專利名稱：拆分順式3-氨基-4[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮的方法
一種重要的臨床試驗(yàn)選擇物(6R，7S)7-(R)-苯基甘氨酰氨基-3-氯-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(loracarbef)可通過各種方法合成。最值得推薦的一種可能實(shí)施loracarbef全合成的方法，參見Evans和Sjogren的美國專利第4，665，171號(hào)。Evans和Sjogren的方法提供一種手性2+2(乙烯酮加亞胺)環(huán)加成法，因此形成各種各樣的手性順式β-內(nèi)酰胺。但是，Evans和Sjogren為用席夫堿按2+2環(huán)加成利用下式所示手性助劑提供了方法
式中X′是氯、溴、三氟乙酰氧基、或-OP(＝)X2，其中X是囟素。上述手性助劑是由L-苯基甘氨酸7步合成的。環(huán)加成結(jié)果提供下式化合物
式中Ar是苯基，C1-4烷基苯基，囟代苯基、C1-4烷氧基苯基，萘基，噻嗯基，呋喃基，苯并噻嗯基，或苯并呋喃基;R是苯基，C1-4烷基苯基，C1-4烷氧基苯基，或囟代苯基;Y是-CH＝CH-或-CH2-CH2-;R′是苯基，C1-4烷基苯基，C1-4烷氧基苯基，囟代苯基，呋喃基或萘基。
Evans和Sjogren方法的明顯缺點(diǎn)是所采用的起始原料L-苯基甘氨酸相當(dāng)昂貴，并且手性助劑是以線性型若干步驟合成的，此外，利用Li/NH3/t-C4H9OH排除和廢棄該手性助劑，以提供游離3-氨基-氮雜環(huán)丁酮。
作為一種非手性法，Hatanaka等人(見Tetrahedron Letters Vol.24，No.49，4837-4838頁，1983年)提供一種通過2+2環(huán)加成制備3-羥基(±)-1-碳酰頭孢菌素的方法，幾乎與Evans和Sjogren法一樣，只是不采用手性助劑作為乙烯酮源。Hatanaka法提供許多如Evans和Sjogren法合成的相同的中間體(非手性型鈉長(zhǎng)石)。非手性合成的優(yōu)點(diǎn)是合成步驟和起始原料均較經(jīng)濟(jì)。但是，為得到無α，α異構(gòu)體的所需β，β異構(gòu)體必須要有拆分步驟。
按本發(fā)明方法可將順式3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮拆分成它的對(duì)映體順式α，α和順式β，β組分，而不需要的順式α，α對(duì)映體可用含(-)-2，34，6-二-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)從溶液選擇結(jié)晶，由此提供含所需順式β，β對(duì)映體比例較高的母液。
本發(fā)明提供一種拆分由下式兩種對(duì)映體表示的順式α，α/β，β氮雜環(huán)丁酮的方法
該方法可得到無其他成份的純旋光異構(gòu)體，所述方法包括至少0.5摩爾當(dāng)量(-)-2，34，6-二-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)與式(Ⅰ)和式(Ⅱ)對(duì)映體的極性有機(jī)溶液混合，產(chǎn)生不溶性式(Ⅱ)的鹽，經(jīng)排除而提供式(Ⅰ)對(duì)映體比例較高的溶液。
因此，本發(fā)明提供一種方法利用市售得到的(-)-2，3∶4，6-二-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)(Hoffman-LaRoche Inc.，Nutley，NJ生產(chǎn))，以高產(chǎn)高純度選擇結(jié)晶出上述式Ⅱ化合物的鹽，然后可用機(jī)械方法將其去除，從而得到異構(gòu)體(Ⅰ)比例很高的溶液。根據(jù)這一方法，一部分式(Ⅰ)和(Ⅱ)的外消旋混合物溶解于濃度約1至2摩爾的極性有機(jī)溶劑中，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或乙腈。所得溶液與含0.5至1.0當(dāng)量DAG的相同溶劑的1-2摩爾溶液混合。異丙醇是最佳溶劑，另外可加入至多50%非極性稀釋劑(例如庚烷)，以促進(jìn)結(jié)晶，然后，最好使所得溶液接種晶體的式(Ⅱ)DAG鹽。但是，胺鹽的選擇結(jié)晶無需引入晶種，所得混合物可以結(jié)晶，接著收集得到的式(Ⅱ)DAG鹽。一般得到的式(Ⅱ)的鹽，產(chǎn)量和對(duì)映體純度均極高，因此，余留的母液大大提高了式(Ⅰ)化合物的難度。最后，可用常規(guī)方法從余留的溶液中回收已拆分的游離胺(Ⅰ)。
