專利名稱：3-?；?2-氧代吲哚-1-羥酰胺抗炎劑的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些抗炎藥物，并且特別涉及到3-?；?2-氧代吲哚-1-羧酰胺(一類已知的非甾族抗炎藥物)的烯醇酯類和醚類前藥。
美國專利3634453中首次報道了將氧代吲哚用作抗炎藥物，其組成是1-取代-2-氧代吲哚-3-羧酰胺。最近，美國專利4556672中公開了一系列3-酰基-2-氧代吲哚-1-羧酰胺，它們是環(huán)氧酶(CO)和脂氧合酶(LO)的抑制劑，并可用作哺乳類動物的止痛藥和抗炎藥。
本發(fā)明提供了下式所示的抗炎的醚類或酯類前藥，
式中X和Y各為氫，氟或氯;R1是2-噻吩基或芐基;R是2至10個碳原子的鏈烷?；?，5至7個碳原子的環(huán)烷基羰基，7至10個碳原子的苯基鏈烷?；?，氯代苯甲?；?，甲氧苯甲?；绶约柞；?，末位烷氧羰基取代的鏈烷?；?所述烷氧基具有1至3個碳原子，所述鏈烷?；哂?至5個碳原子);2至10個碳原子的烷氧羰基;苯氧羰基;1-(酰氧基)烷基(所述酰基具有1至4個碳原子，所述烷基具有2至4個碳原子);1-(烷氧羰氧基)烷基(所述烷氧基具有2至5個碳原子，所述烷基具有1至4個碳原子);1至3個碳原子的烷基;1至3個碳原子的烷磺酰基;甲苯磺?；蚨檠趸鹾狭谆?所述烷基各具有1至3個碳原子)。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是2-噻吩基，X是氯，Y是氫及R是2至10個碳原子的鏈烷酰基的化合物。這一組中優(yōu)選的是R為乙酰基、丙?；彤惗□；幕衔?。
第二組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是2-噻吩基，X是氯，Y是氫及R是7至10個碳原子的苯基鏈烷?；幕衔?。這一組中特別優(yōu)選的是R為苯乙?；幕衔铩?br> 第三組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是2-噻吩基，X是氯，Y是氫及R是末位烷氧羰基取代的鏈烷?；?所述烷氧基具有1至3個碳原子，所述鏈烷?；哂?至5個碳原子)的化合物。這一組中特別優(yōu)選的是R為末位乙氧羰基取代的丙?；幕衔?。
第四組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是2-噻吩基，X是氯，Y是氫及R是2至10個碳原子的烷氧羰基的化合物。這一組中特別優(yōu)選的是R為甲氧羰基、乙氧羰基和正己氧羰基的化合物。
第五組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是2-噻吩基，X是氯，Y是氫及R是1-(烷氧羰氧基)烷基(所述烷氧基具有2至5個碳原子，所述烷基具有1至4個碳原子)的化合物。這一組中特別優(yōu)選的是R為1-(乙氧羰氧基)乙基的化合物。
第六組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是2-噻吩基，X是氯，Y是氫及R是1至3個碳原子的烷磺?；幕衔?。這一組中特別優(yōu)選的是R為甲磺?；幕衔铩?br> 第七組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是2-噻吩基，X是氟，Y是氯及R是2至10個碳原子的鏈烷酰基的化合物。這一組中特別優(yōu)選的是R為乙?；⒈；彤惗□；幕衔?。
第八組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是2-噻吩基，X是氟，Y是氯及R是2至10個碳原子的烷氧羰基的化合物。這一組中特別優(yōu)選的是R為甲氧羰基、乙氧羰基和正己氧羰基的化合物。
第九組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是芐基，X是氫，Y是氟及R是2至10個碳原子的鏈烷?；幕衔?。這一組中特別優(yōu)選的是R為乙?；幕衔?。
第十組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中R1是芐基，X是氫，Y是氟及R是2至10個碳原子的烷氧羰基的化合物。這一組中特別優(yōu)選的是R為甲氧羰基的化合物。
本發(fā)明還包括治療哺乳動物體炎癥的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用抗炎有效量的選自式(Ⅰ)所示化合物的藥物。
本發(fā)明的烯醇醚類和酯類不是烯醇酸(母體化合物則是烯醇酸)，與所述母體化合物相比，它們減少了胃刺激作用。
術(shù)語“前藥”是指作為藥物前體的化合物，將其服用并吸收以后，經(jīng)過某些代謝過程在體內(nèi)釋放出藥物。
雖然所有常規(guī)給藥途徑都可用于本發(fā)明化合物，但較好的給藥途徑是口服。在胃腸吸收以后，本發(fā)明化合物在體內(nèi)水解為相應(yīng)的式(Ⅰ)(式中R是氫)的化合物或其鹽。因為本發(fā)明的前藥不是烯醇酸，于是就將胃腸道在酸性母體化合物中的暴露縮減到最低限度。此外，因為已經(jīng)注意到胃腸道并發(fā)癥是酸性非甾族抗炎藥物的主要不利反應(yīng)〔參見例如DelFavero，“SideEffectsofdrugsAnnual7”，DukesandElis，Eds.ExcerptaMedica，Amsterdam，1983，P104-115〕，本發(fā)明化合物(Ⅰ)明顯地優(yōu)于母體烯醇化合物。
在將3-?；?2-氧代吲哚-1-羧酰胺轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)化合物時，3-位上的環(huán)外雙鍵上的取代基可以是順式、反式或二者的混合物。因此，結(jié)構(gòu)式為
的化合物或其混合物便可用下式來表示
各種形式的異構(gòu)體都被認為是本發(fā)明的一部分。
有兩種方法可用于本發(fā)明化合物的合成;第一種方法包括在0℃用比等摩爾稍微過量的所需的酰氯、氯甲酸酯、
