專利名稱：鹵代芳基取代的金屬絡(luò)合物，含這些絡(luò)合物的藥物制劑，其在診斷中的應(yīng)用及絡(luò)合物和制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在多個(gè)權(quán)利要求中標(biāo)明特征的多個(gè)主題，意即新的鹵代芳基—取代的金屬絡(luò)合物，含這些絡(luò)合物的藥物制劑，其在診斷中的應(yīng)用及絡(luò)合物和制劑的制備方法。
造影劑是在現(xiàn)代診斷中必不可缺的助劑，所以許多疾患若不用造影劑是無(wú)法診斷的。造影劑用于所有診斷領(lǐng)域，例如X-射線診斷、放射診斷或超聲診斷或磁共振X線體層照相術(shù)。
此外各優(yōu)選方法的選擇取決于診斷問(wèn)題，但也決定于供醫(yī)務(wù)人員選用的設(shè)備。因此特別是核自旋X線體層造影基于技術(shù)問(wèn)題和與此相連的高費(fèi)用開支還不如其他方法例如X-射線診斷法那樣廣泛使用。
適宜的造影劑的選擇變動(dòng)也與各自提出的問(wèn)題有關(guān)。因此用特定目的的造影劑的適用性最終而不是最少由其在生物體中的(聚積)分布情況決定。
盡管不僅在儀器設(shè)備技術(shù)而且也在造影劑方面已取得很大進(jìn)步，但對(duì)所有提出的問(wèn)題仍還沒(méi)有滿意的解決辦法可供使用。
因此對(duì)不同的顯影方法還沒(méi)有對(duì)所有適應(yīng)癥都適合的造影劑，特別是至今沒(méi)有適合的X-射線造影劑供肝臟診斷使用。
在X-射線診斷中基本上早就能使用以三碘苯為基礎(chǔ)的造影劑，因?yàn)檫@些化合物具有高X-射線密度和很小的一般的局部毒性并且水溶性很好。
這種化合物例如已在歐洲專利說(shuō)明書EP0 105 725，EP 0 015867中描述過(guò)，但這些化合物表明在肝臟中顯影不夠濃集。
因?yàn)樽鳛閄-射線造影劑需要的化合物，除了在各器官中濃集的情況外主要與在診斷輻射范圍內(nèi)的含在化合物中的元素質(zhì)量衰減系數(shù)有關(guān)，因此除含碘化合物外高原子序數(shù)元素的金屬絡(luò)合物也應(yīng)是適合的。這類化合物在NMR-診斷領(lǐng)域內(nèi)已廣泛應(yīng)用。在此通常涉及的金屬絡(luò)合物，例如在歐洲專利說(shuō)明書EP 0 071 564中已有描述。
WO 93/16375描述的金屬絡(luò)合物，是經(jīng)酰胺鍵連接在碘取代的芳族化合物上。這些化合物對(duì)造影劑的只一種適應(yīng)癥不僅可進(jìn)行NMR研究而且也可進(jìn)行X-射線研究。兩種顯影方法的結(jié)合在許多情況下對(duì)微分描繪和可靠地決定某一疾患是有利的。特別是這些化合物對(duì)血管造影是適合的。但這種化合物，如雙重制備實(shí)施例顯示，在肝臟內(nèi)表明對(duì)X-射線研究沒(méi)有足夠的聚積。
肝臟特定的NMR-造影劑在歐洲專利EP 0 405 704中已有描述。這種造影劑由于在絡(luò)合物中的金屬含量原則上也應(yīng)適宜X-射線診斷。。雙重試驗(yàn)實(shí)施例的工作表明在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中即使高劑量給藥(濃度1M/l，劑量0.5mmol Gd/kg靜脈內(nèi))在X-射線片上也沒(méi)有足夠的肝臟對(duì)比度。在X-射線診斷中一種充分的成像效果只在一種劑量時(shí)才可達(dá)到，在該劑量時(shí)安全的邊緣減少到不再合理的程度。
因此本發(fā)明的任務(wù)是提供很好相容的并溶于水的造影劑，它特別適合肝臟的X-射線診斷。
這個(gè)任通過(guò)本發(fā)明得到解決。
已發(fā)現(xiàn)金屬絡(luò)合物尤其適用于制取NMR-診斷和/或X-射線診斷、優(yōu)選X-射線診斷的造影劑，特別適合用于制備肝臟X-射線診斷的造影劑，該絡(luò)合物含有至少一個(gè)原子序數(shù)為12，13，20-31，39-42，44-50或57-83元素的離子和一個(gè)含鹵素的形成絡(luò)合物的式I配體 式中R1為氫原子，羧酸基，直鏈的或支鏈的C1-C15烷基，C6-C15-芳基或C7-C15芳烷基，該基團(tuán)任選地被1-5個(gè)羥基和/或1-2個(gè)羧基取代和/或被1-4個(gè)氧原子間隔，或式中R’為通式II或III的一個(gè)基團(tuán)，-CO-NR4R5(II)-CH2-NR6-CO-R7(III)
式中R4，R5互相獨(dú)立地為氫原子，直鏈或支鏈C1-C15-烷基，C6-C15-芳基或C7-C15芳烷基，該基團(tuán)任選地含有1-5個(gè)羥基，1-2個(gè)羧基和/或1-4個(gè)氧原子，或式中R4、R5與氮原子結(jié)合在一起形成一個(gè)任選地含有一個(gè)氧原子、一個(gè)另外的?；踊蚧酋；?、任選地被1-3個(gè)羥基取代的5或6元環(huán)，R6為氫原子，直鏈的或支鏈的C1-C15-烷基，C6-C15-芳基或C7-C15-芳烷基，該基團(tuán)任選地含有1-4個(gè)羥基、1-2個(gè)羧基和/或1-2個(gè)氧原子，或式中R6和R7與氮原子和羰基結(jié)合在一起形成一個(gè)任選地含有一個(gè)氧原子、一個(gè)另外的?；牡踊蛞粋€(gè)磺?；⑷芜x地被1-3個(gè)羥基取代的5或6元環(huán)和R7為氫原子，直鏈的或支鏈的C1-C15-烷基，C6-C15-芳基或C7-C15-芳烷基，該基團(tuán)任選地含有1至2個(gè)羥基或一個(gè)羧基或式中R7和R6與氮原子和羰基結(jié)合在一起形成一個(gè)任選地含有一個(gè)氧原子、一個(gè)另外的酰化的氮原子或一個(gè)磺?；?、任選地被1-3個(gè)羥基取代的5或6元環(huán)，R2，R3互相獨(dú)立地為氫原子，C1-C15-烷基，C6-C15-芳基或C7-C15-芳烷基，該基團(tuán)任選地被1-5個(gè)羥基取代和/或被1-4個(gè)氧原子間隔，或共同形成三亞甲基或四亞甲基，或具有對(duì)U1(U2)所述相同的含義。
Z1，Z2，Z3互相獨(dú)立地為羥基或-NR17-U1’基團(tuán)，式中R17為氫原子，甲基或甲氧基乙基和U1，U1’，U2，V1，V2和V3互相獨(dú)立地為氫原子或通式IV的鹵化的芳基， 式中R8，R9互相獨(dú)立地為-NR6-CO-R7基和/或具有對(duì)R1說(shuō)明的含義，其中不包括C1-C15烷基，C6-C15芳基或C7-C15芳烷基，R10，R11互相獨(dú)立地為鹵素原子或氫原子，X為鹵原子或通式V的橋鏈和Y為R9或通式V的橋鏈(α)-(CH2)p-(C6H4)n-(L)m-R12-(β)(V)式中m，n，p互相獨(dú)立地為0或1，l為氧原子，硫原子，C1-C4亞烷基，＞S＝O基，＞SO2或＞NR4，R4具有上文述及的含義和R12為一個(gè)鍵，羰基，羧基，-CO-NR18-，-NR18-CO-，-NH-CS-或-CS-NH-基，式中R18為氫原子，直鏈的或支鏈的C1-C15烷基，C6-C15芳基或C7-C15芳烷基，該基團(tuán)任選地含有1-4個(gè)羥基，1-2個(gè)羧基和/或1-2個(gè)氧原子，或式中R12為直鏈的或支鏈的C1-C4亞烷基，該基團(tuán)任選地含有羰基和/或氨基，
在此(α)位置與二亞乙基三胺五乙酸主鏈連接并且(β)位置與鹵代芳族化合物相連接，其中當(dāng)X是鹵素素時(shí)，Y為式V的橋鏈，并且X為式V的橋鏈時(shí)，Y為R9并且在R2，R3，Z1，Z2，Z3，U1，U2，V1，V2或V3基中至少一個(gè)基團(tuán)為通式IV的基團(tuán)或含有這個(gè)基團(tuán)，并且任選地自由的、不是為絡(luò)合所述元素金屬離子需要的羧基是作為無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿的鹽或氨基酸的鹽存在的，并至少滿足下列條件之一，R8和/或R9含有芳基，和/或在取代基R2，R3，U1，U2，V1，V2或V3中至少一個(gè)不為氫原子時(shí)，Z1和/或Z2則為通式IV的基，和/或假如Z3含有一完全取代的式IV芳族化合物，則Z1和/或Z2不含完全取代的式IV芳族化合物，和/或假如所有取代基R2，R3，U1，U2，V1，V2或V3為氫，則在R8，R9，R10或R11中至少一個(gè)基團(tuán)為氫原子和/或R8和/或R9為一個(gè)基，該基含有一不直接結(jié)合的羧酸。
本發(fā)明的絡(luò)合物優(yōu)選含有錳(II)離子，鐵(III)離子，鐵(II)離子，鐠(III)離子，釹(III)離子，釤(III)離子，鏑(III)離子，釔(III)離子或鉍(III)離子，特別是釓(III)離子作為金屬離子。
本發(fā)明的絡(luò)合物含有(1個(gè))氯原子、溴原子或碘原子作為鹵素原子，優(yōu)選(1個(gè))溴原子或碘原子，但特別是(1個(gè))碘原子。
優(yōu)選式IV鹵代芳族化合物是三碘化的芳族化合物，意即如下的芳族化合物其中X、R10和R11為碘并且其中R8和R9互相獨(dú)立地為氫原子，為-OH，-COOH，-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH，-O-CH3，-O-CH2-CH3，-CO-NH-CH(CH2OH)-(CHOH-CH2OH)，-CO-NR4-CH-(CH2OH)2，-NR6-CO-CH2OH，-CO-NR4-CH2-CH2OH，-CO-NH2，-N(CH3)-CO-CH3，-NH-CO-CH3，-CO-NH-CH3，-N(CH3)-CO-(CH2)2COOH，-CO-N-(C2H5)2，-CO-N(CH3)-CH2-COOH，-CO-NH-(CH2)10-COOH，-CO-NH-CH2-C6H4-OEt或-CO-N(CH3)-CH2-CH(OH)-CH2OH和其中Y為式V的橋鏈。
優(yōu)選的式V橋鏈?zhǔn)牵闆r為如果U基中的一個(gè)基團(tuán)為鹵代芳基，則式V的橋鏈?zhǔn)?CH2-，-CH2-C6H4-O-CH2-，-CH2-O-CH2-，-CH2-O-，-CH2-O-CO-，-CH2-NH-CO-，-CH2-CO-NH，-CH2-C6H4-O-CH2-CO-NH-，-CH2-O-CO-NH-，-CH2-NH-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-CH2-，如果Z基中的一個(gè)基團(tuán)為鹵代芳基，則式V的橋鏈為-NH-CH2-CO-NH-，-NHCH2CH2-CO-NH-或-NHCH2CH2-NH-CO-和如果V基中的一個(gè)基團(tuán)為鹵代芳基，則式V的橋鏈為-CH2-，-CH2-O-，-CH2-O-CH2，-CH2-O-CO-，-CH2-NH-CO-，-CH2-CO-NH-，-CH2-O-CO-NH-或-CH2-NH-CO-NH-。
其中特別優(yōu)選的是其中U1為通式IV基團(tuán)的絡(luò)合物，意即這些化合物它們是在聚氨基羧酸的亞乙基橋中用鹵代芳族化合物取代的并且其中Z為羥基。
R1基團(tuán)為直鏈的或支鏈的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和叔丁基，但優(yōu)選氫、C1-C4烷基和羥烷基例如羥甲基及烷氧烷基例如甲氧甲基。
R2，R3基團(tuán)與R1所列基團(tuán)相同，但優(yōu)選氫原子。
對(duì)肝臟的X-射線診斷特別優(yōu)選離子絡(luò)合物，其中在分子中存在的游離羧基作為游離酸或作為無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿的鹽或氨基酸的鹽存在(也就是說(shuō)不需用羧基來(lái)平衡所述原子序數(shù)元素的金屬離子的電荷)。
適宜的無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子是例如鋰離子，鉀離子，鈣離子，鎂離子，特別是鈉離子。此外適宜的有機(jī)堿的陽(yáng)離子是伯胺，仲胺或叔胺，例如乙醇胺，二乙醇胺，嗎啉，葡糖胺，N，N-二甲基葡糖胺，特別是N-甲基葡糖胺。適宜的氨基酸陽(yáng)離子是例如賴氨酸離子，精氨酸離子和鳥氨酸離子。
制備本發(fā)明的絡(luò)合物可用多種方法和方式實(shí)現(xiàn)。這些不同方法及為此所需的原料化合物對(duì)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)原則上是已知的。所以這些化合物通常類似于已知的絡(luò)合物或絡(luò)合劑，可以通過(guò)活性鹵代芳族化合物與活性絡(luò)合劑在適宜的溶劑中反應(yīng)制備出來(lái)。各最適宜合成途徑的選擇取決于在鹵代芳族化合物和聚氨基多羧酸之間所需的接合點(diǎn)。依此絡(luò)合物可分為三組。這樣鹵代芳族化合物可結(jié)合在聚氨基多羧的1)羧酸(乙酸)基的α-碳原子上II)亞烷基-(亞乙基)橋上或III)羧酸基上。
第1組的絡(luò)合劑或絡(luò)合物可按照類似于EP 0 230 893中描述的方法制備出來(lái)。下面舉例說(shuō)明其他普遍可用的絡(luò)合劑的合成可能性。
這樣，可以通過(guò)通式VI的氯乙酸衍生物 式中R13是通式IV的所需鹵代的芳基或任選地為這個(gè)基團(tuán)的尚未鹵化的前體，與通式VII的聚胺反應(yīng) 首先得到通式VIII的化合物， 這些化合物接著以本領(lǐng)域已知的方法與鹵代乙酸酯、優(yōu)選與溴乙酸酯反應(yīng)，然后—假如涉及所希望芳族化合物的前體—以本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行鹵化并在必要時(shí)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法裂解所存在的酯基或保護(hù)基。雙取代在相應(yīng)的化學(xué)計(jì)量法的情況下同樣可得以實(shí)現(xiàn)。
一種其他制備α-C-取代的聚氨基多羧酸的方法是從酸保護(hù)的聚氨基羧酸(例如從二亞乙基三胺五乙酸的五甲基酯)出發(fā)的。其與所希望的芳族化合物的前體的鋰鹽進(jìn)行反應(yīng)。相應(yīng)的鋰鹽是由芐基鹵(例如3-硝基芐基氯，3，5-二硝基芐基氯，3-芐基氧芐基氯)在四氫呋喃/己烷中通過(guò)與二異丙基氨基鋰反應(yīng)得到的。偶合之后芳族化合物轉(zhuǎn)化為所希望的式IV的鹵代芳族化合物，例如通過(guò)任選地將存在的硝基還原成為氨基的方法，氨基任選地用乙酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺；芐氧基例如通過(guò)催化加氫可轉(zhuǎn)化成羥基。同樣以本領(lǐng)域已知的方法也可實(shí)現(xiàn)芳族化合物的碘化，例如在鹽酸介質(zhì)中通過(guò)與一氯化碘溶液反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。在引入碘原子前使五酯的酸保護(hù)基在堿液中皂化。
一種其他選擇的制備含碘的聚氨基多羧酸的方法是從通式XXIII的α-氨基酸衍生物出發(fā)的， 其伯氨基必要時(shí)也可以以受保護(hù)的形式(例如作為一芐基胺)存在。這種氨基用式XXIV的烷基化劑
并接著—在必要時(shí)存在的保護(hù)基裂解后—與式XXV的烷基化劑 在氮原子上進(jìn)行雙烷基化，其中Nf為離核劑例如氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，并且R14為酸保護(hù)基例如低級(jí)烷基、芳基、芳烷基或三烷基甲硅烷基，并且R1，R2，R3，U1，U2，V1，V2，V3，Z1，Z2和Z3具有以前所述的含義。
制備α-C-取代的聚氨基多羧酸的合成例如是從苯氨基酸例如3-氨基苯基丙氨酸出發(fā)的。首先使這種原料以本領(lǐng)域已知的方法鹵化，接著酸基以酯的形式被保護(hù)起來(lái)。這樣得到的中間產(chǎn)物與二個(gè)當(dāng)量的N，N-雙[(芐氧羰基)-甲基]-2-溴甲基胺反應(yīng)。在裂解酸保護(hù)基前任選地使芳族化合物的取代基轉(zhuǎn)化為所希望的基團(tuán)。
制備第II組的絡(luò)合劑可類似于在EP 0 405 704及DE 432289中汽述的方法進(jìn)行。因此，該方法例如由通式IX的已知化合物(DE3710 730和那里引用的文獻(xiàn))出發(fā)，
式中R14，R1，R2和R3具有已說(shuō)明的含義，其中酚的OH-基與式X的所需鹵代芳族化合物(或其前體，例如芐基鹵)的活性物進(jìn)行反應(yīng) 式中R8’，R9’，R10’和R11’為所希望的基團(tuán)R8，R9，R10和R11或這些基團(tuán)的前體。如果基團(tuán)R8’，R9’，R10’和R11’為所希望基團(tuán)的前體，就能由那些前體基團(tuán)制出這些基團(tuán)來(lái)。酸保護(hù)基R14用已知的方法[例如參見(jiàn)E.Wunsch，Methoden der Org.Chemie[Methods ofOrg.Chemistry](Houben Weyl)，Bd.XV/I，4 Aufl.1974，S 315 ff]，例如通過(guò)水解、氫解或堿的皂化方法，一般在芳族化合物被鹵化之前裂解。對(duì)這個(gè)反應(yīng)特別有利的叔丁基酯的裂解不僅可選擇酸性的反應(yīng)條件而且也可選擇含水的堿性反應(yīng)條件。
在通式IX的化合物中也可使芳基以本領(lǐng)域已知的方法例如用一氯化碘進(jìn)行碘化、必要時(shí)使酚的-OH基以本領(lǐng)域已知的方法用烷基鹵化物/氫化鈉醚化。在上述方法中實(shí)現(xiàn)酸保護(hù)基的裂解。
一種其他選擇方法同樣由式X的含鹵素的氯化芳族化合物出發(fā)，這些氯化芳族化合物與部分受保護(hù)的甘油反應(yīng)，首先轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式XI二羥基丙氧基化合物， 接著這種化合物在部分保護(hù)一個(gè)羥基和剩余基團(tuán)活化后與疊氮化鈉反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式XII的疊氮基—化合物 式中R15為一保護(hù)基，例如芐基。
在OH-保護(hù)基R15裂解和生成的羥基活化后(例如作為甲烷磺酸酯)，首先與相應(yīng)的乙二胺反應(yīng)，并接著以本領(lǐng)域已知的方法例如用三苯膦使疊氮基還原為式XIII化合物
后一化合物以已知的方法與溴乙酸酯反應(yīng)生成相應(yīng)的五酯。在酸保護(hù)基裂解后(例如通過(guò)與三氟乙酸反應(yīng)并由基團(tuán)R8’，R9’，R10’和R11’生成所希望的R8，R9，R10和R11基團(tuán))，就得到所希望的絡(luò)合劑。
制備第II組絡(luò)合劑的一種其他選擇方法是從通式XIV的酸保護(hù)的聚氨基羧酸衍生物出發(fā)的， 這種化合物與通式XV的異氰酸根合—化合物反應(yīng)生成相應(yīng)的尿烷。
或者還可以使在通式XIV化合物中的羥基例如與N-氯琥珀酰亞胺反應(yīng)生成相應(yīng)的式XVI氯化物 然后將后一化合物以本領(lǐng)域已知的方法與式XVII(例如含羥基，或含羧基的)所需鹵代芳族化合物的一種活性物反應(yīng) 式中R8，R9，R10和R11具有已述及的含義，并且Y’為OH或COOH基團(tuán)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醚或酯。酸保護(hù)基的裂解按前面敘述的方法進(jìn)行。