提供一種方法L(+)-酒石酸溶于水和異丙醇混合物的濃溶液可與式(Ⅰ)溶液混合，而以產(chǎn)量和對(duì)映體純度均極高地結(jié)晶出式(Ⅰ)的L(+)酒石酸鹽。這一方法可參見美國專利申請(qǐng)序列號(hào)07/386664。
用常規(guī)方法可將上述方法形成的式(Ⅱ)的非對(duì)映體鹽與拆分混合物分離，并從鹽中回收游離氨基氮雜環(huán)丁酮。例如，在水介質(zhì)中，使分離的鹽與堿反應(yīng)，形成可以用水不溶混溶劑從水相提取的游離胺，所述水不溶混溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷。該方法提供了高度分離的兩種對(duì)映體氮雜環(huán)丁酮，明顯過量的對(duì)映體產(chǎn)物。
此外，式(Ⅰ)的溶液可用于后續(xù)加工工序，因此，本發(fā)明可用于提供高對(duì)映體純度的β，β異構(gòu)體(I)1-碳(脫硫)cephems全合成所必須的步驟。
下述實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明任何方面的限制。
實(shí)施例1稱重DAG(2，3，4，6-二-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物)(0.5846gm，0.002摩爾)，放入20ml小瓶中，加入外消旋順式-3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧基羰甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮(0.50gm，0.002摩爾)的乙醇(2ml)溶液，另用2ml乙醇洗滌，升溫至40℃得到澄清的黃色溶液，冷卻，形成大量沉淀，放在冰箱中靜置過夜，真空過濾出晶體，用少量冰冷卻的乙醇洗滌，真空干燥，得0.1879gm、0.0003568摩爾，得率為17.84%(50%是預(yù)期的最大得率)。手性測(cè)定顯示0.2%β，β異構(gòu)體和99.8%α，α異構(gòu)體，對(duì)映體過量為(-)99.6%。
在確認(rèn)的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)中，將8.63gm(0.0342摩爾)外消旋順式氨基氮雜環(huán)丁二酮溶解于乙醇(20ml)中，滴加到DAG(10gm，0.034摩爾)的乙醇(40ml)溶液中，室溫下攪拌過夜，不致形成晶體，該混合物種入第一試驗(yàn)的晶體，并于0℃冷凍3小時(shí)固化。濾出晶體，用少量冰冷卻的乙醇洗滌、干燥，得到6.27gm，0.0119摩爾，得率為34.8%(50%為最大值)。手性測(cè)定0.7%β，β，99.3%α，α;對(duì)映體過量為(-)98.6%。
實(shí)施例2將38.58g(0.132摩爾)DAG試樣溶解于150ml異丙醇中，升溫至約40℃，加入0.2摩爾順式3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮的200ml異丙醇溶液，所得溶液接種順式-α，α-3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮的DAG鹽的真實(shí)晶體，然后加熱至45℃，另加50ml異丙醇，該溶液可在2個(gè)小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻至30℃，于室溫下靜置過夜，然后在冰中冷卻1小時(shí)至10℃，過濾，所得固體依次用100ml冷異丙醇、100ml異丙醇/己烷(1∶1)和100ml己烷洗滌，得到45.69g白色細(xì)晶固體(得率86.8%，手性測(cè)定(-)100%，效力測(cè)定102%αα異構(gòu)體)。
所得母液經(jīng)真空蒸發(fā)，再溶解于200ml二氯甲烷中，用20ml水分層，水層用飽和碳酸鈉溶液調(diào)至pH7，有機(jī)相用30ml含約1ml碳酸鈉溶液的水洗滌，真空蒸發(fā)二氯甲烷相，得到31.1g油狀物(81.8%對(duì)映體過量);效力測(cè)定＝84.1%ββ異構(gòu)體。