鹽或烷基化試劑處理適當(dāng)?shù)?-?；?2-氧代吲哚-1-羧酰胺和等摩爾量的三乙胺在反應(yīng)惰性溶劑如氯仿中的溶液。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝夭⒈３旨s2至3小時。如果起始物氧代吲哚沒有完全反應(yīng)，則將反應(yīng)液冷至0℃，加入另外的?；瘎┗蛲榛瘎?，重復(fù)該過程，直至起始物氧代吲哚消耗掉。
先用1N鹽酸洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液提取，然后使產(chǎn)物從反應(yīng)溶劑中分離出來。真空除去溶劑后，剩下的產(chǎn)物用重結(jié)晶或?qū)游龇兓?br> 用于制備本發(fā)明產(chǎn)物的第二種方法包括在無水的反應(yīng)惰性溶劑(如丙酮)中使適當(dāng)?shù)?-酰基-2-氧代吲哚-1-羧酰胺與三倍摩爾過量的所需α-氯烷基碳酸酯、五倍摩爾過量的碘化鈉和二倍摩爾過量的無水碳酸鉀反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物加熱回流16小時。
用水稀釋反應(yīng)混合物，用與水不混溶的溶劑如乙醚或氯仿提取產(chǎn)物。將含有產(chǎn)物的溶液濃縮，得到粗產(chǎn)物，可將其用重結(jié)晶和/或?qū)游龇兓?br> 所需起始原料3-?；?2-氧代吲哚-1-羧酰胺可通過本領(lǐng)域熟知的方法得到，例如參見上面引用的有關(guān)這些化合物的參考文獻。上面提到的其它起始試劑可由市場購得，或可以通過熟知的方法制得。
按照已知的方法，例如大鼠足水腫試驗、輔藥誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎試驗或苯基苯醌誘導(dǎo)的小鼠扭動試驗，來評價式(Ⅰ)所示前藥的抗炎炎和止痛活性，這些方法以前曾用以評價母體化合物并且敘述在上面引用的參考資料中以及其它文獻中;例如參見C.A.Winter，“ProgressinDrugResearch”，由E.Jucker，BirkhauserVerlag，Basel編輯，第10卷，1966，139-192頁。
在用T.J.Carty等人在Prostaglandins第19卷51-59頁(1980)中所述方法的改進方法進行的試驗中發(fā)現(xiàn)，與母體3-?；?2-氧代吲哚-1-羧酰胺比較，式(Ⅰ)的新前藥對由花生四烯酸合成前列腺素的抑制能力有所減弱。在這個改進方法中，用大鼠嗜堿白血病細胞(RBL-1)培養(yǎng)物(由Jakschik等人在上述期刊第16卷733頁(1978)中所述方法制備)代替小鼠成纖維細胞(MC5-5)和兔滑液細胞培養(yǎng)物。這樣，本發(fā)明化合物本身作為抗炎藥是相對不活潑的，但它們通過在體內(nèi)的水解作用能產(chǎn)生一種活性抗炎化合物。因為式(Ⅰ)化合物不是烯醇酸類，并且已知水解作用發(fā)生在前藥離開胃之后，因此，它們大大減弱了由于口服母體烯醇化合物而引起的胃刺激作用。
按摩爾計算，本發(fā)明前藥通常按與已知的衍生該前藥的3-?；?2-氧代吲哚-1-羧酰胺相同的水平和次數(shù)給藥。然而，當(dāng)在抑制疼痛和炎癥中需要較高劑量時，本發(fā)明化合物的非烯醇性質(zhì)通常允許使用較高的耐受口服劑量。
如上面引用的參考資料所述，本發(fā)明前藥的制劑方式和給藥途徑也與已知母體化合物的相同。較好的給藥途徑是口服，這樣正好利用了該化合物非烯醇性質(zhì)的特殊優(yōu)點。
本發(fā)明通過下列實例予以說明，但并不限于這些實例的具體細節(jié)。
實例1一般步驟方法A往3-?；?2-氧代吲哚-1-羧酰胺在氯仿中形成的漿液中加入等摩爾量的三乙胺。將所得溶液冷至0℃，并加入稍微過量的適當(dāng)?shù)孽Ｂ?、氯代甲酸酯?
鹽或烷基化試劑。在0℃攪拌2小時后再在室溫攪拌2小時，如果3-?；醮胚?1-羧酰胺沒有消耗掉，再將混合物冷至0℃，并且加入另外的酰氯、氯代甲酸酯或
鹽，將混合物在0℃攪拌2小時，再在室溫攪拌2小時?？梢灾貜?fù)進行該過程，以便讓3-酰基氧代吲哚-1-羧酰胺完全消耗掉。反應(yīng)完全后，將混合物過濾，用1N鹽酸(2×)和飽和碳酸氫鈉溶液(2×)洗滌濾液。有機層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。所得產(chǎn)物用重結(jié)晶或?qū)游龇兓?br> 方法B將3-?；?2-氧代吲哚-1-羧酰胺、3倍摩爾過量的適當(dāng)?shù)摩?氯代烷基-或α-氯代(芳烷基)碳酸酯、5倍摩爾過量的碘化鈉、和2倍摩爾過量的無水碳酸鉀(在165℃和高真空下干燥1小時)在丙酮(用分子篩干燥過)中的混合物回流16小時。將混合物冷卻，然后用水稀釋、用乙醚提取。合并乙醚提取液，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮濾液。所得粗產(chǎn)物用層析法和/或重結(jié)晶法純化。
實例2按照所述方法，由所需試劑開始，制得下述前藥
酯(R＝-COCH3)-方法A;產(chǎn)率53%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp173-176℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，362(＜1.0)，322(4.2)，320(11.0)，296(1.8)，279(18.2)，277(44.4)，248(10.6)，195(77.7)，193(100)，185(12.3)，165(13.4)，137(42.8)，111(88.2)，102(20.0)，83(23.9);1H-NMR(CDCl3)δ 2.39，2.53(3H，2s)，5.31(1H，br s)，7.2-7.35(2H，m)，7.48，7.55(1H，2d，J＝2.1Hz)，7.6-8.3(3H，m)，8.54(1H，br s).分析計算 C16H11ClN2O4S(362.79)C，52.97;H，3.06;N，7.72.實測C，52.91;H，2.95;N，7.97.
