專利名稱：新的糖醇硫酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)所示的新型的糖醇化合物和糖醇類化合物的硫酸酯及其鹽 其中A是無(wú)1-羥基的糖醇基或其衍生物基或三(羥甲基)甲基，基團(tuán)A的至少一個(gè)羥基被硫酸酯化;X是-NR1CO-，-NHCONH-，-NHCSNH-，-NHSO2-，-NR1-或-O-;m和p各自獨(dú)立地為0或1;R1是氫，低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基，和B是一個(gè)共軛多鍵體系。
此外，本發(fā)明涉及含式(Ⅰ)化合物或其鹽的藥劑;式(Ⅰ)化合物和它們的鹽作為藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防血管壁動(dòng)脈硬化變化，例如用來(lái)防止在冠狀或周向血管成形術(shù)后或分流手術(shù)后的再狹窄的藥物的應(yīng)用;在制備用于治療上述疾病的藥物中的應(yīng)用;及制備式Ⅰ化合物和它們的鹽的方法。
優(yōu)選，無(wú)1-羥基的糖醇的基團(tuán)A是-(CHR2)nCH2R2和n是1-5的整數(shù);R2是H，-OSO3H或OZ;Z是一個(gè)保護(hù)基;和至少一個(gè)R2是-OSO3H。
衍生基團(tuán)A的糖醇的例子是己糖醇類如葡糖醇，半乳糖醇，甘露糖醇和古羅糖醇，和戊糖醇類如阿糖醇，核糖醇和木糖醇。這類糖醇的衍生物的例子是單一或多一脫氧糖醇如L-鼠李糖醇。這些糖醇可以D-型或L-型存在或作為外消旋物，具有天然存在形式或相應(yīng)于母體的形式，優(yōu)選天然存在的糖醇。
優(yōu)選共軛多鍵是共軛雙鍵。
共軛雙鍵體系的例子是有3-8個(gè)共軛雙鍵的多烯基烴如辛-2，4，6-三烯-2，7-二基和6，11-二甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯-2，15-二基;和芳環(huán)體系，特別是亞苯基，用低級(jí)烷基取代的亞苯基，亞萘基或亞芴基，或式(a)到(s)的基團(tuán)


其中Y是碳-碳鍵;-O-，-CO-，-CH2-，-CH2CH2-，-C≡C-，-CH(O)CH-，-CH＝CH-，-SO2-，-C(CF3)2-，-CONR1-，-NHCONH-，-NHCOCONH-，亞苯基或亞苯基二氧基;R1是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基;R3和R4是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基鹵素或-SO3H;R5是低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，苯氧基或被鹵素取代的苯氧基;R6是氫或-SO3H，D是-CH2CH2-或-CH＝CH-和V表示-CH＝CH-，-CH2CH2-或一個(gè)單鍵。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”表示有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)如甲基，乙基，丙基，丁基和相應(yīng)的甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。鹵素包括氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氯。亞苯基優(yōu)選1，3-和1，4-亞苯基。亞萘基優(yōu)選1，4-，1，5-和2，6-亞萘基。2，7-亞芴基是優(yōu)選的亞芴基。在式(a)和(i)中從環(huán)上伸出的鍵優(yōu)選彼此處于對(duì)位。
式1化合物的鹽的例子是堿金屬鹽如Na或K鹽，銨鹽和叔胺如三乙胺的鹽，或吡啶鎓鹽或咪唑鎓鹽，或季銨鹽如十二烷基三甲基銨;乙基吡啶鎓鹽和苯噻鎓(benzethonium)鹽;及堿土金屬鹽如Ca或Mg鹽。
芳環(huán)體系是式(a)基團(tuán)的化合物的例子是(E)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽
(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽4，4′-磺?；?二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，4，4′-亞乙基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，4，4′-羰基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，4，4′-亞甲基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，4，4′-氧基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，聯(lián)苯-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亞甲基-二苯基)-二脲十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲基-聯(lián)基-4，4′-二基)-二脲十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲十鈉鹽，1，1′-(4，4′-亞甲基-聯(lián)苯)-3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-二脲十鈉鹽，(E)-4，4′-雙-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-硫脲基]-茋-2，2′-二磺酸十二鈉鹽，聯(lián)苯-4，4′-二磺酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，4，4′-氧基-二苯磺酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，1，3-雙-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)苯基]-脲十鈉鹽N′-甲基-N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-對(duì)苯二甲酰胺十鈉鹽，N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基]-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-苯基]-對(duì)苯二甲酰胺十鈉鹽，N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]-草酰胺十鈉鹽，
(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2-羥基磺酰氧基-1，1-雙-羥基磺酰氧基甲基-乙酰胺)六鈉鹽，4，4′-亞乙炔基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇八鈉鹽，2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-聯(lián)苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇八鈉鹽，(Z)-2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-亞乙基-二-亞苯基)-二-D-阿糖醇八鈉鹽，2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙烷-1，2-二基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇八鈉鹽，1，3-雙-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-6-基氧基)苯基]-脲十鈉鹽，順-4，4′-環(huán)氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(E)-茋-3，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十鈉鹽，(E)-茋-3，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十鈉鹽，(E)-茋-2，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十鈉鹽，(E)-茋-2，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十鈉鹽，(Z)-茋-2，2′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(Z)-茋-3，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(Z)-茋-3，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(Z)-茋-2，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，3，4′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，2，4′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，2，3′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，2，2′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，3，3′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，
(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(E)-2-溴-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(Z)-2-溴-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基酰胺)八鈉鹽，(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基酰胺)八鈉鹽，其中芳環(huán)體系是亞萘基或亞芴基的化合物的例子是萘-2，6-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，萘-1，5-二磺酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，
萘-1，4-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸雙-[甲基(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，其中芳環(huán)體系是亞苯基或用低級(jí)烷基取代的亞苯基的化合物例子是3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲十鈉鹽，N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-對(duì)苯二甲酰胺十鈉鹽，N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-間苯二甲酰胺十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，3-二基-二亞甲基)-二脲十鈉鹽，N，N′-二甲基-N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-對(duì)苯二甲酰胺十鈉鹽，3，3′-二甲基-3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-鼠李糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，其中芳環(huán)體系為式(b)-(s)的基團(tuán)的化合物的例子如下4，4′-磺?；?二苯甲酸雙-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?苯甲酰胺]十鈉鹽，式b);
N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]-間苯二甲酰胺十鈉鹽，式c);
N，N′-雙[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)苯基]-間苯二甲酰胺八鈉鹽，式c);
N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]-間苯二甲酰胺十鈉鹽，式c);
N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]富馬酰胺十鈉鹽，式d);
2-[4-[4-[4-[1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?乙氧基]苯氧基]苯氧基]苯氧基]丙酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十鈉鹽，式e);
(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-苯基]-酰胺4(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十鈉鹽，式f);
N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十鈉鹽，式f);
(Z)-丁-2-烯二酸1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-苯基]-酰胺十鈉鹽，式f);
N1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十鈉鹽，式f);
N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；籽趸?-苯酰胺十鈉鹽，式g);
5，5′-(亞甲基-雙-氧基亞甲基)-二-呋喃-2-甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基-酰胺)十鈉鹽，式h);
4′-[4-[4-[4′-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-聯(lián)苯-4-基氧基]-苯基磺?；鵠-苯氧基]-聯(lián)苯-4-甲酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十鈉鹽，式i);
5-聯(lián)苯-4-基甲氧基-N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)間苯二甲酰胺十鈉鹽，式j(luò));
N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2-[4-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；籽趸?-苯甲基]-苯氧基]乙酰胺十鈉鹽，式k);
(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰)-丙烯酰氨基]-苯基酰胺]-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十鈉鹽，式l);
N1-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-丙酰氨基]-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十鈉鹽，式l);
3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲十鈉鹽，式l);
2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫噸-3，6-二基)-二-D-阿糖醇八鈉鹽，式m);
3，6，9-三氧雜十一烯二酸雙-[4-(2，3，4，5，-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)苯酰胺]八鈉鹽，式n);
4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-二苯酰胺十鈉鹽，式o);
N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺十鈉鹽，式p);
4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺十鈉鹽，式q);
4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羥基磺酰基苯氧基-丙烷-1，3-二基)-二苯酰胺十一鈉鹽，式r);
(E)-4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺十鈉鹽，式s)。
其中共軛多鍵體系B是多烯基烴的化合物的例子是(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽。
共軛三鍵體系的例子是例如有2個(gè)共軛三鍵的多炔基烴基;這類化合物的代表是例如2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇八鈉鹽。
式Ⅰ化合物能通過(guò)相應(yīng)于式Ⅰ的非硫酸鹽化化合物與一種硫酸鹽化劑反應(yīng)來(lái)制備。
本發(fā)明的硫酸鹽化反應(yīng)可用已知的用于羥基硫酸鹽化的方法來(lái)進(jìn)行。硫酸鹽化劑的例子是SO3配合物和SO3·吡啶，SO3·三甲胺，SO3·二噁烷和SO3·三甲基甲酰胺。硫酸鹽化劑的其它例子是氯磺酸，氯磺酸和硫酸的混合物;和哌啶N-硫酸酯。
反應(yīng)可在任何適宜的溶劑特別是極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜或六甲基磷三酰胺中進(jìn)行。反應(yīng)可在室溫或升溫如20-70℃下進(jìn)行，以便通過(guò)改變反應(yīng)時(shí)間和溫度來(lái)影響硫酸鹽化度。在每種情況下所完成的硫酸鹽化度都可用HPLC來(lái)測(cè)定。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所有的或幾乎所有的游離羥基都可通過(guò)適當(dāng)選擇反應(yīng)時(shí)間和溫度來(lái)硫酸鹽化。反應(yīng)混合物的處理及式1反應(yīng)產(chǎn)品的分離可用已知方法如凝膠過(guò)濾法或超濾法來(lái)進(jìn)行。為方便起見，反應(yīng)混合物在處理前用一種足夠堿性的化合物如堿金屬乙酸鹽如乙酸鈉處理以與式1中的化合物中的磺酸基形成一種鹽，式Ⅰ化合物然后以鹽形式如鈉鹽形式分離。
用于本發(fā)明方法中的原料如與式1化合物相應(yīng)的非硫酸鹽化化合物可按下面實(shí)施例所述的方法或類似的方法制備。式1化合物的原料通常按如下方式制備。
當(dāng)X＝-NR1CO-時(shí)，一種適宜的葡糖胺即糖的1-氨基-1-脫氧基衍生物，相當(dāng)于R1取代的葡糖胺或三-(羥甲基)-甲胺可與一種適宜的羧酸反應(yīng)。為此，該羧酸利用肽化學(xué)中已知的方法活化例如活化成混合酐或活性酯，在某些情況下簡(jiǎn)單酯或內(nèi)酯可用來(lái)偶合。
R1取代的葡糖胺可直接被反應(yīng)或葡糖胺先被偶合，隨后用R1衍生。
脲或硫脲衍生物(X＝-NHCONH或-NHCSNH-)能例如通過(guò)將異氰酸酯或異硫氰酸酯與適當(dāng)?shù)钠咸前?，相?dāng)于取代的葡糖胺或三-(羥甲基)-甲胺反應(yīng)獲得。
磺酰胺(X＝-NHSO2)原則上可通過(guò)將活化的磺?；衔?SO2Z(例如磺酰氯)與適宜的葡糖胺，相當(dāng)于取代的葡糖胺或三-(羥甲基)-甲胺反應(yīng)來(lái)獲得。
類似的醚(X＝-O-)可通過(guò)將葡糖醇與酚或苯甲醇或烯丙醇反應(yīng)來(lái)獲得。原則上遵循已知的成醚方法，羥基之一能被活化(例如按照Mitsunobu，Synthesis Vol 12 P.1 1981)或它可作為活化羥基等價(jià)物(如烯丙基氯或苯甲基氯)反應(yīng)。氨基化合物(X＝-NR1-)用已知方法通過(guò)氨基葡糖醇與活化的芳香化合物反應(yīng)來(lái)獲得。
本發(fā)明的化合物抑制了血管壁平滑肌細(xì)胞的遷移和繁殖。它們可用于治療和/或預(yù)防血管壁動(dòng)脈硬化的變化，特別是用來(lái)防止在冠狀或周向血管成形術(shù)后或分流手術(shù)后的再狹窄。原則上說(shuō)，這些化合物可用來(lái)治療和/或預(yù)防與平滑肌細(xì)胞的遷移和繁殖有關(guān)的所有疾病。
與肝素不同，這些化合物沒有AT111活性(抗凝血酶111)，因而對(duì)凝血因子Ⅱa和Ⅹa沒有抑制作用。因此它們的凝血抑制活性遠(yuǎn)小于肝素的凝血抑制活性，這樣將用這些化合物治療時(shí)出血的危險(xiǎn)性降至最低。
因?yàn)榻Y(jié)合肝素的蛋白質(zhì)在各種疾病中都起重要作用，肝素類物質(zhì)如本申請(qǐng)所述的化合物另外也可用來(lái)治療這些疾病例如用這類化合物抑制各種病毒的感染(瘡疹，HIV)，用這種化合物抑制動(dòng)脈血栓形成(VWF，血小板粘連)，補(bǔ)償系統(tǒng)的活動(dòng)(例如在再灌注的情況下)可被降低和各種生長(zhǎng)因子或細(xì)胞分裂(例如在腫瘤中的bFGF)可被抑制。
本發(fā)明化合物的藥理活性可用下述的試驗(yàn)方法來(lái)證實(shí)。
