專利名稱：一種萘衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有優(yōu)異降血脂活性的萘衍生物及其中間體的一種新穎方法。
眾所周知1-(3-和/或4-低級烷氧苯基)-2，3-雙(低級烷氧羰基)-4-羥基萘衍生物及其鹽是有用的降血脂劑。同時已知所述的萘衍生物可以通過2-(α-羥基-3-和/或4-低級烷氧芐基)苯甲醛的二低級烷基縮醛和乙炔二羧酸低級烷酯反應(yīng)制備[參見日本專利申請?zhí)?未審查)No.267541/1986]。
本發(fā)明的目的是提供一種用于工業(yè)規(guī)模的萘衍生物生產(chǎn)的新穎的和經(jīng)濟的方法。
根據(jù)本發(fā)明，所述的萘衍生物具有如下結(jié)構(gòu)式
式中R1和R2的每一個為低級烷基;R3和R4的一個為氫原子或低級烷氧基而另一個為低級烷氧基;以及環(huán)A為取代的或非取代的苯環(huán)，可以通過將如下結(jié)構(gòu)式的α-保護的羥基醛化合物
式中OR5為保護的羥基，以及R3、R4和環(huán)A為如同上述所規(guī)定的，或為它的二低級烷基縮醛和如下結(jié)構(gòu)式的乙炔二羧酸酯反應(yīng)制備
式中R1和R2如同上述所規(guī)定的。
該反應(yīng)較佳地在一種酸存在下完成。酸的例子包括諸如低級鏈烷酸(如甲酸、乙酸)、三鹵代低級鏈烷酸(如三氟乙酸)、苯磺酸、低級烷基苯磺酸(如對一甲苯磺酸)、低級烷基磺酸(如甲烷磺酸、乙烷磺酸)、無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、鹵化錫(如氯化錫)、鹵化鋁(如三氯化鋁)、鹵化鈦(如四氯化鈦)、鹵化鋅(如氯化鋅)、鹵化鐵(如氯化鐵)、鹵化硼合乙醚(如三氯化硼合乙醚)以及諸如此類的有機或無機酸。它們當中，有機酸用于本發(fā)明是較佳的。該保護的羥基基團包括任何可以被消去的哪些作為保護的氧陰離子的基團。這些保護的羥基的例子包括通過低級烷基、低級鏈烷酰基以及諸如此類保護的羥基。該反應(yīng)既可在溶劑中也可不用溶劑進行。溶劑的例子包括醚類溶劑(如四氫呋喃、乙醚、二噁烷)、鹵代的烴類(如二氯甲烷、氯仿)以及芳香溶劑(如苯、甲苯、二甲苯)。該反應(yīng)可以在室溫或加熱下進行，較佳地于50℃和100℃的溫度下進行。
根據(jù)本發(fā)明的方法，揭示在日本專利公開號(未審查)No.267541/1986的各種萘衍生物可以以高的產(chǎn)率制備得到。這類萘衍生物的代表性的例子包括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的那些環(huán)A為未取代的苯環(huán)，用低級鏈烯二氧基取代的苯環(huán)或具有1至3個選自包括低級烷氧基、低級烷基、苯基低級烷氧基、羥基和鹵原子取代基的苯環(huán)的組。
這類萘衍生物包括環(huán)A為如下結(jié)構(gòu)式苯環(huán)(Ⅰ)的哪些副屬
式中Ra為氫原子、低級烷基或低級烷氧基，Rb為低級烷基，Rc為低級烷基、苯基低級烷基或氫原子，Rd、Re和Rf的每一個為低級烷基以及Xa和Xb的每一個為鹵原子，以及結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中R3和R4的每一個為低級烷氧基而環(huán)A為如下結(jié)構(gòu)式的苯環(huán)
式中Rd、Re和Rf如同上述所規(guī)定的。
由此得到的化合物(Ⅰ)，如果需要，可以將其用傳統(tǒng)的方法轉(zhuǎn)變成一種堿金屬鹽、堿土金屬鹽或季銨鹽。
在此已說明，在將2-芐基-苯甲醛的二低級烷基縮醛或它的二低級烷基縮醛和乙炔二羧酸酯所進行的反應(yīng)中，所述的位于苯甲醛的芐基環(huán)的α-部分必須總是具有游離的羥基。作為例子，H.P.Paulmann等報導的在2-[α-羥基-3，4-二甲氧基芐基]-4，5-亞甲基二氧苯甲醛二甲基縮醛和乙炔二羧酸二甲酯之間的反應(yīng)步驟為包括①所述的苯甲醛二甲基縮醛的羥基及其縮醛基之間進行分子內(nèi)環(huán)構(gòu)，接著通過②從其消去一個甲醇分子，得到異苯并呋喃中間體，它接著經(jīng)受③與乙炔二羧酸二甲酯的狄爾斯-阿德耳(Diels-Alder)反應(yīng)[J.Chem.Soc.，Chem.Comm.354-355(1980)]。