或者，通式XVI的化合物可與氮疊化合物(例如疊氮化鈉)反應(yīng)生成相應(yīng)的疊氮基化合物(該疊氮基化合物接著以已知方法被還原成氨基化合物，)。這種疊氮基化合物接著a)或者與式XV的異氰酸根合—化合物反應(yīng)生成相應(yīng)的尿素衍生物或者b)與式XVIII的鹵代芳基氯反應(yīng)生成相應(yīng)的酰胺 一種其他選擇方法是從式XIX的氨基乙醇出發(fā)的 式中R16為氨基保護(hù)基，優(yōu)選為芐氧羰基，并且R13’為未鹵化的所希望的芳族化合物的前體，或者是在下一反應(yīng)步驟中與所需的鹵代芳族化合物結(jié)合的“連接基團(tuán)“。氨基乙醇首先以本領(lǐng)域已知的方法例如與甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐反應(yīng)生成相應(yīng)的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟乙酸酯，并接著與一必要時(shí)取代的乙二胺反應(yīng)。如果R13’涉及一未鹵化的通式IV所希望的芳族化合物的前體，就可以例如用一氯化碘碘化；但是若R13’涉及“連接基團(tuán)”，這個(gè)“連接基團(tuán)”就與所希望的芳族化合物(或其未鹵化的前體)的活性物進(jìn)行反應(yīng)。
接著裂解氨基保護(hù)基并與鹵乙酸酯反應(yīng)生成所希望的氨基酸(絡(luò)合劑)。
第III組的絡(luò)合劑，意即其中鹵代芳基以酰胺鍵形式結(jié)合在聚氨基多羧酸的羧酸基上的絡(luò)合劑，可按照類似于在DE 42 32 925中描述的方法進(jìn)行制備。
這樣通過(guò)將例如所希望的五羧酸中的活化羧基部分轉(zhuǎn)化為酰胺基，可制備該絡(luò)合劑。對(duì)這個(gè)過(guò)程考慮所有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成可能性，例如通式XX或XXI的酸酐與通式XXII的鹵代芳族化合反應(yīng)生成本發(fā)明的酰胺，
式中R8’，R9’，R10’和R11’為所希望的基團(tuán)R8，R9，R10和R11或其前體并且Q為通式V的連接基團(tuán)。制備通式XXII的芳族化合物如像在DE 25 23 567中所述進(jìn)行。
可提及的H2N-Q基例如為H2N-CH2-CO-NH-，H2N-NH-CO-NH-，H2N-CH2CH2-CO-NH-，H2N-NH-CO-CH2CH2-，H2N-CH2CH2-NH-CO-或H2N-CH2CH2-N(CO-CH3)基團(tuán)。
這種反應(yīng)在液相中進(jìn)行，適宜的反應(yīng)介質(zhì)是例如水，偶極非質(zhì)子溶劑如乙醚、四氫呋喃、二惡烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等或其混合物。反應(yīng)溫度在約-80℃和160℃之間，從20℃至80℃是優(yōu)選的。反應(yīng)時(shí)間在0.5小時(shí)和7天之間，優(yōu)選在1小時(shí)和36小時(shí)之間。
制備通式XX的酸酐，可按已知方法進(jìn)行，例如按在美國(guó)專利US 3,660,388或DE 1695050中所述的方法在吡啶中用乙酸酐進(jìn)行。但在某些情況下，在一適宜溶劑中例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中用碳化二亞胺進(jìn)行適度的脫水是有利的。
制備通式XXI的一元酸酐在藥物科學(xué)月刊(J.Pharm.Sci)，68(1979)194中已敘述過(guò)。
在不同的方法中使用的鹵代芳族化合物是已知的或者可以由已知化合物容易地制造。
因此例如在德國(guó)的公開說(shuō)明書DE 29 28 417中描述了碘化的芳族化合物，它們?nèi)菀着c例如亞硫酰氯反應(yīng)生成相應(yīng)的含酸性氯化物基的芳族化合物。
其他的芳基可以在M.Sovak；放射造影劑，實(shí)用藥物學(xué)手冊(cè)73卷(1984)中，Springer出版社，柏林—海德堡—紐約—東京或在歐洲專利EP 0 015 867中所述產(chǎn)生。
相應(yīng)的氯化合物或溴化合物，可以如在歐洲專利EP 0055 689或DE 1003 743、EP 0 073 715或EP 0 118 347中所述或類似于那里描述過(guò)的化合物，進(jìn)行制備。
含氨基的芳族化合物，當(dāng)例如需要用它們制取第III組的乙酸取代的化合物時(shí)，可以類似于在DE 25 23 567中描述的化合物那樣進(jìn)行制備。
由前述第I-III組的絡(luò)合劑制備本發(fā)明的金屬絡(luò)合物是按下述文獻(xiàn)中公開的方法進(jìn)行的EP 0071 564，EP 0 130 934和DE 3401 052，使原子序數(shù)為12，13，20-31，39-42，44-50或57-83的元素金屬氧化物或金屬鹽(例如硝酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，氯化物或硫酸鹽)在水中和/或在低級(jí)醇(如甲醇，乙醇，異丙醇和/或N，N-二甲基甲酰胺)中溶解或懸浮并與當(dāng)量數(shù)量的絡(luò)合劑的溶液和/或懸浮液反應(yīng)。
若希望時(shí)，接著，其他的酸基的酸性氫原子可以被無(wú)機(jī)的和/或有機(jī)的堿或氨基酸的陽(yáng)離子取代。
適合的堿是鈉，鉀或鋰的無(wú)機(jī)堿(例如氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽)和/或有機(jī)堿，此外如伯胺、仲胺和叔胺例如乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺和N，N-二甲基葡糖胺，及堿性的氨基酸例如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸。
為了制備中性的絡(luò)合物，例如可將足量的所需的堿加入在水溶液或懸浮液中的酸性絡(luò)合物鹽中，使達(dá)到中性點(diǎn)。得到的溶液可接著在真空中干燥濃縮。通常，通過(guò)加入可與水混溶的溶劑沉淀出生成的中性鹽并由此得到容易分離的和易純化的結(jié)晶是有利的，可與水混溶的溶劑例如是低級(jí)醇(甲醇、乙醇、異丙醇等)、低級(jí)酮(丙酮等)、極性醚(四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)。已證實(shí)，在反應(yīng)混合物絡(luò)合過(guò)程中加入所需的堿是特別有利的，并且由此節(jié)省一個(gè)方法步驟。
若酸性的絡(luò)合物含有多個(gè)游離的酸基時(shí)，則經(jīng)常是適合制備中性混合鹽，這種鹽不僅含有無(wú)機(jī)的而且也含有有機(jī)的陽(yáng)離子作為平衡離子。
例如通過(guò)下列方法可以實(shí)現(xiàn)這種情況使形成絡(luò)合物的酸在含水的懸浮液或溶液中與提供中心離子的元素的氧化物或鹽和為中和所需的有機(jī)堿數(shù)量的一半進(jìn)行反應(yīng)，分離出生成的絡(luò)合物鹽，任選地使其純化，然后為完全中和摻入所需量的有機(jī)堿。加堿的次序也可以顛倒。
本發(fā)明的另外一個(gè)主題是制劑，它們含有至少一種本發(fā)明的化合物。
此外本發(fā)明涉及一種制備這些制劑的方法，該方法的特征是，將這種在水中溶解的順磁絡(luò)合物鹽與在蓋侖制劑中通常的添加劑和穩(wěn)定劑一起制成適于腸道或腸胃外用藥的形式，因此絡(luò)合物鹽的濃度為1至1500mMol/l，優(yōu)選濃度為10-1000mMol/l。溶液的鹵素含量通常在10-400mg/ml之間的范圍內(nèi)。得到的制劑接著按所希望的情況滅菌。根據(jù)鹵素含量和診斷的問(wèn)題，該制劑一般以1-300ml的劑量給藥。
適宜的添加劑例如是生理上無(wú)害的緩沖液(例如氨基丁三醇)，少量的絡(luò)合劑添加物(例如二亞乙基三胺五乙酸)或者，(若需要)電解液例如氯化鈉或者，(若需要)抗氧化劑例如維生素C。
若需要經(jīng)腸道藥或其他目的在水中的或生理鹽水中的本發(fā)明藥劑的懸浮液或溶液，則可將其與一種或多種在蓋侖制劑中常用的輔劑(例如甲基纖維素，乳糖，甘露醇)和/或表面活性劑(例如卵磷酯，吐溫R，MyrjR)和/或調(diào)味物質(zhì)(例如香精油)混合。
原則上，即使不分離絡(luò)合物鹽也可制備本發(fā)明的診斷劑?？傊仨毺貏e小心進(jìn)行螯合形成，使本發(fā)明的鹽和鹽溶液實(shí)際上沒(méi)有不絡(luò)合的有毒性作用的金屬離子。
這一目的可例如借助顏色指示劑如二甲苯酚橙色、通過(guò)在制備過(guò)程中對(duì)照滴定得到保證。因此本發(fā)明也涉及絡(luò)合物和其鹽的制備方法。作為最后的安全性仍存在分離出的絡(luò)合物鹽的純化問(wèn)題。
本發(fā)明的其他主題是通過(guò)權(quán)利要求標(biāo)明的。
本發(fā)明的物質(zhì)滿足了在現(xiàn)代診斷中對(duì)造影劑提出的各式各樣的要求。這些化合物和由其制成的制劑因下述特點(diǎn)表現(xiàn)突出·對(duì)X-射線的高吸收系數(shù)，·好的相容性，這種相容性是維持非侵入性檢驗(yàn)特性所必需的，·高效性，這種高效性是使身體負(fù)擔(dān)盡可能少量的外來(lái)物質(zhì)所必需的，·好的水溶性(這可制出高濃度溶液，如特別是用作X-射線造影劑必需的溶液，因此可使循環(huán)容積負(fù)荷保持在合理的界限內(nèi))，
·低粘度·低滲克分子濃度·適宜的排泄動(dòng)力。
另外本發(fā)明的制劑不僅在體外具有高穩(wěn)定性，而且在體內(nèi)也有驚人的高穩(wěn)定性，因此在該新造影劑被完全重新排出的一段時(shí)間內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)在絡(luò)合物內(nèi)非共價(jià)結(jié)合(這本身是有毒的)離子的釋放或交換。
除了高水溶性(出乎意料地在順磁金屬離子存在時(shí)可使水溶性提高到X-射線診斷需要的范圍內(nèi))，本發(fā)明化合物在X-射線診斷中可產(chǎn)生積極的效果，即本發(fā)明的絡(luò)合物與用傳統(tǒng)的造影劑相比出人意料地可在較短波更短的X-射線下進(jìn)行檢查，由此明顯地減少了對(duì)病人的輻射量，因?yàn)楸娝苤M織吸收柔和輻射大大強(qiáng)于穿透輻射(R.Felix，X-射線圖像；Thieme Stuttgart 1980)。
由于本發(fā)明造影劑在穿透的X-射線范圍內(nèi)有適宜的吸收性能，因此制劑對(duì)數(shù)字減影技術(shù)(Substraktionstechniken)(使用較高的電子管電壓工作)也特別適合。
特別要強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明制劑的體內(nèi)分配狀態(tài)是有利的。這種制劑第一次允許使用一種X-射線造影劑的常用劑量(鹵素含量50-400mg/ml；劑量0.1-1ml/kg體重)，在肝臟區(qū)域形成有高診斷價(jià)值的X-射線片。
這樣本發(fā)明絡(luò)合物在劑量為0.5mmol/kg時(shí)已得出肝臟的最理想的對(duì)比度。

圖1的上圖表明在造影劑給藥前的老鼠肝臟。下圖表明同一老鼠在注射0.5mmol/kg按實(shí)施例(d)制備的發(fā)明化合物10分鐘后的肝臟。
在其他完全相同的條件下拍攝的照片在給相同劑量(4S)4-(4-乙氧基芐基)-3，6，9-三(羧酸基甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷二酸的釓絡(luò)合物的二鈉鹽(歐洲專利EP 0405 704；實(shí)施例8c)后表明沒(méi)有對(duì)肝臟診斷有用的對(duì)比度(參見(jiàn)圖2下圖)。上圖表示在施用造影劑之前的肝臟。
圖3表明比較本發(fā)明化合物(實(shí)施例1d)和歐洲專利EP 0 405704的化合物(實(shí)施例8c)的密度提高(可視為造影劑有效性的大小)與時(shí)間的關(guān)系。對(duì)比在整個(gè)檢查期間觀察到本發(fā)明化合物在鼠肝臟中有明顯地較高密度數(shù)值。因此，本發(fā)明物質(zhì)的最大值為約60洪得區(qū)-單位(Houndsfield-Einheit(HU)，但對(duì)比物質(zhì)只為15HU。在雌性鼠(體重＝200-280g)加上VD31(檢查參數(shù)層厚＝2mm，電子管電壓/電流＝120KV/290mA)，在靜脈注射各0.5mmol/kg的各物質(zhì)后進(jìn)行了檢查試驗(yàn)。
在圖際專利WO 93/16375中描述的絡(luò)合物也表明在肝臟中沒(méi)有足以成像的聚積。
國(guó)際專利WO 93/16375實(shí)施例1的1，13-雙-[5-(丙酰-3-基酰氨基)-2，4，6-三碘間苯二酸-雙-(2-羥基-1-羥基甲基乙基)-二酰胺]-4，7，10-三-(羧甲基)-(2-12-二氧代)-1，4，7，10，13-五三氮雜癸烷(實(shí)施例17b)的異構(gòu)體的釓絡(luò)合物幾乎完全經(jīng)腎臟排出。只有總量的1.3％通過(guò)其他途徑排出體外。既使設(shè)想，這1.3％絡(luò)合物全部聚積在肝臟中，這些數(shù)量也還遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于成像作用所需要的劑量。
給雌性鼠(90-110g體重)靜脈給藥0.27mmol/kg化合物17b)后進(jìn)行了這種試驗(yàn)。用X-射線熒光—分析測(cè)定了在血液、尿、糞及肝、腎、脾、骨中的碘濃度。另外用1CP-原子發(fā)射光譜測(cè)定了釓濃度。半衰期為0.32小時(shí)及分配容積表明在細(xì)胞外間隙中的分配通過(guò)腎小球過(guò)濾經(jīng)腎臟被腎排出。
本發(fā)明制劑(該制劑在絡(luò)合物中含有原子序數(shù)為21-29，42，44或57-70元素的順磁金屬離子)除了用于X-射線診斷外也可用于NMR-診斷。這種雙重特性開辟了其他的使用領(lǐng)域。因此，為微分描繪并且可靠地測(cè)定某一疾患需要X-射線和NMR-診斷結(jié)合時(shí)，總是可以有利地使用本發(fā)明的制劑。這種制劑例如對(duì)懷凝腫瘤手術(shù)或輔助射治療后復(fù)發(fā)時(shí)也是可信的。在這種情況下，通過(guò)使用一種造影劑(該劑對(duì)二種技術(shù)均適合)免除了對(duì)病人雙倍給藥造成的附加負(fù)荷。
總之用上述絡(luò)合物開拓新的診斷醫(yī)療可能性已是成功的。
下述實(shí)施例用于較詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明主題，但主題不受此限制。
實(shí)施例13，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-[4-(2，4，6-三碘芐氧基)-芐基]-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)2，4，6-三碘芐基氯的制備將41.6g(80.1mmol)3-氨基-2，4，6-三碘芐基氯(CollectionCzechoslov.Chem.Commun.[Vol.41]1976)懸浮在416ml冰醋酸中并在攪拌下分批與在40ml濃硫酸中的6.08g(88.1mmol)亞硝酸鈉懸浮液混合。反應(yīng)溫度通過(guò)冷卻保持在25℃。 30分鐘后將反應(yīng)混合物加到12g在416ml甲醇中的銅粉懸浮液中并在室溫?cái)嚢柚敝练诺Y(jié)束。然后冷卻懸浮液至10℃，過(guò)濾，殘余物用300ml N，N-二甲基甲酰胺吸收沉淀30分鐘并過(guò)濾該懸浮液。在真空中蒸發(fā)濃縮濾液，殘余物用水吸收沉淀，過(guò)濾并真空干燥。粗產(chǎn)物在熱乙腈中與活性炭一起攪拌，然后過(guò)濾并冷卻濾液至0℃，此間生成沉淀，吸出沉淀物并在真空中干燥。
產(chǎn)量29.8g(73.8％)淡米色固體物分析(以元溶劑物質(zhì)為基)理論值C 16.67 H 0.80C l7.03 I 75.50實(shí)測(cè)值C 16.82 H 0.95C l7.14 I 75.41b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-[4-(2，4，6-三碘芐氧基)-芐基]-十一烷二酸-二-叔丁酯在0℃，將15.6g(20.0mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-(4-羥基-芐基)-十一烷二酸-二叔丁酯(實(shí)施例9f，DE 3710730)在四氫呋喃中與660mg(22.0mmol)80％的在礦物油中的氫化鈉懸浮液混合。向其中再加入12.4g(22.0mmol)按實(shí)施例1a)制備的2，4，6-三碘芐基氯并攪拌3小時(shí)。然后向溶液中摻水，蒸餾出四氫呋喃并用乙醚萃取含水乳液。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。
殘余物在硅膠60(Merck)上用己烷/乙酸甲酯/三乙胺進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)品餾分進(jìn)行蒸發(fā)濃縮并在真空中干燥。產(chǎn)量22.8g(理論值的91.2％)黃色油分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 46.20 H 5.82 I 30.51 N 3.37O 14.10實(shí)測(cè)值C 46.37 H 5.93 I 30.44 N 3.35
c)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-[4-(2，4，6-三碘芐氧基)-芐基]-十一烷二酸將22.8g(18.3mmol)實(shí)施例1b)描述的丁基酯溶入250ml三氟乙酸中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著向溶液摻入叔丁基甲基醚，吸出沉淀物，用叔丁基甲基醚洗滌，在40℃在真空中經(jīng)五氧化二磷干燥。粗產(chǎn)物在水中吸收沉淀，過(guò)濾并真空干燥。產(chǎn)量15.4g(理論值的86.8％)淡米色固體分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 34.77H 3.33I 39.36N 4.34O 18.19實(shí)測(cè)值C 34.63H 3.56I 39.28N 4.38d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-[4-(2，4，6-三碘芐氧基)-芐基]-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將11.8g(12^2mmol)按實(shí)施例1c)制備的五酸在118ml水中的懸浮液與2.21g(6.1mmol)釓氧化物混合并在80℃攪拌2小時(shí)。然后用一微滴定管加入24.4ml一當(dāng)量的氫氧化鈉溶液并攪拌1小時(shí)。接著在加入0.5g活性炭后在80℃攪拌2小時(shí)并過(guò)濾。濾液在冷凍干燥后得出無(wú)色固體。產(chǎn)量13.1g(理論值的91.8％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 28.86 H 2.34 I 32.67 N 3.61 O 15.10 Gd13.49 Na 3.95實(shí)測(cè)值C 28.66 H 2.43 I 32.70 N 3.49 Gd 13.28 Na 4.16