抗繁殖活性一種物質(zhì)的抗繁殖活性被表達(dá)為ri值，它是與肝素相應(yīng)活性的比較值并可在下列的細(xì)胞培養(yǎng)中測(cè)定鼠平滑肌細(xì)胞放到細(xì)胞培養(yǎng)板上，密度為8×103細(xì)胞/池(介質(zhì)有10%FCS的DMEM，在37℃和5%CO2下培養(yǎng))。4小時(shí)后，確定粘連細(xì)胞的數(shù)目并加入待試驗(yàn)的化合物(100μg/ml，溶于H2O中)。對(duì)比試驗(yàn)是a)其中未加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞和b)肝素(100μg/ml)。隨后，將細(xì)胞培養(yǎng)48小時(shí)，最后進(jìn)行多于一次的細(xì)胞計(jì)數(shù)測(cè)定。
細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用i，即與對(duì)比試驗(yàn)相比細(xì)胞生長(zhǎng)率的下降百分?jǐn)?shù)，可由這些值計(jì)算。
i=100- (μ物質(zhì))/(μ空白) ×100生長(zhǎng)率μ計(jì)算如下μ＝ (△InZ)/(△t[d]) =In (Z(t2))/(Z(t1)) * 1/(△t[d]) [d-1]其中Z是細(xì)胞數(shù)。
最后ri-相對(duì)抑制活性-表達(dá)一個(gè)物質(zhì)(在100μg/ml)與在相同實(shí)驗(yàn)中相同濃度的肝素比較的活性-被如下計(jì)算ri= (i物質(zhì))/(i空白)
凝血抑制作用凝血抑制活性測(cè)定如下在生色底物評(píng)價(jià)(chromogenic Substrate Assay)中凝血酶或因子Xa的抑制作用(Teien等人，Thrombosis Research 10，399-410(1977))測(cè)定是在Cobas-Bio離心自動(dòng)分光光度計(jì)中進(jìn)行的。所用的緩沖溶液由50mM Tris緩沖液，180mM NaCl，7.5mM EDTANa2，1%PEG6000和0.02%Tween80，pH8.4組成。試驗(yàn)溶液由50μl緩沖劑，30μl抗凝血酶111(1μ/ml，Kabi，Diagnostica)和20μl含各種濃度試驗(yàn)化合物的血漿組成。將30μl試樣溶液，20μl水及180μl凝血酶(1μ/ml，Thrombin Reagent Roche Basle)加到在自動(dòng)分析儀中的試驗(yàn)小杯中。在37℃下培養(yǎng)240秒后，加入60μlS-2238(H-D-Phe-pip-Arg-NH.PNA，Kabi Diagnostica，Mondal，Sweden，在水中為0.75mM)和20μl水。與水作為空白對(duì)比PNA(對(duì)-硝基苯胺)的釋出在60秒鐘期間每隔10秒鐘在405nm處測(cè)量一次，抑制活性作為IC50給出，IC50是與血漿對(duì)比值相比凝血酶酰胺解活性下降50%時(shí)濃度(μg/ml)。
因子Xa的抑制作用用相同的方式測(cè)定，使用在因子Xa(2.8nkat/ml和2mMS-2222(Bz-Co-lle-Glu-Arg-NH.PNA，Kabi Diagnostica)水溶液代替凝血酶或S-2238。
使用式1化合物在上述試驗(yàn)方法中獲得的活性數(shù)據(jù)給出在下表中
試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物有相當(dāng)于(或接近)或大于肝素的抗繁殖活性，但與肝素不同，它們不呈現(xiàn)出或呈現(xiàn)出很低的抗凝血活性。
以本發(fā)明化合物為基的藥物可經(jīng)腸道給藥，例如以片劑，涂衣片劑，糖衣片，硬和軟膠囊，溶液，乳液或懸浮液形式給藥，或直腸給藥如以栓劑形式。但優(yōu)選的給藥是非腸道給藥如以注射液形式給藥。
為制備片劑、涂衣片劑、糖衣片和硬膠囊活性成分可與藥物載體、無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑混合。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸及其鹽可用作片劑、糖衣劑和硬膠囊的這類賦形劑。用于軟膠囊的適宜賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇;但根據(jù)活性成分的性質(zhì)，對(duì)于軟膠囊通常不需要賦形劑。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的適宜的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖，用作注射液的適宜的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油，用作栓劑的適宜的賦形劑是例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半固體或液體多元醇。
藥物制劑也可含貯存劑，助溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，增甜劑，著色劑，增味劑，用于改變滲透壓力的鹽，緩沖劑，涂衣劑或抗氧化劑。對(duì)于經(jīng)腸道給藥，活性組分的吸收可借助脂質(zhì)劑的幫助而增加。
活性成分的劑量可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化，并當(dāng)然要適合每個(gè)實(shí)際情況的個(gè)別要求。通常，對(duì)于非腸道給藥，對(duì)于成人劑量為每天0.1到100mg/g，優(yōu)選約1.5到15mg/g應(yīng)是適量的，當(dāng)標(biāo)明時(shí)也可超過(guò)給出的上限。
用下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例1A.將4.33g萘-2，6-二甲酸在5ml水和20ml丙酮中的懸浮液在0-5℃下用6.2ml三乙胺在50ml丙酮中的溶液處理15分鐘。然后在-5-0℃下加入在30ml丙酮中的4.8g氯甲酸乙酯。將由8.33gD-葡糖胺(1-氨基-1-脫氧基-葡糖醇)和50ml水組成的溶液在0-5℃下用20分鐘滴入。在室溫下攪拌20小時(shí)后，用2小時(shí)將混合物加熱到50℃。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在室溫下用在吡啶中的乙酸酐乙?；?7小時(shí)，再一次蒸發(fā)混合物。殘留物用冰-水萃取并用二氯甲烷處理。有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液和水洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上色譜分離。將產(chǎn)品餾分溶在二氯甲烷中并用甲醇作結(jié)晶處理。在抽吸下濾出無(wú)色晶體并用甲醇和冷乙醚洗滌。將5.0g該產(chǎn)品在75ml二噁烷和50ml甲醇中的懸浮液用3ml新制備的甲醇鈉溶液(在甲醇中2%的Na)處理并在室溫下攪拌5小時(shí)，隨后用冰冷卻20分鐘。在抽吸下，濾出萘-2，6-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，用1∶1的甲醇/二噁烷洗滌和干燥，[α]20D-14°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 543.4([M+H]+)。
B.將在20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的1.1g萘-2，6-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺和5.6g三氧化硫三甲胺配合物的懸浮液在70-75℃攪拌22小時(shí)。冷卻后，將該混合物用在50ml水中的6.56g乙酸鈉處理并蒸發(fā)。將殘留物溶在水中并用稀氫氧化鈉溶液將其pH值調(diào)到7-8。蒸發(fā)該溶液并用凝膠過(guò)濾(SephadexRLH20)在蒸餾水中純化。將產(chǎn)品餾分凍干得萘-2，6-二甲酸雙(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-7.4°(C0.5;水)，MSm/z 1562.0(重整M)。
實(shí)施例2A.將在37.5ml乙腈和37.5ml四氫呋喃中的4.03gE-茋-4，4′-二甲酸的懸浮液在-10℃下用4.6ml三乙胺和4.3ml氯甲酸異丁酯處理并在氬氛下于-4-0℃攪拌50分鐘。將在20ml水和10ml乙腈中的6.79gD-葡糖胺溶液滴入。在室溫下放置3小時(shí)和50℃下16小時(shí)后，蒸發(fā)混合物并用在吡啶中的乙酐乙?；?。進(jìn)行如實(shí)施例1.A中所述處理、分離和脫乙?；?E)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.6°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.將在20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的0.59g(E)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺和2.78g三氧化硫三甲胺配合物的懸浮液在70-75℃攪拌22小時(shí)。冷卻后，傾析出上層相。將殘留物用在20ml水中的1.64g乙酸鈉處理并蒸發(fā)。將殘留物溶在水中并再一次蒸發(fā)該溶液，用凝膠過(guò)濾(SephadexRLH20)在蒸餾水中純化。將產(chǎn)品餾分凍干得(E)-茋-4，4′-二甲酸雙(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-5.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1614.5(重整M)。
實(shí)施例3A.將在12.5ml乙腈、12.5ml四氫呋喃和12.5ml二甲基甲酰胺中的1.34g(Z)-茋-4，4′-二甲酸的懸浮液在-10℃下用2.0ml三乙胺和1.44ml氯甲酸異丁酯及15ml四氫呋喃處理并在氬氛下于15-20℃攪拌20分鐘。將2.27gD-葡糖胺加入。在室溫下放置2小時(shí)和45℃下18小時(shí)后，蒸發(fā)混合物并用在吡啶中的乙酐乙?；?。進(jìn)行如實(shí)施例1.A中所述處理、分離和脫乙?；?Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-3.8°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z595.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例2.B所述的方法將(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-3.5°(C 0.4;水)，MSm/z 1615.5(重整M)。
實(shí)施例4A.將在100ml無(wú)水甲醇中3.34g4，4′-磺?；?雙-(苯甲酸甲酯)的溶液用7.24gD-葡糖胺處理并回流加熱4天。冷卻后在抽吸下將反應(yīng)產(chǎn)品濾出并干燥。類似于實(shí)施例1.A乙?；?、色譜分離和脫乙?；?，4′-磺?；?二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-7.4°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 633.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例1.B所述進(jìn)行4，4′-磺?；?二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺的硫酸鹽化得4，4′-磺?；?二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-3.5°(C 0.4;水)，MSm/z 1652.5(重整M)。
實(shí)施例5A.將在10ml二甲基甲酰胺中的1.472g4，4′-(亞苯基-1，4-二氧基)-二酚除去濕分后在0-5℃下滴加到在10ml二甲基甲酰胺中的0.48g氫化鈉分散體的懸浮液中，隨在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。隨即將溶于10ml二甲基甲酰胺中的2.0g2-溴丙酸乙酯在5分鐘內(nèi)滴入，將該混合物在100℃下攪拌16小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物傾到150ml冰-水中，用二氯甲烷萃取，將二氯甲烷相在硫酸鎂上干燥并濃縮。
將這樣制得的油狀產(chǎn)品溶在50ml甲醇和10ml4N氫氧化鉀溶液的混合物中并回流加熱4小時(shí)。冷卻后，在減壓下蒸掉大部分甲醇，然后用稀鹽酸水溶液酸化殘留物并濾出由此形成的沉淀，得2-[4-[4-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯氧基]苯氧基]-苯氧基]-丙酸，一種外消旋和內(nèi)消旋形的混合物，白色晶體，熔點(diǎn)135-136℃。
B.將在10ml乙腈中的0.8777g2-[4-[4-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯氧基]-苯氧基]-丙酸在0-5℃下用0.5ml4-甲基嗎啉處理以除去濕分并將該混合物劇烈攪拌10分鐘。加入0.704g固體2-氯-4，6-二甲基-1，3，5-三嗪，將混合物在0-5℃下再攪拌2小時(shí)。隨后，加入0.725gD-葡糖胺，然后加入10ml二甲基甲酰胺，將該混合物在室溫下再攪拌18小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并于40-50℃在減壓下蒸發(fā)幾次，這樣制得的粗產(chǎn)品在Lichroprep RP-18硅膠上色譜分離，用水洗脫，再用含提高量的甲醇的水洗脫。在蒸發(fā)有關(guān)餾分并在50℃下真空干燥后，得2-[4-[4-[4-(1-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?乙氧基)-苯氧基]-苯氧基]-苯氧基]-丙酸D-葡糖醇-1-基酰胺，3種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，白色粉末。MSm/z 765.4([M+H]+)。
C.類似于實(shí)施例1.B將上述獲得的2-[4[4-[4-(1-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?乙氧基)-苯氧基]-苯氧基]-苯氧基]-丙酸D-葡糖醇-1-基酰胺轉(zhuǎn)化成2-[4-[4-[4-[1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?乙氧基]-苯氧基]-苯氧基]-苯氧基]-丙酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十鈉鹽(3種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，[α]20D-5.7°(C＝0.6;水)，MSm/z 1785.5(再顯M)。
實(shí)施例6A.將在10ml乙腈中的0.660g8，8′-二脫輔基-ψ，ψ-胡蘿卜素-8，8′-二甲酸在0-5℃下用0.5ml4-甲基嗎啉處理以除去濕分并將混合物劇烈攪拌10分鐘，隨在加入0.705g固體2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。將混合物在0-5℃下攪拌2小時(shí)。隨即加入0.73gD-葡糖胺后加入10ml二甲基甲酰胺。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物用水稀釋并減壓下于40-50℃蒸發(fā)幾次。將該混合物用40ml水和3ml三乙胺處理，簡(jiǎn)單沸騰和用0.8μ纖維素濾器過(guò)濾。濾器殘留物用水洗滌并在60℃的真空下干燥，得(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，為白色粉末，MSm/z 655.6([M+H]+)。
B.類似于實(shí)施例1.B將上述獲得的(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺轉(zhuǎn)化成(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺轉(zhuǎn)化成(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-4.3°(C1.0;水)。
實(shí)施例7A.在5-10℃下在1小時(shí)內(nèi)將24.9g異氰酸4-硝基-苯基酯分批加到在500ml無(wú)水二甲基亞砜中的27.0gD-葡糖胺的懸浮液中。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將混合物用800ml甲醇處理。所得沉淀在抽吸下過(guò)濾，用甲醇和乙醚洗滌并干燥，然后懸浮在350ml水中，在抽吸下過(guò)濾，用水洗滌并干燥，得1-D-葡糖醇-1-基-3-(4-硝基-苯基)-脲，[α]30D-17.4°(C0.5;二甲亞砜)，MSm/z 346.2([M+H]+)。
B.將在250ml吡啶中的18g1-D-葡糖醇-1-基-3-(4-硝基-苯基)-脲的溶液用125ml乙酸酐處理，在室溫下攪拌6小時(shí)并在減壓下濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯中并用冰-水，2N硫酸水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鎂上干燥和蒸發(fā)。將該粗產(chǎn)品溶在300ml乙醇和160ml1N鹽酸中并在室溫和1.1bar下將其用2.9g在活性炭上的10%鈀加氫。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在過(guò)濾劑上抽吸過(guò)濾并用乙醇/水洗滌。將濾液濃縮、溶在乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相在硫酸鎂上干燥并濃縮。殘留物在硅膠柱色譜上分離，產(chǎn)品餾分用二氯甲烷/乙醚/己烷結(jié)晶，得1-(4-氨基-苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基)-脲，[α]20D+13.8°(C 0.5;氯仿)，MSm/z 526.3([M+H]+)。
C.將在10ml四氫呋喃中的2.1g1-(4-氨基苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基)-脲在5-10℃下用1.6ml 4-甲基嗎啉和410mg間苯二酰氯處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將混合物傾到冰-水中并用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液和水洗滌有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥并濃縮。殘留物在硅膠柱色譜上分離。蒸發(fā)產(chǎn)品餾分并按實(shí)施例1.A所述進(jìn)行脫乙?；５肗，N′-雙-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-間苯二甲酰胺，[α]20D-10.0°(C 0.2;二甲亞砜)，MSm/z 760.5(M+)。
D.按實(shí)施例2.B所述對(duì)N，N′-雙-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-間苯二甲酰胺硫酸鹽化得N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]苯基]-間苯二甲酰胺十鈉鹽，[α]20D+1.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1781.0(重整M)。
實(shí)施例8A.在0℃下將在50ml二甲基甲酰胺中的1.74g甲苯-2，4-二基二異氰酸酯的溶液用3.8gD-葡糖胺處理并在室溫下攪拌5小時(shí)。在高真空度下蒸發(fā)溶劑。用100ml甲醇處理殘留物，攪拌30分鐘并在抽吸下過(guò)濾。用甲醇和乙醚洗脫抽吸濾劑上物質(zhì)、干燥得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，4-二基)-二脲，[α]20D-12.4°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 537.3(M+)。
B.按實(shí)施例2.B所述對(duì)3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，4-二基)-二脲進(jìn)行硫酸鹽化得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，4-二基)-二脲十鈉鹽，[α]20D-1.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1566.5(重整M)。
實(shí)施例9A.在0℃下用1.9gD-葡糖胺處理在30ml二甲基甲酰胺中的0.96g的1，4-亞苯基二異硫氰酸酯的溶液并在室溫下攪拌3小時(shí)。在高真空度下蒸發(fā)溶劑。用50ml甲醇處理殘留物，攪拌直至獲得均勻懸浮液并抽吸過(guò)濾。用甲醇和乙醚洗脫抽吸濾劑上的物料、干燥得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲，[α]20D-17.8°(C0.5;二甲亞砜)，MSm/z 555.3(M+)。
