精確體積液體分配儀器和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種精確體積液體分配儀器和方法，該儀器包括：兩個(gè)壓力傳感器；以及流體通道，其具有與這兩個(gè)壓力傳感器相連通的規(guī)定體積部，用于接收并分配相對(duì)較小的體積的液體。這些壓力傳感器中的一個(gè)壓力傳感器被布置成測(cè)量流體通道的規(guī)定體積部的一部分處的壓力，并且這些壓力傳感器中的另一壓力傳感器被布置成測(cè)量流體通道的規(guī)定體積部的不同部分處的壓力。至少一個(gè)閥與流體通道相連通，其用于使流體流入和流出流體通道的規(guī)定體積部，并且處理器執(zhí)行從包括以下步驟的組中所選擇的步驟：(i)基于所測(cè)量到的壓力來計(jì)算液體的體積；以及(ii)對(duì)進(jìn)入流體通道的規(guī)定體積部的液體進(jìn)行計(jì)量，直到所測(cè)量到的壓力表示期望體積的流體在流體通道內(nèi)為止。
【專利說明】精確體積液體分配儀器和方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及相對(duì)少量(例如，克而不是千克)的復(fù)雜化合物或組合物的合成。本發(fā)明特別可應(yīng)用于使用復(fù)雜操作(例如，組合化學(xué))所執(zhí)行的反應(yīng)、或者使用固相肽合成(SPPS)來合成諸如肽等的復(fù)雜組合物。

【背景技術(shù)】
[0002]許多這些工藝已成功地自動(dòng)化，因而自動(dòng)化產(chǎn)生了需要準(zhǔn)確和精準(zhǔn)地分配并傳送少量液體(原因之一)以獲得期望的反應(yīng)、或者以使所使用的昂貴材料的量最小化(避免浪費(fèi))的需求。
[0003]另外，根據(jù)反應(yīng)方式或期望產(chǎn)物，液體可能具有不同的粘性或者使小體積的準(zhǔn)確分配有些困難的其它物理性質(zhì)。由于這些因素，自動(dòng)化系統(tǒng)應(yīng)能夠處理多種粘性和其它液體性質(zhì)，從而在很多種物質(zhì)上最有用。
[0004]在一些情形中，分配小體積的困難涉及開口、管道或液體必須穿過所經(jīng)由的其它通道相對(duì)較小。這些可能容易發(fā)生堵塞和其它問題。
[0005]在諸如固相肽合成等的一些情況下，使用按特定順序添加的不同組合物(例如，氨基酸)來連續(xù)執(zhí)行許多反應(yīng)。為了將期望的酸添加至肽鏈，堵塞甚至先前的酸的單一殘留物都會(huì)趨于導(dǎo)致不期望肽的量相對(duì)于期望肽的量增加。
[0006]在許多傳統(tǒng)儀器中，使用諸如注射泵等的裝置來傳送小的分配體積，以將已知體積的液體轉(zhuǎn)移至(例如)管道內(nèi)，其中該管道將該液體輸送至期望目的地。這些技術(shù)基于利用泵所轉(zhuǎn)移的體積會(huì)準(zhǔn)確地到達(dá)期望位置這一假設(shè)。然而，按預(yù)期方式，所需或所期望的體積越小，相對(duì)錯(cuò)誤增加并且在一些情況下可能變得明顯。
[0007]在其它應(yīng)用中，使用對(duì)至期望目的地的組合物進(jìn)行計(jì)量的各種容積式流體泵(positive displacement fluid pump)來執(zhí)行小體積的精確分配。然而，這些容積式流體泵趨于復(fù)雜化和昂貴化并且需要大量維護(hù)。