實(shí)施例23，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-[4-(N-乙酰基-3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基)-芐基]-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)N-乙?；?3-甲氨基-2，4，6-三碘芐基氯將42.5g(79.7mmol)3-甲氨基-2，4，6-三碘芐基氯(Collec-tion Czechoslov.Commun.[vol.41]1976)溶入180ml N，N-二甲基乙酰胺中并在冰冷卻情況下滴加13.7ml(191.3mmol)乙酰氯。在約0℃攪拌30分鐘后，在室溫?cái)嚢?2小時(shí)并在攪拌情況下將該深褐色溶液加到水中。沉淀出沉淀物，吸出沉淀物并在真空中干燥。產(chǎn)量44.6g(理論值的99.6％)淡米色固體。分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 20.88 H 1.58 Cl 6.16 I 66.17 N 2.43 O 2.78實(shí)測(cè)值C 20.98 H 1.69 Cl 6.04 I 66.18 N 2.52b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-[4-(N-乙酰基-3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基)-芐基]-十一烷二酸-二-叔丁基二酯將15.6g(20.0mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-(4-羥基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DE3710730實(shí)施例9f)在四氫呋喃中在0℃與660mg(22.0mmol)80％氫化鈉在礦物油中的懸浮液混合。再向其中加入12.66g(22.0mmol)按實(shí)施例2a制備的化合物并攪拌3小時(shí)。然后向溶液中摻入水，蒸餾出四氫呋喃并用乙醚萃取水乳液。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)濃縮。殘余物在硅膠柱60(Merck)上用己烷/乙酸甲酯/三乙胺進(jìn)行色譜分離，蒸發(fā)濃縮產(chǎn)物餾分并真空干燥。產(chǎn)量23.5g(理論值的89.2％)黃色油分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 46.45 H 5.89 I 28.87 N 4.25 O 18.49實(shí)測(cè)值C 46.63 H 5.96 I 28.72 N 4.18C)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-[4-(N-乙?；?3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基)-芐基]-十一烷二酸將21.9(16.6mmol)在實(shí)施例2b)中描述的叔丁酯溶入250ml三氟乙酸中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著向該溶液中摻入乙醚；吸出沉淀物，用乙醚洗滌并在40℃在真空經(jīng)五氧化二磷干燥。將粗產(chǎn)物在水中吸收沉淀，過(guò)濾并在真空中干燥。產(chǎn)量16.2g(理論值的94.1％)淡米色固體。分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 35.86 H 3.59 I 36.67 N 5.40 O 18.49實(shí)測(cè)值C 35.73 H 3.75 I 36.81 N 5.41d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)4-[4-(N-乙?；?3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基)-芐基]-十一烷二酸將14.8g(14.3mmol)按實(shí)施例2c制備的五酸在150ml水中的懸浮液與2.58g(7.13mmol)氧化釓混合并在80℃攪拌2小時(shí)。接著用微滴管加入28.5ml當(dāng)量的氫氧化鈉溶液并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后在加入0.8g活性炭后在80℃攪拌該溶液2小時(shí)并過(guò)濾。濾液在蒸發(fā)濃縮后得出無(wú)色固體。產(chǎn)量16.4g(理論值的93.3％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 30.11 H 2.61 I 30.79 N 4.53 O 15.53 Gd 12.72Na 3.72實(shí)測(cè)值C 30.00 H 2.82 I 30.58 N 4.67 Gd 12.79 Na 3.82實(shí)施例33，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-{4-[N-(3-羧基丙酰基)-3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基]-芐基}-十一烷二酸三鈉鹽的釓絡(luò)合物a)N-(5-氧雜-1，4-二氧代庚基)-3-甲氨基-2，4，6-三碘芐基氯在室溫，向在除濕情況下攪拌著的53.3g(100mmol)3-甲氨基-2，4，6-三碘芐基氯(Collection Czechoslov.Chem.Commun.[vol.41]1976)在200ml無(wú)水二噁烷中的懸浮液中加入24.7g(150mmol)丁二酰氯-乙酯。該反應(yīng)物回流數(shù)個(gè)小時(shí)，直至按薄層色譜沒(méi)有原料顯示；然后蒸發(fā)濃縮，殘余物溶于二氯甲烷中并與飽和碳酸氫鈉水溶液一起振搖分離。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)濃縮，殘余物用乙酸乙酯/叔丁基甲基醚重結(jié)晶。產(chǎn)量58.4g(理論值的88.3％)無(wú)色固體。分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 25.42 H 2.29 Cl 5.36 I 57.56 N 2.12 O 7.26實(shí)測(cè)值C 25.31 H 2.49 Cl 5.43 I 57.50 N 2.17b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-{4-[N-(5-氧雜-1，4-二氧代-庚基)-3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基]-芐基}-十一烷二酸將15.6g(20.0mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-(4-羥基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DE3710730實(shí)施例9f)在四氫呋喃中在0℃與660ml(22.0mmol)80％在礦物油中的氫化鈉懸浮液混合。再向其中加入14.55g(22.0mmol)按實(shí)施例3a)制備的化合物并攪拌3小時(shí)。然后向溶液中摻入水，蒸餾出四氫呋喃并用乙醚萃取含水乳液。用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。殘余物在硅膠60(Merck)上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺進(jìn)行色譜分離，將產(chǎn)品餾分蒸發(fā)濃縮并真空干燥。產(chǎn)量22.9g(理論值的81.6％)黃色油分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 47.02 H 5.95 I 27.10 N 3.99 O 15.94實(shí)測(cè)值C 46.86 H 6.13 I 26.98 N 3.84c)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-{4-[N-(3-羧基丙酰基)-3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基]-芐基}-十一烷二酸將20.4g(14.5mmol)在實(shí)施例3b已述及的六酯溶入100ml甲醇中并向其加入87ml 2n氫氧化鈉溶液混合。將其回流約2小時(shí)，在真空下抽出甲醇并在加入100ml水后在60℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。通過(guò)用半濃鹽酸調(diào)PH為1-2產(chǎn)生一種無(wú)色沉淀，吸出沉淀并真空干燥。產(chǎn)量15.3g(理論值的96.0％)無(wú)色固體。分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 36.15 H 3.59 I 34.72 N 5.11 O 20.43實(shí)測(cè)值C 36.23 H 3.65 I 34.58 N 5.05d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-{4-[N-(3-羧基丙?；?-3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基]-芐基}-十一烷二酸三鈉鹽的釓絡(luò)合物將14.1g(12.9mmol)按實(shí)施例3c制備的六酸在150ml水中的懸浮液與2.33g(6.43mmol)氧化釓混合并在80℃攪拌2小時(shí)。接著用微滴管加入38.6ml一當(dāng)量的氫氧化鈉溶液并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后在加入0.8g活性炭后在80℃攪拌該溶液2小時(shí)并過(guò)濾。濾液在冷凍干燥后得出無(wú)色固體。產(chǎn)量16.3g(理論值的96.4％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 30.11 H 2.53 I 28.92 N 4.26 O 17.01 Gd 11.94Na 5.24實(shí)測(cè)值C 30.01 H 2.64 I 28.88 N 4.34 Gd 11.86 Na 5.02實(shí)施例43，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3，5-二碘-4-乙氧芐基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(4-羥基芐基)-十一烷二酸將7.8g(10mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)4-(4-羥芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DE 3710730實(shí)施例9f)溶入100ml三氟乙酸中并在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。接著用乙醚稀釋并吸出沉淀。用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。粗產(chǎn)物溶入水中并用活性炭處理。將濾液凍干數(shù)次去掉剩余的三氟乙酸。產(chǎn)量4.0g(理論值的80.1％)無(wú)色凍干物。元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 50.50 H 5.85 N 8.41 O 35.24實(shí)測(cè)值C 50.68 H 5.99 N 8.25b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3，5-二碘-4-羥基芐基)-十一烷二酸將3.2g(6.4mmol)由實(shí)施例4a得到的酚懸浮入50ml水中并與固體氫氧化鈉混合至中性點(diǎn)。在50℃攪拌反應(yīng)物并滴入5.7ml(14.1mmol)40％鹽酸的一氯化碘溶液。在50℃20小時(shí)后用亞硫酸氫鈉還原過(guò)剩碘，吸出沉淀并用水洗滌。產(chǎn)量4.15g(理論值的86％)淡黃色固體元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 33.57 H 3.62 I 33.78 N 5.59 O 23.43實(shí)測(cè)值C 33.71 H 3.86 I 33.41 N 5.65c)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3，5-二碘-4-乙氧芐基)-十一烷二酸將3.0g(4mmol)由實(shí)施例4b)得到的二碘酚在25ml四氫呋喃中與在礦物油中的0.792g(26.4mmol)80％氫化鈉懸浮液混合。向該懸浮液中加入4.1g(26.4mmol)碘乙烷并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物6小時(shí)。接著摻入30ml 2N氫氧化鈉溶液，蒸發(fā)至干并使殘余物溶于水中。水溶液用濃鹽酸酸化，吸出沉淀物并用水洗滌。為純化用乙醇重結(jié)晶粗產(chǎn)物。產(chǎn)量2.35g(理論值的75.4％)無(wú)色結(jié)晶元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 35.45 H 4.01 I 32.57 N 5.39 O 22.58實(shí)測(cè)值C 35.59 H 3.94 I 32.39 N 5.23d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3，5-二碘-4-乙氧芐基)-十一烷二酸的釓絡(luò)合物將1.75g(2.2mmol)由實(shí)施例4c制得的五酸懸浮入55ml水中并在60℃向其中摻入407mg(1.1mmol)釓氧化物。在4小時(shí)后用活性炭處理透明溶液。接著經(jīng)一纖維素膜過(guò)濾器(0.2mm，Sartorius)細(xì)過(guò)濾并冷凍干燥。產(chǎn)量1.95g(理論值的94.9％)無(wú)色凍干物元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 29.59 H 3.02 Gd 16.84 I 27.19 O 18.85實(shí)測(cè)值C 29.64 H 3.25 Gd 16.66 I 26.93e)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3，5-二碘-4-乙氧芐基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將1.5g(1.6mmol)在前實(shí)施例描述的絡(luò)合物溶入120ml水中并用微滴管向其中摻入3.2ml一當(dāng)量的氫氧化鈉溶液。在冷凍干燥后得到二鈉鹽，為無(wú)色凍干物。產(chǎn)量1.55g(理論值的99％)無(wú)色凍干物元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 28.26 H 2.68 Gd 16.09 I 25.96 N 4.30 Na 4.70O 18.00實(shí)測(cè)值C 28.03 H 2.91 Gd 15.86 I 25.72 N 4.09 Na4.45實(shí)施例54-(N-乙?；?3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基甲基)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)N-乙酰基-N-甲基-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基甲基]-2，4，6-三碘苯胺將20.0g(36.3mmol)實(shí)施例2a)制得的化合物、5.8g(43.6mmol)2，3-O-異亞丙基丙三醇、0.41g(1.8mmol)氯化N-芐基-N，N，N-三乙基銨和4.1g(72.7mmol)磨碎的氫氧化鉀在35ml甲苯中回流6小時(shí)。然后分出有機(jī)相，與飽合的食鹽水溶液一起搖振分離并經(jīng)硫酸鎂干燥。在過(guò)濾和蒸發(fā)濃縮濾液后得到油狀殘余物，該殘余物在硅膠上用甲苯/乙酸酯進(jìn)行色譜分離。蒸發(fā)濃縮產(chǎn)物餾分得到無(wú)色油，使其在真空中干燥。產(chǎn)量21.3g(理論值的87.2％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 28.64 H 3.00 I 56.73 N 2.09 O 9.54實(shí)測(cè)值C 28.60 H 3.09 I 56.72 N 2.11b)N-乙酰基-N-甲基-3-[(2，3-二羥基丙氧基)-甲基]-2，4，6-三碘苯胺將20.2g(30.1mmol)按實(shí)施你5a)制備的化合物加入由60ml乙醇和10ml濃硫酸組成的混合物中。在30℃攪拌12小時(shí)后，將該反應(yīng)物溶于二氯甲烷中并將有機(jī)相與濃氯化鈉溶液一起振搖一次和與濃碳酸氫鈉溶液一起搖振分離二次。使有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)濃縮，殘余物在硅膠60(Merck)上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜分離。在蒸發(fā)濃縮產(chǎn)物餾分后得一無(wú)色油，使其在真空中干燥。產(chǎn)率16.9g(理論值的89.2％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 24.25 H 2.56 I 60.34 N 2.22 O 10.14實(shí)測(cè)值C 24.86 H 2.69 I 60.12 N2.34c)N-乙酰基-甲基-3-[(3-苯甲酰氧基-2-羥基丙氧基)-甲基]-2，4，6-三碘苯胺將15.2g(24.1mmol)在實(shí)施例5b)中制備的化合物在氬氣氛下在150ml二氯甲烷中攪拌并首先摻入4.0ml(28.9mmol)三乙胺，然后在0℃滴加摻入3.47g(26.5mmol)苯甲酰氰。在0℃攪拌12小時(shí)后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物并與飽和碳酸氫鈉溶液再進(jìn)行振搖分離。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮，殘余物在硅膠60(Mderck)上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)物餾分在濃縮后得一無(wú)色油。產(chǎn)率13.9g(理論值的78.4％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 32.68 H 2.74 I 51.79 N 1.91 O 10.88實(shí)測(cè)值C 32.54 H 2.88 I 51.83 N 1.74d)N-乙?；?N-甲基-3-[(3-苯甲酰氧基-2-甲磺酰氧基丙氧基)甲基]-2，4，6-三碘苯胺將13.4g(18.2mmol)實(shí)施例5c)制備的化合物在氬氣氛下在80ml的二氯甲烷中攪拌并首先摻入3.0ml(21.9mmol)三乙胺，然后在0℃滴加摻入1.56ml(20.1mmol)甲磺酰氯。使反應(yīng)溫度在3小時(shí)內(nèi)上升至室溫并然后與飽和碳酸氫鈉溶液一起振搖分離。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)濃縮。油狀殘余物在硅膠60(Merck)上用二氯甲烷進(jìn)行色譜分離，濃縮產(chǎn)物餾分并在真空中干燥殘余物。產(chǎn)率12.8g(理論值的86.2％)黃色泡沫分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 31.02 H 2.73 I 46.82 N 1.72 O 13.77 S3.94實(shí)測(cè)值C 31.20 H 2.89 I 46.67 N 1.83 S 4.02e)N-乙?；?N-甲基-3-[(3-苯甲酰氧基-2-疊氮基丙氧基)-甲基]-2，4，6-三碘苯胺將11.8g(14.5mmol)在實(shí)施例5d)中制備的化合物在50ml N，N-二甲基甲酰胺中與2.83g(43.5mmol)鈉疊氮化物一起在85℃和氬氣氛下攪拌1小時(shí)。