(R＝-COCH2CH3)-方法A;產(chǎn)率18%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp183-185℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，378，376(＜1，1.2)，333(0.7)，322(6.4)，320(18.4)，279(17.8)，277(44.3)，250(2.3)，248(9.0)，195(27.0)，193(100)，137(7.8)，111(24.1)，57(30.0);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 1.0-1.3(3H，m)，2.7-3.0(2H，q，J＝7.5Hz)，6.9-7.6(3H，m)，7.9-8.4(5H，m).分析計算 C17H13ClN2O4S(376.68)C，54.18;H，3.48;N，7.43.實測C，53.86;H，3.33;N，7.28.
(R＝-CO(CH2)5CH3)方法A;產(chǎn)率29%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp189-190℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，432(0.8)，322(13.8)，320(37.5)，279(34.8)，277(87.0)，250(5.0)，248(17.3)，195(26.6)，193(100);1H-NMR(CDCl3)δ 0.95(3H，m)，1.32-1.55(6H，m)，1.85(2H，五重峰，J＝8Hz)，2.83(2H，t，J＝8Hz)，5.35(1H，br s)，7.25(1H，m)，7.32(1H，m)，7.60(1H，d)，7.72(1H，m)，8.27(1H，m)，8.31(1H，d，J＝10Hz)，8.62(1H，br s).分析計算 C22H21ClN2O4S(432.91)C，58.26;H，4.89;N，6.47.實測C，58.18;H，4.87;N，6.42.
(R＝-CO(CH2)8CH3)-方法A;產(chǎn)率8%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp120-122℃;
質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，431(＜1)，322(2.9)，320(8.6)，279(16.8)，277(42.6)，262(0.9)，260(2.1)，250(2.4)，248(9.0)，195(26.4)，193(100)，155(7.4)，137(6.3)，111(18.2);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 0.87(3H，s)，1.30(13H，br s)，1.50(1H，m)，1.65(1H，m)，2.20(1H，t，J＝7.2Hz)，2.70(1H，t，J＝7.3Hz)，7.1-8.5(7H，m).分析計算 C24H27ClN2O4S(474.75)C，60.68;H，5.73;N，5.90.實測C，60.64;H，5.76;N，5.88.
(R＝-COCH(CH3)2)-方法A;產(chǎn)率37%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp189-191℃;
質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，392，390(1.2，3.5)，322，320(11.7，30.2)，279，277(19.2，48.7)，250，248(4.6，15.5)，195，193(28.7，100);1H-NMR(CDCl3)δ 1.35(3H，d，J＝8Hz，異構(gòu)體A)，1.45(3H，d，J＝8Hz，異構(gòu)體B)，2.93(1H，七重峰，J＝8Hz，異構(gòu)體A)，3.05(1H，七重峰，J＝8Hz，異構(gòu)體B)，5.38(1H，br s，異構(gòu)體A)，5.45(1H，br s，異構(gòu)體 B)，7.2-7.4(2H，m)，7.54(1H，d)，7.7-7.8(2H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.48(1H，br s，異構(gòu)體B)，8.55(1H，br s，異構(gòu)體A)(注異構(gòu)體A與B的比例大約是80∶20).精確質(zhì)量計算 C18H15ClN2O4S390.0449.實測390.0462.
(R＝-COC(CH3)3)-方法A;產(chǎn)率51%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp198-200℃;
質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，404(0.3)，320(2.4)，277(22.0)，259(1.1)，248(8.3)，193(66.6)，137(6.6)，111(19.1)，102(2.4)，85(21.1)，57(100);1H-NMR(CDCl3)δ 1.39(9H，s)，5.47(1H，br s)，7.23(2H，m)，7.50(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.1，5.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.1，3.8Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，br s).分析計算 C19H17ClN2O4S(404.85)C，56.36;H，4.23;N，6.92.實測C，56.05;H，4.23;N，6.86.
(R＝-CO(環(huán)己基))-方法A;產(chǎn)率10%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp189-190℃;
質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，430(0.7)，381(＜1)，322(2.3)，320(6.5)，279(8.0)，277(19.8)，195(16.3)，193(60.0)，111(67.1)，83(100)，55(25.8);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 1.05-1.70(11H，一組多重峰)。6.95-7.10(1H，m)，7.18(1H，t，J＝4.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.4(1H，m)，7.70-8.15(4H，一組多重峰)，分析計算 C21H19ClN2O4S(429.72)C，58.53;H，4.44;N，6.50.實測C，58.34;H，4.32;N，6.43.
(R＝-COPh)-方法A;產(chǎn)率44%(用乙酸重結(jié)晶后);mp 228-230℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，424(3.0)，381(1.9)，277(3.9)，260(6.9)，248(10.2)，232(0.9)，212(2.3)，185(4.7)，168(24.1)，140(6.5)，105(100)，77(27.1);1H-NMR(CDCl3)δ 5.55(1H，br s)，7.30(3H，m)，7.55(3H，m)，7.65(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.0，3.8Hz)，8.2-8.3(3H，m)，8.45(1H，br s).分析計算 C21H13ClN2O4S·H2O(442.87)C，56.95;H，3.41;N，6.32.實測C，57.24;H，3.08;N，6.09.
(R＝-COCH2Ph)-方法A;產(chǎn)率3%(用硅膠過濾)(10∶90-甲醇/氯仿)和用2-丙醇重結(jié)晶兩次以后)mp 207-208℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，438(＜1)，395(＜1)，322(9.6)，320(26.4)，279(17.1)，277(43.1)，195(14.6)，193(54.3)，91(100);1H-NMR(CDCl3/d6-Me2SO)δ 3.96(2H，s)，6.20(1H，br s)，7.02(1H，dd，J＝4.0，5.1Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.3-7.4(6H，m)，7.57(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.2，4.0Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，br s).分析計算 C22H15ClN2O4S(438.87)C，60.20;H，3.45;N，6.38.實測C，60.53;H，3.38;N，6.18.
(R＝-CO(CH2)3Ph)-方法A;產(chǎn)率13%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp168-171℃;
質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，未觀察到，423(＜1)，322(1.0)，320(2.9)，279(10.2)，277(25.7)，250(1.5)，248(5.6)，195(26.7)，193(100)，158(0.7)，147(72.1)，91(99.5);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 1.75-2.05(2H，m)，2.22(1H，t，J＝7.4Hz)，2.55-3.00(3H，m)，6.90-7.65(9H，m)，7.85-8.50(4H，m).分析計算 C24H19ClN2O4S(466.75)C，61.73;H，4.10;N，5.99.實測C，61.74;H，4.02;N，5.89.