然而，本發(fā)明的方法與H.P.Paulmann等的方法相反，通過采用位于苯甲醛的芐基的α-部分具有保護的羥基的起始化合物(Ⅱ)。這表明本發(fā)明的方法完全不同于日本專利公開號(未審查)26754/1986的它的反應(yīng)機制。另外，與已知的方法對比，本發(fā)明的方法具有更多的優(yōu)點可以以高的收率而沒有不適宜的副產(chǎn)物以制備化合物(1)，和起始化合物(Ⅱ)或它的二低級烷基縮醛基本上沒有由于游離的羥基的存在，使得在反應(yīng)和/或其貯存期間伴隨的聚合反應(yīng)。
進一步地，式中OR5為低級鏈酰氧基團的起始化合物(Ⅱ)可以容易地從通常的溶劑(如異丙醚)中通過簡單的重結(jié)晶得到結(jié)晶體并可有效地用作與乙炔二羧酸酯化合物(Ⅲ)反應(yīng)，與此相反，通常得到的非保護的α-羥基芐基苯甲醛化合物是一種油，并需要附加的純化。
附隨地，該醛化合物(Ⅱ)或它的二低級烷基縮醛用作本發(fā)明的起始化合物，可以容易地通過相應(yīng)的α-羥基芐基-苯甲醛化合物或它的二低級烷基縮醛與低級烷基鹵化物、低級鏈烷酸的反應(yīng)衍生物(如活性酯類低級鏈烷酸的鹵化物或酸酐和諸如此類，在酸接受體的存在下，按照傳統(tǒng)的方法反應(yīng)得到。
整個說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語“低級烷基”、“烷氧基”、“低級鏈烷?；币约啊暗图墎喭榛趸睘?至6個碳原子的烷基和1至6個碳原子的烷氧基、2至7個碳原子的鏈烷酰基和1至4個碳原子的亞烷基二氧基，尤其是1至4個碳原子的烷基和1至4個碳原子的烷氧基，2至5個碳原子的鏈烷?；?至2個碳原子的亞烷基二氧基。
實施例1(1)將5.0克2-(α-羥基-3，4-二甲氧基芐基)-3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基縮醛溶解在50毫升二氯甲烷中。將3.8毫升三乙胺、3.0毫升乙酸酐和100毫升4-二甲基氨基吡啶加至該溶液。以及將該混合物于室溫攪拌3天。將該反應(yīng)混合物洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑，得到5.2克2-(α-乙酰氧-3，4-二甲氧基芐基)-3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基縮醛。
核磁共振譜NMR(CDCl3，δ)2.17(s，3H)，3.11(s，3H)，3.47(s，3H)，3.74(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，5.53(s，1H)，6.55-6.95(m，3H)，7.00(s，1H)，7.38(s，1H)(2)將上述步驟(1)中得到的5.2克產(chǎn)物溶解在100毫升四氫呋喃和20毫升水的混合物中，在冰的冷卻下，在其中加入9毫升10%鹽酸，該混合物于同樣的溫度下攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中加入冷的水，該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。產(chǎn)生的殘留物通過硅膠柱色譜純化[溶劑∶甲苯∶乙酸乙酯(5∶1)]并從異丙醚中重結(jié)晶，得到4.27克2-(α-乙酰氧-3，4-二甲氧芐基)-3，4，5-三甲氧基苯甲醛，為無色結(jié)晶體。
熔點96-98℃
紅外譜石蠟IRν (cm-1)1740，1680Max(3-a)將上述步驟(2)中得到的780毫克產(chǎn)物溶解在20毫升苯中，在其中加入0.7毫升乙炔二羧酸二甲酯和5毫升三氟乙酸。該混合物于60℃攪拌4小時，并蒸發(fā)以除去溶劑。將甲醇加入至產(chǎn)生的殘留物中，并通過過濾收集結(jié)晶的沉淀，得到750毫克1-(3，4-二甲氧苯基)-2，3-雙(甲氧基羰基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基萘，為無色棱柱體。
收率77%熔點178-179℃。
(3-b)在步驟(1)中得到的產(chǎn)物與乙炔二羧基二甲酯以相同于步驟(3-a)中說明的方法反應(yīng)，得到1-(3，4-二甲氧苯基)-2，3-雙(甲氧基羰基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基萘。
由此得到的產(chǎn)物具有如步驟(3-a)的產(chǎn)物的相同的物理-化學性質(zhì)。
