專利名稱：制備3,3-二芳基丙烯酸酰胺的新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備通式Ⅰ所代表的3，3-二芳基丙烯酸酰胺的新方法
式中R1代表一個C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基，C2-4鏈烯基，C3-4炔基，C3-4鏈烯氧基，C3-4炔氧基或C3-6環(huán)烷基;
R2代表一個C1-4烷基或C1-4烷氧基或鹵原子;
R3代表一個氫原子或鹵原子;
R4代表一個氫原子或鹵原子，或者是C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R5代表一個氫原子，一個任選地被選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵原子、苯基和苯氧基中的一個或多個取代基所取代的苯基，一個可任選地被一個或多個鹵原子所取代的C1-12烷基，一個C3-7環(huán)烷基，一個C2-6鏈烯基或一個C2-6炔基，而C3-7環(huán)烷基，C2-6鏈烯基或C2-6炔基各自可任選地被苯基所取代，或者一個萘基或C5-8環(huán)鏈烯基;
-X-Y-代表一個單鍵或-O-，-S(O)p-，-N＝N-，-CHR10-O-，-O-CHR10-，-CHR10-S(O)p-，-S(O)p-CHR10，-CnH2n-，-HC＝CH-或-C≡C-，其p表示0，1或2，n表示從1至10的一個整數(shù);
R6代表一個C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基，芐基、C3-4鏈烯基或C3-4炔基;
R7代表一個C1-4烷基;
R8代表一個氫原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R9和R10各自獨立地代表一個氫原子或一個C1-4烷基。
通式Ⅰ的化合物具有殺霉菌活性，在控制植物霉菌方面，尤其是在控制葡萄霜霉菌(PlasmoparaVititcola)和病疫流行(phytophthorainfestans)方面特別有效。在這方面特別優(yōu)選的通式Ⅰ化合物是下列的這些化合物其中A代表3，4-二甲氧基苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，3-溴-4-甲氧基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-乙基-4-甲氧基苯基，3-丙基-4-甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3-氨基-4-甲氧基苯基，3，5-二氯-4-氨基苯基或3-甲氧基-4-甲基苯基，其中，3，4-二甲氧基苯基為最佳;而B代表4-氯苯基或4-(4-氯苯氧基)苯基。最好是Q代表嗎啉基。特別優(yōu)選的通式Ⅰ化合物是3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸酰嗎啉和3-〔4-(4-氯苯氧基)苯基〕-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸酰嗎啉。
通式Ⅰ的化合物以及它的制備方法已在歐洲專利申請EP120321和219756中作過描述。
歐洲專利申請EP294907中已描述過制備通式Ⅰ化合物的更有效的方法。在這篇文獻中敘述了在諸如叔丁醇鉀、堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，或者叔丁基鋰之類的強堿存在下，由取代的二苯甲酮和合適的乙酰胺進行的縮合作用。然而，這些方法得到的產率低于50%，這是由于受堿的影響使原料和/或最終產品發(fā)生分解而造成的。而且，有時還形成一種必須在第二階段中加以轉化的中間產物。
歐洲專利申請EP329256揭示了如果將叔醇鈉用作為堿，則上述縮合反應的產額會大大地提高。這類醇化物能迅速地與反應過程中生成的水反應，產生相應的醇和氫氧化鈉。這種氫氧化物與醇化物一起常常又能在很大程度上分解那些對堿敏感的反應試劑尤其是乙酰胺，或者是分解所希望的產物，因而降低了該工藝過程的產額。試圖克服這一問題的做法是使用明顯地過量的，一般為3倍或甚至更多的乙酰胺反應劑。然而，由于該反應使用昂貴的叔醇鈉(它可通過較危險的反應由鈉或氫化鈉和叔醇反應制得)和使用大量的乙酰胺，因此，仍然有可能對該反應加以改進。