B.按實(shí)施例2.B的描述對(duì)3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲硫酸鹽化得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲十鈉鹽，[α]20D+4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1574.5(重整M)。
實(shí)施例10在室溫下，于在炭上的10%鈀存在下將在15ml水中的0.2g(E)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽(見實(shí)施例2)加氫3小時(shí)。濾掉催化劑，濃縮濾液。將殘留物在離子交換柱上純化得4，4′-亞乙基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-4.8°(C 0.4;水)，MSm/z 1616.5(重整M)。
實(shí)施例11A.將在120ml水中的14.5gD-葡糖胺溶液與在300ml乙酸乙酯中的11.4g萘-1，5-二磺酰氯的溶液混合。在4小時(shí)內(nèi)將80ml1.0N氫氧化鈉溶液滴加到劇烈攪拌的混合物中。在室溫下攪拌20小時(shí)后，分離含水相，用100ml乙酸乙酯洗滌一次并在50℃下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。粘稠的殘留物每次用50ml甲苯共沸蒸發(fā)3次，隨后溶在300ml吡啶和100ml乙酸酐溶液中并用8小時(shí)加熱到回流。將反應(yīng)混合物再次濃縮至干并在水和乙酸乙酯間分層。用水和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜分離，用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑。將5.6g純化后的產(chǎn)品溶在100ml甲醇中并用2mg鈉處理。攪拌16小時(shí)后，濾出不溶性沉淀。將其在50℃下在高真空中干燥得萘-1，5-二磺酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 615([M+H]+);637([M+Na]+)。
B.在80℃下將在75ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的2.78g萘-1，5-二磺酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺和8.9g三氧化硫三甲胺配合物的溶液攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)溶液在50-60℃下蒸發(fā)并將殘留物溶在少量水中。加入6.5g乙酸鈉，隨將混合物再一次蒸發(fā)至干。每次蒸發(fā)5ml水，重復(fù)3次。將溶在水中的粗產(chǎn)品在SephadexRSP25和Sephadex LH20凝膠過(guò)濾得萘-1，5-二磺酸雙(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，MSm/z 1635(重整M)。
實(shí)施例12A.在最高溫度10℃下在氬氛及攪拌下將在50ml四氫呋喃中的8.94ml偶氮二甲酸二乙酯的溶液滴加到在450ml無(wú)水四氫呋喃中的11.6g2，3∶4，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇，7.23g4-硝基酚和16.4g三苯基膦中。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在噴水真空器中蒸出溶劑后，將殘留物用硅膠柱色譜分離，用己烷/二氯甲烷洗脫，得2，34，5-二-O-丙叉-1-O-(4-硝基苯基)-D-阿糖醇，用己烷將其重結(jié)晶，熔點(diǎn)63-65℃。
B.使用在甲醇中的2.1gPd-炭(10%)將9.29g2，34，5-二-O-丙叉-1-O-(4-硝基苯基)-D-阿糖醇催化加氫還原。在濾出催化劑并在噴水真空器中蒸出溶劑，得1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇，MSm/z 323(M+)。
C.將在30ml二氯甲烷中的1.36g1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇與0.42g間苯二酰氯及在氬氛和5℃下加入的1.35ml三乙胺反應(yīng);將該混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。在噴水真空器中蒸出溶劑，用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得N，N′-雙-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-間苯二酰胺，MSm/z 777.4[(M+H]+)。
D.將在20ml二噁烷中的1.30gN，N′-雙0[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-間苯二甲酰胺與1.4ml三氟乙酸及補(bǔ)加的2.8ml蒸餾水回流攪拌3小時(shí);加入2×50ml甲苯并每次在噴水真空器中濃縮混合物。這樣獲得的殘留物在室溫及高真空度下用五氧化二磷干燥4小時(shí)。獲得的N，N′-雙-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-間苯二酰胺直接用于下一步中。
E.類似于實(shí)施例1.B將0.7gN，N′-雙-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-間苯二酰胺與三氧化硫三甲胺配合物反應(yīng)，得N，N′-雙-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-間苯二酰胺八鈉鹽，MSm/z1433(重整M)。
實(shí)施例13A.按實(shí)施例1.A所述的方法將對(duì)苯二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得N，N′-雙-D-葡糖醇-1-基-對(duì)苯二酰胺，[α]20D-10.0°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 491.7([M-H]-)。
B.按實(shí)施例1.B所述的方法將N，N′-雙-D-葡糖醇-1-基-對(duì)苯二酰胺硫酸鹽化得N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-對(duì)苯二酰胺十鈉鹽，[α]20D-9.0°(C 0.5;水)。
實(shí)施例14A.按實(shí)施例1.A所述的方法將間苯二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得N，N′-雙-D-葡糖醇-1-基-間苯二酰胺，[α]20D-12.5°(C 0.4;二甲亞砜)，MSm/z 493.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例2.B所述的方法將N，N′-雙-D-葡糖醇-1-基-間苯二酰胺硫酸鹽化得N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-間苯二酰胺十鈉鹽，[α]20D-9.5°(C 0.4;水)，MSm/z 1512.5(重整M)。
實(shí)施例15
A.按實(shí)施例1.A所述的方法將苯酮-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得4，4′-羰基-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-7.0°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 597.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例1.B所述的方法將4，4′-羰基-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得4，4′-羰基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-7.8°(C 0.5;水)。
實(shí)施例16A.按實(shí)施例1.A所述的方法將二苯甲烷-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得4，4′-亞甲基-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-6.4°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 583.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例1.B所述的方法將4，4′-亞甲基-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得4，4′-亞甲基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-6.2°(C 0.5;水)。MSm/z 1602.5(重整M)。
實(shí)施例17A.按實(shí)施例1.A所述的方法將4，4′-氧基-二苯甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得4，4′-氧基-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-5.8°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 585.2([M+H]+)。
B按實(shí)施例2.B所述的方法將4，4′-氧基-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得4，4′-氧基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-5.2°(C 0.5;水)。MSm/z 1604.5(重整M)。
實(shí)施例18A.按實(shí)施例1.A所述的方法將4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-5.6°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 719.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例1.B所述的方法將4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-4.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1738.5(重整M)。
實(shí)施例19A.按實(shí)施例1.A所述的方法將聯(lián)苯-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得聯(lián)苯-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-4.6°(C 0.2;二甲亞砜)，MSm/z 569.2([M+H]+)。
B.按實(shí)施例2.B所述的方法將聯(lián)苯-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得聯(lián)苯-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-6.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1588.5(重整M)。
實(shí)施例20A.按實(shí)施例1.A所述的方法將萘-1，4-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得萘-1，4-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-8.6°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 963.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例1.B所述的方法將萘-1，4-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得萘-1，4-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-14.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1562.5(重整M)。
實(shí)施例21A.按實(shí)施例1.A所述的方法將(4-羧基-苯氧基)-乙酸和D-葡糖胺反應(yīng)得N-D-葡糖醇-1-基-4-(D-葡糖醇-基氨基甲?；籽趸?-苯酰胺，[α]20D-10.8°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 523.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例1.B所述的方法將N-D-葡糖醇-1-基-4-(D-葡糖醇-基氨基甲?；籽趸?-苯酰胺硫酸鹽化得N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；籽趸?-苯酰胺十鈉鹽，[α]20D-9.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1562.5(重整M)。
實(shí)施例22A.按實(shí)施例1.A所述的方法將9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸和-D-葡糖胺反應(yīng)得9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.5°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例1.B所述的方法將9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-7.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1614.5(重整M)。
實(shí)施例23A.按實(shí)施例1.A所述的方法將1，1′;4′，1″-對(duì)苯-4，4″-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得1，1′;4′，1″-對(duì)苯-4，4″-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 645.6([M+H]+)。
B.按實(shí)施例1.B所述的方法將1，1′;4′，1″-對(duì)苯-4，4″-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得1，1″;4′，1″-對(duì)苯-4，4″-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-5.6°(C 0.5;水)，MSm/z1665.0(重整M)。
實(shí)施例24A.類似于實(shí)施例6.A，由(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸和D-葡糖胺得(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，白色粉末，MSm/z523.4([M+H]+)。
B.類似于實(shí)施例1.B將上述獲得的(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺轉(zhuǎn)化成(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸雙-[2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-6.3°(C 0.7;水)。
實(shí)施例25A.加熱將1.51g4-(氨基甲基)-苯甲酸和2.76g碳酸鉀溶在40ml水中。將懸浮在40ml甲苯中的1.72g4，4′-磺?；?二苯甲酰氯加入。在室溫下將混合物劇烈攪拌并隨后在減壓下蒸發(fā)至干，在水中沸騰并經(jīng)0.8μ的纖維素過(guò)濾器過(guò)濾。將濾器上殘留物再次在稀鹽酸中沸騰并用0.8μ纖維素濾器進(jìn)行多于一次的過(guò)濾。得無(wú)色晶狀4，4′-磺?；?二苯甲酸雙-(4-羧基-苯甲酰胺)，MSm/z 571.3([M-H]-)。
B.類似于實(shí)施例6.A，由4，4′-磺?；?二苯甲酸雙-(4-羧基-苯甲酰胺)和D-葡糖胺得白色粉末、4，4′-磺酰基-二苯甲酸雙-(4-葡糖醇-1-基氨基甲?；?苯甲酰胺)，[α]20D-4.0°(C 0.4;二甲亞砜)，MSm/z 899.4([M+H]+)。
C.類似于實(shí)施例1.B將上述獲得的4，4′-磺?；?二苯甲酸雙-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?苯甲酰胺)轉(zhuǎn)化成4，4′-磺?；?二苯甲酸雙-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-苯甲酰胺]十鈉鹽[α]20D-3.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1920.0(重整M)。
實(shí)施例26A.按實(shí)施例8.A所述的方法將甲苯-2，6-二基二異氰酸酯和D-葡糖胺反應(yīng)得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，[α]20D-1.6°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 537.5([M+H]+)。
B.按實(shí)施例2.B所述的方法將3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲硫酸鹽化得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，[α]20D-1.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1556.5(重整M)。
實(shí)施例27A.如實(shí)施例8.A將(苯-1，3-二基-二亞甲基)二異氰酸酯和D-葡糖胺反應(yīng)得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，3-二基-二亞甲基)-二脲，[α]20D-4.0°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 551.6([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，3-二基-二亞甲基)-二脲硫酸鹽化得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，3-二基-亞甲基)-二脲十鈉鹽，[α]20D-1.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1556.5(重整M)。
實(shí)施例28A.如實(shí)施例8.A將2，2′-二氯-4，4′-亞甲基-雙-苯基異氰酸酯和D-葡糖胺反應(yīng)得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亞甲基-二苯基)-二脲，[α]20D-7.5°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 681.4([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B.將3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亞甲基-二苯基)-二脲硫酸鹽化得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亞甲基-二苯基)-二脲十鈉鹽，[α]20D+0.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1702.0(重整M)。
實(shí)施例29A.如實(shí)施例8.A.將4，4′-(3，3′-二甲基-聯(lián)苯-二基)-二異氰酸酯和D-葡糖胺反應(yīng)得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲基-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲，[α]20D-15.5°(C 0.2;二甲亞砜)，MSm/z 627.3([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲基-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲硫酸鹽化得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲基-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲十鈉鹽，[α]20D+1.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1647.0(重整M)。
實(shí)施例30A.如實(shí)施例8.A將(3，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4，4′-二基)二異氰酸酯和D-葡糖胺反應(yīng)得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲，[α]20D-10.0°(C 0.2;二甲亞砜);MSm/z 659.3([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲硫酸鹽化得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲十鈉鹽，[α]20D+1.6°(C 0.5;水)。