(4)在步驟(3-a)或(3-b)中得到的4.86克產(chǎn)物在100毫升四氫呋喃中的溶液，于室溫和攪拌下加入0.387克62.5%的氫化鈉在10毫升的四氫呋喃中的溶液，該混合物于相同的溫度下攪拌一小時并在低于30℃減壓下蒸發(fā)以除去溶劑。產(chǎn)生的殘留物用石油醚研磨，得到4.8克1-(3，4-二甲基苯基)-2，3-雙(甲氧基羰基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基萘的鈉鹽，為粉末。
石蠟IRν (cm-1)1710，1680，1600Max實施例2(1)將0.93克2-(α-羥基-3，4-二甲氧芐基)-3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基縮醛溶解在15毫升四氫呋喃中。在其中滴加入65毫克氫化鈉在10毫升二甲基甲酰胺的懸浮液，該混合物于室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物經(jīng)冰冷卻后，在其中加入0.17毫升甲基碘化物。該混合物于室溫攪拌16小時并蒸發(fā)以除去溶劑。產(chǎn)生的殘留物傾入碳酸氫鈉飽和水溶液和二乙醚的混合物中，并得到有機層。該水層進一步用二乙醚萃取，將萃取液和有機層合并、洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑，得到0.87克2-(α-甲氧基-3，4-二甲氧基芐基)-3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基縮醛。
核磁共振譜NMR(CDCl3，δ)2.91(s，3H)，3.40(s，6H)，3.77(s，3H)，3.84(s，6H)，3.89(s，6H)，5.43(s，1H)，5.90(s，1H)，6.65-7.05(m，3H)(2)將上述步驟(1)得到的0.87克產(chǎn)物溶解在30毫升四氫呋喃中，在其中加入20毫升0.001M鹽酸，并將該混合物于室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)以除去溶劑，并將產(chǎn)生的殘留物與乙酸乙酯和水的混合物振搖。得到的有機層洗滌、干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化[溶劑∶甲苯-乙酸乙酯(10∶1)]，將洗脫液蒸發(fā)以除去溶劑，得到680毫克2-(α-甲氧基-3，4-二甲氧芐基)-3，4，5-三甲氧基-苯甲醛。
核磁共振譜NMR(CDCl3，δ)3.39(s，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97(s，3H)，5.99(s，1H)，6.55-7.05(m，3H)，7.37(s，1H)，10.32(s，1H)(3)將上述步驟(2)中得到的220毫克產(chǎn)物溶解在10毫升苯中，在其中加入0.11毫升乙炔二羧酸二甲酯和0.002毫升三氟乙酸，將該混合物回流30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)以除去溶劑，在產(chǎn)生的殘留物中加入甲醇。通過過濾收集結(jié)晶的沉淀，得到160毫克1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-雙(甲氧基羰基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基萘，為無色棱柱體。
濾液通過硅膠柱色譜純化(溶劑∶乙酸乙酯∶甲苯)，洗脫液經(jīng)蒸發(fā)以除去溶劑，進一步地得到40克1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-雙(甲氧基羰基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基萘。收率70%由此得到的產(chǎn)物具有如在實施例1-(3-a)的產(chǎn)物的相同的物理-化學性質(zhì)。
實施例3和4(1)以實施例2-(1)和(2)所說明的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到以下表1所列的化合物
(2)在步驟(1)中得到的產(chǎn)物，以在實施例2-(3)說明的相同方法處理，得到以下表2所列的化合物
實施例5-21以在實施例1和2中的一個相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到以下表3和4所列的化合物
權(quán)利要求
1.一種制備如下結(jié)構(gòu)式的萘衍生物的方法