[0008]因此，獲得能夠處理參數(shù)在合理范圍內(nèi)的液體并且將這些液體準(zhǔn)確地分配至期望位置的準(zhǔn)確的自動(dòng)化小體積分配系統(tǒng)仍是持續(xù)目標(biāo)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]在一個(gè)方面中，本發(fā)明是一種精確體積液體分配儀器，包括:兩個(gè)壓力傳感器；以及流體通道，其具有位于所述兩個(gè)壓力傳感器之間的規(guī)定體積部，并且用于接收并分配相對(duì)較小的體積的液體。所述兩個(gè)壓力傳感器中的一個(gè)壓力傳感器被布置成測(cè)量所述流體通道的所述規(guī)定體積部的一部分(一端)處的壓力，并且所述兩個(gè)壓力傳感器中的另一壓力傳感器被布置成測(cè)量所述流體通道的所述規(guī)定體積部的不同部分(相對(duì)端)處的壓力。至少一個(gè)閥與所述流體通道相連通，其用于使流體流入或流出所述流體通道的所述規(guī)定體積部，并且處理器執(zhí)行從包括以下步驟的組中所選擇的步驟:(i)基于所測(cè)量到的壓力來計(jì)算添加至所述規(guī)定體積部(所述兩個(gè)壓力傳感器之間)的液體的體積；以及(ii)對(duì)進(jìn)入所述流體通道的所述規(guī)定體積部的液體進(jìn)行計(jì)量，直到所測(cè)量到的壓力表示期望體積的流體在所述流體通道內(nèi)為止。
[0010]在另一方面中，本發(fā)明是一種固相肽合成即SPPS所用儀器，包括:微波腔；以及微波源，用于生成微波輻射并且使該輻射傳播至該腔內(nèi)。至少一個(gè)反應(yīng)容器在該腔內(nèi)，用于容納試劑，并且在微波源向腔供給微波能的情況下，對(duì)試劑執(zhí)行化學(xué)或物理步驟。源儲(chǔ)存部輸送源試劑，并且至少一個(gè)流體通道在該源儲(chǔ)存部和反應(yīng)容器之間，用于將流體傳送至反應(yīng)容器。兩個(gè)壓力傳感器與流體通道進(jìn)行流體連通，并且被該通道的規(guī)定體積部彼此分開，其用于在流體在壓力傳感器之間的規(guī)定體積部中的情況下，測(cè)量通道內(nèi)的壓力。處理器基于各壓力傳感器和流體之間的氣體的壓力來計(jì)算規(guī)定體積部?jī)?nèi)的流體的體積。
[0011]在另一方面中，本發(fā)明是一種用于傳送精確小體積液體的方法，所述方法特別用于SPPS，即，固相肽合成。在該方面，所述方法包括以下步驟:將液體傳送至流體通道的規(guī)定體積部；利用所述流體通道的所述規(guī)定體積部?jī)?nèi)的液體來維持氣體(在所述流體通道的所述規(guī)定體積部?jī)?nèi)的液體的任意側(cè)維持氣體，由此在所述流體通道的所述規(guī)定體積部中，在氣體部之間利用液體建立兩個(gè)離散的氣體部)；測(cè)量所述規(guī)定體積部?jī)?nèi)(至少其中一個(gè)氣體部)的壓力；以及基于所測(cè)量到的(所述氣體部的)壓力來計(jì)算所述流體通道的所述規(guī)定體積部?jī)?nèi)的所傳送液體的體積。
[0012]在另一方面中，本發(fā)明是一種用于傳送精確小體積液體的方法，所述方法特別用于SPPS，即，固相肽合成，所述方法包括以下步驟:測(cè)量流體通道的在兩個(gè)壓力傳感器之間的規(guī)定體積部?jī)?nèi)的壓力；以及向所述流體通道的所述規(guī)定體積部添加液體，直到所測(cè)量到的壓力表示預(yù)定體積的液體已傳送至所述壓力傳感器之間的所述流體通道內(nèi)為止。
[0013]在又一方面中，本發(fā)明是一種用于同時(shí)或相繼對(duì)液體的精確體積進(jìn)行計(jì)量的方法。在該方面中，所述方法包括以下步驟:從第一液體的源向至少容納一些氣體的分段區(qū)域添加該第一液體，直到氣體的壓力變化表示期望體積的第一液體在分段區(qū)域中為止；使第一源與分段區(qū)域分離；向與第一液體相同的分段區(qū)域添加第二液體，并且利用氣體部使該第二液體與第一液體分開，直到分段區(qū)域內(nèi)的氣體的壓力變化表示期望體積的第二液體在分段區(qū)域中為止；使第二源與分段區(qū)域分離；之后通過一個(gè)步驟將第一液體和第二液體添加至反應(yīng)容器。