實(shí)施例31A.如實(shí)施例8.A將4，4′-(3，3′-二氯-聯(lián)苯-二基)二異氰酸酯和D-葡糖胺反應(yīng)得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲，MSm/z 667.4([M+H)]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲硫酸鹽化得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯-聯(lián)苯-4，4′-二基)-二脲十鈉鹽，[α]20D+4.6°(C 0.5;水)。
實(shí)施例32A.如實(shí)施例8.A將4，4′-二苯基甲烷)二異氰酸酯和D-葡糖胺反應(yīng)得3，3-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-二脲，[α]20D-13.2°(C 0.2;二甲亞砜)，MSm/z 613.4([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-二脲，硫酸鹽化得1，1′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-二脲十鈉鹽，[α]20D-0.8°(C 0.5;水)。
實(shí)施例33A.如實(shí)施例7.C將1-(4-氨基苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲和對(duì)苯二甲酰氯反應(yīng)得N，N′-雙-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-對(duì)苯二甲酰胺。
B.如實(shí)施例2.B將N，N′-雙-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-對(duì)苯二甲酰胺硫酸鹽化得N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-對(duì)苯二甲酰胺十鈉鹽，[α]20D0.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1781.0(重整M)。
實(shí)施例34A.如實(shí)施例7.C將1-(4-氨基苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基)-脲和富馬酰氯反應(yīng)得N，N′-雙-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-富馬酰胺，[α]20D-12.5°(C 0.2;二甲亞砜)，MSm/z 711.4([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將N，N′-雙-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-富馬酰胺硫酸鹽化得N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-富馬酰胺十鈉鹽，[α]20D+1.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1731.0(重整M)。
實(shí)施例35A.如實(shí)施例9.A將4，4′-二異氰酸根-E-茋-2，2′-二磺酸二鈉鹽和D-葡糖胺反應(yīng)得(E)-4，4′-雙-(3-D-葡糖醇-1-基硫脲基)-芪-2，2′-二磺酸二鈉鹽，[α]20D-16.4°(C 0.2;二甲亞砜)，MSm/z 860.0(M+)。
B.如實(shí)施例2.B將(E)-4，4′-雙-(3-D-葡糖醇-1-基硫脲基)-茋-2，2′-二磺酸二鈉鹽硫酸鹽化得(E)-4，4′-雙-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-硫脲基]-茋-2，2′-磺酸十二鈉鹽，[α]20D+2.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1880.5(重整M)。
實(shí)施例36A.將懸浮在15ml甲苯中的1g對(duì)苯二甲酰氯加到在15ml水中的1.92gN-甲基-D-葡糖胺和1.36g碳酸鉀的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物劇烈攪拌20小時(shí)，隨后在減壓下濃縮并用Lichroprep RP-18硅膠柱色譜分離，先用水洗脫，再用含增加甲醇量的水洗脫。將有關(guān)餾分濃縮并在真空中干燥得N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-N，N′-二甲基-對(duì)苯二甲酰胺，為無(wú)色晶體，[α]20D-7.4°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 521.2([M+H]+)。
B.類似于實(shí)施例1.B將上述獲得的N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-N，N′-二甲基-對(duì)苯二甲酰胺轉(zhuǎn)化成N，N′-二甲基-N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-對(duì)苯二甲酰胺十鈉鹽，[α]20D-14.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1541.0(重整M)。
實(shí)施例37A.類似于實(shí)施例5.B，由9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸和N-甲基-D-葡胺，得黃色粉末9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸雙-[(D-葡糖醇-1-基)-甲基-酰胺)，[α]20D-2°(C 0.4;二甲亞砜)，MS623.4([M+H]+)。
B.類似于實(shí)施例1.B將上述獲得的9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸雙-[(D-葡糖醇-1-基)-甲基-酰胺]轉(zhuǎn)化成9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸雙-[甲基-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-葡糖醇-1-基)-酰胺]十鈉鹽，[α]20D+2.2°(0.5;水)。
實(shí)施例38
A.如實(shí)施例8.A將甲苯-2，6-二基二異氰酸酯和N-甲基-D-葡糖胺反應(yīng)得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-3，3′-二甲基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，[α]20D+35.5°(C 0.2;二甲亞砜)，MSm/z565.4([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-3，3′-二甲基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲硫酸鹽化得3，3′-二甲基-3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，[α]20D-1.6°(C0.5;水)，MSm/z 1584.5(重整M)。
實(shí)施例39A.將在22ml 1.0N氫氧化鈉的7.25g D-葡糖胺溶液用在100ml四氫呋喃中的3.66g聯(lián)苯基-4，4′-二磺酰氯的溶液處理。在室溫下攪拌56小時(shí)后，分離含水相并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于50℃下蒸發(fā)。將殘留物每次用50ml甲苯共沸蒸發(fā)3次，隨后用在吡啶中的乙酸酐乙?；?。按實(shí)施例11.A所述方法進(jìn)行處理和純化得聯(lián)苯-4，4′-二磺酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 640([M-H]-)。
B.按實(shí)施例11.B所述方法將聯(lián)苯-4，4′-二磺酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得聯(lián)苯-4，4′-二磺酸雙-[2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，MSm/z1661(重整M)。
實(shí)施例40A.按實(shí)施例11.A所述的方法將4，4′-氧基-雙-(苯磺酰氯)與D-葡糖胺反應(yīng)得4，4′-氧基-二苯磺酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 657([M+H]+)。
B.按實(shí)施例11.B所述方法將4，4′-氧基-二苯磺酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得4，4′-氧基-二苯磺酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D+4.4°(C 1.0;水)。
實(shí)施例41A.將在15ml二氯甲烷中的0.68g 1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇在5℃及氬氛下伴隨加入0.69ml三乙胺下與0.21g對(duì)苯二甲酰氯反應(yīng);將混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。于噴水真空器中蒸出溶劑后，粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜分離，用二氯甲烷/甲醇洗脫，得N，N′-雙-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-對(duì)苯二甲酰，MSm/z 778.4([M+H]+)。
B.在50℃下將在15ml二噁烷中的0.77gN，N′-雙-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-對(duì)苯二甲酰與1.0ml三氟乙酸在伴隨加入2ml蒸餾水下攪拌18小時(shí);加入2×50ml甲苯，每次在噴水真空器中濃縮混合物，用五氧化二磷在高真空度下將殘留物干燥3小時(shí)，得N，N′-雙-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-對(duì)苯二甲酰胺，直接用于下一步中。
C.類似于實(shí)施例1.B將0.3gN，N′-雙-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-對(duì)苯二甲酰胺與三氧化硫三甲胺配合物反應(yīng)，得N，N′-雙-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-對(duì)苯二甲酰胺八鈉鹽，MSm/z 1432(重整M)。
實(shí)施例42A.在室溫及氬氛下，將在15ml四氫呋喃中的0.65g 1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇和0.16g N，N-羰基-二咪唑攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物;殘留物用冰-水處理，用乙醚萃取，合并后的乙醚相用稀鹽酸和水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得1，3-雙-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-脲，用二氯甲烷/正己烷將其重結(jié)晶，MSm/z 673.4([M+H]+)。
B.類似于實(shí)施例12.D，將0.40g1，3-雙-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基)-脲與在15ml二噁烷中的三氟乙酸(50%)一起回流攪拌4小時(shí)并進(jìn)行類似的處理，得1，3-雙-[4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-脲，直接用于下一步中。
C.類似于實(shí)施例1.B將0.37g1，3-雙-[4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-脲與三氧化硫三甲胺配合物反應(yīng)，得1，3-雙-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-脲八鈉鹽，MSm/z 1328(重整M)。
實(shí)施例43A.將0.995g對(duì)氯甲?；郊姿峒柞ズ?.756g 4-甲基-氨基-苯甲酸甲酯溶在丙酮中并用0.691g無(wú)水碳酸鉀處理。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌30小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物用水處理并濾出形成的晶體，得無(wú)色晶體狀N-(4-甲氧基羰基-苯基)-N-甲基-對(duì)氨基甲?；郊姿峒柞ィ琈Sm/z 327(M+)。
B.將0.99gN-(4-羧基苯基)-N-甲基-對(duì)氨基甲?；郊姿峒柞ト茉?0ml乙腈中并用10ml1N氫氧化鈉溶液處理，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。隨后用1N的鹽酸酸化該混合物并濾出由此形成的沉淀。將獲得的N-(4-甲氧基羰基-苯基)-N-甲基-對(duì)氨基甲?；郊姿嶂苯佑糜谙乱徊街小?br> C.類似于實(shí)施例5.B，由N-(4-甲氧基羰基-苯基)-N-甲基-對(duì)氨基甲酰基苯甲酸和D-葡糖胺獲得N-(D-葡糖醇-1-基)-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?苯基)-N′-甲基-對(duì)苯二甲酰胺，它為白色粉末，MSm/z 626.4([M+H]+)。
D.類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的N-(D-葡糖醇-1-基)-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基)-N′-甲基-對(duì)苯二甲酰胺轉(zhuǎn)化成N′-甲基-N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-苯基]-對(duì)苯二甲酰胺十鈉鹽，[α]20D-5.7°(C 0.6;水)，MSm/z 1645.5(重整M)。
實(shí)施例44A.類似于實(shí)施例43.A和43.B，由對(duì)氯甲?；郊姿峒柞ズ?-氨基苯甲酸甲酯獲得無(wú)色粉末N-(4-羧基-苯基)-對(duì)氨基甲酰苯甲酸，MSm/z 284.1([M-H]-);
B.類似于實(shí)施例6.A，由N-(4-羧基-苯基)-對(duì)氨基甲酰苯甲酸和D-葡糖胺得白色粉末N-D-葡糖醇-1-基-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?苯基)-對(duì)苯二甲酰胺，MSm/z 612.4([M+H]+)。
C.類似于實(shí)施例1.B將上述獲得的N-D-葡糖醇-1-基-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?苯基)-對(duì)苯二甲酰胺轉(zhuǎn)化成N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-苯基]-對(duì)苯二甲酰胺十鈉鹽，[α]20D-6.1°(C 0.7;水)，MSm/z 1632.0(重整M)。
實(shí)施例45A.(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(4-氯苯氧基)-苯甲酰胺由MAYBRIDGE CHEMICAL COMPANY LTD.獲得，它可用下列方式制備A.1.利用鈀/炭作為催化劑在溶劑如甲醇中用氫將2-(4-氯苯氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯還原成5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸甲酯。該還原步驟也可使用在鹽酸水溶液中的四氯化錫或使用在甲醇/水中的硫化鈉進(jìn)行，在每種情況下都在升溫下對(duì)上述酯或游離2-(4-氯苯氧基)-5-硝基-苯甲酸進(jìn)行加氫以得5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸，它隨后在甲醇鹽酸溶液中加熱轉(zhuǎn)化成5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸甲酯。
A.2.5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸甲酯與馬來(lái)酐在溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在吡啶或4-二甲基-氨基吡啶存在下反應(yīng)得(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基甲氧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰胺，它在水和第二個(gè)溶劑如甲醇、乙醇、或乙腈中用氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液皂化轉(zhuǎn)化成(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰胺，熔點(diǎn)224-226℃。
B.類似于實(shí)施例5.B.由(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰胺和D-葡糖胺得(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]酰胺4-D-葡糖醇-1-基酰胺，它為白色粉末，MSm/z 688.4([M+H]+)。
C.類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?苯基]酰胺4-D-葡糖醇-1-基酰胺轉(zhuǎn)化成(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十鈉鹽，[α]20D-4°(C 0.5;水)，MSm/z 1708.0(重整M)。
實(shí)施例46A.3′-羧基-4′-(4-氯-苯氧基)-琥珀酸單苯胺由MAYBRIDGE CHEMICAL COMPANY LTD獲得。它可用實(shí)施例45.A所述的方法通過(guò)用琥珀酐代替馬來(lái)酐來(lái)制備，得N-[3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-琥珀酸單酰胺。
B.類似于實(shí)施例5.B，由N-[3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-琥珀酸單酰和D-葡糖胺得N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]-N4-D-葡糖醇-1-基琥珀酰胺，它為白色粉末，MSm/z 690.2([M+H]+)。
C.類似于實(shí)施例1.B將上述獲得的N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?苯基]-N4-D-葡糖醇-1-基琥珀酰胺轉(zhuǎn)化成N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰十鈉鹽，[α]20D-4.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1710.5(重整M)。
實(shí)施例47A(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺由MAYBRIDGECHEMICAL COMPANY LTD獲得，它可用下列方式制備A.1.在堿如碳酸鉀、氫化鈉或甲醇鈉存在下在溶劑如甲醇或二甲基甲酰胺中于升溫下用1-溴-2-甲氧基乙烷或4-苯磺酸2-甲氧基乙酯將2-羥基-5-硝基-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化成2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯，隨后按實(shí)施例45.A.1和45.A.2將其轉(zhuǎn)化成(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺，熔點(diǎn)202-205℃。
B.類似于實(shí)施例5.B，由(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺和D-葡糖胺得(Z)-丁-2-烯二酸1-D-葡糖醇-1-基酰胺4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺，它為白色粉末。元素分析C26H41N3O15×1.1H2O的計(jì)算值為C＝47.65%，H＝6.64%，N＝6.41%;實(shí)驗(yàn)值C47.47%，H＝6.65%，N＝6.46%。