式中R1和R2的每一個為低級烷基；R3和R4的一個為氫原子或低級烷氧基而另一個為低級烷氧基；以及環(huán)A為取代的或非取代的苯環(huán)，或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其特征在于包括將如下結(jié)構(gòu)式的苯甲醛化合物
式中OR5為保護的羥基，以及R3、R4和環(huán)A如同上述所規(guī)定的，或者為它們的二低級烷基縮醛與如下結(jié)構(gòu)式的乙炔化合物反應(yīng)
式中R1和R2如同上述所規(guī)定的，以及如果需要，轉(zhuǎn)變該產(chǎn)物成其醫(yī)藥上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于環(huán)A為非取代的苯環(huán)，用低級鏈烯二氧基取代的苯環(huán)或用選自1至3個包括低級烷氧基、低級烷基、苯基低級烷氧基、羥基和鹵原子取代的苯環(huán)的組。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于環(huán)A為具有如下結(jié)構(gòu)的苯環(huán)
式中Ra為氫原子、低級烷基或低級烷氧基，Rb為低級烷基，Rc為低級烷基、苯基-低級烷基或氫原子，Rd、Re和Rf的每一個為低級烷基以及Xa和Xb的每一個為鹵原子。
4.如權(quán)利要求1至3任一項所述的方法，其特征在于OR5為低級烷氧基或低級鏈烷酰氧基團。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于R3和R4的每一個為低級烷氧基，以及環(huán)A為如下結(jié)構(gòu)式的取代的苯環(huán)
式中Rd、Re和Rf的每一個為低級烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的萘衍生物為1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-雙-(甲氧基羰基)-4-羥基-6，7，8-三甲氧基萘或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求1至6任一項所述的方法，其特征在于該反應(yīng)在有機或無機酸的存在下于室溫或在加熱下進行。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的酸為選自包括低級鏈烷酸、三鹵代低級鏈烷酸、苯磺酸(低級烷基苯)磺酸、低級烷基磺酸、無機酸、鹵化錫、鹵化鋁、鹵化鈦、鹵化鋅、鹵化鐵以及鹵化硼合乙醚的組。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)系在50℃和100℃之間的溫度進行。
10.一種如下結(jié)構(gòu)式的苯甲醛化合物
其特征在于R3和R4的一個為氫原子或低級烷氧基而另一個是低級烷氧基，OR5為保護的羥基，以及環(huán)A為取代的或非取代的苯環(huán)，或者是它的二低級烷基縮醛。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于環(huán)A為非取代的苯環(huán)、用低級鏈烯二氧基團取代的苯環(huán)或用1至3個選自低級烷氧基、低級烷基、苯基低級烷氧基、羥基和鹵原子取代的苯環(huán)的組。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于環(huán)A為如下結(jié)構(gòu)式的苯環(huán)
式中Ra為氫原子、低級烷基或低級烷氧基，Rb為低級烷基，Rc為低級烷基、苯基低級烷基或氫原子，Rd、Re和Rf的每一個為低級烷基以及Xa和Xb的每一個為鹵原子。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于R和R的每一個為低級烷氧基，OR5為低級烷氧基或低級鏈烷酰氧基團，以及環(huán)A為如下結(jié)構(gòu)式的取代的苯環(huán)
式中Rd、Re和Rf為低級烷基。
全文摘要
一種制備如下結(jié)構(gòu)式的萘衍生物的新穎方法
文檔編號C07D317/54GK1044456SQ8910966
公開日1990年8月8日 申請日期1989年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1989年1月27日
發(fā)明者巖崎為雄, 大水博, 大菊鋼 申請人:田邊制藥株式會社