[0014]基于以下結(jié)合附圖所進(jìn)行的詳細(xì)說明，本發(fā)明的前述和其它目的及優(yōu)點(diǎn)以及實(shí)現(xiàn)這些的方式將變得更加清楚。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1?4是本發(fā)明的儀器和方法的示意圖。

【具體實(shí)施方式】
[0016]本發(fā)明是用于分配小而精確的量的液體試劑的控制設(shè)備。本發(fā)明特別用在包括微波輔助固相肽合成(SPPS)的微波輔助化學(xué)中。
[0017]圖1是本發(fā)明的示意圖。由于基本組成部分很好理解、并且無需過多實(shí)驗(yàn)就可以從多個(gè)選項(xiàng)中進(jìn)行選擇，因此該示意圖是呈現(xiàn)本發(fā)明的清楚且有幫助的方法。
[0018]本發(fā)明包括兩個(gè)壓力傳感器10和11。SPPS儀器內(nèi)的流體通道12通常是小直徑管道的一部分，在這兩個(gè)傳感器10和11之間行進(jìn)，并且最終到達(dá)反應(yīng)容器13。在與流體通道12相連通的兩個(gè)閥15和16之間的通道12的部分具有特定規(guī)定的體積(在圖1中標(biāo)記為14)。應(yīng)當(dāng)理解，圖1示出傳感器10、11和規(guī)定體積部14的示例性布置，而不是限制性的一組位置。
[0019]壓力傳感器10、11其中之一被布置成測(cè)量流體通道12的規(guī)定體積部14的一部分(在例示實(shí)施例中為一端)處的氣壓，并且另一壓力傳感器被布置成測(cè)量流體通道12的規(guī)定體積部14的另一部分(這里為相對(duì)的一端)處的氣壓。閥27、30、31中的一個(gè)或多個(gè)用于使流體流入或流出流體通道12的規(guī)定體積部14。
[0020]這樣，規(guī)定體積部14初始不存在液體，然后會(huì)容納若干液體和若干氣體。氣體可以是大氣環(huán)境、或者有意供給的并且相對(duì)于試劑、產(chǎn)物和構(gòu)成通道的材料呈惰性的其它氣體。當(dāng)然，添加至規(guī)定體積部14的液體會(huì)取代該氣體。然而，在本發(fā)明中，在規(guī)定體積部14中捕獲所取代的氣體，其結(jié)果是所添加的液體迫使氣體體積減少。根據(jù)很好理解的原理(最典型的是理想氣體定律)，使氣體體積的變化準(zhǔn)確地反映在氣壓的變化中。此外，根據(jù)流體力學(xué)，氣液系統(tǒng)的壓力與單獨(dú)的氣壓相同。結(jié)果，可以對(duì)氣體或液體進(jìn)行壓力測(cè)量以獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。
[0021]處理器17執(zhí)行從包括以下步驟的組中所選擇的步驟:(i)基于所測(cè)量到的壓力來計(jì)算液體的體積；以及(ii)對(duì)至流體通道12的規(guī)定體積部14的液體進(jìn)行計(jì)量，直到所測(cè)量到的壓力表示期望體積的流體在流體通道12內(nèi)為止。在例示實(shí)施例中，利用壓力傳感器
10、11來測(cè)量壓力。
[0022]在圖1中，示出氣壓傳感器10、11經(jīng)由兩個(gè)壓力線路20、21與各閥15、16相連通。在其它實(shí)施例中，可以將氣壓傳感器10、11被包括作為閥15、16的一部分，由此使得不需要壓力線路20、21。這些傳感器還可被布置成以更加直接的方式與規(guī)定體積部14進(jìn)行流體(氣體或液體)連通。本領(lǐng)域的技術(shù)人員無需過多實(shí)驗(yàn)就可以進(jìn)行這些調(diào)整。
[0023]如【背景技術(shù)】部分所述，本發(fā)明特別用于固相肽合成(SPPS)，并且尤其用于如共同受讓的美國(guó)專利7，393，920所述的微波輔助SPPS。美國(guó)專利7，393，920及其共同受讓的同族(美國(guó)專利 7, 939，628,7, 550，560,7, 563，865,7, 902，488,7, 582，728,8, 153，761 和8，058，393)的內(nèi)容通過引用全部包含于此。
