專利名稱：阿斯匹林緩血酸氨鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的可水溶的阿斯匹林復(fù)鹽，特別涉及阿斯匹林和緩血酸氨的復(fù)鹽及其制備方法。
眾所周知，阿斯匹林(簡(jiǎn)稱APC)，在臨床上應(yīng)用已有九十余年的歷史，因療效確切，毒性較低，在國(guó)內(nèi)外受到普遍重視。但由于該藥物水溶解度小，遇水極易分解，因此只能口服使用，而口服使用易引起對(duì)胃粘膜的刺激，致使一些患者不能耐受。因此改變阿斯匹林給藥途徑已成為人們關(guān)注的課題。七十年代，法國(guó)的Eglc公司首創(chuàng)了新藥-Aspeglc-賴氨酸和阿斯匹林的復(fù)鹽，此鹽在水中有很好的溶解度，可用作肌注和靜注，由于給藥途徑的改變，不僅避免了對(duì)胃腸道的刺激作用，且有起效快、血藥濃度高、無成癮性等優(yōu)點(diǎn)，就其鎮(zhèn)痛效果而言，可與嗎啡、杜冷丁相媲美，因此，賴氨匹林在日本、法國(guó)已成為暢銷藥品之一(藥學(xué)通報(bào)-1984年第19卷第二期，第24頁(yè))。這一成功事實(shí)啟迪人們?nèi)ふ曳奖憧傻玫腁PC新的可溶性鹽，以便篩選出具有解熱鎮(zhèn)痛效果的新藥。
本發(fā)明的目的在于提供一種可水溶的阿斯匹林緩血酸氨鹽及其制備方法。該方法工藝簡(jiǎn)單，操作方便，制得的產(chǎn)品具有較好的解熱鎮(zhèn)痛作用，不僅克服了APC口服時(shí)存在的副作用，而且進(jìn)一步拓寬了APC的應(yīng)用范圍。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的；該產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式如下 其制備方法是以阿斯匹林、緩血酸氨為原料，包括以下反應(yīng)步驟先將阿斯匹林溶于醇或丙酮溶液中，其用量(W/V)為阿斯匹林∶醇或丙酮＝1∶(5-60)；然后按阿斯匹林∶緩血酸氨＝1∶1-1.05(克分子比)，將緩血酸氨加入上述醇或丙酮溶液中，常溫下攪拌1-3小時(shí)，加活性炭脫色后，經(jīng)過濾、冼滌、干燥常規(guī)處理，得產(chǎn)品阿斯匹林緩血酸氨鹽，即緩血匹林。
上述反應(yīng)所用的醇可以是甲醇、或乙醇、或異丙醇，所用醇含量為93-100％，如用丙酮，其含量為93-100％，脫色用炭為針劑炭，其用量可為阿斯匹林投料量的0-30％，活性炭用量為“0”時(shí)，產(chǎn)品只能供口服使用，最佳用量為10-20％。
采用本發(fā)明方法制得的產(chǎn)品已用核磁共振、元素分析、IR、UV進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，其結(jié)構(gòu)式確為
分子式為C13H19O7N分子量為301.29含量99.43％有關(guān)結(jié)構(gòu)確證圖譜見附圖。


圖1核磁共振波譜圖2元素分析圖譜圖3紅外圖譜圖4紫外圖譜為確定本產(chǎn)品是否有解熱鎮(zhèn)痛效果，本發(fā)明人首先對(duì)其進(jìn)行了藥效篩選工作，具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下1、急性毒性試驗(yàn)靜脈給藥1192.57±53.1(mg/kg)口服給藥2231±200.8(mg/kg)2、抗炎試驗(yàn)以蛋清法致炎，阿斯匹林緩血酸氨鹽(緩血匹林)的劑量及抗炎效果(抑制率如下)<
<p>3、解熱作用(兔)圖5中各種線分別表示各種對(duì)照實(shí)驗(yàn)用藥用量其中(1)、用生理鹽水做的空白對(duì)照試驗(yàn)(2)、APC口服給藥，劑量為400mg/kg(3)、APC口服給藥，劑量為800mg/kg(4)、緩血匹林靜注給藥，劑量為200mg/kg(5)、緩血匹林靜注給藥，劑量為300mg/kg(6)、緩血匹林口服給藥，劑量為200mg/kg(7)、緩血匹林口服給藥，劑量為300mg/kg4、不同劑量緩血匹林和杜冷丁對(duì)小鼠扭體反應(yīng)的影響藥物劑量 給藥動(dòng)物數(shù) 出扭體反有效率 P值mg/kg 途徑(只) 應(yīng)數(shù)(只)(％)杜冷丁 20ip 80 13 83.36＜0.01緩血匹林100 ip 20 0 100 ＜0.01緩血匹林50ip 40 0 100 ＜0.01緩血匹林25ip 40 3 92.5 ＜0.01緩血匹林12.5 ip 40 7 82.5 ＜0.01緩血匹林300 灌胃20 5 75 ＜0.01對(duì)照組 鹽水 腹腔60 54 10對(duì)照組 蒸餾水灌胃20 18 10注P＞5％無顯著意義，P＜5％有顯著意義，P＜1％非常顯著。
從以上藥效篩選試驗(yàn)結(jié)果不難看出，本發(fā)明的緩血匹林具有與杜冷丁相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果，解熱效果優(yōu)于阿斯匹林，且毒性低，無成癮性。其制備方法簡(jiǎn)單，原料成本低，易于擴(kuò)大生產(chǎn)。
另外，發(fā)明人時(shí)緩血匹林還進(jìn)行了急性、慢性毒性試驗(yàn)及致畸試驗(yàn)，從初步試驗(yàn)結(jié)果看，該產(chǎn)品是一種毒性低、安全性高、無致畸作用、可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新的解熱鎮(zhèn)痛藥。