C.類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的(Z)-丁-2-烯二酸1-D-葡糖醇-1-基酰胺4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺轉(zhuǎn)化成(Z)-丁-2-烯二酸1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺十鈉鹽，[α]20D-2.7°(C 0.6;水)，MSm/z 1655.5(重整M)。
實(shí)施例48A.將在8ml水中的1.0g(Z)-丁-2-烯二酸1-D-葡糖醇-1-基酰胺4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺溶液用100mg在炭上的鈀催化劑(10%)處理并在氫氛下加氫2小時(shí)。隨后濾出催化劑并將濾液凍干，得灰色粉末N1-D-葡糖醇-1-基-N4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-琥珀酰，MSm/z 638.4([M+H]+)。
B.類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的N1-D-葡糖醇-1-基-N4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-琥珀酰轉(zhuǎn)化成N1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十鈉鹽，[α]20D-2.4°(C 0.5;水)，MSm/z1657.5(重整M)。
實(shí)施例49A.將1.07g 4-(4-羥基-苯基)-苯甲酸，2.8g無(wú)水碳酸鉀，0.65g雙(4-氟苯基)砜和70mg二環(huán)己基并-18-冠醚-6懸浮在18ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮并于150℃下及氬氛下攪拌6小時(shí)并在175℃下再攪拌3小時(shí)。隨后，將反應(yīng)混合物倒入到乙醇中，濾出分離后的晶體并用乙醇/乙醚洗滌。這樣獲得的粗產(chǎn)品用Lichroprep RP-18柱色譜分離，用水隨后用含漸增量甲醇的水洗脫。在蒸發(fā)有關(guān)餾分后，在1N鹽酸中簡(jiǎn)單沸騰并用0.8μm纖維素濾器過(guò)濾得4′-[4-[4-(4′-羧基-聯(lián)苯-4-基氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基]-聯(lián)苯-4-甲酸，它為無(wú)色粉末，MSm/z 641.2([M-H]-)。
B.類似于實(shí)施例6.A，由4′-[4-[4-(4′-羧基-聯(lián)苯-4-基氧基)-苯磺?；鵠-苯氧基]-聯(lián)苯-4-甲酸和D-葡糖胺得4′-[4-[4-[4′-(D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-聯(lián)苯-4-基氧基]-苯磺?；鵠-苯氧基]-聯(lián)苯-4-甲酸D-葡糖醇-1-基酰胺，它可直接用于下一步。
C.類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的4′-[4-[4-[4′-(D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-聯(lián)苯-4-基氧基]-苯磺酰基]-苯氧基]-聯(lián)苯-4-甲酸D-葡糖醇-1-基酰胺轉(zhuǎn)化成4′-[4-[4-[4′-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-聯(lián)苯-4-基氧基]-苯磺酰基]-苯氧基]-聯(lián)苯-4-甲酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十鈉鹽，[α]20D-4.3°(C 0.6;水)，MSm/z 1989.0(重整M)。
實(shí)施例50A.類似于實(shí)施例5.B，由5，5′-(亞甲基-雙-氧基亞甲基)-二-呋喃-2-甲酸和D-葡糖胺得5，5′-(亞甲基-雙-氧基亞甲基)-二-呋喃-2-甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，它為白色粉末，MSm/z 623.4([M+H]+)。
B.類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的5，5′-(亞甲基-雙-氧基亞甲基)-二-呋喃-2-甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺轉(zhuǎn)化成5，5′-(亞甲基-雙-氧基-亞甲基)-二-呋喃-2-甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基-酰胺)十鈉鹽，[α]20D-2.2°(C 0.6;水)，MSm/z 1642.5(重整M)。
實(shí)施例51A.將在30ml丙酮中的3.15g 1-(4-氨基-苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基)-脲(見實(shí)施例7.B)和0.63g草咪唑酰胺的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)然后蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜分離用二氯甲烷/異丙醇洗脫得N，N′-雙-[4-[3-(五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺，[α]20D-21.2°(C 0.5;氯仿)，MSm/z 1105.7([M+H]+)。
B.將上述獲得的N，N′-雙-[4-[3-(五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺在1ml 2%甲醇鈉甲醇溶液中于室溫下溶解4小時(shí)。抽吸濾出所得沉淀，用甲醇和乙醚浸提并于60℃下干燥，得N，N′-雙-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺，[α]20D-15.4°(C 0.5;二甲亞砜)，MSm/z 685.2([M+H]+)。
C.按實(shí)施例1.B所述的方式將N，N′-雙-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺硫酸鹽化得N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺十鈉鹽，[α]20D+3.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1705.5(重整M)。
實(shí)施例52A.按實(shí)施例2.A所述的方式將Z-茋-4，4′-二甲酸和三-(羥甲基)-氨基甲烷反應(yīng)得Z-茋-4，4′-二甲酸雙-[2-羥基-1，1-雙-羥甲基-乙酰胺，MSm/z 475.4([M+H]+)。
B.按實(shí)施例1.B所述的方式將Z-茋-4，4′-二甲酸雙-[2-羥基-1，1-雙-羥甲基-乙酰胺硫酸鹽化得Z-茋-4，4′-二甲酸雙-[2-羥基磺酰氧基-1，1-雙-羥磺酰氧基甲基乙酰胺)六鈉鹽，MSm/z 1086.8(重整M)。
實(shí)施例53A.將18.2g5-羥基-間苯二甲酸在300ml甲醇中伴隨加入5ml硫酸(96%)下在回流下攪拌18小時(shí)。在冷卻到5℃后，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)混合物到pH8，然后在噴水真空器中蒸出甲醇。非均相殘留物用二氯甲烷完全萃取;有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。得到用二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶過(guò)的5-羥基-間苯二甲酸二甲酯，熔點(diǎn)159-161℃。
B.將1.043g偶氮二甲酸二叔丁酯在-10℃下加到在40ml四氫呋喃中的0.690g5-羥基-間苯二甲酸二甲酯、0.582g聯(lián)苯-4-基-甲醇和1.182g三苯基膦的溶液中。在0℃及氬氛下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)并在室溫下再攪拌16小時(shí)。隨后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌濾渣并蒸發(fā)濾液。獲得的殘留物用硅膠柱色譜分離，用二氯甲烷洗脫，得5-聯(lián)苯-4-基甲氧基-間苯二甲酸二甲酯，熔點(diǎn)118-119℃。
C.將1.03g5-聯(lián)苯-4-基甲氧基-間苯二甲酸二甲酯在12ml 1N氫氧化鈉溶液和6ml乙腈中于室溫下攪拌16小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋，用稀KHSO4溶液酸化并過(guò)濾得5-聯(lián)苯-4-基甲氧基-間苯二甲酸，MSm/z 347.3([M-H]-)。
D類似于實(shí)施例6.A，由5-聯(lián)苯-4-基甲氧基-間苯二甲酸和D-葡糖胺得白色粉末5-聯(lián)苯-4-基甲氧基-N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-間苯二甲酰胺，MSm/z 675.4([M+H]+)。
E類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的5-聯(lián)苯-4-基甲氧基-N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-間苯二甲酰胺轉(zhuǎn)化成5-聯(lián)苯-4-基甲氧基-N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-間苯二甲酰胺十鈉鹽，[α]20D-6.5°(C 0.8;水)。
實(shí)施例54A.按實(shí)施例3.A所述的方法將4，4′-亞乙炔基二苯甲酸(Tetrahedron lett.32，3117(1967))和D-葡糖胺反應(yīng)得4，4′-亞乙炔基二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-3.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 593.5([M+H]+)。
B.按實(shí)施例2.B所述的方法將4，4′-亞乙炔基二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得4，4′-亞乙炔基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-5.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1613.0(重整M)。
實(shí)施例55A.將在8ml乙腈中的0.4g 雙-(4-羥苯基)-甲烷的熔液在氬氛下用0.3g粉狀碳酸鉀和0.4g溴乙酸叔丁酯處理，將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。再加入0.13g溴乙酸叔丁酯并將混合物在室溫下攪拌70小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物濃縮并將殘留物用硅膠柱色譜分離，用二氯甲烷/乙醚(95∶5)洗脫，得4，4′-亞甲基-雙-苯氧基乙酸二叔丁酯，它為無(wú)色固體，MSm/z 428([M]+)。
B.將在18ml二噁烷中的1.0g4，4′-亞甲基-雙-苯氧基乙酸二叔丁酯的溶液用3ml三氟乙酸和3ml水處理并在110℃下攪拌8小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物濃縮并用水處理。濾出分離后的晶體得無(wú)色固體4，4′-亞甲基-雙-苯氧基乙酸，MSm/z 316([M]+)。
C.類似于實(shí)施例6.A，由4，4′-亞甲基-雙-苯氧基乙酸和D-葡糖胺得無(wú)色固體N-D-葡糖醇-1-基-2-[4-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；籽趸?芐基)-苯氧基]-乙酰胺，MSm/z 665.3([M+Na]+)。
D.類似于實(shí)施例1.B將上述獲得的N-D-葡糖醇-1-基-2-[4-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；籽趸?芐基)-苯氧基]-乙酰胺轉(zhuǎn)化成N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2-[4-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基)-芐基]-苯氧基]-乙酰胺十鈉鹽，[α]20D+5.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1663.0(重整M)。
實(shí)施例56A.將在10ml二甲基甲酰胺中的0.98g(Z)-3-[3-聯(lián)苯-4-基氧基-甲基-5-[(Z)-3-羧基-丙烯?；被鵠-苯基氨基甲酰基]-丙烯酸的懸浮液在0-5℃下用0.5ml4-甲基嗎啉處理以除去濕分，強(qiáng)烈攪拌10分鐘。隨后加入0.75g固體2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪并將反應(yīng)混合物在0-5℃下再攪拌2小時(shí)。加入0.75gD-葡糖胺后，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物用水稀釋幾倍，減壓下于40-50℃蒸發(fā)。這樣獲得的粗產(chǎn)品在LichroprepRP-18柱色譜上分離，用水，隨后用含甲醇漸增量的水洗脫。在蒸發(fā)有關(guān)餾分后并在50℃下于真空中干燥后得淺棕色粉末(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?丙烯?；被?-苯酰胺-D-葡糖醇-1-基)-酰胺，MSm/z 835.2([M+Na]+)。
B.類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?丙烯酰基氨基)-苯酰胺-D-葡糖醇-1-基)-酰胺轉(zhuǎn)化成(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-丙烯酰氨基]-苯酰胺]-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十鈉鹽，[α]20D-3.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1834.0(重整M)。
實(shí)施例57A.將0.581mg 5-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-苯-1，3-二胺，0.4g馬來(lái)酐，40mg 4-二甲基氨基吡啶和0.6ml三乙胺在18ml二氯甲烷中于氬氛下攪拌18小時(shí)。隨后濃縮反應(yīng)混合物。用水處理殘留物并用乙酸乙酯萃取。通過(guò)加1N鹽酸從水相中分離產(chǎn)品。在過(guò)濾和干燥后得淺棕色固體(Z)-3-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-[(Z)-3-羧基-丙烯?；被鵠-苯基氨基甲?；鵠-丙烯酸，MSm/z 485.3([M-H]-)。
B.將在10ml二甲基甲酰胺中的0.94g的(Z)-3-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-[(Z)-3-羧基-丙烯?；被鵠-苯基氨基甲?；鵠-丙烯酸的懸浮液用0.45ml 4-甲基嗎啉在0-5℃下處理以除去濕分并劇烈攪拌10分鐘。隨后加入0.702g固體2-氯-4，5-二甲氧基-1，3，5-三嗪，將混合物在0-5℃下再攪拌2小時(shí)。在加入0.727g D-葡糖胺后，將混合物在室溫下再攪拌18小時(shí)。隨后，用水將反應(yīng)混合物稀釋幾倍，減壓下于40-50℃下蒸發(fā)，用40ml吡啶和50ml乙酸酐處理混合物并再攪拌18小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物再一次濃縮并用冰-水和1N鹽酸處理。濾出獲得的沉淀并在硅膠柱色譜上分離，用二氯甲烷/異丙醇洗脫，得淺棕色固體(Z)-丁烯二酸-(Z)-1-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙烯酰氨基)-苯酰胺]4-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基酰胺)，MSm/z 1250.6([M+NH4]+)。
C.將在15ml乙酸乙酯中的(Z)-丁烯二酸-(Z)-1-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-丙烯酰氨基)-苯酰胺]4-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基酰胺)在氫氛下用30mg在碳上的鈀(10%)完全氫化。隨后將反應(yīng)混合物用Dicalite過(guò)濾并濃縮得無(wú)色固體N1-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基)-N4-(5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-3-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-丙酰氨基]-苯基]-琥珀酰胺;MSm/z 1259.7([M+Na]+)。
D.將在10ml甲醇中的0.17g N1-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基)-N4-(5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-3-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-苯基]-琥珀酰胺的溶液用10mg無(wú)水碳酸鈉處理并在室溫下攪拌過(guò)夜。濾出形成的沉淀并用甲醇洗滌得淺棕色固體N1-[5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-3-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-丙酰氨基)-苯基]-N4-葡糖醇-1-基琥珀酰胺;MSm/z 839.6([M+Na]+)。
E.類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的N1-[5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-3-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?丙酰氨基)-苯基]-N4-葡糖醇-1-基琥珀酰胺轉(zhuǎn)化成N1-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-丙酰氨基]-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰十鈉鹽，[α]20D-4.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1837.5(重整M)。
實(shí)施例58A.將1.1g3，5-二硝基芐基氯，0.85g4-羥基聯(lián)苯和0.7g細(xì)粉碎碳酸鉀在10ml乙腈中于50℃及氬氛下加熱2.5小時(shí)，隨后在回流下再加熱8小時(shí)。過(guò)濾混合物并濃縮濾液。在硅膠柱色譜上分離得到的殘留物，用二氯甲烷/己烷(9∶1)洗脫，得淺黃色固體4-(3，5-二硝基-芐氧基)-聯(lián)苯;元素分析C19H14N2O5計(jì)算值C＝65.14%，H＝4.03%，N＝8.00%。實(shí)驗(yàn)值C＝64.84%，H＝4.04%，N＝7.79%。
B.將在30ml乙酸乙酯中2.65g4-(3，5-二硝基-芐氧基)-聯(lián)苯的溶液在氫氛下用200mg氧化鉑氫化。用Dicalite過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液。用乙醚/己烷重結(jié)晶殘留物，得無(wú)色晶體狀5-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-苯-1，3-二胺，MSm/z 290([M]+)。
C.將在25ml四氫呋喃中的1.0g5-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-苯-1，3-二胺的溶液用0.97ml三乙胺和690mg三光氣在氬氛下及用冰冷卻下處理并隨后在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物過(guò)濾。濃縮濾渣并將其溶在20ml二甲基甲酰胺中，用1.3gD-葡糖胺處理并在室溫下攪拌18小時(shí)。隨后再濃縮混合物，用50ml吡啶和50ml乙酸酐處理，再攪拌18小時(shí)。隨后再濃縮混合物，用冰水和1N鹽酸處理，用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥二氯甲烷相并濃縮。殘留物在硅膠柱色譜上分離，用乙酸乙酯洗脫。將產(chǎn)品餾分溶在25ml甲醇和10ml四氫呋喃中，用1ml1摩爾甲醇鈉的甲醇溶液處理并在室溫下攪拌18小時(shí)。濾出分離的沉淀。為進(jìn)一步純化，再用25ml吡啶和25ml乙酸酐酰化。粗產(chǎn)品在硅膠柱色譜上分離用二氯甲烷/異丙醇(91∶9)洗脫，得無(wú)色泡沫體狀3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲，MSm/z 1142.6([M+NH4]+)。