[0024]因此，圖1還示意性示出微波源22。典型的源是從包括磁控管、速調(diào)管和MPATT二極管的組中所選擇的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員無需過多實(shí)驗(yàn)就可以選擇這些源。在許多情況下，特別是針對(duì)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備工作的調(diào)節(jié)頻率(一般為2450MHz)，磁控管提供穩(wěn)健、可靠且具有成本效益的源。
[0025]源22使微波傳播至示意性示為矩形23的腔內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，在該上下文中，術(shù)語“腔”描述將容納并反射微波的外殼。對(duì)于穩(wěn)健反應(yīng)(諸如酸消解或干燥等)，通常利用將內(nèi)部定義為長(zhǎng)方體的六個(gè)金屬邊來定義腔。對(duì)于包括SPPS的更加敏感的有機(jī)反應(yīng)，腔一般更加復(fù)雜、并且通常是在前述專利中或者可選地在共同受讓的美國(guó)專利6，288，379或6，744，024(其內(nèi)容同樣通過引用全部包含于此)中所述的類型的單模腔。因而本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到，在傳播頻率與腔的大小和形狀彼此互補(bǔ)的情況下生成并且支持單模。
[0026]如圖1所示，反應(yīng)容器13位于微波腔23內(nèi)，并且在除規(guī)定體積部14以外的位置處與流體通道12進(jìn)行流體連通。在圖1中，通過將反應(yīng)容器13布置在閥16的下游來示出該關(guān)系。
[0027]圖1還示出至少一個(gè)源儲(chǔ)存部24，并且在典型實(shí)施例中為多個(gè)源儲(chǔ)存部(在圖1中示出為25和26)。在典型實(shí)施例中并且如圖1所示，儲(chǔ)存器24、25、26各自在壓力傳感器10、11之間并且在例示實(shí)施例中具體連接至流體通道12的在閥15、16之間的規(guī)定體積部14。
[0028]各液體閥27、30和31與源儲(chǔ)存部24、25、26相關(guān)聯(lián)。源儲(chǔ)存部24、25、26各自獨(dú)立地與流體通道12的在氣壓傳感器10、11之間的規(guī)定體積部14相連通。為此，各液體線路32、33與源儲(chǔ)存部24相關(guān)聯(lián)，并且類似的成對(duì)線路34、35和36、37分別與源儲(chǔ)存部25和26相關(guān)聯(lián)。
[0029]圖1還示出以下:在典型實(shí)施例中，氣體供給部40與流體通道12的規(guī)定體積部14相連通，以將氣體從氣體供給部40傳送至通道12，從而將該通道內(nèi)的液體推至反應(yīng)容器
13。在例示實(shí)施例中，適當(dāng)?shù)臍怏w線路41使氣體供給部40經(jīng)由閥15連接至規(guī)定體積部14。
[0030]應(yīng)當(dāng)理解，任何適當(dāng)氣體均可用于該目的，假設(shè)該氣體相對(duì)于所傳送的液體和儀器的機(jī)械部件呈惰性。在包括SPPS的許多情況下，氮是最具成本效益的選擇。當(dāng)然，在氮?dú)鈱⒂米鞣磻?yīng)物的反應(yīng)中，選擇其它氣體。然而，在化學(xué)領(lǐng)域很好理解特征選擇，并且這里不重復(fù)這些選擇。