歐洲專利申請EP343743中，介紹了上述的乙酰胺的分解反應可通過向反應混合物中添加碳酸單烷基酯堿金屬鹽而得到抑制，從而可以把所需的過量乙酰胺反應劑減少到只有少量過剩的程度，因而可把產品的純度提高到接近于100%。
然而，應予指出，仍然需要對通式Ⅰ化合物的合成工藝進行改進，因為歐洲專利申請EP343743所述方法中使用的堿，從生產叔醇化物期間所要求采取的安全措施來看是昂貴的。另一方面，添加碳酸單烷基酯堿金屬鹽也會增加反應成本。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，用以下方法可在一步法中以高產額和高純度制得通式Ⅰ化合物，該方法是在作為溶劑的烷烴中進行反應時使用廉價的氫氧化鈉作為堿而無須使用任何輔助試劑。還應指出，使用市場上可買得到的氫氧化鈉可以避免在制備上述堿金屬叔醇化物時可能遇到的危險。
因此，本發(fā)明涉及通過在堿金屬氫氧化物存在下，在溶劑中使通式Ⅱ的化合物和通式Ⅲ的化合物進行縮合來制備通式Ⅰ化合物的方法;通式Ⅰ中A，B和Q的定義同上;
通式Ⅱ中A和B的定義同上;
通式Ⅲ中Q的定義同上;其特征在于所述溶劑選自烷烴類、環(huán)烷烴類或它們的混合物。
適合于本發(fā)明方法的烷烴或環(huán)烷烴類是含有5-16個碳原子的烷烴或環(huán)烷烴，尤其是含有6-12個碳原子的烷烴或環(huán)烷烴或它們的混合物。優(yōu)選的烷烴或環(huán)烷烴含有7或8個碳原子，更優(yōu)選的烷烴是正庚烷或正辛烷。適宜的烷烴也可以是具有指定沸騰范圍的烷烴餾分。適宜的環(huán)烷烴是環(huán)己烷。
本發(fā)明方法適合于使用氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選是使用氫氧化鈉來進行。堿金屬氫氧化物適于以粉末形式使用。也可以是開始時是氫氧化鈉水溶液與一種能和水生成共沸混合物的有機溶劑在一起，在反應中該水溶液中的水通過共沸而被除去。堿金屬氫氧化物的用量以起始二苯甲酮為基準，適宜于在0.1和3當量之間，優(yōu)選為0.7和1.8當量之間。
本發(fā)明方法適合于在室溫至反應混合物的回流溫度下進行。優(yōu)選的反應溫度是80℃～160℃，更優(yōu)選的是100℃～150℃。反應時間取決于反應溫度，通常是1～48小時。
本發(fā)明反應中的乙酰胺量，以起始二苯甲酮化合物為基準，適合于在1和6當量之間，優(yōu)選在1.5和5之間，更優(yōu)選是在2.0和4之間。
溶劑的體積適宜在原料體積的四分之一直至100倍之間，不過也可能多些或少些。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，在反應期間形成的水通過共沸而從反應混合物中被除去。在沸點很高的烷烴和環(huán)烷烴的情況下，水可以通過在減低壓力下進行反應而被去除。
在這些情況下，為了獲得芳族化合物的最終產品溶液(用于進一步加工和/或處理)的有利做法是，最好向反應混合物中添加一定量的該種芳族化合物。蒸去烷烴或環(huán)烷烴，結果得到了芳族化合物形式的產品溶液。因此，本發(fā)明的另一方面是向反應混合物中添加芳族化合物，相對于烷烴溶劑的體積來說，芳族化合物的添加量以不超過60%V/V為宜，優(yōu)選為40%V/V以下，更優(yōu)選為20%V/V以下。適宜的芳族化合物是甲苯、二甲苯、三甲基苯以及它們的混合物，例如市場上可買到的芳香烴的混合物。
通式Ⅱ和通式Ⅲ的化合物或者是已知的化合物或者是能用已知方法由已知化合物制得的化合物。在這方面，上文引用文獻可作為參考。
通過以下具體實例來說明本發(fā)明的方法。
實施例13-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯酸酰嗎啉將4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯甲酮(27.67g;0.1mol)，乙酰嗎啉(38.75g;0.3mol)和氫氧化鈉(4.00g;0.1mol)于正辛烷(80ml)中攪拌回流10小時。繼而，通過蒸餾除去部分溶劑(65ml)，添加甲苯(160ml)，將混合物加熱至80℃，并用水清洗所得之溶液兩次(各100ml)。把有機層分離，干燥并補充至500ml。不使3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯酸酰嗎啉離析，分析測定其含量為12.77g。此外，還發(fā)現(xiàn)有原材料(酮)(16.92g;61.3%)。標題化合物的產率(以被轉化的物質為基準)85%。