實(shí)施例3β，β異構(gòu)體分離為酒石酸鹽用40%碳酸鉀水溶液(約69ml)的二氯甲烷(300ml)和水(50ml)的混合物中，處理外消旋順式-3-氨基-4-[2-(呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基氮雜環(huán)丁-2-酮的草酸鹽，最終pH值約為7.4。分離含游離外消旋順式3-氨基-4[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-甲氧羰基甲基氮雜環(huán)丁-2-酮的二氯甲烷層，用水洗滌，真空排除溶劑，得到55.81gm油狀物，將其溶解于溫?zé)?45℃)的異丙醇(70ml)中，該溶液加到溫?zé)?45℃)的DAG((-)2，3，4，6-二-0-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物)(32.5gm，0.11摩爾)的異丙醇(100ml)溶液中，用溫?zé)岬漠惐枷礈?2×50ml)。所得溶液用溫?zé)?45℃)的庚烷(180ml)稀釋并引入晶種，約5分鐘后，大量地結(jié)晶，該混合物緩慢(約4小時(shí))冷卻至5℃，過濾，濾餅順式α，α-3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基氮雜環(huán)丁-2-酮(Ⅱ)的DAG鹽用少量冷的異丙醇(80ml)和庚烷(180ml)混合物洗滌，以除去濃集β，β異構(gòu)體(I)的母液。真空干燥DAG鹽，得到46.22gm(87%)，效力測(cè)定105%，手性測(cè)定為0.7%β，β，99.3%α，α，對(duì)映體過量(-)98.6%。濃集的母液濃縮至142gm，加到溫?zé)?45℃)的L(+)酒石酸的水(13ml)+異丙醇(50ml)溶液中，該溶液用溫?zé)岬漠惐?50ml)洗滌，再加入溫?zé)岬漠惐?約40ml)直至該溶液剛好在44℃變混濁為止，引入晶種，溫?zé)嶂?5℃使混濁消逝。當(dāng)約20分鐘內(nèi)充分結(jié)晶時(shí)，再滴加約10ml異丙醇，將該混合物在3.5小時(shí)內(nèi)冷卻至5℃。順式β，β-3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基氮雜環(huán)丁-2-酮(I)的L(+)酒石酸鹽依次用冷的4%水的異丙醇(100ml)溶液、冷的異丙醇(100ml)和庚烷(50ml)洗滌，真空干燥，得到36.24gm(89%)，效力測(cè)定96.3%;手性測(cè)定96.2%β，β，3.8%α，α，對(duì)映體過量92.4%。
實(shí)施例4DAG拆分(中間工廠規(guī)模)300加倉的反應(yīng)器中裝有水(77升)和二氯甲烷(288升)，在20-25℃下，加入外消旋順式3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基氮雜環(huán)丁-2-酮(64.3kg，效力92.2%，∴59.3Bkg，173摩爾)的草酸鹽，形成pH1.9稠厚漿料，在最終pH6.5時(shí)加入三乙胺(約39kg，385摩爾)以溶解固體，可分離兩層液體層，將較低層含外消旋氨基氮雜環(huán)丁酮游離堿的二氯甲烷層移到200加倉反應(yīng)器中，殘留的水層另用60升與有機(jī)提取液合并的二氯甲烷提取。采用最大的反應(yīng)溫度34℃真空蒸餾合并的二氯甲烷提取液，以去除溶劑，將液體殘留物溶于異丙醇(46升)中，在30℃，1.9磅/平方英寸下再次真空蒸餾，將外消旋順式游離胺殘留物再溶解于異丙醇(76升)中，加熱至42-54℃。
100加倉反應(yīng)器裝有異丙醇(152升)和DAG(36.6kg，125摩爾)，加熱至42-45℃，將該溶液加到外消旋順式游離胺的溶液中，另用異丙醇(26升)洗滌，反應(yīng)器溫度維持在42-45℃。然后加入庚烷(170升)，引入晶種，約2分鐘內(nèi)開始結(jié)晶。30分鐘后攪拌，反應(yīng)器開始冷卻，2.25小時(shí)內(nèi)溫度處于20℃，再攪拌2小時(shí)以上后，用直徑36英寸單層板式過濾器過濾順式α，α氨基氮雜環(huán)丁酮異構(gòu)體的DAG鹽，濾餅用異丙醇(80升)和庚烷(53升)混合物分兩次洗滌，再用庚烷(57升)洗滌，置于空氣干燥器中干燥，所得DAG鹽為35.4kg(77.7%，手性測(cè)定β，β0.8%，α，α99.2%;對(duì)映體過量98.4%)。