[0031]同樣，本發(fā)明可以包括如下氣體供給部，其中該氣體供給部與源儲(chǔ)存部24、25、26中的任一個(gè)或多個(gè)相連通，以使液體從源儲(chǔ)存部推入流體通道12內(nèi)。與儲(chǔ)存部24、25、26相連通的氣體供給部和與規(guī)定體積部14相連通的氣體供給部40可以是相同的或者可以是不同的。在例示實(shí)施例中，同一氣體供給部40將氮傳送至通道12的規(guī)定體積部14和各個(gè)儲(chǔ)存部24、25、26這兩者。為此，氣體線路42、43和44分別使氣體供給部40連接至源儲(chǔ)存部 24,25 和 26。
[0032]在另一方面中，本發(fā)明是用于傳送精確的少量液體的方法，其中該方法特別用于固相肽合成。該方法包括將液體傳送至流體通道12的規(guī)定體積部14的步驟。在該通道的規(guī)定體積部14內(nèi)利用液體(如所示，在該液體的任一側(cè))維持氣體，由此在通道12的規(guī)定體積部14內(nèi)利用液體來建立至少一個(gè)(并且可能為兩個(gè))離散氣體部。利用傳感器10、11其中之一來測(cè)量規(guī)定體積部14內(nèi)的壓力，并且基于所測(cè)量到的壓力來計(jì)算規(guī)定體積部14內(nèi)的液體的體積。
[0033]在許多情況下，利用經(jīng)由信號(hào)線45和46分別與壓力傳感器10和11進(jìn)行通信的處理器17來執(zhí)行該計(jì)算。根據(jù)諸如Boyles定律(P1V1 = P2V2)或理想氣體定律(PV = nRT)等的很好理解的關(guān)系，規(guī)定體積部14內(nèi)的壓力與氣體的體積(以及液體的體積)直接相關(guān)。在期望或需要的情況下，可以使用氣體定律的更加復(fù)雜的版本中的一個(gè)，并且可以包含其它校正，例如，考慮諸如在經(jīng)受壓力的情況下可能略微擴(kuò)展的管道等的塑料部件的撓性。
[0034]處理器17還可用于對(duì)源22的各方面或者任何其它適當(dāng)項(xiàng)進(jìn)行控制。利用從處理器17至二極管22的線47來示出該關(guān)系。圖1還示出:在一些實(shí)施例中，處理器17可以經(jīng)由線50與閥27進(jìn)行通信，以控制或幫助控制流體在源儲(chǔ)存部24和流體通道12之間的流動(dòng)。同樣，線52 (例如，使用調(diào)節(jié)器)使處理器17連接至氣體供給部40以控制或幫助控制氣體的使用，從而使流體在該儀器的相關(guān)部分內(nèi)移動(dòng)。
[0035]應(yīng)當(dāng)理解，在處理器17與其它的閥和儲(chǔ)存器之間可以存在類似的連接。然而，為了清楚，在附圖中沒有具體示出這些連接。
[0036]本發(fā)明的該方面還提供了合成方面的時(shí)移優(yōu)勢(shì)。特別地，可以在反應(yīng)容器13內(nèi)執(zhí)行利用特定試劑的一個(gè)反應(yīng)(或一個(gè)步驟)，同時(shí)可以將下一試劑從其中一個(gè)儲(chǔ)存部載入通道12的規(guī)定體積部。因而，該方法包括以下步驟:將液體從源儲(chǔ)存部24、25、26中的一個(gè)(或幾個(gè))傳送至流體通道12的規(guī)定體積部14，然后基于所測(cè)量到的壓力來將該液體傳送至反應(yīng)容器13。
[0037]實(shí)際上，可以添加分開的項(xiàng)的液體，并且如果需要防止管內(nèi)反應(yīng)，則可以使用氣體部來在管內(nèi)分開這些項(xiàng)。這樣允許以省時(shí)的方式順次添加液體。
[0038]在SPPS的情況下，該方法包括針對(duì)SPPS步驟中的一個(gè)(或多個(gè)步驟)來傳送液體。因而，該方法包括將從氨基酸、活化劑、去保護(hù)劑、溶劑和清潔劑的組中所選擇的液體傳送至反應(yīng)容器13，其中在SPPS的情況下，反應(yīng)容器13 —般容納有與固相樹脂連接的至少一個(gè)氨基酸(并且可能是生長(zhǎng)肽)。
[0039]在微波輔助的情況下，該方法還包括向反應(yīng)容器13應(yīng)用微波輻射，以執(zhí)行SPPS反應(yīng)步驟中的一個(gè)，其中SPPS反應(yīng)步驟包括:使氨基酸去保護(hù)，使氨基酸活化，利用溶劑對(duì)樹脂連結(jié)的氨基酸進(jìn)行清洗，并且使氨基酸從固相樹脂裂解。