(R＝-CO(3-Cl-Ph)-方法A;產(chǎn)率26%(用2-丙醇/二甲基甲酰胺重結(jié)晶以后);mp210-218℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，460，458(0.5，0.6)，279(1.5)，277(3.9)，250(0.9)，248(2.8)，195(1.3)，193(4.6)，141(43.0)，139(100)，113(8.8)，111(32.8);1H-NMR(CDCl3)δ 5.28(1H，br s)，7.25(2H，m)，7.51(2H，m)，7.62(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝1.1，5.0Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.1，3.8Hz)，8.07(1H，m)，8.16(1H，m)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，br s).分析計算 C21H12Cl2N2O4S(459.29)C，54.91;H，2.63;N，6.10.實測C，54.85;H，2.59;N，6.04.
(R＝-CO(4-MeO-Ph)-方法A;產(chǎn)率11%(用硅膠過濾)(5∶95-甲醇/氯仿)(并用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 198-199℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，454(0.3)，411(0.3)，279(0.3)，277(0.6)，250(1.3)，248(4.2)，195(1.1)，193(4.0)，135(100);1H-NMR(CDCl3)δ 4.05，4.10(3H，2s)，5.35，5.46(1H，2 br s)，7.15(2H，m)，7.40(3H，m)7.68(1H，d，J＝2.1Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.1，5.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.1，3.8Hz)，8.29(1H，m)，8.41(1H，m)，8.60，8.77(1H，2 br s).分析計算 C22H15ClN2O5S(454.87)C，58.09;H，3.32;N，6.16.實測C，57.99;H，3.22;N，6.07.
(R＝-CO(2-噻吩基))-方法A;產(chǎn)率16%(經(jīng)過兩次閃式層析以后)(第一次氯仿;第二次0.5∶99.5的甲醇/氯仿);mp220-222℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，432，430(0.4，1.1)，389(0.4)，387(0.7)，279(0.6)，277(1.7)，113(5.1)，111(100);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 7.3-7.5(4H，m)，7.8-8.4(7H，m).精確質(zhì)量計算 C19H11ClN2O4S2429.9849.實測429.9825.
(R＝-COCH2CH2CO2Et)-方法A;產(chǎn)率72%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp 132-140℃;質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，448(＜1)，405(＜1)，360(＜1)，305(1.3)，303(3.7)，279(2.4)，277(6.4)，195(8.9)，193(32.9)，129(100)，111(12.6)，101(74.3);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 1.15(3H，m)，2.5(2H，m)，2.55-3.2(2H，一組復(fù)合多重峰)，4.05(2H，m)，6.90-7.45(3H，一組復(fù)合多重峰)，7.70(1H，m)，7.85-8.45(4H，一組復(fù)合多重峰).分析計算 C20H17ClN2O6(448.87)C，53.51;H，3.82;N，6.24.實測C，53.49;H，3.70;N，6.23.
碳酸酯(R＝-COOCH3)-方法A;產(chǎn)率29%(用2-丙醇/氯仿重結(jié)晶以后)mp 180℃軟化，熔化 200℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，380，378(8.5，23.8)，337(7.2)，335(21.2)，293(17.3)，291(39.8)，250(28.3)，248(100)，195(24.9)，193(86.2)，111(88.6);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 3.90，3.95(3H，2s)，7.3-7.5(3H，m)，7.95-8.05(2H，m)，8.15-8.25(3H，m).分析計算 C16H11ClN2O5S(378.22)C，50.73;H，2.93;N，7.39.實測C，50.84;H，2.93;N，7.34.
(R＝-COOCH2CH3)-方法A;產(chǎn)率24%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp170-175℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，392(＜1.0)，320(1.2)，305(3.9)，277(22.5)，259(2.6)，248(17.0)，193(100)，185(7.2)，165(4.0)，111(18.8);1H-NMR(CDCl3)δ 1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.41(1H，br s)，7.25(2H，m)，7.48，7.66(1H，2d，J＝2.1和2.2Hz)7.75(1H，m)，8.25(2H，m)，8.57(1H，br s).分析計算 C17H13ClN2O5S(392.79)C，51.98;H，3.34;N，7.13.實測C，51.90;H，3.26;N，6.93.
(R＝-COOCH(CH3)2)-方法A;產(chǎn)率37%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp185-186℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，322，320(1.8，6.5)，303(1.6)，279(15.2)，277(41.3)，250(2.2)，248(8.5)，193(100)，167(1.7)，165(2.6)，139(1.3)，137(4.3)，111(12.4)，102(8.0);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 1.34，1.37(6H，2s)，5.00(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，7.35(1H，t，J＝4.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.7Hz)，7.55(1H，m)，7.96，8.05(2H，2 br s)，8.17(2H，m)，8.25(1H，m).
分析計算 C18H15ClN2O5S(406.69)C，53.14;H，3.72;N，6.89.實測C，52.93;H，3.65;N，6.82.
(R＝-COO(CH2)5CH3)-方法A;產(chǎn)率39%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp110-144℃;
質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，448(0.3)，405(＜1)，322(1.7)，320(4.5)，279(15.9)，277(39.9)，195(29.8)，193(100)，111(14.8);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 0.85(3H，br t，J＝6.6Hz)，1.3(6H，m)，1.6(2H，m)，4.35(2H，t，J＝6.2Hz)，7.35(1H，t，J＝4.3)，7.4-7.55(2H，m)，7.95-8.05(2H，m)，8.15-8.25(3H，m).分析計算 C21H21ClN2O5S(448.91)C，56.18;H，4.72;N，6.24.實測C，56.11;H，4.60;N，6.16.