幾乎含全部所需順式β，β-氨基氮雜環(huán)丁酮異構(gòu)體的母液真空蒸餾去除溶劑，最終溫度22℃，壓力0.5磅/平方英寸，將油狀氨基氮雜環(huán)丁酮加過量DAG殘留物溶解于二氯甲烷(192升)和水(43升)中，通過添加三乙胺(5.6kg)使pH從4.2調(diào)至7.6，進(jìn)行分層，將較低層含游離順式氨基氮雜環(huán)丁酮(濃集β，β異構(gòu)體)的有機(jī)層移到300加倉反應(yīng)器中，面層含DAG的水層另用50升與第一次提取液合并的二氯甲烷洗滌，合并的二氯甲烷提取液另用15升水洗滌，將較低層移至200加倉反應(yīng)器。計(jì)算該溶液中對(duì)映體過量為77.9%。
實(shí)施例5按照下述方法和附表說明本方法的最佳參數(shù)。
將DAG(0.55當(dāng)量，0.275摩爾，80.38g)和275ml異丙醇加到裝有攪拌機(jī)和溫度計(jì)的2升3頸圓底燒瓶中，加熱至45℃溶解瓶中的物料，在分離容器中，將外消旋順式3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁酮(Ⅰ和Ⅱ)[用二氯甲烷和三乙胺水溶液從0.5摩爾、173.23g，98.8%式Ⅰ和Ⅱ混合物的純草酸鹽制得0.50摩爾、128.0g]和150ml異丙醇合并，加熱至40℃，在40-45℃下，將該溶液加到DAG/異丙醇溶液中，用250ml異丙醇漂洗該游離堿溶液，所得溶液于45℃引入晶種式Ⅱ的DAG鹽，在38-45℃下2分鐘內(nèi)加入450ml庚烷，使DAG鹽快速結(jié)晶，漿料在45℃維持10分鐘，然后可在2小時(shí)內(nèi)冷卻至30℃，接著1.5小時(shí)內(nèi)冷卻至5℃，在5℃維持1小時(shí)，過濾DAG鹽，用2×25ml冷卻至5℃的異丙醇/庚烷(3∶2)在燒瓶外漂洗，濾餅用2×150ml冷卻至5℃的3∶2異丙醇/庚烷洗滌及室溫下用1×150ml庚烷洗滌，該濾餅在30℃真空干燥，得到114.14g，86.8%式Ⅱ的DAG鹽，對(duì)映體過量對(duì)映體過量＝-96.8%，熔點(diǎn)＝119-121℃;對(duì)映體過量＝-100.0%，熔點(diǎn)＝124.0-124.5℃。
DAG濾液于40℃真空濃縮至油狀物(92.63g)，在1升3頸圓底燒瓶中裝有500ml二氯甲烷和40ml水，將該油狀物溶解其中(pH4.6)，加入約14ml飽和碳酸鈉溶液，使之pH為7.1，分離底層，剩留的水層用15ml二氯甲烷提取，分離底層有機(jī)層，合并這兩種有機(jī)層，用35ml水提取，分離底層含所需游離堿異構(gòu)體的有機(jī)層，有機(jī)層重量＝730.0g(密度1.27g/ml，計(jì)算值72.8g凈游離堿，無溶劑，對(duì)映體過量＝84.4%，效力80.5%)。
下表中列舉一系列拆分工藝操作所得結(jié)果。在實(shí)施例24至30中，利用異丙醇(IPA)/二氯甲烷共沸混合物從溶液中去除水。
權(quán)利要求
1.一種拆分順式αα/ββ-3-氨基-4-[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮成為其組分對(duì)映體的方法，該方法包括下列步驟(a)在溶劑中，順式αα/ββ外消旋物與至少約0.5摩爾當(dāng)量(-)-2，3∶4，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物反應(yīng)；(b)分離由此形成的α，α-異構(gòu)體的不溶性(-)-2，3∶4，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物鹽。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所采用的極性有機(jī)溶劑是異丙醇。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中所采用的極性有機(jī)溶劑是庚烷和異丙醇的混合物。
全文摘要
本文介紹由(-)-2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)拆分順式αα/ββ-3-氨基[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮雜環(huán)丁-2-酮的方法。
文檔編號(hào)C07B57/00GK1053920SQ9110094
公開日1991年8月21日 申請(qǐng)日期1991年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月6日
發(fā)明者約翰·A·里克, 伊安·G·賴特 申請(qǐng)人:伊萊利利公司