實施例23-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯酸酰嗎啉將4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯甲酮(27.67g;0.1mol)，乙酰嗎啉(38.75g;0.3mol)和氫氧化鈉(4.00g;0.1mol)于正辛烷(40ml)和三甲基苯(40ml)的混合物中攪拌回流10小時。將回流的冷凝物通過裝有分子篩(4A;10g)的柱子。繼而，通過旋轉蒸發(fā)器除去部分溶劑(20ml)，往剩余的混合物中補充甲苯以使其體積變成100ml，加熱至80℃并用水清洗兩次(各100ml)。使有機層分離，并用旋轉蒸發(fā)器通過部分溶劑(50ml共沸蒸餾使之干燥。攪拌下，緩慢添加石油醚(100ml;bp58-63℃)，并于室溫下將混合物再攪拌1小時。通過真空過濾收集結晶再用甲苯/石油醚(1∶3;100ml)清洗并干燥之。產額28.2g(72.7%)。純度98.4%。MP.128-147℃。母液中還含有另外2.31g化合物，因此，純化合物的總產率為77.5%。
實施例33-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯酸酰嗎啉將4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯甲酮(27.67g;0.1mol)，乙酰嗎啉(38.75g;0.3mol)和氫氧化鈉(4.00g;0.1mol)于正辛烷(80ml)中回流10小時。將回流的冷凝物通過裝有分子篩(4A，10g，可用無水硫酸鈉和海砂的混合物代替)的柱子。繼而，蒸餾出正辛烷(30ml)并添加甲苯(150ml)。將混合物加熱至80℃并用水提取兩次(各100ml)。將有機層分離，并通過共沸蒸餾部分溶劑(70ml)來使之干燥。將溶液保持在40℃并于攪拌15分鐘內添加石油醚(100ml，bp.58-63℃)將混合物冷卻至室溫并再攪拌1小時。通過真空過濾收集結晶再用甲苯/石油醚(1∶3;100ml)清洗，并干燥之。產額30.35g(78.2%)。純度100%。Mp.137-154℃。母液還含有另外1.35g化合物，因此，純化合物的總產率為81.7%。
實施例43-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯酸酰嗎啉將4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯甲酮(276.7g;1mol)，N-乙酰嗎啉(387.6g;3mol)和粉狀的氫氧化鈉(40.0g;1mol)在柱內溫度為127℃的條件下于正辛烷(600ml)中攪拌回流10小時。回流的冷凝物(3l/h)通過一個裝有分子篩(4A，150g)的柱子。繼而，蒸餾出正辛烷(450ml)并添加甲苯(1l)。將混合物加熱至80℃并用500ml水提取一次并再用250ml水提取二次。將有機層分離，并在減壓下通過共沸蒸餾部分溶劑(125ml)來使之干燥。當冷卻至室溫時，結晶作用已經開始。連續(xù)攪拌下，在30分鐘內添加750ml石油醚(bp.58-63℃靜置過夜后，通過真空過濾收集結晶，再用甲苯/石油醚(1∶3400ml)清洗并干燥之。產額268g(69.1%)。Mp.140-152℃。產品純度為98.1%并含有0.9%原有的酮。母液還含有另外25.2g標題化合物和42.2g原有酮。清洗水中含有207g＝1.6molN-乙酰嗎啉。