(R＝-COO(CH2)8CH3)-方法A;產(chǎn)率21%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp118-120℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，490(0.6)，368(0.5)，322(4.9)，320(2.2)，279(32.6)，277(79.3)，250(4.9)，248(16.1)，195(28.5)，193(100);1H-NMR(CDCl3)δ 0.89(3H，m)，1.2-1.5(12H，m)，1.76(2H，m)，4.34(2H，t，J＝6.6Hz)，5.33(1H，br s)，7.24(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.1Hz)，7.74(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.2，4.0Hz)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H，br s).分析計算C24H22ClN2O5S(490.99)C，58.71;H，5.54;N，5.71.實測C，58.87;H，5.48;N，5.64.
(R＝-COOPh)-方法A;產(chǎn)率8%(用2-丙醇重結(jié)晶后);mp 212-214℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，442，440(1.7，5.7)，399(4.4)，397(9.7)，355(＜1)，354(＜1)，353(2.9)，352(1.7)，338(＜1)，336(2.5)，250(13.4)，248(44.3)，234(9.7)，232(24.0)，195(8.1)，193(27.7)，111(100);1H-NMR(CDCl3)δ 5.90(1H，br s)，7.1-7.4(7H，m)，7.74(2H，m)，8.22(2H，m)，8.39(1H，br s).分析計算 C21H13ClN2O5S(440.84)C，57.21;H，2.97;N，6.36.實測C，56.99;H，2.98;N，6.38.
縮醛-酯(R＝-CH(CH3)OCOCH3)-方法A，只是反應(yīng)混合物中還包括1摩爾當(dāng)量的硝酸銀，并且將反應(yīng)混合物回流24小時;產(chǎn)率9%(閃式層析兩次，第一次1∶99甲醇/氯仿，第二次0.5∶99.5甲醇/氯仿，并且用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶);mp 175-180℃;質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，408，406(＜1，＜1)，364(2.9)，362(1.2)，322(12.1)，320(40.2)，279(25.8)，277(62.6)，195(43.3)，193(100);1H-NMR(CDCl3)δ 1.70(3H，d，J＝5.4Hz)，1.94(3H，s)，5.16(1H，br，s)，6.31(1H，q，J＝5.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝3.9，5.2Hz)，7.27(1H，d，J＝2.2Hz)，7.52(1H，dd，1.2，3.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.1，5.1Hz)，7.98(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，br s).分析計算 C18H15ClN2O5S(406.83)C，53.14;H，3.72;N，6.89。實測C，53.40;H，3.61;N，6.85.
縮醛-碳酸酯(R＝-CH(CH3)OCOOCH2CH3)-方法B;產(chǎn)率32%(閃式層析(25∶75-乙酸乙酯/己烷)并用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 159-162℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，438，436(＜1.0，1.0)，393(＜1.0)，322(1.9)，320(5.3)，307(2.0)，305(6.3)，279(9.9)，277(26.9)，195(42.5)，193(100);1H-NMR(CDCl3)δ 1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73(3H，d，J＝5.3Hz)，4.10(2H，q，J＝5.3Hz)，5.19(1H，br s)，7.26(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝1.1，3.7Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.1，5.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝8.7Hz)，8.47(1H，br s).分析計算 C19H17ClN2O6S(436.86)C，52.23;H，3.92;N，6.41.實測C，52.57;H，4.44;N，6.03.
(R＝-CH(CH3)OCOOC(CH3)3)-方法B;產(chǎn)率25%(閃式層析(25∶75-乙酸乙酯/己烷)并用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp184-187℃;質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，347(0.8)，322(4.1)，320(2.0)，279(16.2)，277(53.8)，196(11.3)，195(34.5)，194(13.3)，193(100);1H-NMR(CDCl3)δ 1.33(9H，s)，1.71(2H，d，J＝5.4Hz)，5.21(1H，br s)，6.14(1H，q，J＝5.2Hz)，7.26(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝1.2，3.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，8.00(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝8.7Hz)，8.49(1H，br s).分析計算 C21H21ClN2O6S(464.91)C，54.25;H，4.55;N，6.03.實測54.38;H，4.58;N，6.09.
(R＝-CH(CH3)OCOOCH2Ph)-方法B;產(chǎn)率11%(閃式層析(25∶75-乙酸乙酯/己烷)并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶以后);mp 140-145℃，軟化點130℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，498(＜1.0)，455(＜1.0)，410(＜1.0)，195(10.3)，193(32.2)，111(62.9)，91(100);1H-NMR(CDCl3)δ 1.72(3H，d，J＝5Hz)，5.00(1H，d，J＝11Hz)，5.04(1H，d，J＝11Hz)，5.28(1H，br s)，6.20(1H，q，J＝5Hz)，7.1-7.3(7H，m)，7.44(1H，m)，7.61(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2Hz)，8.20(1H，d，J＝9Hz)，8.40(1H，br s).分析計算 C24H19ClN2O6S(498.92)C，57.77;H，3.84;N，5.62.實測C，57.78;H，3.80;N，5.59.
醚類(R＝-CH3)-方法A，用四氟硼酸三甲基
鹽;產(chǎn)率27%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 186-188℃;質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，335(2.0)，334(4.7)，291(29.7)，277(18.0)，260(21.7)，248(12.6)，193(100)，185(14.5)，157(8.7)，111(52.5);1H-NMR(CDCl3)δ 3.88(3H，s)，5.25(1H，br s)，7.27(3H，m)，7.69(1H，d，J＝5.7Hz)，7.88(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝8.7Hz)，8.49(1H，br s).分析計算C15H11ClN2O3S(334.76)C，53.81;H，3.31;N，8.37.實測C，54.15;H，3.48;N，8.10.
(R＝CH2CH3)-方法A用四氟硼酸三乙基
鹽;產(chǎn)率22%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 202-205℃;質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，350，348(1.5，4.6)，320(＜1)，307(7.3)，305(19.6)，250(2.2)，248(7.4)，195(27.0)，193(100)，187(1.2)，185(4.7)，167(1.3)，165(3.2)，139(2.8)，137(8.1)，111(24.0);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，7.30(1H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.3，8.7)，7.50(1H，m)，7.65(1H，s)，7.90(1H，d，J＝2.3Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，8.05(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.7Hz).分析計算 C16H13ClN2O3S(348.67)C，55.09;H，3.76;N，8.03.實測54.87;H，3.62;N，7.79.