然后在真空中蒸發(fā)濃縮并將殘余物與二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉溶液一起振搖分離。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)量10.2g(理論值的92.1％)黃色泡沫分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 31.60 H 2.52 I 50.09 N 7.37 O 8.42實(shí)測(cè)值C 31.59 H 2.63 I 49.87 N 7.49f)N-乙?；?N-甲基-3-[(2-疊氮基-3-羥基丙氧基)甲基]-2，4，6-三碘苯胺將9.58g(12.6mmol)按實(shí)施例5e)制備的化合物溶入60ml甲醇中。在加入40ml 2N氫氧化鈉溶液后在50℃浴溫?cái)嚢?小時(shí)并在冷卻后用2N鹽酸中和。在真空抽出甲醇，并使殘余物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濃縮，殘余物在硅膠60(Merck)上進(jìn)行色譜分離，并且將產(chǎn)物餾分在真空中蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)量7.47g(理論值的90.3％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 23.80 H 2.31 I 58.04 N 8.54 O 7.32實(shí)測(cè)值C 23.92 H 2.50 I 57.85 N 8.6g)N-乙酰基-N-甲基-3-[(2-疊氮基-3-甲磺酰氧基丙氧基)-甲基]-2，4，6-三碘苯胺將7.22g(11.0mmol)在實(shí)施5f)制備的羥基化合物在實(shí)施例5d)描述的條件下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺?；?。產(chǎn)量7.46g(理論值的92.4％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C22.91 H2.33 I5.86 N7.63 O10.90 S4.37實(shí)測(cè)值C23.01 H2.58 I51.63 N7.75S4.49h)N-乙酰基-N-甲基-3-(6，9-二氮雜-4-疊氮基-2-氧雜壬基)-2，4，6-三碘苯胺二鹽酸鹽將7.21g(9.82mmol)在實(shí)施例5g)中描述的甲磺?；锶苋?0ml甲醇中，并在加入150ml 1，2-二氨基乙烷后在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。接著蒸發(fā)濃縮反應(yīng)物并在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配。水相用二氯甲烷萃取數(shù)次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。殘余物溶于叔丁基甲基醚/甲醇中并用濃鹽酸調(diào)PH為2，由此沉淀出無(wú)色沉淀物。分離出沉淀物并在真空中干燥。產(chǎn)量7.33g(理論值的96.8％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 23.37 H 3.01 I 49.38 N 10.90 O 4.15 Cl 9.20實(shí)測(cè)值C 23.28 H 3.22 I 49.39 N 11.02Cl 9.37i)N-乙?；?N-甲基-3-(4-氨基-6，9-二氮雜-2-氧雜壬基)-2，4，6-三碘苯胺三鹽酸鹽將7.04g(9.13mmol)實(shí)施例5h)制備的二鹽酸鹽溶于70ml由二噁烷/水組成的4∶1的混合物中，并向其中摻入12.0g(45.7mmol)三苯膦，在室溫和氬氣氛下攪拌反應(yīng)物三天，蒸去有機(jī)溶劑并過(guò)濾出沉淀物，用2N鹽酸洗滌沉淀物；蒸發(fā)濃縮合并的濾液并用甲醇/叔丁基甲基醚使殘余物重結(jié)晶。產(chǎn)量6.12g(理論值的85.8％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 23.05 H 3.35 I 48.72 N 7.17 O 4.10 Cl13.61實(shí)測(cè)值C 23.28 H 3.60 I 48.49 N 7.43 Cl13.88j)4-(N-乙酰基-3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基甲基)-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷二酸-二-叔丁酯將5.98g(7.65mmol)在實(shí)施例5i)制備的三鹽酸鹽在室溫和氬氣氛下在60ml N，N-二甲基甲酰胺中攪拌并向其中摻入10.6g(76.5mmol)碳酸鉀和7.46g(38.3mmol)溴乙酸-叔丁酯。在攪拌12小時(shí)后過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)濃縮并將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾，蒸發(fā)濃縮，并將殘余物在硅膠60(Merck)上用己烷/乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離。在產(chǎn)物餾分蒸發(fā)濃縮后得到一黃色油。產(chǎn)量8.94g(理論值的98.5％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值41.50H 5.52 I 32.08 N 4.74 O 16.18實(shí)測(cè)值C 41.52 H 5.73 I 31.96 N 4.68k)4-(N-乙?；?3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基甲基)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸將8.50g(7.16mmol)在實(shí)施例5j)制備的五酯在實(shí)施例1c)中描述的條件下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的五酸。產(chǎn)量5.80g(理論值的84.1％)淡米色固體。分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 31.20 H 3.46 I 39.56 N 5.82 O 19.95實(shí)測(cè)值C 31.25 H 3.66 I 39.42 N 5.83l)4-(-乙?；?3-甲氨基-2，4，6-三碘芐氧基甲基)-3，6，9-三-氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將5.69g(6.19mmol)在實(shí)施例5k)中制備的五酸在實(shí)施例1d)中描述的條件下與氧化釓絡(luò)合并轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鈉鹽。
產(chǎn)量6.81g(理論值的94.8％)無(wú)色凍干物分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 25.88 H 2.43 I 32.81 N 4.83 O 16.55 Gd 13.55Na 3.96實(shí)測(cè)值C25.94 H 2.61 I 32.78 N 4.85 Gd 13.44 Na 4.00實(shí)施例61.19-雙(3-羧基-2，4，6-三碘苯基)-7，10，13-三-(羧甲基)-2，5，15，18-四氧代-1，4，7，10，13，16，19-七氮雜十九烷，釓絡(luò)合物，二鈉鹽a)1.19-雙-(3-羧基-2，4，6-三碘苯基)-7，10，13-三-(羧甲基)-2，5，15，18-四氧代-1，4，7，10，13，16，19-七氮雜十九烷將11.42g(20mmol)3-甘氨酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸(DE2523567)在加熱情況下溶入60ml N，N-二甲基甲酰胺中。在室溫向其中摻入6.9ml三乙胺和3.6g(10mmol)N，N-雙-[2，6-二氧代嗎啉代)乙基]-甘氨酸并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物15小時(shí)。接著蒸發(fā)至干，將殘余物溶于水中并用濃鹽酸酸化。吸出沉出的沉淀物并用水洗。粗產(chǎn)物在硅膠RP18上經(jīng)色譜純化。產(chǎn)量9.5g(理論值的63％)無(wú)色固體。元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 25.60 H 2.22 I 50.73 N 6.53 O 13.18實(shí)測(cè)值C 25.53 H 2.35 I 50.52 N 6.29b)1.19-雙-(3-羧基-2，4，6-三碘苯基)-7，10，13-三-(羧甲基)-2，5，15，18-四氧代-1，4，7，10，13，16，19-七氮雜十九烷，釓絡(luò)合物，二鈉鹽將7.2g(48mmol)由實(shí)施例6a)得到的配體懸浮入50ml水中并在50-60℃分批向其中摻入17.4g(4.8mmol)釓氧化物。在完全絡(luò)合后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)PH 值為7，過(guò)濾并冷凍干燥水溶液。產(chǎn)量7.6g(理論值的93％)無(wú)色凍干物元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 22.62 H 1.66 Gd 9.25 I 44.81 N 5.77 Na 2.71O 13.18實(shí)測(cè)值C 22.43 H 1.85 Gd 9.07 I 44.71 N 5.63 Na 2.49實(shí)施例71.19-雙-{3-[(10-羧基癸基)-氨基甲?；鵠-2，4，6-三碘苯基}-7，10，13，-三-(羧甲基)-2，5，15，18-四氧代-1，4，7，10，13，16，19-七氮雜十九烷，釓絡(luò)合物，二鈉鹽a)(3-氨基乙酰氨基)-N-(10-羧基癸基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺將10.9g(15mmol)3-苯二酰亞氨基乙酰氨基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(DE 2523567)溶入60mlN，N-二甲基乙酰胺中并在80℃與1.98g(16mmol)11-氨基十一烷酸進(jìn)行反應(yīng)。在此溫度攪拌反應(yīng)混合物32小時(shí)，并接著過(guò)濾鹽酸鹽。將濾液蒸發(fā)濃縮至干，殘余物懸浮入40ml水中并與4.5g(90mmol)水合肼進(jìn)行反應(yīng)。在65℃攪拌3小時(shí)后冷卻化應(yīng)混合物并吸出沉出的沉淀物。用寬裕的水沖洗產(chǎn)物并在真空和50℃干燥此固體。產(chǎn)量9.8g(理論值的87％)淡黃色結(jié)晶元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 34.73 H 4.05 I 40.77 N 6.75 O 13.71實(shí)測(cè)值34.90H 3.92 I 40.68 N 6.51b)1.19-雙-{3-[(10-羧基癸基)-氨基甲?；鵠-2，4，6-三碘苯基}-7，10，13-三-(羧甲基)-2，5，15，18-四氧代-1，4，7，10，13，16，19-七氮雜十九烷將8.75g(11.6mmol)由實(shí)施例7a)得到的胺按類似于實(shí)施例6a)的方法與2.14g(6mmol)N，N-雙[2-(2，6-二氧代嗎啉代)乙基]甘氨酸進(jìn)行反應(yīng)并以相似的方式在硅膠RP18上經(jīng)柱色譜純化。產(chǎn)量17.4g(理論值的80％)微黃的固體。元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值34.73H 4.05 I 40.77 N 6.75 O 13.71實(shí)測(cè)值C 34.90 H 3.92 I 40.68 N 6.51c)1.19-雙-{3-[(10-羧基癸基)-氨基甲?；鵠-2，4，6-三碘苯基}-7，10，13-三-(羧甲基)-2，5，15，18-四氧代-1，4，7，10，13，16，19-七氮雜十九烷，釓絡(luò)合物，二鈉鹽將15g(8mmol)由實(shí)施例7b)得到的配體按照實(shí)施例6b)與2.9g(8mmol)氧化釓進(jìn)行絡(luò)合并用1N氫氧化鈉溶液轉(zhuǎn)化成二鈉鹽。產(chǎn)量15.6g(理論值的95％)無(wú)色凍干物元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 31.40 H 3.42 Gd 7.61 I 36.86 N 6.10 Na 2.23O 12.39實(shí)測(cè)值C 31.28 H 3.63 Gd 7.56 I 36.61 N 5.89 Na 1.97實(shí)施例84-(3-乙?；被?2，4，6-三碘苯甲?；?氨基甲基)-3，6，9-三氮雜3，6，9-三-(羧甲基)-4-甲基十一烷二酸二鈉鹽釓絡(luò)合物a)2，4-二甲基-4-甲磺酰氧基甲基-2-噁唑啉將40.8g(316mmol)2，4-二甲基-4-羥基甲基-2-噁唑啉(J.Nys和J.Libeer，Bull.Soc.Chin.Belg.，65，377(1956))在0℃和氮?dú)夥障略?00ml二氯甲烷和52.5ml(379mmol)三乙胺中攪拌并以滴加方式向其摻入39.8g(347mmol)甲磺酰氯。使反應(yīng)溫度在3小時(shí)內(nèi)提高至室溫，反應(yīng)物與飽和碳酸氫鈉溶液一起振搖。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)量58.5g(理論值的89.4％)黃色油分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 40.57 H 6.32 N 6.76 O 30.88 S 15.47實(shí)測(cè)值C 40.49 H 6.48 N 6.83 S15.30b)4-(2，5-二氮雜戊基)-2，4-二甲基-2-惡唑啉，二鹽酸鹽將36.7g(177mmol)按實(shí)施例8a)制備的化合物在100ml甲醇中的溶液以滴加方式加到291ml(4427mmol)1，2-二氨基乙烷中。反應(yīng)混合物在50℃攪拌3小時(shí)并在室溫繼續(xù)攪拌12小時(shí)。然后在真空中完全蒸發(fā)濃縮反應(yīng)物。殘余物在甲醇中的溶液在0℃用濃鹽酸調(diào)PH為1.5。在此將沉淀出的乙二胺-二鹽酸鹽通過(guò)過(guò)濾分離。向?yàn)V液中滴入叔丁基甲基醚產(chǎn)生一種無(wú)色沉淀物，吸出沉淀并在真空干燥。產(chǎn)量38.2g(理論值的88.4％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 39.35 H 7.84 N 17.21 O 6.55 Cl 29.04實(shí)測(cè)值C 39.40 H 7.78 N 17.09 Cl 29.11c)2-氨基-4，7-二氮雜-2-甲基庚-1-醇，三鹽酸鹽將30.8g(126mmol)在實(shí)施例8b)制備的二鹽酸鹽溶于150ml乙醇中。在加入31ml濃鹽酸后回流4小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物真空濃縮并在300ml異丙醇中攪拌。吸出沉淀，用異丙醇和乙醚洗滌并在真空干燥。產(chǎn)量29.6g(理論值的91.4％)分析(以無(wú)溶物質(zhì)為基)理論值C 28.08 H 7.86 N 16.38 O 6.24 Cl 41.45實(shí)測(cè)值C 28.23 H 7.95 N 16.46 Cl 41.19d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-羥基甲基-4-甲基十一烷二酸-二-叔丁酯。
向51.2g(369mmol)碳酸鉀在60ml水中的溶液中加入18.9g(73.7mmol)實(shí)施例8c)制備的三鹽酸鹽。在劇烈攪拌下加入溶在60ml四氫呋喃中的60.0ml(369mmol)溴乙酸叔丁酯并在60℃攪拌6小時(shí)。在冷卻后加入乙酸乙酯和水并振搖分離；水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)濃縮濾液。
產(chǎn)量52.2g(理論值的98.8％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 60.23 H 9.41 N 5.85 O 24.51實(shí)測(cè)值C 60.11 H 9.62 N 5.67e)4-氯甲基-4-甲基-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-3，6，9-三氮雜-十一烷二酸-二-叔丁酯向22.3g(31.0mmol)實(shí)施例8d)中制備的醇在100ml二氯甲烷中的溶液中摻入8.91g(34.0mmol)三苯膦，并在冷卻至0℃后摻入4.54g(34.0mmol)N-氯丁二酰亞胺。在0℃攪拌2小時(shí)后，在200ml乙醚中攪拌，分離固體物并棄去。蒸發(fā)濃縮醚相并在硅膠60(Merck)上用己烷/乙酸乙酯(2∶1)對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離。
產(chǎn)物餾分在真空中經(jīng)蒸發(fā)濃縮后得到一種黃色的油。產(chǎn)量18.7g(理論值的81.7％)分析(以無(wú)溶物質(zhì)為基)理論值C 58.72 H 9.03 Cl 4.81 N 5.71 O 21.73實(shí)測(cè)值C 58.68 H 9.23 Cl 4.98 N 5.64f)3，6，9-三氮雜-4-疊氮基甲基-3，6，9-三-叔丁氧羰基甲基)-4-甲基十一烷二酸-二-叔丁酯向18.6g(25.3mmol)實(shí)施例8e)中制備的氯化物在70ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中摻入4.92g(75.8mmol)疊氮化鈉并在50℃攪拌6小時(shí)。然后在真空中蒸發(fā)濃縮，并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)濃縮后得一黃色油。產(chǎn)量18.2g(理論值的97.0％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 58.20 H 8.95 N 11.31 O 21.73實(shí)測(cè)值C 58.15 H 8.72 N 11.18G)4-氨基甲基3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-甲基十一烷二酸-二-叔丁酯將18.0g(24.2mmol)實(shí)施例8f)中制備的疊氮化物在180ml乙醇中的溶液在加入0.90g載于活性炭上的鈀(10％重量百分?jǐn)?shù)的鈀，生產(chǎn)者Degussa)后在氫氣氛下劇烈振搖，直至觀察不到氫被吸收為至。然后過(guò)濾出催化劑并在真空蒸發(fā)濃縮濾液。產(chǎn)量17.4g(理論值的99.9％)黃色油分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 60.31 H 9.56 N 7.82 O 22.32實(shí)測(cè)值C 60.22 H 9.78 N 8.03h)4-(3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基甲基)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-甲基十一烷二酸-二-叔丁酯向17.2g(24.0mmol)實(shí)施例8g)制備的胺溶在70ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中摻入3.99g(28^8mmol)三乙胺和15.2g(26.4mmol)3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氯(H.Priewe etal.，Chem.Ber.87 651(1954))，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后在真空中蒸發(fā)濃縮，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配，并且有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾后蒸發(fā)濃縮濾液，并將殘余物在硅膠60(Merck)上用己烷/乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離。在濃縮產(chǎn)物餾分后得到黃色油。