在上述藥效、藥理和毒性試驗(yàn)基礎(chǔ)上，曾由10名健康人試用本藥，無明顯毒副反應(yīng)。
為進(jìn)一步說明本發(fā)明工藝上的優(yōu)點(diǎn)，可通過下列實(shí)施方法加以說明。
實(shí)施方法一在攪拌下將10克阿斯匹林溶于100ml濃度為93％的工業(yè)乙醇中，再將7克緩血酸氨加入上述醇溶液中，常溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，加針劑炭3克，脫色10分鐘過濾，濾餅用10ml 93％工業(yè)乙醇分兩次洗滌后，真空干燥，水分控制在2％以下，進(jìn)行分裝，收率75％。
實(shí)施方法二在攪拌下將10克阿斯匹林溶于100ml濃度為95％的工業(yè)乙醇中，再加入7.06克緩血酸氨，室溫下攪拌3小時(shí)，加針劑炭2克，脫色30分鐘過濾，濾餅用10ml 95％乙醇洗滌后，空干燥，水分控制2％以下，，進(jìn)行分裝，收率76％。
實(shí)施方法三將10克阿斯匹林溶于600ml濃度為98％的工業(yè)乙醇中，加入7克緩血酸氨，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加針劑炭2克，脫色20分鐘，過濾，濾液經(jīng)低溫濃縮得結(jié)晶，經(jīng)過濾、洗滌后，真空干燥，得成品，收率78％。
實(shí)施方法四將10克阿斯匹林溶于200ml濃度為99％的甲醇中，再將7克緩血酸氨加入溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加針劑炭1.5克，脫色30分鐘過濾，濾餅用10毫升99％甲醇洗滌、干燥得成品，收率75.8％。
實(shí)施方法五將10克阿斯匹林溶于50ml濃度為93％異丙醇中，再加入7克緩血酸氨，常溫?cái)嚢?小時(shí)，加炭1.5克，脫色30分鐘，過濾，濾餅經(jīng)洗滌、干燥得成品，收率76％。
實(shí)施方法六攪拌下將10克阿斯匹林溶于100ml濃度為93％的異丙醇中，再將7克緩血酸氨加入上述醇溶液中，常溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，加炭2克，脫色20分鐘過濾，濾餅用10ml 93％異丙醇分兩次洗滌后，真空干燥，水分控制在2％以下，進(jìn)行分裝，收率74.8％。
實(shí)施方法七在攪拌下將10克阿斯匹林溶于100ml濃度為95％的丙酮中，再加入7.06克緩血酸氨，室溫下攪拌3小時(shí)，加炭1.5克，脫色20分鐘過濾，濾餅用10ml 95％丙酮洗滌后，真空干燥，水分控制2％以下，進(jìn)行分裝，收率76.2％。
實(shí)施方法八將10克阿斯匹林溶于300ml濃度為95.5％的工業(yè)丙酮中，再加入7克緩血酸氨，室溫下攪拌2小時(shí)，加針劑炭2克，脫色30分鐘后過濾，濾餅用丙酮10ml分兩次洗滌后，真空干燥，水分控制2％以下，進(jìn)行分裝，收率77％。
實(shí)施方法九將上述實(shí)施例，減少加炭脫色步驟，所得產(chǎn)品為口服使用。
權(quán)利要求
1.一種可水溶的阿斯匹林復(fù)鹽——阿斯匹林緩血酸氨鹽，其特征是它是由以下結(jié)構(gòu)式組成的 其分子式為C13H19O7N分子量為301.29。
2.一種阿斯匹林緩血酸氨鹽的制備方法，其特征是以阿斯匹林、緩血酸氨為原料，包括以下反應(yīng)步驟先將阿斯匹林溶于醇或丙酮溶液中，其用量(W/V)為阿斯匹林∶醇或丙酮＝1∶(5-60)；然后按阿斯匹林∶緩血酸氨＝1∶1-1.05(克分子比)，將緩血酸氨加入上述醇或丙酮溶液中，常溫下攪拌1-3小時(shí)，加活性炭脫色后，經(jīng)過濾、冼滌、干燥常規(guī)處理，得產(chǎn)品阿斯匹林緩血酸氨鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所用醇是甲醇、或乙醇、或異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是活性炭為針劑，炭用量為阿斯匹林投料量的0-30％。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所用活性炭為阿斯匹林投料量為10-20％。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所用的醇或丙酮含量為93-100％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可水溶的阿斯匹林復(fù)鹽，即阿斯匹林緩血酸氨鹽及其制備方法。該產(chǎn)品以阿斯匹林、緩血酸氨為原料，在醇或丙酮溶液中經(jīng)常溫反應(yīng)、脫色、過濾、干燥制得。本品可口服與靜注，具有與杜冷丁相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果，解熱效果優(yōu)于阿斯匹林，毒性低，無成癮性，克服了口服阿斯匹林存在的副作用，拓寬了阿斯匹林的應(yīng)用范圍。本品制備工藝簡(jiǎn)單，原料易得，成本低，易于擴(kuò)大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C235/68GK1138028SQ9511029
公開日1996年12月18日 申請(qǐng)日期1995年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月13日
發(fā)明者畢星福, 李家榮, 鄭波, 張桂玲 申請(qǐng)人:東北制藥總廠