磺酸酯(R＝-SO2CH3)-方法A;產(chǎn)率4%(用硅膠過濾兩次(5∶95-甲醇/氯仿)并用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp180-182℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，400，398(2.8，5.6)，357(6.8)，355(2.6)，261(15.3)，259(45.3)，250(31.0)，248(100)，141(15.4)，139(42.9)，113(6.1)，111(37.7);1H-NMR(CDCl3)delta 3.02(3H，s)，5.23(1H，br s)，7.23(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.76(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.1Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，br s).分析計算 C15H11ClN2O5S2(398.83)C，45.17;H，2.78;N，7.03.實測C，45.30;H，2.60;N，6.78.
(R＝-SO2(4-Me-Ph)-方法A;產(chǎn)率6%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 200-202℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，474(＜1)，433(1.6)，431(4.0)，404(1.6)，402(3.3)，250(32.0)，248(100)，195(4.4)，193(15.8)，155(27.7)，111(47.8)，91(42.2);1H-NMR(d6-Me2SO)δ 2.40(3H，s)，7.05(1H，t，J＝4.5Hz)，7.35-7.50(4H，m)，7.65(3H，m)，7.90(3H，m)，8.12(1H，d，J＝8.7Hz).分析計算 C21H15ClN2O5S2(474.78)C，53.10;H，3.18;N，5.89.實測C，53.09;H，3.22;N，5.66.
磷酸酯(R＝-PO(OCH2CH3)2)-方法A;產(chǎn)率14%(用硅膠過濾(5∶95-甲醇/氯仿)并用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶以后)mp180-183℃;質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，458，456(1.2，3.8)，415(7.4)，413(17.4)，261(31.7)，259(100)，250(3.1)，248(9.2)，196(17.1)，195(12.5)，193(44.6);1H-NMR(CDCl3)δ 1.33(6H，dt，J＝1.2，7.1Hz)，4.14(4H，m)，5.23(1H，br s)，7.32(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.2，3.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.46(1H，br s).分析計算 C18H18ClN2O6PS(456.83)C，47.32;H，3.97;N，6.13.實測C，47.25;H，3.83;N，6.08.
實例2由適當(dāng)?shù)脑噭╅_始，利用所述方法，制得下列化合物
酯類(R＝-COCH3)-方法A;產(chǎn)率16%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 190-203℃;質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，382，380(1.6，7.7)，340(36.8)，338(98.1)，297(16.5)，295(43.4)，279(＜1)，277(2.1)，268(3.4)，266(8.3)，256(1.4)，254(5.2)，213(38.6)，211(100)，111(26.7);1H-NMR(d6-Me2SO)δ1.9，2.4(3H，2s)，7.09-7.40(2H，一組多重峰)，7.55-7.80(1H，set of m)，7.95-8.50(4H，一組多重峰).分析計算 C16H10ClFN2O4S(380.66)C，50.47;H，2.65;N，7.36.實測C，50.13;H，2.52;N，7.19.
(R＝-COCH2CH3)-方法A;產(chǎn)率10%(用硅膠過濾(5∶95-甲醇/氯仿)并用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp182-188℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，396，394(＜1，1.3)，340(7.2)，338(16.2)，297(12.1)，295(32.5)，268(2.7)，266(7.1)，213(26.1)，211(100)，111(40.8)，57(94.2);1H-NMR(d6-Me2SO)δ1.18(3Ha，b，m)2.22(2Ha，q，J＝7.5Hz)，2.71(2Hb，q，J＝7.5Hz)，7.09-7.70(2Ha，b，m)，7.95-8.48(5Ha，b，m).分析計算 C17H12ClFN2O4S(394.80)C，51.71;H，3.06;N，7.10.實測51.67;H，3.01;N，6.97.
(R＝-COCH(CH3)2)-方法A;產(chǎn)率11%(用硅膠過濾并用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp204-206℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，410，408(1.1，4.1)，340(11.5)，338(27.2)，297(13.2)，295(33.6)，268(5.6)，266(15.0)，213(25.8)，211(100)，111(36.4);1H-NMR(d6-Me2SO)δ1.34(6H，d，J＝7.0Hz)，3.25(1H，heptet，J＝7.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝4.0，5.1Hz)，7.48(1H，d，J＝9.6Hz)，8.00(1H，br s)，8.03(1H，br s)，8.13(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz).分析計算C18H14ClFN2O4S(408.83)C，52.88;H，3.45;N，6.85.實測C，52.48;H，3.32;N，6.86.
(R＝-COCH2Ph)-方法A;產(chǎn)率22%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 189-199℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，(未觀察到)，340(18.9)，338(42.1)，297(20.7)，295(54.4)，268(5.8)，266(19.6)，213(17.9)，211(53.7)，91(100);1H-NMR(d6-Me2SO)δ3.98(2Ha，s)，4.02(2Hb，s)，5.35(1H，br s)，6.99-7.45(7H，m)，7.68，8.00(2H，2m)，8.42(1H，dd，J＝5.1，6.9Hz)，8.50(1H，br s).分析計算 C22H14ClFN2O4S(456.86)C，57.83;H，3.09;N，6.13.實測C，57.53;H，2.98;N，6.15.
(R＝-COCH2CH2COOEt)-方法A;產(chǎn)率26%(2-丙醇重結(jié)晶以后);mp153-155℃;質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，(未觀察到)，321(3.1)，295(3.1)，266(4.5)，213(8.8)，211(23.4)，155(5.2)，129(100)，111(12.4)，101(75.0)，91(2.7);1H-NMR(d6-Me2SO)δ1.12(3H，2t，J＝7.1Hz)，2.5-3.5(4H，一組復(fù)合多重峰)，4.05(2H，2q，J＝7.3Hz)，7.15-7.40(2H，一組復(fù)合多重峰)，7.70(1H，m)，7.95-8.43(4H，一組復(fù)合多重峰).分析計算 C20H16ClFN2O6S(466.70)C，51.45;H，3.45;N，6.00.實測C，51.28;H，3.26;N，5.99.