產(chǎn)量27.9g(理論值的92.6％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 43.04 H 5.78 I 30.32 N 5.58 O 15.29實(shí)測(cè)值C 43.21 H 5.86 I 30.19 N 5.63i)4-(3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基甲基)-3，6，9-三-(羧甲基)-4-甲基十一烷二酸將26.6g(21.2mmol)實(shí)施例8h)描述的五酯在實(shí)施例1c)中描述的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的五酸。產(chǎn)量19.5g(94.4％淡米色固體。分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 30.79 H 2.23 I 39.04 N 7.18 Na 3.92 O 19.69實(shí)測(cè)值C 30.98 H 2.40 I 38.84 N 7.24 Na 4.04j)4-(3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酰基-氨基甲基)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-甲基-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將18.8g(19.3mmol)實(shí)施例8i)中描述的五酸在實(shí)施例1c)中描述的條件下轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。產(chǎn)量20.7g(理論值的91.5％)無(wú)色固體分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 25.59 H 2.32 Gd 13.50 I 32.44 N 5.97 Na 3.92O 16.36實(shí)測(cè)值C 25.64 H 2.40 Gd 13.29 I 32.27 N 6.08 Na 4.04實(shí)施例94-(3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸基-甲基-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-甲基十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)4-(3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸基甲基)-4-甲基-3，6，9-三(叔丁氧基-羧甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷二酸-二-叔丁酯將14.7g(20.0mmol)實(shí)施例8e)中描述的氯化合物在30ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液在室溫加到由16.9g(29.9mmol)3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸的鈉鹽(Wallingford etal.，J.Am.Chem.Soc.74.4365(d1952))在50ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中。在80℃攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)濃縮，并用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液搖振分離。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮，殘余物在硅膠60(Merck)上用己烷/乙酸乙酯(3∶1)進(jìn)行色譜分離，在產(chǎn)物餾分蒸發(fā)濃縮后剩下一淡米色油。產(chǎn)量18.0g(理論值的71.9％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 43.01 H 5.59 I 30.29 N 4.46 O 16.55實(shí)測(cè)值C 43.11 H 5.84 I 30.42 N 4.48b)4-(3-乙酰基氨基-2，4，6-三碘苯甲酸基甲基)-4-甲基-3，6，9-三氮雜3，6，9-三-(叔丁氧基-羧甲基)-十一烷二酸將17.7g(14.1mmol)實(shí)施例9a)描述的五酯在實(shí)施例1d)描述的條件下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的五酸。產(chǎn)量12.7g(理論值的92.7％)，淡米色固體分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 30.76 H 3.20 I 39.00 N 5.74 O 21.30實(shí)測(cè)值C 30.81 H 3.48 I 38.90 N 5.77c)4-(3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸基甲基)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-甲基十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將9.26g(9.48mmol)實(shí)施例9b)描述的五酸以類似于實(shí)施例1d)中描述的條件轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。產(chǎn)量9.88g(理論值的88.7％)無(wú)色固體分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 25.14 H 2.29 I 33.21 N 4.89 O 16.75 Gd 13.72Na 4.01實(shí)測(cè)值C 25.13 H 2.38 I 33.11 N 4.93 Gd 13.67 Na 4.11實(shí)施例103，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-甲基-4-(3-甲基氨基甲?；?2，4，6-三碘苯基氧甲基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-叔丁氧羰基甲基)-4-甲基-4-(3-甲基-氨基甲?；?2，4，6-三碘苯基氧甲基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將18.9g(25.7mmol)實(shí)施例8e)描述的氯化物在35ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液在室溫加到16.3g(30.8mmol)3-羥基-2，4，6-三碘苯甲酸-甲酰胺(P.L.Conturior，Ann.Chim II 10(f1938)559)和1.72g(30.8mmol)氫氧化鉀在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在60℃攪拌反應(yīng)混合物8小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)濃縮，并將殘余物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行振搖分離。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮，殘余物在硅膠60(Merck)上用己烷/乙酸乙酯3∶1)進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)物餾分蒸發(fā)濃縮后剩下淡米色油。產(chǎn)量21.9g(理論值的69.4％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 43.01 H 5.82 I 30.98 N 4.56 O 15.63實(shí)測(cè)值C 43.20 H 5.97 I 30.72 N 4.60b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-甲基-4-(3-甲基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯基氧甲基)-十一烷二酸將20.6g(17.0mmol)實(shí)施例10a)中描述的五酯在實(shí)施例1c)中描述的條件下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的五酸，產(chǎn)量13.9g(理論值的86.3％)淡米色固體分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 30.40 H 3.30 I 40.15 N 5.91 O 20.25實(shí)測(cè)值C 30.64 H 3.52 I 39.94 N 6.04c)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-甲基-4-(3-甲基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯基氧甲基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將13.2g(13.9mmol)在實(shí)施例10b)描述的五酸，類似于在實(shí)施例1d)中描述的條件轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。產(chǎn)量15.0g(理論值的94.1％)無(wú)色凍干物分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 25.14 H 2.29 I 33.21 N 4.89 O 16.75 Gd 13.72Na 4.01實(shí)測(cè)值C 25.13 H 2.38 I 33.11 N 4.93 Gd 13.67 Na 4.11實(shí)施例11N，N-雙-[2-[N’，N’-雙-(羧甲基)-氨基]-乙基]-3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯基丙氨酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)3-氨基-2，4，6-三碘苯基丙氨酸鹽酸鹽將32.5g(150mmol)3-氨基苯基丙氨酸鹽酸鹽(Jen-nings，J.Chem.Soc.，1957，1512)在300ml水中的溶液在50℃和攪拌下慢慢滴加到由300ml濃鹽酸和240ml 2N碘化鉀二氯化物溶液在6.01l水中組成的混合物中。在過(guò)了3.5小時(shí)后，過(guò)濾該熱的混濁溶液并在真空蒸發(fā)濃縮至開始結(jié)晶的體積。接著還要在冰中充分冷卻，吸出結(jié)晶，用水吸收性沉淀并經(jīng)五氧化二磷干燥。產(chǎn)量50.7g(理論值的67.0％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 18.19 H 1.70 I 64.06 N 4.71 O 5.38 Cl 5.97實(shí)測(cè)值C 18.38 H 1.94 I 63.82 N 4.83 Cl 6.11b)3-氨基-2，4，6-三碘苯基丙氨酸乙酯鹽酸鹽將30.8g(51.8mmol)按實(shí)施例11a)制備的氨基酸在由150ml乙醇和4.1ml(57mmol)亞硫酰氯組成的混合物中回流10分鐘，然后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。接著蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物并在真空中干燥殘余物。產(chǎn)量32.3g(理論值的00％)淡米色固體分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 21.23 H 2.27 I 61.17 N 4.50 O 5.14 Cl 5.70實(shí)測(cè)值C 21.44 H 2.38 I 60.93 N 4.62 Cl 5.89c)N，N-雙-[2-[N’，N’-雙[(芐氧基羰基)-甲基]-氨基]-乙基]-3-氨基-2，4，6-三碘苯基丙氨酸乙酯將20.4g(32.7mmol)按實(shí)施例11b)制備的胺和31.0g(73.7mmol)N，N-雙[(芐氧基羰基)-甲基]-2-溴甲胺(M.Williamsund H.Rapoport，J.Org.Chem.58，1151(1993))加入50ml乙腈中，并向其摻入20ml 2N磷酸鹽緩沖液(PH8.0)。在室溫劇烈攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，此間在2小時(shí)和8小時(shí)后用新鮮緩沖液替換含水的磷酸鹽緩沖相。然后在真空蒸發(fā)濃縮有機(jī)相，并在硅膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶∶0.01)對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離。在真空中蒸發(fā)濃縮含產(chǎn)物的餾分。產(chǎn)量25.8g(理論值的62.3％)黃色油。分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 48.43 H 4.38 I 30.10 N 4.43實(shí)測(cè)值C 48.50 H 4.45 I 30.01 N 4.44d)N，N-雙-[2-[N’，N’-雙[(芐氧羰基)-甲基]-氨基]-乙基]-3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯基丙氨酸乙酯將13.7g(10.8mmol)實(shí)施例11c)中描述的化合物溶入30ml N，N-二甲基乙酰胺中，并在加入1.80ml(13.0mmol)三乙胺和0.85ml(11.9mmol)乙酰氯后在室溫和除濕情況下攪拌12小時(shí)。然后在真空蒸發(fā)濃縮，并在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液中分配殘余物。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。；產(chǎn)量13.8g(理論值的97.6％)黃色油分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 48.71 H 4.40 I 29.13 N 4.29 O 13.47實(shí)測(cè)值C 48.83 H 4.67 I 29.02 N 4.38e)N-N-雙-[2-[N’，N’-雙-(羧甲基)-氨基]-乙基]-3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯基丙氨酸將12.8g(9.80mmol)實(shí)施例11d)中描述的五酯溶入75ml甲醇中并向其中摻入49ml 2N氫氧化鈉溶液?；亓骷s2小時(shí)并在真空中抽掉甲醇。用半濃的鹽酸調(diào)PH為1-2，產(chǎn)生一種無(wú)色沉淀物，吸出沉淀物并在真空中干燥。產(chǎn)量7.80g(理論值的86.7％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 30.09 H 3.18 I 41.46 N 6.10 O 19.17實(shí)測(cè)值C 30.22 H 3.31 I 41.39 N 6.17f)N，N-雙-[2-[N’，N’-雙-(羧甲基)-氨基]-乙基]-3-乙酰氨基-2，4，6-三碘苯基丙氨酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將7.42g(8.08mmol)實(shí)施例11e)中描述的五酸在類似于在實(shí)施例1d)中所述的條件下轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。產(chǎn)量8.72g(理論值的96.7％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C 24.75 H 2.17 Gd 14.07 I 34.10 N 5.02 Na 4.12O 15.76實(shí)測(cè)值C 24.64 H 2.38 Gd 13.83 I 33.94 N 5.08 Na 3.89實(shí)施例122-(3-乙酰氨基-2，4，6-三碘芐基)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸，釓絡(luò)合物，二鈉鹽a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(甲氧羰基甲基)-十一烷二酸甲酯(JC 55，2868，1990)將在618ml甲醇中的20.6g(52.4mmol)二亞乙基三胺五乙酸置于在0℃并在30分鐘內(nèi)向其中滴加38.2ml(0.524mol)亞硫酰氯。接著在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)濃縮并將白色固體懸浮在300ml乙醚中。在0℃向懸浮液摻入200ml飽和碳?xì)溻c溶液，分離出有機(jī)相，并各用100ml乙醚萃取水相三次。提取物經(jīng)碳酸鉀干燥并在過(guò)濾后蒸發(fā)至干。產(chǎn)物在真空中經(jīng)五氧化二磷干燥過(guò)夜。產(chǎn)量19.7g(理論的81％)無(wú)色油元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 49.24 H 7.18 N 9.07 O 34.52實(shí)測(cè)值C 49.37 H 7.26 N 8.85b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(甲氧羰基甲基)-2-(3-硝基芐基)-十一烷二酸二甲酯在淡的氬氣流中，將在200ml無(wú)水四氫呋喃中的6.64ml(47.3mmol)二異丙胺置于0℃并在15分鐘內(nèi)向其中滴加22.2ml(52mmol)丁基鋰(15％，在己烷中)。接著冷卻至-78℃，并向其中分批加入溶在300ml無(wú)水四氫呋喃中的18.4g(40mmol)五酯(實(shí)施例12a)。