D.將在10ml甲醇和4ml四氫呋喃中的0.68g3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲的溶液用0.5ml 1摩爾甲醇鈉甲醇溶液處理并在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出分離后的沉淀得無(wú)色固體3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)二脲，MSm/z 705.4([M+H]+)。
E.類似于實(shí)施例1.B，將上述獲得的3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)二脲轉(zhuǎn)化成3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲十鈉鹽，[α]20D-0.86°(C 0.7;水)，MSm/z 1726.0(重整M)。
實(shí)施例59A.3.00g2，3∶4，5-二-O-異丙叉-1-O-(4-甲基-苯基磺?；?-D-阿糖醇，0.94g9，9-二甲基-9H-呫噸-3，6-二醇和5.38g碳酸鉀于130ml二甲基甲酰胺中在回流下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用冰-水處理并用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥合并后的二氯甲烷相并濃縮。粗產(chǎn)品在硅膠柱色譜上分離，用己烷，二氯甲烷和甲醇洗脫，得2，3∶2′，3′∶4，5∶4′，5′-四-O-異丙叉-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫噸-3，6-二基)-二-D-阿糖醇，MSm/z 655([M-CH3]+)。
B.將1.80g 2，3∶2′，3′∶4′，5′-四-O-異丙叉-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫噸-3，6-二基)-二-阿糖醇在70ml二噁烷及12ml三氟乙酸水溶液(50%)中于回流下攪拌3小時(shí)。在冷到室溫后，將混合物濃縮，將殘留物用50ml甲苯處理2次并再一次濃縮;所得殘留物溶在50ml水中，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻到10℃并過(guò)濾。用五氧化二磷在50℃干燥后，得1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫噸-3，6-二基)-二-D-阿糖醇;IR(KBr，cm-1);3394，1613，1502，1262，1180，1041，833。
C.類似于實(shí)施例1.B，將1.02g1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫噸-3，6-二基)-二-D-阿糖醇與三氧化硫三甲胺配合物反應(yīng)，得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫噸-3，6-二基)-二-D-阿糖醇八鈉鹽，MSm/z 1327.5(重整M)。
實(shí)施例60A.將在10ml乙腈中的0.47g3，6，9-三氧雜十一烷二酸的溶液用0.44ml4-甲基-嗎啉在0-5℃下處理以除去濕分并劇烈攪拌10分鐘。隨后，加入0.70g固體2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪并將混合物在0-5℃下攪拌2小時(shí)。隨后加入在30ml乙腈/二甲酰胺(2∶1)中的1.29g 1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-異丙叉-D-阿糖醇的溶液并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。于高真空下蒸出溶劑后，將殘留物在硅膠柱色譜上分離，用二氯甲烷和甲醇洗脫。得3，6，9-三氧雜十一烷二酸雙-[4-(2，34，5-二-O-異丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯酰胺]，MSm/z833([M+H]+)。
B.類似于實(shí)施例12.D將1.12g 3，6，9-三氧雜十一烷二酸雙-[4-(2，34，5-二-O-異丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯酰胺]反應(yīng)并處理，得3，6，9-三氧雜十一烷二酸雙-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯酰胺);IR(KBr，cm-1)3410，3264，1661，1514，1236，1112，1043，825。
C.類似于實(shí)施例1.B將3，6，9-三氧雜十一烷二酸雙-[4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯酰胺與三氧化硫三甲胺配合物反應(yīng)得3，6，9-三氧雜十一烷二酸雙-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯酰胺]八鈉鹽，MSm/z1489.5(重整M)。
實(shí)施例61A.類似于實(shí)施例59.A將4，4′-二羥基聯(lián)苯和2，34，5-二-O-異丙叉-1-O-(4-甲基-苯磺酰)-D-阿糖醇反應(yīng)和處理，粗產(chǎn)品在硅膠柱色譜上分離，用二氯甲烷和甲醇洗脫，得2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-異丙叉-1，1′-O-聯(lián)苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇，MSm/z 614([M]+)。
B.類似于實(shí)施例12.D將0.98g 2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-異丙叉-1，1′-O-聯(lián)苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇在回流下與6ml三氟乙酸水溶液(70%)和15ml二噁烷一起攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，過(guò)濾;將濾渣每次用5ml乙酸乙酯洗2次并在高真空度下用五氧化二磷在50℃下干燥，得1，1′-O-聯(lián)苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇，MSm/z 455([M]+)。
C.類似于實(shí)施例1.B將0.55g1，1′-O-聯(lián)苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇與三氧化硫三甲胺配合物反應(yīng)得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-聯(lián)苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇八鈉鹽，MSm/z 1271.0(重整M)。
實(shí)施例62A.類似于實(shí)施例59.A將2，3∶4，5-二-O-異丙叉-1-O-(4-甲基-苯基磺酰)-D-阿糖醇和4，4′-乙炔二基-二苯酚反應(yīng)和處理。將殘留物在硅膠柱色譜上分離，用己烷，二氯甲烷和乙腈洗脫，得2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-異丙叉-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇，MSm/z 638([M]+)。
B.類似于實(shí)施例59.B將1.57g2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-異丙叉-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇與25ml三氟乙酸水溶液(60%)及50ml二惡烷反應(yīng)并處理，得1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇，對(duì)C24H30O10元素分析，計(jì)算值C＝60.24%，H＝6.32%，實(shí)驗(yàn)值C＝59.98%，H＝6.35%。
C.類似于實(shí)施例1.B將1.00g1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇與三氧化硫三甲酰配合物反應(yīng)得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇八鈉鹽，MSm/z 1294.5(重整M)。
實(shí)施例63將在12ml水中的0.40g2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇八鈉鹽用0.16g Lindlar催化劑借加入1.5ml吡啶氫化。濾出催化劑后，將濾液凍干得(Z)-2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-亞乙基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇八鈉鹽，MSm/z 1296.5(重整M)。
實(shí)施例64將在10ml水中的0.42g2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-(4，4′-乙炔二基-二亞苯基)-二-阿糖醇八鈉鹽用0.17g在炭上的鈀(10%)催化加氫還原。濾出催化劑后，將濾液凍干，得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙烷-1，2-二基-二亞苯基)-二-D-阿糖醇八鈉鹽，MSm/z 1299.0(重整M)。
實(shí)施例65A.在室溫下，將24.50g1，2∶3，4-二-O-異丙叉-α-D-吡喃半乳糖與19.7g對(duì)-甲苯磺酰氯在伴隨加入在200ml吡啶中的0.12g4-二甲基氨基吡啶下反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)混合物用冰-水萃取并用二氯甲烷處理。有機(jī)相用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)品在硅膠柱色譜上分離，用二氯甲烷和甲醇洗脫，得1，2∶3，4-二-異丙叉-6-O-(對(duì)-甲苯基磺?；?-α-D-吡喃半乳糖，用正己烷重結(jié)晶，熔點(diǎn)91-92℃。
B.類似于實(shí)施例59.A將18.64g1，2∶3，4-二-異丙叉-6-O-(對(duì)-甲苯基磺酰基)-α-D-吡喃半乳糖和6.85g4-硝基苯酚反應(yīng)。在硅膠柱色譜上分離所得粗產(chǎn)品，用正-己烷和二氯甲烷洗脫，得1，2∶3，4-二-O-異丙叉-6-O-(4-硝基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖，MSm/z 381([M]+)。
C.將13.60g 1，2∶3，4-二-O-異丙叉-6-O-(4-硝基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖在150ml甲醇中用3.0g在炭上的鈀加氫。濾出催化劑并用甲醇洗滌2次。濃縮濾液得1，23，4-二-O-異丙叉-6-O-(4-氨基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖，MSm/z 351([M]+)。
D.將4.35g 1，2∶3，4-二-O-異丙叉-6-O-(4-氨基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖在室溫下與在150ml二惡烷/水(2∶1)中的3.72g碳酸氫二芐酯和6.20ml三乙胺反應(yīng)。用冰-水萃取反應(yīng)混合物并用二氯甲烷處理。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。在硅膠柱色譜上分離分離所得的粗產(chǎn)品，用正己烷，二氯甲烷和乙腈洗脫，得6-O-(4-芐氧基羰基-氨基-苯基)-1，2∶3，4-二-O-異丙叉-α-D-吡喃半乳糖，MSm/z485([M]+)。
E.類似于實(shí)施例12.D將1.49g 6-O-(4-芐氧基羰基-氨基-苯基)-1，2∶3，4-二-O-異丙叉-α-D-吡喃半乳糖在室溫下與15ml三氟乙酸水溶液(35%)和20ml二噁烷一起在回流下攪拌3小時(shí)。在高真空度下蒸出溶劑后，用甲醇和乙醚重結(jié)晶殘留物得6-O-(4-芐氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖，MSm/z 406([M+H])+。
F.將3.60g6-O-(4-芐氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖在室溫下與在125ml甲醇中的1.40g氫硼化鈉一起攪拌65小時(shí)。在反應(yīng)混合物水解和中和后，將其濃縮。在高真空中用五氧化二磷干燥殘留物4小時(shí)。為純化，將殘留物用在吡啶中的乙酸酐轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的五乙?；苌锊⒃诠枘z柱色譜上分離，用二氯甲烷洗脫，得到直接用于下一步中的1，2，3，4，5-五-O-乙?；?6-O-(4-芐氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖醇。
G.將5.20g1，2，3，4，5-五-O-乙?；?6-O-(4-芐氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖醇在150ml四氫呋喃中用1.0g在炭上的鈀(10%)加氫。濾出催化劑后，蒸出溶劑。殘留物用二氯甲烷和正己烷重結(jié)晶得直接用于下一步中的1，2，3，4，5-五-O-乙酰-6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇。
H.將在250ml甲醇中的3.37g 1，2，3，4，5-五-O-乙酰-6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇在室溫下與5.30ml甲醇鈉溶液(在甲醇中為5.4摩爾)一起攪拌18小時(shí)。用2N鹽酸中和反應(yīng)混合物后，蒸出溶劑。將粗產(chǎn)品溶在50ml水中，在室溫下攪拌15分鐘，過(guò)濾，每次用10ml水洗2次。殘留物在回流下于100ml 2N鹽酸中攪拌3小時(shí)并濃縮。將該殘留物在高真空中用五氧化二磷干燥6小時(shí)，得6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇鹽酸鹽，MSm/z 273([M]+)。
I.將在40ml二甲基甲酰胺中的1.24g6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇鹽酸鹽與0.32g1，1′-羰基二咪唑在伴隨加入1.12ml三乙胺下攪拌20小時(shí)。加水使產(chǎn)品沉淀并過(guò)濾，用水洗2次并在高真空中于50℃下用五氧化二磷干燥5小時(shí)，得1，3-雙-(4-D-葡糖醇-6-基氧基-苯基)-脲，MSm/z 595([M+Na)+)。
K.類似于實(shí)施例1.B將0.73g1，3-雙-(4-D-葡糖醇-6-基氧基-苯基)-脲與三氧化硫三甲胺配合物反應(yīng)得1，3-雙-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖-6-基氧基)-苯基]-脲十鈉鹽，MSm/z 1593.0(重整M)。
實(shí)施例66A.將2.79g 2，3∶4，5-二-O-異丙叉-D-阿糖醇在室溫下與0.98ml炔丙基溴在伴隨著加入在30ml四氫呋喃中的0.78g氫氧化鉀下攪拌18小時(shí)。在蒸出溶劑后，在硅膠柱色譜上分離粗產(chǎn)品，用二氯甲烷洗脫，得2，3∶4，5-二-O-丙叉-1-O-丙炔-2-基-D-阿糖醇，MSm/z 255([M-CH3]-)。
B.將在55ml 1，2-二氯芐中的2.06g 2，3∶4，5-二-O-丙叉-1-O-丙炔-2-基-D-阿糖醇在80℃下與1.11ml N，N，N′，N′-四甲基亞乙基二胺，0.07g氯化亞銅(Ⅰ)和11.1g分子篩4 一起在讓氧氣經(jīng)過(guò)混合物下攪拌2小時(shí)。蒸出溶劑后，將殘留物在硅膠柱色譜上分離，用二氯甲烷和甲醇洗脫，得2，3∶2′，3′∶4，5∶4′5′-四-O-異丙叉-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇，MSm/z 523([M]+)。
C.類似于實(shí)施例12.D將1.10g2，3∶2′，3′∶4，5∶4′5′-四-O-異丙叉-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇與在35ml二噁烷中的6.6ml三氟乙酸水溶液(70%)反應(yīng)得1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇，直接用于下一步中。
D.類似于實(shí)施例1.B將0.75g1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇與三氧化硫三甲胺配合物反應(yīng)得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇八鈉鹽，MSm/z 1194.5(重整M)。
實(shí)施例67A.將在50ml無(wú)水二甲基甲酰胺和3ml三乙胺中的3.44g 4，4′-二氟-3，3′-二硝基二苯膦用3.7g D-葡糖胺處理并在室溫下攪拌5小時(shí)。然后，滴加50ml甲醇，在抽吸下濾出分離后的產(chǎn)品，用甲醇浸提并干燥，得黃色粉末狀N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-2，2′-二硝基-4，4′-磺?；桨?，[α]20D+12.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 689.7([M+Na]+)。
B.如實(shí)施例2.B所述進(jìn)行N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-2，2′-二硝基-4，4′-磺?；桨返姆磻?yīng)(三氧化硫三乙胺配合物用來(lái)代替三氧化硫三甲胺配合物)得桔色粉末狀N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2，2′-二硝基-4，4′-磺?；桨肥c鹽，[α]20D-2.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1687.0(重整M)。
實(shí)施例68A.將在100ml二甲基甲酰胺中的7.4g 4-氟-3-硝基苯甲酸的溶液用16.0g D-葡糖胺處理并在室溫下攪拌4小時(shí)。在加入6ml三乙胺后，將混合物在40℃下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)溶液，將殘留物與400ml吡啶和200ml乙酸酐一起在室溫下攪拌5小時(shí)。濃縮后，獲得的殘留物用水處理并用5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)到pH2-3，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用冰-水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱色譜上分離用乙酸乙酯洗脫。濃縮產(chǎn)品餾分，用乙醚結(jié)晶得黃色晶體狀4-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸，[α]20D-23.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 579.7([M+Na]+)。
B.在0℃下將在6ml二甲基甲酰胺和0.23mlN-甲基嗎啉中的1.12g4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸的溶液用385mg2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪處理并攪拌2小時(shí)。在加入198mg4，4′-二氨基-二苯基甲烷后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)并濃縮。將殘留物用冰-水處理并用乙酸乙酯萃取。萃取液用冰-水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物在硅膠柱色譜上分離，用二氯甲烷/異丙醇洗脫得黃色粉末狀4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-二苯酰胺，[α]20D-6.8°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1298.3([M+Na]+)。
C.將在13ml四氫呋喃和15ml甲醇中的1.3g4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-二苯酰胺的溶液在室溫下與1.3ml 2%甲醇鈉甲醇溶液一起攪拌5小時(shí)。抽吸下濾出沉淀，用甲醇洗滌，干燥得桔黃色粉末狀4，4′-雙-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-二苯酰胺，[α]20D+24.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 877.7([M+Na]+)。
D.如實(shí)施例67.B所述進(jìn)行4，4′-雙-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-二苯酰胺的反應(yīng)得桔黃色粉末4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-二苯酰胺十鈉鹽，[α]20D+8.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1875.0(重整M)。