碳酸酯(R＝-COOCH3)-方法A;產(chǎn)率25%(用2-丙醇重結(jié)晶以后;mp 203-205℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，398，396(7.5，24.5)，355(4.5)，353(10.6)，311(23.8)，309(49.1)，280(26.3)，278(27.9)，268(30.5)，266(100)，252(3.5)，250(6.9)，240(3.4)，238(7.2)，213(25.2)，211(56.9)，203(29.4)，197(5.6)，182(6.8)，169(6.1)，157(4.5)，155(12.4)，142(2.1)，111(45.4)，97(5.3)，83(5.5);1H-NMR(d6-Me2SO)δ3.89，3.95(3H，2s)，7.38(2H，m)，8.00(3H，m)，8.19(1H，m)，8.29(1H，t，J＝6.7Hz).分析計算 C16H10ClFN2O5S(396.71)C，48.43;H，2.54;N，7.06.實測C，48.41;H，2.47;N，6.95.
(R＝-COOCH2CH3)-方法A;產(chǎn)率57%(用2-丙醇重結(jié)晶以后)mp164-166℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，410(1.4)，325(1.8)，323(5.8)，297(8.0)，295(20.5)，268(6.1)，266(13.7)，213(37.6)，211(100)，203(7.9)，155(7.5)，111(21.0);1H-NMR(d6-Me2SO)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35(2H，m)，8.0(3H，m)，8.20-8.35(2H，m).分析計算 C17H12ClFN2O5S(410.67)C，49.70;H，2.94;N，6.82.實測C，49.76;H，2.85;N，6.77.
(R＝-COO(CH2)5CH3)-方法A;產(chǎn)率85%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 128-135℃;質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，468，466(0.3，0.7)，425(0.3)，424(0.3)，423(1.1)，340(7.0)，338(14.1)，297(28.5)，295(74.5)，213(34.3)，211(100);1H-NMR(CDCl3)δ0.85-0.92(3H，m)，1.22-1.48(6H，m)，1.72(2H，五重峰 J＝9Hz)，4.31(2Ha，b，t)，5.40(1Ha，b，br s)，7.21(1Ha，b，m)，7.30(1Ha，d，J＝9Hz)，7.47(1Hb，d，J＝9Hz)，7.77(2Ha，1Hb，m)，8.19(1Hb，m)，8.42(1Ha，d，J＝8Hz)，8.46(1Hb，d，J＝8Hz)，8.49(1Ha，br s)，8.52(1Hb，br s).分析計算C21H20ClFN2O5S(466.91)C，54.02;H，4.32;N，6.00.實測C，53.93;H，4.26;N，6.02.
磺酸酯(R＝-SO2CH3)-方法A;產(chǎn)率9%(用硅膠過濾并用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶以后);mp180-185℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，418，416(3.4，7.2)，375(8.4)，373(21.8)，296(6.8)，294(6.8)，294(16.0)，279(7.0)，277(18.5)，268(42.7)，266(100)，111(65.4).分析計算 C15H10ClFN2O5S2(416.85)C，43.22;H，2.42;N，6.72.實測C，43.37;H，2.30;N，6.72.
實例3用所述方法、由所需試劑開始制得下述化合物
酯類(R＝-COCH3)-方法A;產(chǎn)率56%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 195-197℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，354(＜1)，312(32.5)，269(38.6)，251(4.8)，221(12.2)，194(1.6)，178(100)，121(11.1)，91(23.9)，65(5.9);1H-NMR(d6-Me2SO)δ2.31(3H，s)，4.51(2H，s)，7.02(1H，dt，J＝2.6，8.9Hz)，7.33(6H，s)，7.63(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.95(2H，m).分析計算 C19H15FN2O4(354.19)C，64.40;H，4.27;N，7.91.實測C，64.30;H，4.21;N，7.89.
(R＝-COCH2CH3)-方法A;產(chǎn)率23%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 196-198℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，368(2)，325(5)，312(25)，269(70)，251(7)，240(4)，221(5)，178(100)，150(8)，121(10)，91(37)，65(12)，57(83);1H-NMR(d6-Me2SO)δ1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，2.61(2H，q，J＝7.4Hz)，4.53(2H，s)，7.02(1H，dt，J＝2.6，9.2Hz)，7.32(6H，m)，7.61(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.95(2H，m).分析計算 C20H17FN2O4(368.20)C，65.21;H，4.65;N，7.61.實測C，64.98;H，4.44;N，7.54.
(R＝-COCH(CH3)2)-方法A;產(chǎn)率28%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 182-184℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，382(3.5)，339(＜1)，312(18.6)，269(18.1)，178(46.2)，177(17.4)，91(31.8)，71(100);1H-NMR(d6-Me2SO)δ1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，2.64(1H，dq，J＝7.0Hz)，4.65(2H，s)，5.36(1H，br s)，6.83(1H，dt，J＝2.5，8.7Hz)，7.18-7.33(5H，m)，7.50(1H，dd，J＝5.6，8.6Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.5，10.3Hz)，8.59(1H，br s).分析計算 C21H19FN2O4(382.38)C，65.96;H，5.01;N，7.33.實測C，65.76;H，4.94;N，7.33.
(R＝-COPh)-方法A;產(chǎn)率68%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp188-190℃;質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，416(2.7)，373(3.0)，242(6.1)，177(6.4)，121(5.2)，105(100)，77(17.8);1H-NMR(CDCl3)δ4.71(2H，d)，5.41(1H，br s)，6.71(1H，dt，J＝2.5，8.7Hz)，7.26(5H，m)，7.42(1H，dd，J＝5.6，8.6)，7.52(2H，m)，7.66(1H，m)，8.03(2H，d)，8.10(1H，dd，J＝2.5，10.3Hz)，8.63(1H，br s).分析計算 C24H17FN2O4·H2O(434.41)C，66.35;H，4.40;N，6.44.實測C，66.14;H，3.92;N，6.41.
(R＝-COCH2Ph)-方法A;產(chǎn)率27%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 201-202℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，430(0.9)，387(0.6)，312(87.5)，269(100)，178(64.7)，91(65.6);1H-NMR(d6-Me2SO)δ3.99(2H，s)，4.48(2H，s)，6.85(2H，dt，J＝2.6，8.9Hz)，7.28(10H，m)，7.91(1H，dd，J＝2.5，10.7Hz)，7.97(1H，br s)，8.07(1H，br s).分析計算 C25H19FN2O4(430.25)C，69.76;H，4.45;N，6.51.實測C，69.35;H，4.38;N，6.62.