在此溫度攪拌30分鐘后，在30分鐘內(nèi)加入8.11g(47.3mmol)3-硝基芐基氯和1.38ml(11.44mmol)1.3-二甲基-3，4，5，6，-四氫-2(1H)-嘧啶酮在180ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液。使反應(yīng)混合物在室溫過(guò)夜，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮該溶液。將油狀殘余物溶于150ml乙酸乙酯中并摻入50ml冰水。分離有機(jī)相并三次各75ml乙酯萃取水相。合并的有機(jī)相經(jīng)碳酸鉀干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。為純化粗產(chǎn)物在硅膠60(Merck)上對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)量13.2g(理論值的55％)淡黃色油元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 52.17 H 6.40 N 9.36 O 32.07實(shí)測(cè)值C 52.01 H 6.23 N 9.48c)2-(3-氨基芐基)-3，6，9-三-(甲氧羰基甲基)-十一烷二酸二甲酯將12.7g(21.2mmol)由實(shí)施例12b)得到的硝基化合物的甲醇溶液在室溫在加入載在活性炭上的鈀1.35g(10％)的情況下在4巴壓力下進(jìn)行氫化。5小時(shí)后氫化結(jié)束濾出催化劑。濾液蒸發(fā)至干，并且無(wú)需進(jìn)一步凈化即用于下一步驟。產(chǎn)量11.35g(理論值的94％)無(wú)色油d)2-(3-氨基芐基)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸將10.8g(fd19mmol)由實(shí)施例12c)得到的五酯在40℃用60ml2N氫氧化鈉溶液皂化。在反應(yīng)結(jié)束后向溶液中摻入濃鹽酸直至酸全部沉淀。吸出沉淀物并用水洗滌至中性。產(chǎn)物在真空中在50℃過(guò)夜干燥。產(chǎn)量9.25g(理論值的96％)無(wú)色固體元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 47.15 H 5.84 Cl 6.63 N 10.47 O 29.91實(shí)測(cè)值C 47.04 H 6.12 Cl 6.35 N 10.59e)2-(3-氨基-2，4，6-三碘芐基)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸將9.55g(18mmol)五甲酸(實(shí)施例12d)懸浮在50ml水中并滴入22.8ml(56.4mmol)鹽酸的40％一氯化碘溶液。在65攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)并用稀亞硫酸氫鈉溶液還原過(guò)剩碘。吸出沉淀出的沉淀物并用水洗滌，將干燥的固體溶于濃氨水中，過(guò)濾并用濃鹽酸沉淀。洗滌沉淀物直至洗滌水呈中性。產(chǎn)物在50℃真空中干燥至恒重。產(chǎn)量13.1g(理論值的83％(淡黃色固體。元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 28.79 H 3.11 I 43.45 N 6.39 O 18.26實(shí)測(cè)值C 28.93 H 3.37 I 43.32 N 6.48f)2-(3-乙酰氨基-2，4，6-三碘芐基)-3，6，9-三-(羧甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷二酸將12.7g(d14.5mmol)由實(shí)施例12e)得到的三碘苯胺溶于30mlN，N-二甲基乙酰胺中，并在冰冷卻下向其中摻入2.465ml(34.8mmol)乙酰氯。其在室溫過(guò)夜，并將反應(yīng)混合物在冰水中攪拌。吸出沉淀物，用水洗滌并在50℃真空中干燥。產(chǎn)量11.55g(理論的87％)無(wú)色固體。元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 30.09 H 3.18 I 41.46 N 6.10 O 19.17實(shí)測(cè)值29.88 H 3.26 I 41.29 N 6.02g)2-(3-乙酰氨基-2，4，6-三碘芐基)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸，釓絡(luò)合物，二鈉鹽。
將11.2g(12.2mmol)由實(shí)施例12f)得到的絡(luò)合劑按實(shí)施例4d)的方法在50℃與氧化釓進(jìn)行反應(yīng)。在完全絡(luò)化后將中間產(chǎn)物用1N氫氧化鈉溶液轉(zhuǎn)化成二鈉鹽。產(chǎn)生的溶液用1.2g活性炭純化，經(jīng)-0.2μm-纖維素膜過(guò)濾器過(guò)濾并接著冷凍干燥。產(chǎn)量12.6g(理論值的92.5％)無(wú)色凍干物元素分析(在考慮溶劑含量情況下)理論值C 24.75 H 2.17 Cd 14.09 I 34.10 N5.02 Na 4612O 15.76實(shí)測(cè)值C 24.89 H 2.23 Gd 13.88 I 34.02 N 4.87 Na 4.03實(shí)施例133，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3-[N，N’-二甲基-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-3，5-二氨基甲?；?2，4，6-三碘苯基氨基甲?；籽趸鵠-芐基]-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)N，O-雙-(芐氧羰基)-3-羥基苯基丙氨酸-N-[2-(芐氧羰基氨基)-乙基]-酰胺將168.54g(375mmol)N，O-雙-(芐氧羰基)-3-羥基苯基丙氨酸(de castiglione，Bosisio，Gazz.Chim.Ital.，97，1858(1967))溶于3.0升四氫呋喃中并冷卻至0℃。在加入72.8ml(525mmol)三乙胺后滴入36.7ml(383mmol)氯代甲酸乙酯。20分鐘后加入在500ml四氫呋喃中的75.8g(390mmol)芐氧羰基-(2-氨基乙基)-酰胺(G.Atwell，W.Denny，Synthesis，1032-33(1948))。在攪拌過(guò)夜后吸出生成的沉淀物，蒸發(fā)濃縮濾液并在真空干燥。
產(chǎn)率183.7g(理論值的78.3％)無(wú)色固體分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C67.19 H5.64 N6.72O 20.46實(shí)測(cè)值C67.07 H5.78 N6.84b)3-羥基苯基丙氨酸-(2-氨基乙基)-酰胺將62.57g(100mmol)實(shí)施例13a)中描述的化合物懸浮在1.5升甲醇中，并在加入6.3g載在活性炭上的鈀(10％重量鈀，Degussa)后，在常壓下用氫氫化。然后過(guò)濾，蒸發(fā)濃縮濾液并在二異丙醚中吸收性沉淀殘余物。在吸濾和在真空干燥后得無(wú)色固體。
產(chǎn)量21.4g(理論值的95.8％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C59.17 H7.67 N18.82 O14.33實(shí)測(cè)值C59.28 H7.73 N18.74c)1，5-二氨基-3-氮雜-2-(3-乙氧基芐基)-戊烷，三鹽酸鹽將20.1g(90mmol)在實(shí)施例13b)中描述的化合物溶于135ml四氫呋喃中并在0℃和氬氣氛中滴加180ml 1m在四氫呋喃中的氫化硼溶液。在0℃攪拌30分鐘后，在60℃繼續(xù)攪拌120小時(shí)。在冷卻后滴加100ml甲醇，用氯化氫使反應(yīng)混合物飽和，并攪拌生成的酸性懸浮液6小時(shí)。然后吸出沉淀物并在50℃在真空中干燥。
產(chǎn)量25.0g(理論值的87.2％)無(wú)色固體分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C41.46H6.96Cl 33.38 N13.19O5.02實(shí)測(cè)值C41.40H7.04Cl 33.47 N13.08d)3，6，9-三氮雜-4-(3-羥基芐基)-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將15.1g(47.4mmol)實(shí)施例13c)中描述的化合物懸浮在500ml四氫呋喃中，并向其中摻入25m水和34.5g(249mmol)碳酸鉀。在滴加52.3ml(356mmol)溴乙酸-叔丁酯后，在60℃攪拌3天。在冷卻后過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)濃縮，并將殘余物在硅膠上用乙醚/己烷/三乙胺(70∶20∶5)進(jìn)行色譜分離。
產(chǎn)物餾分在真空中蒸發(fā)濃縮產(chǎn)量27.2g(理論值的73.3％)無(wú)色油分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C63.13H8.92N5.39 O22.56實(shí)測(cè)值C63.24H8.88N5.43e)5-氯乙酰氨基-2，4，6-三碘間苯二酸-〔N，N′-二甲基-N，N′-雙-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基)〕-二酰胺將81.0g(100mmol)5-氯乙酰氨基-2，4，6-三碘間苯二酸-N，N′-二甲基-N，N′-雙-(2，3-二羥基丙基)-二酰胺(DE 2928417)加入500ml四氫呋喃中，并摻入0.95g(5.0mmol)對(duì)-甲苯磺酸-水化合物和22.9g(220mmol)2，2-二甲氧基丙烷。然后回流12小時(shí)，在真空蒸發(fā)濃縮，并在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配殘余物。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并過(guò)濾，蒸發(fā)濃縮，并用叔丁基甲酯吸收性沉淀殘余物。過(guò)濾后在真空中干燥殘余物。
產(chǎn)量79.7g(理論值的89.6％)無(wú)色固體分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C32.40 H3.51Cl 3.99 I 42.79 N4.72 O12.59實(shí)測(cè)值C32.38 H3.62Cl 4.04 I 42.70 N4.63
f)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-〔3-(N，N′-二甲基-N，N′-雙-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基)-3，5-二氨基甲?；?2，4，6-三碘苯基-氨基甲酰基-甲氧基〕-芐基〕-十一烷二酸-二-叔丁酯將12.8g(16.4mmol)在實(shí)施例13d)中描述的羥基化合物在氬氣氛下溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，并摻入0.59g(19.7mmol)在礦物油中的80％氫化鈉懸浮液。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入19.0g(21.3mmol)實(shí)施例13e)中描述的化合物，并在50℃攪拌反應(yīng)物12小時(shí)。然后在真空中蒸發(fā)濃縮，并在硅膠60(Merck)上用乙醚/己烷/三乙胺(70∶20∶5)對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)物餾分在真空中蒸發(fā)濃縮。
產(chǎn)量16.8g(理論值的62.6％)粘稠的油分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C47.80H6.11 I 23.31N5.15O17.63實(shí)測(cè)值C47.63H6.05 I 23.24N5.24g)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-〔3-〔N，N′-二甲基-N，N′-雙-(2，3-二羥基丙基)-3，5-二氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯基氨基甲?；籽趸?芐基〕-十一烷二酸將16.1g(9.86mmol)實(shí)施例13f)中描述的化合物在實(shí)施例1c)描述的條件下脫去全部保護(hù)基，并轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量12.4g(理論值的98.7％)淡米色固體分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)
理論值C36.81 H4.04 I 29.92 N6.60O 22.63實(shí)測(cè)值C36.94 H4.05 I 29.86 N6.53h)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-〔3-〔N，N′-二甲基-N，N′-雙-(2，3-二羥基丙基)-3，5-二氨基甲?；?2，4，6-三碘苯基-氨基甲?；籽趸?芐基〕-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將11.9g(9.35mmol)實(shí)施例13g)描述的五酸在類似實(shí)施例1d)中描述的條件下轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量13.1g(理論值的95.5％)無(wú)色凍干物分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C31.85 H3.15 I 25.88 N5.57 O 19.58 Gd10.69 Na 3.13實(shí)測(cè)值C31.92 H3.20 I 25.76 N5.73 Gd 10.58 Na 3.20實(shí)施例143，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3-甲氧基-2，4，6-三碘芐基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3-羥基芐基)-十一烷二酸將13.2g(16.9mmol)實(shí)施例13d)中描述的化合物在實(shí)施例1c)中描述的條件下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的五酸。
產(chǎn)量8.20g(理論值的97.0％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C50.50 H5.85 N8.41O 35.24實(shí)測(cè)值C50.41 H5.93 N8.49
b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3-羥基-2，4，6-三碘芐基)-十一烷二酸將8.11g(16.2mmol)實(shí)施例14a)描述的化合物溶于80ml 5N氨水中。在攪拌下慢慢向其中滴加26.8ml 2N碘化鉀二氯化物溶液，并繼續(xù)攪拌12小時(shí)。用濃鹽酸調(diào)PH值為1.5，并加入亞硫酸氫鈉直至淡懸浮液出現(xiàn)；將其攪拌6小時(shí)并過(guò)濾。殘余物用2N鹽酸洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)量12.1g(理論值的84.8％)分析(無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C28.75 H2.99 I 43.40N4.79O 20.06實(shí)測(cè)值C28.81 H2.83 I 43.43N4.62c)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3-甲氧基-2，4，6-三碘芐基)-十一烷二酸將11.6g(13.2mmol)實(shí)施例14b)中描述的化合物在60ml四氫呋喃中在0℃與2.77g(92.6mmol)在礦物油中的80％氫化鈉懸浮液混合。加入13.1g(92.6mmol)碘甲烷并攪拌30分鐘。然后向該溶液中摻入60ml 2N氫氧化鈉溶液并回流30分鐘。冷卻后在真空中抽去有機(jī)溶劑并將剩下的水溶液用濃鹽酸調(diào)PH為1.5。沉淀出沉淀物，吸出并在真空下干燥。
產(chǎn)量10.7g(理論值的91.4％)分析(無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C29.65H3.17I42.72N4.72O 19.75實(shí)測(cè)值C29.74H3.23I42.65N4.63d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3-甲氧基-2，4，6-三碘芐基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將10.2g(11.4mmol)實(shí)施例14c)中描述的五酸如在實(shí)施例1d)中所述轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量11.7g(理論值的94.0％)無(wú)色凍干物。
分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C24.26 H2.13 I34.95 N3.86 O16.15 Gd14.43 Na4.22實(shí)測(cè)值C24.30 H2.10 I34.91 N3.90 Gd14.50 Na4.28實(shí)施例153，6，9-三氮雜-4-(3-二乙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯基氨基甲酰基氧甲基)-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)3-異氰酰-2，4，6-三碘苯甲酸二乙基酰胺將57.00(100.0mmol)3-氨基-2，4，6-三碘苯甲酸二乙基酰胺(CA 54，P20987i(1960))在氮?dú)夥障略谑覝嘏c250ml2N碳酰氯的甲苯溶液。加入0.5ml N，N-二甲基甲酰胺后，在60℃攪拌反應(yīng)物5小時(shí)，并接著蒸發(fā)濃縮至干。
產(chǎn)率59.60g(理論值的100％)黃色固體分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C24.18 H1.86 I63.88 N4.70O5.37實(shí)測(cè)值C24.07 H1.92 I63.80 N4.66b)4-(3-二乙基氨基甲?；?2，4，6-三碘苯基氨基甲酰基氧基)-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷二酸-二-叔丁酯將14.68g(20.85mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-羥基甲基-十一烷二酸-二-叔丁酯(DE 3806795)在100ml無(wú)水吡啶中的溶液在除濕情況下與12.42g(20.85mmol)實(shí)施例15a)中描述的異氰酸酯混合，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。接著完全蒸發(fā)濃縮，并在硅膠上色譜分離殘余物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯)。蒸發(fā)濃縮含產(chǎn)物的餾分后得一黃色油狀殘余物。
