述的專(zhuān)用生產(chǎn)設(shè)備包括：反應(yīng)釜（1)、惰性氣體輸入裝置（2)、異構(gòu)化反應(yīng)監(jiān)測(cè)裝置 (3)和過(guò)濾裝置（4)，所述反應(yīng)釜（1)設(shè)置有物料進(jìn)入口（11)、惰性氣體輸入口（12)、堿液 入口（13)、酸液入口（14)和料液出口（15)，所述惰性氣體輸入裝置⑵與惰性氣體輸入 口（12)通過(guò)管道連接，所述料液出口（15)與過(guò)濾裝置（4)連接，所述異構(gòu)化反應(yīng)監(jiān)測(cè)裝 置（3)與反應(yīng)釜（1)連接，所述異構(gòu)化反應(yīng)監(jiān)測(cè)裝置（3)為高效液相色譜；所述的方法具體 為：通過(guò)物料進(jìn)入口（11)向反應(yīng)釜（1)中加入溶劑，惰性氣體輸入裝置（2)通過(guò)惰性氣體 輸入口（12)向反應(yīng)釜中通入惰性氣體，在惰性氣體的保護(hù)下，再通過(guò)物料進(jìn)入口（11)向反 應(yīng)釜⑴中加入式II所示的[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯-1-基）-2,4-戊二烯]-三 苯基膦鹽與式III所示的5-羥基-4-甲基-2-5 [H]-呋喃酮，攪拌至溶液澄清，然后通過(guò)堿 液入口（13)向反應(yīng)釜（1)中加入堿，在堿作用下發(fā)生WITTIG反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)酸液入 口（14)直接向反應(yīng)釜⑴的反應(yīng)液中加酸調(diào)節(jié)pH為5-10,通過(guò)物料進(jìn)入口（11)再加入 鈀的化合物或銠的化合物進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)，通過(guò)異構(gòu)化反應(yīng)監(jiān)測(cè)裝置（3)監(jiān)測(cè)異構(gòu)化反應(yīng) 程度，向所述過(guò)濾裝置（4)中加入水，異構(gòu)化反應(yīng)完畢后，所得反應(yīng)液通過(guò)料液出口（15)通 入過(guò)濾裝置（4)中，加酸中和pH至2-3,過(guò)濾得到式I所示的13-順維甲酸粗品；
其中，式II中的X為Cl、Br、HS04。
【文檔編號(hào)】C07C403/20GK104086472SQ201410268976
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月17日
【發(fā)明者】鄧青均 申請(qǐng)人:重慶華邦勝凱制藥有限公司