實(shí)施例69A.如實(shí)施例68.B所述進(jìn)行4-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸與1，3-二氨基苯的反應(yīng)得4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺，[α]20D-6.6°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1207.6([M+Na]+)。
B.如實(shí)施例68.C所述進(jìn)行4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺的反應(yīng)得4，4′-雙-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺，[α]20D+27.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 787.5([M+Na]+)。
C.如實(shí)施例67.B所述進(jìn)行4，4′-雙-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺的反應(yīng)得桔黃色粉末4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3-二硝基-N，N′-苯-1，3-基二苯酰胺十鈉鹽，[α]20D+9.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1785.0(重整M)。
實(shí)施例70A.如實(shí)施例68.B所述進(jìn)行4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸與1，3-二氨基丙二醇的反應(yīng)得4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羥基-丙-1，3-二基)-二苯酰胺，[α]20D-3.8°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1189.3([M+Na]+)。
B.如實(shí)施例68.C所述進(jìn)行4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羥基-丙-1，3-二基)-二苯酰胺的反應(yīng)得4，4′-雙-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羥基-丙-1，3-二基)-二苯酰胺，[α]20D+27.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 769([M+Na]+)。
C.如實(shí)施例67.B所述進(jìn)行4，4′-雙-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羥基丙-1，3-二基)-二苯酰胺的反應(yīng)得桔黃色粉末4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3-二硝基-N，N′-(2-羥磺酰氧基-丙-1，3-基)-二苯酰胺十一鈉鹽，[α]20D+14.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1869.0(重整M)。
實(shí)施例71A.將在25ml二氯甲烷中的2.0g(Z)-茋-4，4-二甲酸-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽(見實(shí)施例3)的溶液用1.0g間-氯苯甲酸處理并在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒在冰-水中并用二氯甲烷萃取。用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌萃取液，干燥并濃縮。殘留物在硅膠柱色譜上分離，用二氯甲烷/異丙醇洗脫得順-4，4′-環(huán)氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基酰胺)，[α]20D+18.8°(C 0.5;氯仿)，MSm/z 1054.5([M+Na]+)。
B.將在25ml甲醇中的1.6g 順-4，4′-環(huán)氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基酰胺)的懸浮液用480mg碳酸鉀處理并在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并在反相柱(RP 18)上純化用水/乙腈洗脫。凍干產(chǎn)品餾分得純順-4，4′-環(huán)氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-7.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z611.4([M+H]+)。
C.如實(shí)施例67.B所述將順-4，4′-環(huán)氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-4.0°(C 0.9;水)，MSm/z1632.0(重整M)。
實(shí)施例72A.將在250ml四氫呋喃中的38.0g從文獻(xiàn)上已知的溴化(3-溴-芐基)-三苯基鏻的溶液在-10℃下用8.75g叔丁醇鉀處理并攪拌3分鐘。將14.8g4-溴苯甲醛的溶液在15分鐘內(nèi)滴加到該桔黃色懸浮液中，在攪拌60分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物用冰-水處理并用乙酸乙酯/乙醚萃取。有機(jī)相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱色譜上分離，用己烷和己烷/乙醚(99∶1)洗脫，得無(wú)色晶體物(E)-3，4′-二溴茋，MSm/z 338(M+)及無(wú)色油狀物(Z)-3，4′-二溴芪，MSm/z 338(M+)。
B.在-10℃下將在200ml無(wú)水乙醚中的3.38g(E)-3，4′-二溴茋的溶液用20ml 1.6N的丁基鋰己烷溶液處理5-10分鐘。在攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)溶液傾到干冰/乙醚上并緩緩溫?zé)岬?0℃。將該乙醚溶液用水萃取幾次。在用2N鹽酸將水溶液酸化后，抽吸下濾出分離后的沉淀，用水洗滌并在60℃下于烘箱中干燥過(guò)夜。將粗產(chǎn)品溶在50ml二甲氧基乙烷中，用30ml二偶氮甲烷溶液處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。加乙酸以除去過(guò)量的二偶氮甲烷。濃縮反應(yīng)混合物并在硅膠柱色譜上分離，用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷洗脫，得(E)-茋-3，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.將在25ml二甲氧基甲烷和12ml甲醇中的2.2g(E)-茋-3，4′-二甲酸二甲酯的溶液用10ml 2M氫氧化鈉溶液處理并在回流下加熱18小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液。含水殘留物再一次用水稀釋并用2N鹽酸調(diào)節(jié)到pH1。抽吸下濾出沉淀，用冰-水浸提并在烘箱中于60℃下干燥過(guò)夜，得亮色粉末(E)-茋-3，4′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
D.如實(shí)施例3.A將(E)-茋-3，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(E)-茋-3，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-1.6°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
E.按實(shí)施例2.B將(E)-茋-3，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(E)-茋-3，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-6.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
實(shí)施例73A.如實(shí)施例72.A將3-溴苯甲醛與溴化(3-溴-芐基)-三苯基鏻反應(yīng)得無(wú)色晶體(E)-3，3′-二溴茋;MSm/z 338(M+)及無(wú)色油狀物(Z)-3，3′-二溴芪，MSm/z 338(M+)。
B.按實(shí)施例72.B將(E)-3，3′-二溴茋反應(yīng)得(E)-茋-3，3′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如實(shí)施例72.C將(E)-茋-3，3′-二甲酸二甲酯反應(yīng)得(E)-茋-3，3′-二甲酸，MSm/z268(M+)。
D.如實(shí)施例3.A將(E)-茋-3，3′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(E)-茋-3，3′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-3.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 268(M+)。
E.如實(shí)施例2.B將(E)-茋-3，3′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(E)-茋-3，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-7.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.0(重整M)。
實(shí)施例74A.如實(shí)施例72.A將4-溴苯甲醛與溴化(2-溴-芐基)-三苯基鏻反應(yīng)得無(wú)色晶體(E)-2，4′-二溴茋，MSm/z 338(M+)及無(wú)色油狀物(Z)-2，4′-二溴茋，MSm/z338(M+)。
B.按實(shí)施例72.B將(E)-2，4′-二溴茋反應(yīng)得(E)-茋-2，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如實(shí)施例72.C將(E)-茋-2，4′-二甲酸二甲酯反應(yīng)得(E)-茋-2，4′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
D.如實(shí)施例3.A將(E)-茋-2，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(E)-茋-2，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-11.8°(C 0.5;DMSO)，MSm/z595.5([M+H]+)。
E.如實(shí)施例2.B將(E)-茋-2，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(E)-茋-2，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-7.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
實(shí)施例75A.如實(shí)施例72.A將3-溴苯甲醛與溴化(2-溴-芐基)-三苯基鏻反應(yīng)得無(wú)色晶體(E)-2，3′-二溴芪;MSm/z 338(M+)及無(wú)色油狀物(Z)-2，3′-二溴芪，MSm/z 338(M+)。
B.按實(shí)施例72.B將(E)-2，3′-二溴茋反應(yīng)得(E)-茋-2，3′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如實(shí)施例72.C將(E)-茋-2，3′-二甲酸二甲酯反應(yīng)得(E)-茋-2，3′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
D.如實(shí)施例3.A將(E)-茋-2，3′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(E)-茋-2，3′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-9.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
E.如實(shí)施例2.B將(E)-茋-2，3′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(E)-茋-2，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-9.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.0(重整M)。
實(shí)施例76A.如實(shí)施例72.A將2-溴苯甲醛與溴化(2-溴-芐基)-三苯基鏻反應(yīng)得無(wú)色油狀物(Z)-2，2′-二溴茋，MSm/z 338(M+)。
B.按實(shí)施例72.B將(Z)-2，2′-二溴茋反應(yīng)得(Z)-茋-2，2′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如實(shí)施例72.C將(Z)-茋-2，2′-二甲酸二甲酯反應(yīng)得(Z)-茋-2，2′-二甲酸MSm/z 268(M+)。
D.如實(shí)施例3.A將(Z)-茋-2，2′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(Z)-茋-2，2′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-9.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
E.如實(shí)施例2.B將(Z)-茋-2，2′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(Z)-茋-2，2′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-15.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
實(shí)施例77A.如實(shí)施例72.B將(Z)-3，4′-二溴茋反應(yīng)得(Z)-茋-3，4′-二甲酸甲酯，MSm/z 296(M+)。
B.如實(shí)施例72.C將(Z)-茋-3，4′-二甲酸甲酯反應(yīng)得(Z)-茋-3，4′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
C.如實(shí)施例3.A將(Z)-茋-3，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(Z)-茋-3，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-8.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
D.如實(shí)施例2.B將(Z)-茋-3，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(Z)-茋-3，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-6.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.0(重整M)。
實(shí)施例78A.如實(shí)施例72.B將(Z)-3，3′-二溴茋反應(yīng)得(Z)-茋-3，3′-二甲酸甲酯，MSm/z 296(M+)。
B.如實(shí)施例72.C將(Z)-茋-3，3′-二甲酸甲酯反應(yīng)得(Z)-茋-3，3′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
C.如實(shí)施例3.A將(Z)-茋-3，3′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(Z)-茋-3，3′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-9.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
D.如實(shí)施例2.B將(Z)-茋-3，3′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(Z)-茋-3，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-8.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
實(shí)施例79A.如實(shí)施例72.B將(Z)-2，3′-二溴茋反應(yīng)得(Z)-茋-2，3′-二甲酸甲酯，MSm/z 296(M+)。
B.如實(shí)施例72.C將(Z)-茋-2，3′-二甲酸甲酯反應(yīng)得(Z)-芪-2，3′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
C.如實(shí)施例3.A將(Z)-茋-2，3′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(Z)-茋-2，3′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-6.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z595.4([M+H]+)。
D.如實(shí)施例2.B將(Z)-茋-2，3′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(Z)-茋-2，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-11.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
實(shí)施例80如實(shí)施例10將(E)-茋-3，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽(見實(shí)施例72)得3，4′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-6.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.5(重整M)。
實(shí)施例81如實(shí)施例10將(E)-茋-2，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽(見實(shí)施例74)得2，4′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-8.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.8(重整M)。
實(shí)施例82如實(shí)施例10將(E)-茋-2，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽(見實(shí)施例75)得2，3′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-10.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.2(重整M)。
實(shí)施例83如實(shí)施例10將(E)-茋-2，2′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽(見實(shí)施例76)得2，2′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-11.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.2(重整M)。
實(shí)施例84如實(shí)施例10將(E)-茋-3，3′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽(見實(shí)施例73)得3，3′-亞乙基二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.6(重整M)。
實(shí)施例85A.將在1升四氯化碳中的55.3g3-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯的溶液用53.2g N-溴琥珀酰亞胺和0.1g過(guò)氧化二芐酰并在150W燈泡下回流加熱2小時(shí)。從冷卻后的反應(yīng)溶液中濾出沉淀后的琥珀酰亞胺。濃縮濾液，在硅膠上過(guò)濾，用四氯化碳/乙醚洗脫。蒸發(fā)流出液并在真空中干燥。將該粗產(chǎn)品在750ml苯中的溶液用83g三苯基膦處理并在回流下加熱4小時(shí)，以分離產(chǎn)品。將懸浮液冷到約15℃下并進(jìn)行抽吸過(guò)濾。產(chǎn)品用苯和乙醚洗滌并在50℃下真空干燥，得溴化(2-氯-4-甲氧基羰基-芐基)-三苯基鏻，MSm/z 445.3(M+)。