[0040]由于(如按照Boyle定律和理想氣體定律所表示的)氣體在正常條件下的可預(yù)測(cè)行為，因此還可以以略微不同的方式執(zhí)行該方法。在另一方法方面中，本發(fā)明包括:測(cè)量流體通道12的在兩個(gè)壓力傳感器10、11之間的規(guī)定體積部14內(nèi)的氣壓，然后向流體通道12的規(guī)定體積部14添加液體，直到所測(cè)量到的壓力表示已將預(yù)定體積的液體傳送至這些壓力傳感器之間的通道內(nèi)為止。
[0041]應(yīng)當(dāng)理解，如果規(guī)定體積部14的大小很好理解、并且如果其它因素不起作用，則僅需要利用壓力傳感器10、11其中之一所測(cè)量到的規(guī)定體積部14的壓力來計(jì)算液體體積。然而，在實(shí)際儀器的情況下，幾乎始終有必要或有利地將流體通道12和規(guī)定體積部14的一部分布置成除水平以外的其它方式。在這些情況下，液體的重量(而非液體的體積)可能會(huì)壓縮氣體部。結(jié)果，壓力讀數(shù)未必準(zhǔn)確地反映液體體積。然而，使用兩個(gè)壓力傳感器，由于可以始終與重力無關(guān)地測(cè)量壓力并且計(jì)算適當(dāng)?shù)捏w積，因而避免了該問題。
[0042]圖2和3是與圖1基本相同的示意圖，但標(biāo)記出流體的示例性位置以例示本發(fā)明的方面。圖2示出從源儲(chǔ)存器24分配的并且進(jìn)入規(guī)定體積部14的一部分的液體的一部分。為了示意性目的，利用三個(gè)邊界線L1、L2和L3來標(biāo)識(shí)液體位置。如前面所述，從源40提供的氮?dú)饨?jīng)由線路42行進(jìn)，并且使源儲(chǔ)存器24內(nèi)的液體進(jìn)入規(guī)定體積部14內(nèi)。圖2還示出:可以對(duì)L2和壓力傳感器10之間的已被壓縮的氣體進(jìn)行適當(dāng)?shù)膲毫y(cè)量，并且另外或可選地，可以在液體的另一邊緣L3和另一壓力傳感器11之間測(cè)量壓力。
[0043]圖3示出在閥27已閉合之后并且在來自源40的氣體將液體在規(guī)定體積部14內(nèi)進(jìn)一步推向反應(yīng)容器13之后、液體試樣的位置。在圖3中，利用線LI和L6來示意性示出源儲(chǔ)存部24和閥27之間的液體。利用線L4和L5來示出向著反應(yīng)容器13移動(dòng)的液體的邊界。
[0044]圖4示出根據(jù)本發(fā)明的另一方法。在該上下文中，可以同時(shí)或相繼執(zhí)行對(duì)液體的精確體積進(jìn)行計(jì)量的方法。從第一液體54的源55向總地指定為56的分段區(qū)域添加該第一液體54。分段區(qū)域56包括存在于指定為57的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域中的至少一些氣體。利用氣壓傳感器60來測(cè)量氣壓，其中在任何或所有方面中，該氣壓傳感器60可以與圖1?3中的氣壓傳感器10和11相同。將第一液體54添加至分段區(qū)域56，直到如利用傳感器56所測(cè)量到的氣體部57的壓力變化表示期望體積的第一液體54在分段區(qū)域56中為止。
[0045]然后，使源55與分段區(qū)域56分離，并且一般通過使將第一液體54添加至分段區(qū)域56所經(jīng)由的線路62中的閥61閉合來執(zhí)行該分離。
[0046]在下一步驟中，向與第一液體54相同的分段區(qū)域56添加第二液體64，并且利用其中一個(gè)氣體部57使該第二液體64與第一液體54分開。從第二液體源65經(jīng)由相應(yīng)的線路66和閥67來添加第二閥64，直到分段區(qū)域56中的氣體57的壓力變化表示期望體積的第二液體64在分段區(qū)域56中為止。此時(shí)，一般使用閥67來再次使分段區(qū)域與第二液體65的源分離。