(R＝-COCH2CH2COOEt)-方法A;產(chǎn)率46%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp159-161℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，(未觀察到)，395(0.4)，352(0.8)，331(0.3)，289(0.6)，269(6.4)，252(9.4)，234(1.9)，222(6.8)，212(1.5)，196(1.1)，178(24.8)，177(10.6)，168(1.5)，130(7.7)，129(100)，121(5.3)，101(65.8)，91(10.0);1H-NMR(d6-Me2SO)δ1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，2.61(2H，t，J＝6.0Hz)，2.88(2H，t，J＝6.0Hz)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(2H，s)，6.98(1H，dt，J＝2.6，8.9Hz)，7.32(5H，m)，7.67(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.93(1H，dd，J＝2.5，10.7Hz)，7.98(1H，br s)，8.08(1H，br s)。分析計算 C23H21FN2O6(440.23)C，62.72;H，4.81;N，6.36.實測C，62.75;H，4.79;N，6.29.
碳酸酯(R＝-COOCH3)-方法A;產(chǎn)率45%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 178-180℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，370(16.7)，327(3.7)，294(24.0)，251(100)，235(11.7)，222(32.9)，205(0.4)，204(3.8)，192(29.8)，178(42.5)，164(2.2)，149(5.8);1H-NMR(d6-Me2SO)δ3.86(3H，s)，4.58(2H，s)，7.08(1H，dt，J＝2.6，9.1Hz)，7.32(5H，s)，7.55(1H，dd，J＝5.9，8.7Hz)，7.95(1H，dd，J＝2.5，10.6Hz)，7.99(1H，br s)，8.07(1H，br s).分析計算 C19H15FN2O5(370.19)C，61.62;H，4.08;N，7.56.實測C，61.64;H，4.07;N，7.55.
(R＝-COOCH2CH3)-方法A;產(chǎn)率52%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 189-190℃;
質(zhì)譜 m/e(相對強度)M+，384(8.8)，340(3.4)，312(33.2)，297(57.0)，269(71.1)，251(47.1)，240(14.9)，221(33.6)，212(7.1)，206(10.1)，178(100)，150(10.6)，121(14.3)，91(51.5);1H-NMR(d6-Me2SO)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.58(2H，s)，7.08(1H，dt，J＝2.5，8.9Hz)，7.32(5H，m)，7.53(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.6，10.7Hz)，7.99(1H，br s)，8.07(1H，br s).分析計算 C20H17FN2O5(384.19)C，62.52;H，4.42;N，7.29.實測C，62.59;H，4.41;N，6.98.
(R＝-COO(CH2)5CH3)-方法A;產(chǎn)率31%(用2-丙醇重結(jié)晶以后);mp 144-145℃;
質(zhì)譜m/e(相對強度)M+，440(＜1)，397(0.6)，378(＜1)，353(＜1)，312(18.1)，294(1.9)，269(69.7)，251(16.7)，240(4.3)，221(16.4)，212(2.1)，194(2.0)，178(100)，164(0.9)，149(5.7)，121(9.2)，103(1.1)，91(29.2);1H-NMR(d6-Me2SO)δ0.85(3H，br t，J＝6.6Hz)，1.24(6H，m)，1.58(2H，m)，4.21(2H，t，J＝6.4Hz)，4.59(2H，s)，7.06(1H，dt，J＝2.5，9.0Hz)，7.31(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝2.5，10.6Hz)，8.00(1H，br s)，8.07(1H，br s).分析計算 C24H25FN2O5(440.24)C，65.44;H，5.72;N，6.36.實測C，65.31;H，5.62;N，6.38.
權(quán)利要求
1.制備下式所示化合物的方法
式中X和Y各選自氫、氟和氯；R1選自2-噻吩基和芐基；R選自2至10個碳原子的鏈烷酰基，5至7個碳原子的環(huán)烷基羰基，7至10個碳原子的苯基鏈烷?；?，氯代苯甲?；?，甲氧苯甲?；?，噻吩甲酰基，末位烷氧羰基取代的鏈烷?；?所述烷氧基具有1至3個碳原子，所述鏈烷?；哂?至5個碳原子)；2至10個碳原子的烷氧羰基；苯氧羰基；1-(酰氧基)烷基(所述?；哂?至4個碳原子，所述烷基具有1至4個碳原子)；1至3個碳原子的烷磺?；?；甲苯磺酰基和二烷氧基氧合磷基(所述烷基各具有1至3個碳原子)，該方法包括在約25℃、在含等摩爾量叔胺的反應(yīng)惰性溶劑中、使下式所示化合物與等摩爾量的式R-Cl所示化合物反應(yīng)，
直至反應(yīng)基本完全。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的溶劑是氯仿，叔胺是三乙胺。
3.制備下式所示化合物的方法，
式中X和Y各選自氫、氟和氯;R1選自2-噻吩基和芐基;R是1-(烷氧羰氧基)烷基(所述烷氧基具有2至5個碳原子，所述烷基具有1至4個碳原子)，該方法包括在25-75℃、在含約5倍摩爾過量的碘化鈉和約2倍摩爾過量堿金屬碳酸鹽的與水不混溶的反應(yīng)惰性溶劑中、使下式所示化合物與3-4倍摩爾過量的式R-Cl化合物反應(yīng)，
直至反應(yīng)基本完全。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中反應(yīng)惰性溶劑是丙酮，堿金屬碳酸鹽是碳酸鉀。
全文摘要
下式的烯醇醚和酯類可用作已知抗炎和止痛藥物3-酰基-2-氧代吲哚-1-羧酰胺的前藥形式，式中X和Y各為氫、氟或氯；R
文檔編號C07F9/09GK1041938SQ8910794
公開日1990年5月9日 申請日期1989年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月18日
發(fā)明者托馬斯·查爾斯·克勞福德, 勞倫斯·艾倫·賴特 申請人:美國輝瑞有限公司