B.在0℃下將在500ml四氫呋喃中的52.6g溴化(2-氯-4-甲氧基羰基-芐基)-三苯基鏻用115ml 2%甲醇鈉甲醇溶液處理。然后在10分鐘內(nèi)滴入16.4g 4-甲酰基苯甲酸甲酯的溶液并在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。用Dicalite過(guò)濾懸浮液并蒸發(fā)濾液。將殘留物色譜分離用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷洗脫得(Z)-2-氯芪-4，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 330(M+)和無(wú)色晶體(E)-2-氯芪-4，4′-二甲酸二甲酯，熔點(diǎn)134-135℃，MSm/z 330(M+)。
C.如實(shí)施例72.C將(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸二甲酯反應(yīng)得(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸，MSm/z 302(M+)。
D.如實(shí)施例3.A將(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 630.5([M+H]+)。
E.如實(shí)施例2.B將(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-5.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1650.0(重整M)。
實(shí)施例86A.如實(shí)施例72.C將(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸二甲酯反應(yīng)得(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸，MSm/z 302(M+)。
B.如實(shí)施例3.A將(Z)-2-氯芪-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-4.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 629.6([M+H]+)。
C.如實(shí)施例2.B將(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1659.5(重整M)。
實(shí)施例87A.如實(shí)施例85.B將溴化(2-溴-4-甲氧基羰基芐基)-三苯基鏻與4-甲?；郊姿峒柞シ磻?yīng)得晶體(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 374(M+)和(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 374(M+)。
B.如實(shí)施例72.C將(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯反應(yīng)得(E)-2-溴芪-4，4′-二甲酸，MSm/z 346(M+)。
C.如實(shí)施例3.A將(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(E)-2-溴芪-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 695.5([M+H]+)。
D.如實(shí)施例2.B將(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1694.0(重整M)。
實(shí)施例88A.如實(shí)施例72.C將(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯反應(yīng)得(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸，MSm/z 346(M+)。
B.如實(shí)施例3.A將(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反應(yīng)得(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 673.6([M+H]+)。
C.如實(shí)施例2.B將(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸雙-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸鹽化得(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-2.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1694.0(重整M)。
實(shí)施例89A.如實(shí)施例68.B將4-(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸與(E)-4，4′-二氨基茋反應(yīng)得(E)-4，4′-雙(2，3，4，5，6-五-O-乙?；?D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺，[α]20D-10.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1287.4([M+Na]+)。
B.如實(shí)施例68.C將(E)-4，4′-雙(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺反應(yīng)得(E)-4，4′-雙-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺，[α]20D-25.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 867.4([M+Na]+)。
C.如實(shí)施例67.B將(E)-4，4′-雙-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺反應(yīng)得桔黃色粉末(E)-4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺十鈉鹽，[α]20D+5.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1887.0(重整M)。
實(shí)施例90A.將在140ml四氫呋喃，40ml乙腈和1.43ml N-甲基嗎啉中的1.69g(Z)-茋-4，4′-二甲酸的懸浮液用2.22g 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪處理并在室溫下攪拌2小時(shí)。在加入2.3g 1-氨基-3脫氧基-D-甘露糖醇后，在室溫下將混合物攪拌19小時(shí)。濾出分離后的晶體并用在吡啶中的乙酸酐乙?；?。濃縮反應(yīng)混合物并在硅膠柱色譜上分離。純化后的產(chǎn)品如實(shí)施例1.A脫乙酰得(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-甘露糖醇-1-基酰胺，[α]20D+3.5°(C 0.2;DMF)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-甘露糖醇-1-基酰胺反應(yīng)得(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D+19.5°(C 0.2;水)，MSm/z 1614(重整M)。
實(shí)施例91A.如實(shí)施例90.A將(Z)-茋-4，4′-二甲酸與1-氨基-1-脫氧-D-半乳糖醇反應(yīng)得(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-半乳糖醇-1-基酰胺，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-半乳糖醇-1-基酰胺反應(yīng)得(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，[α]20D-14.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1615(重整M)。
實(shí)施例92A.如實(shí)施例90.A將(Z)-茋-4，4′-二甲酸與1-氨基-1-脫氧-D-阿糖醇反應(yīng)得(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-阿糖醇-1-基酰胺，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-D-阿糖醇-1-基酰胺反應(yīng)得(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基酰胺)八鈉鹽，[α]20D+25.5°(C 0.2;水)，MSm/z 1350.0(重整M)。
實(shí)施例93A.如實(shí)施例90.A將(Z)-茋-4，4′-二甲酸與1-氨基-1-脫氧-L-鼠李糖醇反應(yīng)得(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-L-鼠李糖醇-1-基酰胺，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-L-鼠李糖醇-1-基酰胺反應(yīng)得(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基酰胺)八鈉鹽，[α]20D-21.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1379.0(重整M)。
實(shí)施例94
A.將在20ml二甲基甲酰胺中的2.0g 1-氨基-1-脫氧基-D-甘露糖醇的懸浮液用甲代亞苯基-2，6-二異氰酸酯處理并在室溫下攪拌6小時(shí)。通過(guò)加乙酸酐和吡啶直接乙?；?。濃縮反應(yīng)混合物并在硅膠柱色譜上分離。濃縮純產(chǎn)品餾分，溶解在甲醇/二噁烷中并用20%甲醇鈉甲醇溶液處理。在室溫下18小時(shí)后，抽吸濾出形成的沉淀，用甲醇洗滌和干燥，得3，3′-二-D-甘露糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 537.6([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3′-二-D-甘露糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反應(yīng)得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，[α]20D+16.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1556.0(重整M)。
實(shí)施例95A.如實(shí)施例94.A將1-氨基-1-脫氧-D-半乳糖醇與甲代亞苯基-2，6-二異氰酸酯反應(yīng)得3，3′-二-D-半乳糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 537.5([M+H]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3′-二-D-半乳糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反應(yīng)得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，[α]20D-3.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1556.0(重整M)。
實(shí)施例96A.如實(shí)施例94.A將1-氨基-1-脫氧-D-阿糖醇與甲代亞苯基-2，6-二異氰酸酯反應(yīng)得3，3′-二-D-阿糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 499.5([M+Na]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3′-二-D-阿糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反應(yīng)得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲八鈉鹽，[α]20D-14.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1293.0(重整M)。
實(shí)施例97A.如實(shí)施例94.A將1-氨基-1-脫氧-L-鼠李糖醇與甲代亞苯基-2，6-二異氰酸酯反應(yīng)得3，3′-二-L-鼠李糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 527([M+Na]+)。
B.如實(shí)施例2.B將3，3′-二-L-鼠李糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反應(yīng)得3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲八鈉鹽，[α]20D-15.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1321.0(重整M)。
實(shí)施例A片劑1式Ⅰ化合物500mg2無(wú)水乳糖150mg3微晶纖維素150mg4聚乙烯吡咯烷酮40mg5滑石粉50mg6硬脂酸鎂10mg片劑重900mg將組分1-4篩分和混合。將混合物用脫礦物水造粒，干燥后的顆粒與組分5和6混合。將混合物壓成適宜形式的片劑。
實(shí)施例B丸劑1式Ⅰ化合物500mg
2微晶纖維素200mg3PRIMOJEL70mg4調(diào)味粉10mg5滑石粉20mg將混合并篩分后組分1-3用脫礦物水完全濕化并用擠出機(jī)經(jīng)一適當(dāng)帶孔盤擠出，將擠出物轉(zhuǎn)到造丸板上，修整成丸狀并干燥?；旌衔镉煤Y分后的組分4和5處理并放入到紙盒(或類似的容器)中。
實(shí)施例C注射液反制備注射液，將50mg式Ⅰ化合物及0.5mgTris緩沖液溶于注射用的水中并加至1ml，調(diào)節(jié)pH到7.4。將該注射液消毒過(guò)濾并在裝入安瓿中后高壓滅菌。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其鹽 其中A是無(wú)1-羥基的糖醇基或其衍生物基或三(羥甲基)甲基，基團(tuán)A的至少一個(gè)羥基被硫酸酯化；X是-NR1CO-，-NHCONH-，-NHCSNH-，-NHSO2-，-NR1-或-O-；m和p各自獨(dú)立地為0或1；R1是氫，低級(jí)烷基或羥基一低級(jí)烷基；和B是一個(gè)共軛多鍵體系統(tǒng)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中X是-NR1CO;-NHCONH-;-NHCSNH-;-NHSO2-或-O-和B是一個(gè)共軛雙鍵體系。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中A是-(CHR2)nCH2R2和n是1-5的整數(shù);R2是H，-OSO3H或OZ;Z是一個(gè)保護(hù)基;和至少一個(gè)R2是-OSO3H。
4.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中共軛多鍵體系B是有2-8共軛多鍵的多烯或多炔烴基。
5.按照權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中共軛多鍵體系B是一個(gè)共軛雙鍵體系。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中共軛雙鍵體系是一個(gè)芳環(huán)體系。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中芳環(huán)體系是亞苯基;被低級(jí)烷基取代的亞苯基;亞萘基，亞芴基;或式(a)到(s)的基團(tuán) 其中Y是碳-碳鍵;-O-，-CO-，-CH2-，-CH2CH2-，-C≡C-，-CH(O)CH-，-CH＝CH-，-SO2-，-C(CF3)2-，-CONR1-，-NHCONH-，-NHCOCONH-，亞苯基或亞苯基二氧基;R1是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基;R3和R4是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基鹵素或-SO3H;R5是低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，苯氧基或被鹵素取代的苯氧基;R6是氫或-SO3H，D是-CH2CH2-或-CH＝CH-和V表示-CH＝CH-，-CH2CH2-或一個(gè)單鍵。
8.(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-聯(lián)苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲?；?-丙烯酰氨基]-苯基酰胺]-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十鈉鹽，(E)-2-氯芪-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，4，4′-亞乙基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，3，3′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十鈉鹽，4，4′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亞甲基-二苯基)-二苯酰胺十鈉，N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2，2′-二硝基-4，4′-磺?；桨肥c鹽，(Z)-茋-4，4′-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基酰胺)八鈉鹽，萘-1，5-二磺酸雙-92，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，N，N′-雙-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]間苯二甲酰胺八鈉鹽，1，3-雙-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-6-基氧基)-苯基)-脲十鈉鹽，N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-間苯二甲酰胺十鈉鹽，9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸雙-[甲基-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺]十鈉鹽，4，4′-亞甲基-二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，萘-2，6-二甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽，N，N′-雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)間苯二甲酰胺十鈉鹽，N，N′-雙-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]富馬酰胺十鈉鹽，4，4′-磺?；?二苯甲酸雙-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十鈉鹽。
9.按照權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物用作治療活性物，特別是用于治療和/或預(yù)防血管壁中動(dòng)脈硬化變化。
10.一種藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防血管壁動(dòng)脈硬化變化藥物，它含有按照權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
11.一種制備按照權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物的方法，包括將一種相應(yīng)的未硫酸鹽化的化合物與一種硫酸鹽化劑反應(yīng)。
12.按照權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防血管壁中動(dòng)脈硬化變化中或在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)糖醇和糖醇類化合物的硫酸酯和其鹽，式(I)中各基團(tuán)定義詳見說(shuō)明書。本發(fā)明涉及含式(I)化合物或其鹽的藥劑；式(I)化合物和它們的鹽作為藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防血管壁動(dòng)脈硬化變化，例如用來(lái)防止在冠狀或周向血管成型術(shù)后或分流手術(shù)后的再狹窄的藥物的應(yīng)用；在制備用于治療上述疾病的藥物中的應(yīng)用；及制備式I化合物和它們的鹽的方法。
文檔編號(hào)C07C317/36GK1109889SQ9510116
公開日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1995年1月11日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月14日
發(fā)明者A·查喬羅斯基, J·芬格爾, H·P·馬金, R馬勒, M皮奇, M拉格, G施米德, T楚波, H·P·維瑟爾, N艾博格 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司