[0047]應(yīng)當(dāng)理解，在分段區(qū)域(為了說明簡(jiǎn)便)為空而且封閉的情況下，氣體57將展現(xiàn)出特定壓力(在許多情況下為大氣壓力)。隨著向另外的封閉的分段區(qū)域56添加第一液體54，壓力與分段區(qū)域內(nèi)的氣體體積的變化成反比地增加。在添加第二液體64的情況下，壓力再次增加，并且壓力的該第二次增加與所添加的第二液體的體積直接成比例。
[0048]作為最后步驟，可以將第一液體54和第二液體64以一個(gè)接著另一個(gè)的方式添加至反應(yīng)容器70，并且此時(shí)這兩者可以在反應(yīng)容器70內(nèi)混合并以期望方式發(fā)生反應(yīng)。
[0049]圖4示出使流體移動(dòng)的便利方法是使氣體供給部71經(jīng)由線路71連接至分段區(qū)域56。氣體供給部71還經(jīng)由線路72連接至第一液體供給部55并且經(jīng)由線路73連接至第二液體供給部。多端口閥74按照期望指引氣體，以將源液體推入分段區(qū)域56內(nèi)、或者將已存在于分段區(qū)域56內(nèi)的液體從該分段區(qū)域推入反應(yīng)容器70。
[0050]圖4將分段區(qū)域例示為長(zhǎng)筒狀(相對(duì)而言)，這是因?yàn)樵谠S多應(yīng)用中，分段區(qū)域56將是使液體供給部55、65連接至該分段區(qū)域并且使該分段區(qū)域經(jīng)由線路75連接至反應(yīng)容器70的管道。
[0051]該方法提供了使多個(gè)反應(yīng)物彼此分開地存在于通常為供給線路的分段區(qū)域中的優(yōu)點(diǎn)，其中從該分段區(qū)域，可以將液體一起快速地添加至反應(yīng)容器。由于液體在供給線路內(nèi)維持分開，因此該方法避免了在供給線路中發(fā)生不期望(一般為過早的)反應(yīng)。
[0052]由于還需要連續(xù)添加各部分的液體的完整周期，因此該方法在自動(dòng)化系統(tǒng)中節(jié)省了大量的時(shí)間。
[0053]應(yīng)當(dāng)理解，在該方法中可以向分段區(qū)域中的第一液體和第二液體的后面添加附加(第三、第四等)試樣的液體，并且可以這樣添加的液體的數(shù)量?jī)H受限于空間以及流體處理設(shè)備的期望或所需的復(fù)雜性。在肽合成中，由于期望反應(yīng)的順序和離散性質(zhì)，因此對(duì)于SPPS周期的任何給定反應(yīng)步驟，通常將2?4種液體組合物添加至分段區(qū)域56。
[0054]在附圖和說明書中，已經(jīng)陳述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，并且盡管采用了特定術(shù)語，但這些術(shù)語僅是在通用和描述性的含義上使用的而并不用于限制的目的，其中在所附權(quán)利書中定義了本發(fā)明的范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種精確體積液體分配儀器,包括: 兩個(gè)壓力傳感器； 流體通道，用于接收并分配液體，其中所述流體通道具有被布置成與所述兩個(gè)壓力傳感器流體連接的規(guī)定體積部； 所述兩個(gè)壓力傳感器中的一個(gè)壓力傳感器被布置成測(cè)量所述流體通道的所述規(guī)定體積部的一部分處的壓力，并且所述兩個(gè)壓力傳感器中的另一壓力傳感器被布置成測(cè)量所述流體通道的所述規(guī)定體積部的不同部分處的壓力； 至少一個(gè)閥，其與所述流體通道相連通，并且用于使流體流入所述流體通道的所述規(guī)定體積部或者從所述規(guī)定體積部流出；以及 處理器，用于執(zhí)行從組中所選擇的步驟，其中所述組包括:(i)基于所測(cè)量到的壓力來計(jì)算添加至所述規(guī)定體積部的液體的體積；以及(ii)對(duì)進(jìn)入所述流體通道的所述規(guī)定體積部的液體進(jìn)行計(jì)量，直到所測(cè)量到的壓力表示期望體積的流體在所述流體通道內(nèi)為止。