實施例53-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯酸酰嗎啉將4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯甲酮(6.92g;25mmol)，乙酰嗎啉(11.3g，87.5mmol)和氫氧化鉀(1.65g;25mmol;純度(85%)于環(huán)己烷(40ml)中攪拌回流24小時?；亓鞯睦淠锿ㄟ^一個裝有分子篩(4A;10g)的柱子。使用旋轉蒸發(fā)器除去環(huán)己烷，添加甲苯(50ml)，將混合物加熱至80℃并用水提取兩次(各40ml)。使有機層分離，并用旋轉蒸發(fā)器通過共沸蒸餾部分溶劑(27ml)來使之干燥。緩慢添加石油醚(40ml;bp.58-63℃)，隨后，3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙烯酸酰嗎啉形成結晶。1小時后通過真空過濾收集沉淀物，用甲苯/石油醚(1∶3;20ml)清洗并干燥之。產額7.6g(78.48%)。純度97.2%。Mp139-157℃。母液還含有另外0.25g化合物，因此，純化合物的總產率為78.8%。
權利要求
1.制備通式Ⅰ化合物的方法，
式中R1代表一個C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基，C2-4鏈烯基，C3-4炔基，C3-4鏈烯氧基，C3-4炔氧基或C3-6環(huán)烷基；R2代表一個C1-4烷基或C1-4烷氧基或鹵原子；R3代表一個氫原子或鹵原子；R4代表一個氫原子或鹵原子，或者是C1-4烷基或C1-4烷氧基；R5代表一個氫原子，一個可任選地被選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵原子、苯基或苯氧基中的一個或多個取代基所取代的苯基，一個可任選地被一個或多個鹵原子所取代的C1-12烷基，一個C3-7環(huán)烷基，一個C2-6鏈烯基或一個C2-6炔基，而C3-7環(huán)烷基，C2-6鏈烯基或C2-6炔基各自可任選地被苯基所取代，或者一個萘基或C5-8環(huán)鏈烯基；-X-Y-代表一個單鍵或-O-，-S(O)p-，-N=N-，-CHR10-O-，-O-CHR10-，-CHR10-S(O)p-，-S(O)p-CHR10-，-CnH2n-，-HC=CH-或-C≡C-，其中p表示0、1或2，n表示從1-10的一個整數(shù)；R6代表一個C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基、芐基，C3-4鏈烯基或C3-4炔基；R7代表一個C1-4烷基；R8代表一個氫原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基；R9和R10各自獨立地代表一個氫原子或一個C1-4烷基；該方法是通過在堿金屬氫氧化物存在下，在溶劑中使下述通式Ⅱ的化合物和通式Ⅲ的化合物進行縮合來制得通式Ⅰ的化合物；
通式Ⅱ中A和B的定義同上；通式Ⅲ中Q的定義同上；其特征在于，所述溶劑選自烷烴類、環(huán)烷烴類或它們的混合物。
2.根據權利要求1所述的方法，其中烷烴或環(huán)烷烴含有5-16個碳原子。
3.根據權利要求2所述的方法，其中烷烴或環(huán)烷烴含有6-12個碳原子。
4.根據權利要求3所述的方法，其中烷烴或環(huán)烷烴含有7-8個碳原子。
5.根據權利要求4所述的方法，其中烷烴是正庚烷或正辛烷。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中通過共沸從反應混合物中除去水。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中將一種芳族化合物添加到反應混合物中。
9.根據上述任何一項權利要求所述的方法，其中縮合反應是在室溫至反應混合物的回流溫度下進行的。
10.權利要求1所定義的通式Ⅰ化合物的用途是用于制備殺霉菌組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于制備通式Ⅰ的3，3-二芳基丙烯酸酰胺的方法，通式Ⅰ中A、B和Q的定義與說明書相同，該方法是在堿金屬氫氧化物存在下，在溶劑中使通式Ⅱ的化合物和通式Ⅲ的化合物進行縮合反應來制得通式I的化合物，式Ⅲ中Q的定義同上，其特征在于，所述溶劑選自烷烴類、環(huán)烷烴類或它們的混合物。
文檔編號C07D295/182GK1084167SQ93108160
公開日1994年3月23日 申請日期1993年7月9日 優(yōu)先權日1992年7月10日
發(fā)明者J·柯茨, B·哈特爾 申請人:國際殼牌研究有限公司