產(chǎn)量24.29g(理論值的89.6％)分析(無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C43.43H5.98I 29.29N5.39O 16.00實(shí)測(cè)值C43.42H6.11I 29.25N 5.44c)3，6，9-三氮雜-4-(3-二乙基氨基甲?；?2，4，6-三碘苯基氨基甲?；跫谆?-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸將21.62g(16.63mmol)實(shí)施例15b)中描述的五酯在實(shí)施例1c)中描述的條件下轉(zhuǎn)化為五酸。
產(chǎn)量16.17g(理論的95.4％)無(wú)色固體分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C31.81 H3.56I37.56N6.87 O20.40實(shí)測(cè)值C31.73 H3.64I37.25N6.72d)3，6，9-三氮雜-4-(3-二乙基氨基甲?；?2，4，6-三碘苯基氨基甲酰基氧甲基)-3，6，9-三-(羧甲基)-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將15.52g(15.22mmol)實(shí)施例15c)中描述的五酸如在實(shí)施例1d)中所述轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量17.44g(理論值的94.1％)無(wú)色凍干物分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C24.26 H2.13 I34.95 N3.86 O16.15 Gd14.43 Na4.22實(shí)測(cè)值C24.30 H2.10 I34.91 N3.90 Gd14.50 Na4.28實(shí)施例163，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(N-羧甲基-3-甲氨基-2，4，6-三碘苯基脲撐甲基)-4-甲基十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物a)3-異氰酰-2，4，6-三碘苯甲酸-N-(乙氧羰基甲基)-甲酰胺將61.40g(100.0mmol)3-氨基-2，4，6-三碘苯甲酸-N-(乙氧羰基甲基)-甲酰胺(CA 54P 20987(1960))在室溫和氮?dú)夥障屡c250ml 2N碳酰氯的甲苯溶液。加入0.5ml N，N-二甲基甲酰胺后，在60℃攪拌反應(yīng)物5小時(shí)，并接著蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量64.00g(理論值的100.0％)黃色固體分析(無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C24.40H1.73I59.49 N4.38 O10.00實(shí)測(cè)值C24.37H1.82I59.53 N4.26b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧羰基甲基)-4-(N-乙氧羰基甲基-3-甲氨基-2，4，6-三碘苯基脲撐甲基)-4-甲基十一烷二酸-二-叔丁酯將16.41g(22.89mmol)實(shí)施例8g)中描述的五酯在100ml無(wú)水吡啶中的溶液在除溫情況下與14.65g(22.89mmol)實(shí)施例16a)中描述的異氰酸酯混合，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。接著將反應(yīng)混合物完全蒸發(fā)濃縮并在硅膠上色譜分離殘余物(洗脫劑己烷/乙酸乙酯)。蒸發(fā)濃縮含產(chǎn)物的餾分后得黃色油狀殘余物。
產(chǎn)量27.39g(理論值的88.2％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C43.37 H5.87 I28.06 N6.19 O16.51實(shí)測(cè)值C43.49 H6.01 I28.22 N6.14c)3，6，9-三氮雜-三-(羧甲基)-4-(N-羧甲基-3-甲氨基-2，4，6-三碘苯基脲撐甲基)-4-甲基十一烷二酸將26.68g(19.66mmol)實(shí)施例16b)中描述的六酯在實(shí)施例3c)中描述的條件下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的六酸。
產(chǎn)量19.19g(理論值的93.1％)無(wú)色固體分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C30.90 H3.37 I36.32 N8.02 O21.37實(shí)測(cè)值C31.03 H3.48 I36.21 N8.14d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(N-羧甲基-3-甲氨基-2，4，6-三碘苯基脲撐甲基)-4-甲基十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將24.32g(23.19mmol)在實(shí)施例16c)中描述的五酸如在實(shí)施例1d)中所述轉(zhuǎn)為標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量27.84g(理論值的94.6％)無(wú)色凍干物分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C25.57 H2.30 I30.01 N6.63 O17.66 Gd12.40 Na 5.44
實(shí)測(cè)值C25.62 H2.34 I29.94 N6.58 Gd 12.35 Na5.38實(shí)施例17對(duì)比試驗(yàn)WO 93/16375實(shí)施例1的異構(gòu)體1，13-雙-〔5-(丙酰-3-基酰氨基〕-2，4，6-三碘間苯二酸-雙(2-羥基-1-羥基甲基乙基)-二酰胺〕-4，7，10-三(羧甲基)-2，12-二氧代)-1，4，7，10，13-五氮雜三癸烷，釓-絡(luò)合物a)1，13-雙-〔5-(丙酰-3-基酰氨基〕-2，4，6-三碘間苯二酸-雙(2-羥基-1-羥基甲基乙基)-二酰胺〕-4，7，10-三(羧甲基)-2，12-二氧代)-1，4，7，10，13-五氮雜三癸烷將16.5g(21.2mmol)5-(3-氨基丙酰氨基)-2，4，6-三碘間苯二酸-雙〔2-羥基-1-羥基甲基乙基)-二酰胺在浴溫120℃溶于82.5ml二甲基甲酰胺中。在室溫向其中摻入7.38ml(53.25mmol)三乙胺并接著摻入3.8g(10.64mmol)N，N′-雙〔2-(2，6-二氧代嗎啉代)乙基〕丙三醇。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。在真空中蒸去溶劑，并用油泵使殘余物起泡沫。固體物在室溫與200ml乙醇一起攪拌2小時(shí)，吸濾并在50℃真空中干燥。接著使殘余物溶于少量水中并在硅膠RP上(洗脫劑水/甲醇)進(jìn)行色譜分離。在產(chǎn)物餾分蒸發(fā)濃縮后得無(wú)色固體標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量17.24g(理論值的42％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C30.19 H3.43 I39.88 N8.07 O18.43
實(shí)測(cè)值C29.88 H3.30 I40.21 N7.95b)1，13-雙〔5-(丙酰-3-基酰氨基〕-2，4，6-三碘間苯二酸-雙(2-羥基-1-羥基甲基乙基)-二酰胺〕4，7，10-三(羧甲基)-2，12-二氧代)-1，4，7，10，13-五氮雜三癸烷，釓絡(luò)合物將400mg在實(shí)施例17a)中描述的化合物與17.8ml 0.01摩爾乙酸釓溶液分批混合。用三乙胺調(diào)PH值到中性范圍，并在室溫與活性炭一起攪拌該水溶液1小時(shí)。過(guò)濾和冷凍干燥后得到無(wú)色固體釓絡(luò)合物。
產(chǎn)量145mg(理論值的30.5％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C27.91 H3,03 I36.90 N7.47 O17.06 Gd7.62實(shí)測(cè)值C27.77 H2.99 I36.72 N7.15 Gd7.38實(shí)施例183，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3-碘-4-乙氧基芐基)-十一烷二酸釓絡(luò)合物，二鈉鹽a)N-芐氧基羰基-3-(4-乙氧基苯基)-2-氨基丙醇在室溫向221.41g(605.9mmol)N-芐氧羰基-O-乙基酪氨酸甲酯在1.5升四氫呋喃中的溶液中加入31.8g(848.4mmol)硼氫化鈉。在攪拌下在2小時(shí)內(nèi)向其中滴加279ml甲醇。接著在真空中蒸出四氫呋喃，殘余物溶于1升水中并用700ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。
產(chǎn)量187.0g(理論值的93.7％)
分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C69.28H7.04N4.25O19.43實(shí)測(cè)值C69.11H7.20N4.13b)1-乙酸基-N-芐氧基羰基-3-(3-碘-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙烷將29.4g(89.3mmol)N-芐氧羰基-3-(4-乙氧基苯基)-2-氨基丙醇溶于88ml冰醋酸中并在室溫滴加在35.5ml冰醋酸中的22.2g(134mmol)一氯化碘。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，并為加工處理倒入1.1升冰水中。水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次，有機(jī)相用水、碳酸氫鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，并接著經(jīng)硫酸鈉干燥。在蒸掉溶劑后得到黃色油，該油慢慢結(jié)成晶體。
產(chǎn)量34.5g(理論值的77.7％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C50.72 H4.86I25.52N2.82 O16.08實(shí)測(cè)值C50.53 H4.98I25.38N2.74c)N-芐氧基羰基-3-(3-碘-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙醇將29.8g(60mmol)1-乙酸基-N-芐氧羰基-3-(3-碘-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙烷懸浮在150ml甲醇中，并在室溫?fù)饺?.94g(60mmol)無(wú)水乙酸鈉。在0℃攪拌反應(yīng)物6小時(shí)，蒸發(fā)至干，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。吸出沉出的鹽，用乙酸乙酯洗滌并蒸發(fā)濃縮濾液。得到的粘稠的油不作進(jìn)一步純化即用于下一步以應(yīng)。
產(chǎn)量27.3g(理論值的100％)
d)1-甲磺酰氧基-N-芐氧羰基-3-(3-碘-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙烷將26.5g(58mmol)N-芐氧羰基-3-(3-碘-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙醇溶于130ml二氯甲烷中，并摻入24.1ml三乙胺，在0℃與6.78ml(87mmol)甲磺酰氯使進(jìn)行反應(yīng)。在室溫30分鐘后，經(jīng)薄層色譜檢驗(yàn)不再有原料物質(zhì)?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，用碳酸氫鈉和用水洗滌。在干燥有機(jī)相后蒸去溶劑，得淡黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)量30.4g(理論值的98％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C 45.04 H4.54 I23.79 N2.63 O18.00 S6.01實(shí)測(cè)值C 45.13 H4.72 I23.58 N2.74 S5.88e)N-芐氧羰基-1-(3-碘-4-乙氧基芐基)-N-(2-氨基乙基)-乙二胺將28.2g(53mmol)1-甲磺酰氧基-N-芐氧羰基-3-(3-碘-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙烷在室溫溶于140ml四氫呋喃中，并摻入143ml(2.12mmol)乙二胺。攪拌22小時(shí)后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮成油，并將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗至中性，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。在蒸發(fā)濃縮后得到黃色油。
產(chǎn)量25.9g(理論值的98％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C50.71 H5.67 I25.51 N8.45 O9.65實(shí)測(cè)值C50.87 H5.78 I25.40 N8.74f)1-(3-碘-4-乙氧基芐基)-N′-(2-氨基乙基)乙二胺，三氫溴酸鹽將25g(50mmol)N-芐氧羰基-1-(3-碘-4-乙氧基芐基)-N′-(2-氨基乙基)-乙二胺在室溫懸浮在20ml冰醋酸中，并摻入61.1ml(250mmol)在冰醋酸中的33％氫溴酸。在室溫40小時(shí)后，完全消耗了原料。反應(yīng)混合物在油泵中真空蒸發(fā)濃縮，將殘余物用甲苯蒸餾三次。向固體物中摻水至濃縮至干。為除去剩下的微量水，將殘余物用二氯甲烷蒸發(fā)濃縮三次。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量24.6g(理論值的81.2％)無(wú)色晶體分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C25.77 H4.16 I20.94 N6.93 O2.64 Br39.56實(shí)測(cè)值C25.89 H4.41 I20.73 N6.74Br39.29g)4-(3-碘-4-乙氧基芐基)-3，6，9-三(叔丁氧羰基甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷-1，11-二酸，二-(叔丁基)-酯將23.2g(38.3mmol)1-(3-碘-4-乙氧基芐基)-N′-(2-氨基乙基)乙二胺三氫溴酸鹽懸浮在450ml四氫呋喃中，并滴加43.6g(316mmol)碳酸鉀和18ml水，以及42.13ml(287.2mmol)溴乙酸-叔丁酯。在60℃攪拌10小時(shí)并接著在室溫過(guò)夜。吸出鹽，用四氫呋喃洗滌，并蒸發(fā)濃縮濾液。粗產(chǎn)物用硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷/甲醇)純化。
產(chǎn)量34.6g(理論值的96.7％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C55.30 H7.77 I 13.59 N4.50 O 18.84
實(shí)測(cè)值C55.37 H7.95 I13.44 N4.43h)4-(3-碘-4-乙氧基芐基)-3，6，9-三(羧酸基甲基(carboxylatomethyl))-3，6，9-三氮雜十一烷-1，11-二酸，釓-絡(luò)合物，二鈉鹽將17.6g(18.8mmol)4-(3-碘-4-乙氧基芐基)-3，6，9-三(叔丁氧基羰基甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷-1，11-二酸，二-(叔丁基)-酯在室溫溶于130ml甲醇中，并摻入在10ml水中的6.03g(150.4mmol)氫氧化鈉。在60℃攪拌反應(yīng)物5天，蒸發(fā)至干，并用水蒸餾兩次。殘余物溶于180ml水中，并用酸性離子交換劑調(diào)PH為2.9。加入3.41g(9.4mmol)氧化釓并將反應(yīng)混合物加熱至80℃。完全絡(luò)合后，用陽(yáng)離子交換劑(Na+-型)調(diào)PH為7.2并使澄清的溶液冷凍干燥。
產(chǎn)量14.75g(理論值的92％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C32.44 H3.20 I14.90 N4.93 O20.67 Gd18.46 Na5.40實(shí)測(cè)值C32.23 H3.47 I14.76 N4.88 Gd18.36 Na5.17實(shí)施例193，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-(3-溴-4-乙氧基芐基)-十一烷二酸釓絡(luò)合物，二鈉鹽a)1-乙酸基-N-芐氧羰基-3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙烷將20.0g(61mmol)由實(shí)施例18a得到的標(biāo)題化合物溶于200ml冰醋酸中，并摻入0.2g鐵粉。在反應(yīng)溶液冷卻至10℃后，在此溫度滴入12.48g(78mmol)溴。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，并為進(jìn)一步處理將其倒入750ml冰水中。水相用乙酸乙酯萃取幾次，有機(jī)相用水、碳酸氫鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，并接著經(jīng)硫酸鈉干燥。在蒸掉溶劑后得黃色的晶體。
產(chǎn)量19.5g(理論值的71.0％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C56.01 H5.37 Br17.74 N3.11實(shí)測(cè)值C56.13 H5.42 Br17.84 N3.16b)N-芐氧羰基-3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙醇將18.0g(39.8mmol)1-乙酸基-N-芐氧羰基-3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙烷懸浮在100ml甲醇中，并在室溫?fù)饺?.30g(40mmol)無(wú)水乙酸鈉。在60℃攪拌反應(yīng)物6小時(shí)，蒸發(fā)至干，并使殘余物溶于乙酸乙酯中。吸出沉出鹽，用乙酸乙酯洗滌并蒸發(fā)濃縮濾液。得到的粘稠的油不進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)步驟。