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精確體積液體分配儀器，其中，所述規(guī)定體積部位于所述兩個(gè)壓力傳感器之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精確體積液體分配儀器，其中，還包括源儲(chǔ)存部，所述源儲(chǔ)存部在所述兩個(gè)壓力傳感器之間的點(diǎn)連接至所述流體通道的所述規(guī)定體積部。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精確體積液體分配儀器，其中，還包括多個(gè)源儲(chǔ)存部，各個(gè)源儲(chǔ)存部連接至所述流體通道的所述規(guī)定體積部。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精確體積液體分配儀器，其中，還包括: 微波源； 微波腔，其與所述微波源相連通；以及 反應(yīng)容器，其在所述微波腔內(nèi)，并且在除所述規(guī)定體積部以外的位置處與所述流體通道流體連通。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的精確體積液體分配儀器，其中，還包括: 源試劑用的源儲(chǔ)存部，其中位于所述源儲(chǔ)存部和所述反應(yīng)容器之間的所述流體通道將流體從所述源儲(chǔ)存部傳送至所述反應(yīng)容器， 其中，所述兩個(gè)壓力傳感器與所述流體通道流體連通，所述兩個(gè)壓力傳感器通過所述流體通道的所述規(guī)定體積部而彼此分開，并且所述兩個(gè)壓力傳感器用于在流體處于所述兩個(gè)壓力傳感器之間的所述規(guī)定體積部?jī)?nèi)的情況下測(cè)量所述流體通道內(nèi)的壓力。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的精確體積液體分配儀器，其中，還包括液體閥，所述液體閥在所述源儲(chǔ)存部和所述流體通道的所述規(guī)定體積部之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的精確體積液體分配儀器，其中，還包括: 多個(gè)源儲(chǔ)存部，其中各個(gè)源儲(chǔ)存部與所述壓力傳感器之間的所述流體通道的所述規(guī)定體積部獨(dú)立地相連通；以及 液體閥，其在各個(gè)所述源儲(chǔ)存部和所述流體通道的所述規(guī)定體積部之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的精確體積液體分配儀器，其中，還包括液體閥，所述液體閥在所述兩個(gè)壓力傳感器其中之一和所述反應(yīng)容器之間，并且用于從所述流體通道的所述規(guī)定體積部向所述反應(yīng)容器分配液體。
10.一種用于傳送精確體積液體的方法，所述方法特別用于SPPS即固相肽合成，所述方法包括以下步驟: 將液體傳送至流體通道的規(guī)定體積部； 利用所述流體通道的所述規(guī)定體積部?jī)?nèi)的液體來維持氣體； 測(cè)量所述規(guī)定體積部?jī)?nèi)的壓力；以及 基于所測(cè)量到的壓力來計(jì)算所述流體通道的所述規(guī)定體積部?jī)?nèi)的所傳送液體的體積。
【文檔編號(hào)】C07K1/00GK104231034SQ201410281330
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月20日
【發(fā)明者】戴維·L·赫爾曼, 約瑟夫·J·蘭伯特 申請(qǐng)人:Cem有限公司