產(chǎn)量16.0g(理論值的98.2％)c)1-甲磺酰氧-N-芐氧羰基-3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙烷將15.5g(38mmol)N-芐氧羰基-3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙醇溶于100ml二氯甲烷中，摻入6.3ml(45mmol)三乙胺并在0℃與5.04ml(52mmol)甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)。在室溫30分鐘后，經(jīng)TLC檢測(cè)不再有原料。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉和用水洗滌。將有機(jī)相干燥后，蒸去溶劑得到淡黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)量18.1g(理論值的98％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C49.39 H4.97 Br16.43 N2.88 S6.59實(shí)測(cè)值C49.21 H4.92 Br16.40 N2.79 S6.54d)N-芐氧羰基-1-(3-溴-4-乙氧基芐基)-N′-(2-氨基乙基)乙二胺將17.0g(34.9mmol)1-甲磺酰氧-N-芐氧羰基-3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-2-氨基丙烷在室溫溶于100ml四氫呋喃中，并摻入100ml(1.48mmol)乙二胺。攪拌36小時(shí)后，將反應(yīng)物蒸發(fā)濃縮成油，并使殘余物溶入乙酸乙酯中，用水洗滌至中性，并用硫酸鈉干燥有機(jī)相。在蒸發(fā)濃縮后得到黃色油。
產(chǎn)量14.9g(理論值的95％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C56.00 H6.27 Br17.74 N9.33實(shí)測(cè)值C56.21 H6.32 Br17.81 N9.38e)1-(3-溴-4-乙氧基芐基)-N′-(2-氨基乙基)乙二胺，三氫溴酸鹽將14g(31mmol)N-芐氧羰基-1-(3-溴-4-乙氧基芐基)-N′-(2-氨基乙基)乙二胺在室溫懸浮在39.1ml(160mmol)冰醋酸中，并摻入39.1ml(160mmol)在冰醋酸中的33％氫溴酸。在室溫24小時(shí)后，原料完全耗盡。反應(yīng)混合物在油泵中真空蒸發(fā)濃縮，并用甲苯蒸餾三次。向固體物中摻水并蒸發(fā)至干。為除去剩下的微量水用二氯甲烷蒸發(fā)濃縮殘余物三次。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量16.0g(理論值的92.4％)無(wú)色晶體分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C27.93 H4.51 Br39.56 N7.52實(shí)測(cè)值C27.90 H4.48 Br39.29 N7.49f)4-(3-溴-4-乙氧基芐基)-3，6，9-三(叔丁氧基羰基甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷-1，11-二酸，二-(叔丁基)-酯將15.0g(26.8mmol)1-(3-溴-4-乙氧基芐基)-N′-(2-氨基乙基)乙二胺三氫溴酸鹽懸浮在400ml四氫呋喃中，并滴加29.6g(215mmol)碳酸鉀和15ml水，以及36.67ml(250mmol)溴乙酸-叔丁酯。在60℃攪拌12小時(shí)并接著在室溫過(guò)夜。吸出鹽，用四氫呋喃洗滌并蒸發(fā)濃縮濾液。粗產(chǎn)物用硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷/甲醇)純化。
產(chǎn)量22.4g(理論值的94.2％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C58.23H8.18Br9.01N4.74實(shí)測(cè)值C58.19H8.12Br8.96N4.70g)4-(3-溴-4-乙氧基芐基)-3，6，9-三(羧酸基甲基(carboxylatomethyl))-3，6，9-三氮雜十一烷-1，11-二酸將20.0g(22.5mmol)4-(3-溴-4-乙氧基芐基)-3，6，9-三(叔丁氧羰基甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷-1，11-二酸，二-(叔丁基)-酯溶于由400ml四氫呋喃和40ml水組成的混合物中，并在室溫滴加6.4g(160.8mmol)氫氧化鈉在20ml水中的溶液。在室溫反應(yīng)48小時(shí)后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物用水蒸餾殘余物兩次。剩下的殘余物溶于300ml水中并用陽(yáng)離子交換劑(H+-型)調(diào)PH為2.0。吸出離子交換劑后得到的濾液在冷凍干燥后產(chǎn)生五羧酸，為無(wú)色粉末。
產(chǎn)量11.3g(理論值的83％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C45.55H5.31Br13.17N6.93實(shí)測(cè)值C45.62H5.38Br13.41N7.02h)4-(3-溴-4-乙氧基芐基)-3，6，9-三(羧酸基甲基(carboxylatomethyl))-3，6，9-三氮雜十一烷-1，11-二酸，釓絡(luò)合物，二鈉鹽將10.0g(16.5mmol(4-)3-溴-4-乙氧基芐基(-3，6，9-三(羧酸基甲基(carboxylatomethyl))-3，6，9-三氮雜十一烷-1，11-二酸溶于200ml水中，并在80℃摻入3.0g(8.25mmol)氧化釓。在80℃反應(yīng)1小時(shí)后，使幾乎透明的反應(yīng)溶液達(dá)到室溫，并通過(guò)滴加0.2摩爾氫氧化鈉溶液調(diào)PH值為7.2。在過(guò)濾后冷凍干燥反應(yīng)混合物。
產(chǎn)量12.7g(理論值的96％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C34.33 H3.38 Br9.93 N5.22 Gd19.54 Na5.71實(shí)測(cè)值C34.26 H3.34 Br9.90 N5.21 Gd19.50 Na5.68實(shí)施例20N，N-雙〔2-〔N′，N′-雙(羧甲基)-氨基〕-乙基〕-對(duì)碘苯基丙氨酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物
a)對(duì)碘苯基丙氨酸異丙酯，鹽酸鹽將50ml異丙醇在0℃和氬氣氛下進(jìn)行攪拌并滴加3.21ml(41.6mmol)亞硫酰氯。30分鐘后分批加入10.0g(34.4mmol)對(duì)碘苯基丙氨酸，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并接著將反應(yīng)物回流2小時(shí)。在冷卻至室溫后使反應(yīng)混合物在0℃放置過(guò)夜，然后吸出沉出的無(wú)色沉淀物。
產(chǎn)量12.4g(理論值的97.8％)分析理論值C38.99 H4.64 I34.33 N3.79 O8.66 Cl9.59實(shí)測(cè)值C38.85 H4.70 I34.29 N3.78 Cl9.66b)N，N-雙-〔2-〔N′，N′-雙〔(叔丁氧羰基)-甲基〕氨基〕-乙基〕-對(duì)碘芐基丙氨酸異丙酯將12.1g(32.7mmol)按實(shí)施例20a)制備的胺和25.4g(72.0mmol)N，N-雙-〔(叔丁氧羰基)-甲基〕-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.58，1151(1993))加入50ml乙腈中，并摻入20ml 2N磷酸鹽緩沖液(PH8.0)。在室溫劇烈攪拌24小時(shí)，此間在2和8小時(shí)后用新鮮緩沖液置換含水的磷酸鹽緩沖相。然后在真空中蒸發(fā)濃縮有機(jī)相，并將殘余物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)進(jìn)行色譜分離。在真空中蒸發(fā)濃縮含產(chǎn)物餾分。
產(chǎn)量17.9g(理論值的62.3％)分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C54.85H7.60I14.49N4.80 O18.28實(shí)測(cè)值C54.80H7.65I14.41N4.74
c)N，N-雙-〔2-〔N′，N′-雙-(羧甲基)-氨基〕-乙基〕-對(duì)碘苯基丙氨酸將17.1g(19.5mmol)在實(shí)施例20b)中描述的叔丁酯溶于250ml三氟乙酸中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著蒸發(fā)濃縮溶液，殘余物在水中吸收性沉淀，過(guò)濾并在真空干燥。
產(chǎn)量11.5g(理論值的96.8％)淡米色固體分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C41.39H4.63I20.82N6.90 O26.26實(shí)測(cè)值C41.33H4.56I20.78N6.93d)N，N-雙-〔2-〔N′，N′-雙-(羧甲基〕-氨基〕-乙基〕-對(duì)碘苯基丙氨酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物將7.43g(12.2mmol)按實(shí)施例20c)制備的五酸在118ml水中的懸浮液與2.21g(6.1mmol)氧化釓混合并在80℃攪拌2小時(shí)。然后用一微滴管加入24.4ml 1N氫氧化鈉溶液，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著在加入0.5g活性炭后，在80℃攪拌2小時(shí)并過(guò)濾。濾液在冷凍干燥后得一無(wú)色固體。
產(chǎn)量9.12g(理論值的92.6％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C31.23 H2.87 I15.72 N5.20 O19.81 Gd19.47 Na5.67實(shí)測(cè)值C31.26 H2.95 I15.70 N5.13 Gd19.36 Na5.74實(shí)施例21N，N-雙-〔2-〔N′，N′-雙-(羧甲基)-氨基〕-乙基〕-甘氨酸-N″-〔3，5-雙-(N-(2-羥乙基)-氨基甲?；?-2，4，6-三碘苯基-氨基甲?；谆?酰胺一鈉鹽的釓絡(luò)合物a)N，N-雙-〔2-〔N′，N′-雙-〔(叔丁氧羰基)-甲基〕-氨基〕-乙基〕-甘氨酸-N″-〔3，5-雙-(N-(2-羥乙基)-氨基甲?；?-2，4，6-三碘苯基氨基甲酰基甲基〕-酰胺將22.1g(31.5mmol)5-氨基乙?；被?2，4，6-三碘間苯二酸-N，N′-雙-(2-羥乙基)-二酰胺和24.4g(69.3mmol)N，N-雙-〔(叔丁氧羰基)-甲基〕-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org，Chem.58 1151(1993))加入50ml乙腈中，并摻入20ml 2N磷酸鹽緩沖液(PH8.0)。在室溫劇烈攪拌反應(yīng)物24小時(shí)，此間在2和8小時(shí)后用新鮮的緩沖液置換含水磷酸鹽緩沖相。然后在真空蒸發(fā)濃縮有機(jī)相并在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)色譜分離殘余物。在真空中蒸發(fā)濃縮含產(chǎn)物的餾分。
產(chǎn)量21.9g(理論值的55.8％)，黃色油。
分析(以無(wú)溶劑物質(zhì)為基)理論值C40.53 H5.43 I30.59 N6.75 O16.71實(shí)測(cè)值C40.50 H5.44 I30.52 N6.79b)N，N-雙-〔2-〔N′，N′-雙-(羧甲基)-氨基〕-乙基〕-甘氨酸-N″-〔3，5-雙-(N-(2-羥乙基)-氨基甲酰基(-2，4，6-三碘苯基氨基甲?；谆?酰胺將20.8g(16.7mmol)在實(shí)施例21a)中描述的叔丁酯溶于250ml三氟乙酸中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著向該溶液摻入叔丁基甲基醚，分離沉淀物，用叔丁基甲基醚洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)量16.9g(理論值的98.9％)分析理論值C30.61 H3.46 I37.31 N8.24 O20.38實(shí)測(cè)值C30.77 H3.58 I37.25 N8.28c)N，N-雙-〔2-〔N′，N′-雙-(羧甲基)-氨基〕-乙基〕-甘氨酸-N″-〔3，5-雙-(N-(2-羥乙基)-氨基甲?；?-2，4，6-三碘苯基氨基甲酰基甲基〕-酰胺一鈉鹽的釓絡(luò)合物將16.9g(16.6mmol)按實(shí)施例21b)制備的五酸在130ml水中的懸浮液與3.00g(8.28mmol)氧化釓混合，并在80℃攪拌2小時(shí)。然后用一微滴管加入16.6ml 1N氫氧化鈉溶液并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著加入0.5g活性炭后在80℃攪拌2小時(shí)并過(guò)濾。濾液在冷凍干燥后得一無(wú)色固體。
產(chǎn)量18.4g(理論值的93.0％)分析(以無(wú)水物質(zhì)為基)理論值C26.10 H2.61 I31.82 N7.02 O17.38 Gd13.14 Na1.92實(shí)測(cè)值C26.11 H2.74 I31.84 N7.06Gd13.10 Na1.9權(quán)利要求
1.金屬絡(luò)合物，該絡(luò)合物含有至少一個(gè)原子序數(shù)為12，13，20-31，39-42，44-50或57-83元素的離子和一個(gè)含鹵素的形成絡(luò)合物的式I配體 式中R1為氫原子，羧酸基，直鏈的或支鏈的C1-C15烷基，C6-C15-芳基或C7-C15芳烷基，該基任選地被1-5個(gè)羥基和/或1-2個(gè)羧基取代和/或被1-4個(gè)氧原子間隔，或式中R’為通式II或III的基團(tuán)，-CO-NR4R5(II)-CH2-NR6-CO-R7式中 (III)R4，R5互相獨(dú)立地為氫原子，直鏈或支鏈C1-C15-烷基，C6-C15-芳基或C7-C15芳烷基，該基團(tuán)任選地含有1-5個(gè)羥基、1-2個(gè)羧基和/或1-4個(gè)氧原子，或式中R4、R5與氮原子一起形成一個(gè)任選地含有一個(gè)氧原子、一個(gè)另外的酰化氮原子或磺?；⑷芜x地被1-3個(gè)羥基取代的5或6元環(huán)，R6為氫原子，直鏈的或支鏈的C1-C15烷基，C6-C15芳基或C7-C15芳烷基，該基團(tuán)任選地含有1-4個(gè)羥基、1-2個(gè)羧基和/或1-2個(gè)氧原子，或式中R6和R7與氮原子和羰基一起形成一個(gè)任選地含有一個(gè)氧原子、一個(gè)另外的酰化的氮原子或一個(gè)磺?；⑷芜x地被1-3個(gè)羥基取代的5或6元環(huán)和R7為氫原子，直鏈的或支鏈的C1-C15烷基，C6-C15芳基或C7-C15芳烷基，該基團(tuán)任選地含有1至2個(gè)羥基或一個(gè)羧基，或式中R7和R6與氮原子和羰基一起形成一個(gè)任選地含有一個(gè)氧原子、一個(gè)另外的?；牡踊蛞粋€(gè)磺?；?、任選地被1-3個(gè)羥基取代的5或6元環(huán)，R2，R3互相獨(dú)立地為氫原子，C1-C15烷基，C6-C15芳基或C7-C15芳烷基，該基團(tuán)任選地被1-5個(gè)羥基取代和/或被1-4個(gè)氧原子間隔，或R2與R3共同形成三亞甲基或四亞甲基，或具有對(duì)U1(U2)已說(shuō)明的含義。Z1，Z2，Z3互相獨(dú)立地為羥基或-NR17-U1’基團(tuán)，式中R17為氫原子，甲基或甲氧基乙基和U1，U1’，U2，V1，V2和V3互相獨(dú)立地為氫原子或通式IV的鹵代芳基， 式中R8，R9互相獨(dú)立地為-NR6-CO-R7基和/或具有對(duì)R1已說(shuō)明的含義，只是不包括C1-C15烷基，C6-C15芳基或C7-C15芳烷基，R10，R11互相獨(dú)立地為鹵原子或氫原子，X為鹵原子或通式V的橋鏈和Y為R9或通式V的橋鏈(α)-(CH2)p-(C6H4)n-(L)m-R12-(β)(V)式中m，n，p互相獨(dú)立地為0或1，L為氧原子、硫原子、C1-C4亞烷基、＞S＝O基、＞SO2或＞NR4，其中，R4具有上文述及的含義，和R12為一個(gè)鍵，羰基，羧基，-CO-NR18-，-NR18-CO-，-NH-CS-，-CS-NH-基，式中R18為氫原子、直鏈的或支鏈的C1-C15烷基、C6-C15芳基或C7-C15芳烷基，該基團(tuán)任選地含有1-4個(gè)羥基、1-2個(gè)羧基和/或1-2個(gè)氧原子，或式中R12為直鏈的或支鏈的C1-C4亞烷基，該基團(tuán)任選地含有羰基和/或氨基，在此(α)位與二亞乙基三胺五乙酸主鏈連接并且(β)位與鹵代芳族化合物相連接，在此當(dāng)X是鹵素時(shí)，Y為式V的橋鏈，并且當(dāng)X為式V的橋鏈時(shí)，Y為R9并且R2，R3，Z1，Z2，Z3，U1，U2，V1，V2或V3基團(tuán)中的至少一個(gè)基團(tuán)為通式IV的基團(tuán)或含有這個(gè)基團(tuán)，和任選地自由的、不是為所述元素金屬離子需要的羧基是作為無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿的鹽或氨基酸的鹽存在的，至少滿足下列條件之一，R8和/或R9含有芳基，和/或在取代基R2，R3，U1，U2，V1，V2或V3中至少一個(gè)不為氫時(shí)，Z1和/或Z2則為通式IV的基團(tuán)，和/或假如Z3含有一完全取代的式IV芳族化合物，則Z1和/或Z2則不含完全取代的式IV芳族化合物，和/或假如所有取代基R2，R3，U1，U2，V1，V2或V3為氫，則在R8，R9，R10或R11中至少一個(gè)基團(tuán)為氫原子和/或R8和/或R9為一個(gè)含有一不直接結(jié)合的羧酸的基團(tuán)。
2.按權(quán)利要求1的含鹵素的金屬絡(luò)合物，其特征是，Z1，Z2，Z3基為羥基。
3.按權(quán)利要求1和2的含鹵素的金屬絡(luò)合物，其特征是，R8，R9，R10或R11中的至少一個(gè)基團(tuán)為一氫原子。
4.按權(quán)利要求1，2和3的含鹵素的金屬絡(luò)合物，其特征是，U1為式VI的基團(tuán)
5.按權(quán)利要求1-4的含鹵素的金屬絡(luò)合物，該絡(luò)合物含有釓離子作為金屬離子。
6.按權(quán)利要求1-4的含鹵素的金屬絡(luò)合物，含有碘作為鹵原子。
7.按權(quán)利要求1的化合物，即3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧甲基)-4-[4-(2，4，6-三碘芐氧基)-芐基]-十一烷二酸二鈉鹽的釓絡(luò)合物。
8.診斷劑，含至少一種權(quán)利要求1的絡(luò)合化合物，必要時(shí)含有蓋侖制劑中常用的添加劑。
9.至少一種金屬絡(luò)合物在制備NMR診斷劑和X-射線診斷劑中的應(yīng)用。
10.至少一種金屬絡(luò)合物在制備用于肝臟的X-射線診斷劑中的應(yīng)用。
11.制備權(quán)利要求1至6的制劑的方法，其特征是，將在水中溶解的絡(luò)合物鹽與在蓋侖制劑中常用的添加劑及穩(wěn)定劑制成一種適于腸內(nèi)或腸胃外給藥的合適劑型，以使絡(luò)合物鹽濃度為1至1500mMol/l。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的金屬絡(luò)合物，它含有至少原子序數(shù)為12，13，20-31，39-42，44-50或57-83元素的離子和一個(gè)含鹵素的形成絡(luò)合物的式I配合體，式中R
文檔編號(hào)C07F5/00GK1136805SQ94194372
公開日1996年11月27日 申請(qǐng)日期1994年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月3日
發(fā)明者W·克勞斯, F·K·梅爾, W-R·普雷斯, G·舒曼-吉姆皮里, M·鮑爾, H·施米特-威利克, P·馬里斯基 申請(qǐng)人:舍林股份公司